- Email: [email protected]
Électrophysiologie de la fibrillation atriale
Archives of Cardiovascular Diseases Supplements (2013), 5, 119-124 ISSN 1878-6480
Supplements
Fibrillation atriale : état des lieux
83510
Numéro réalisé avec la contribution institutionnelle de Bristol-Myers Squibb et PÀzer
Vol. 5 – N° 2 – June 2013
Électrophysiologie de la Àbrillation atriale Electrophysiology of atrial Àbrillation
S. Hatem ICAN Institute of Cardiometabolism & Nutrition UMRS-956 (INSERM/UPMC) Faculté de médecine Pitié-Salpêtrière 91 boulevard de l’Hôpital 75634 Paris cedex 13
MOTS CLÉS Fibrillation auriculaire ; Circuits de réentrée ; Rotors ; DADs (post dépolarisations tardives) ; Canaux ioniques ; MyoÀbroblastes ; Gènes ;
KEYWORDS Atrial Àbrillation; Re-entry circuits; Rotors; DADs; Ionic channels; MyoÀbroblasts;
Résumé L’électrophysiologie de la Àbrillation atriale est un des domaines les plus actifs de la recherche cardiologie. Des progrès importants ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes responsables de la formation des foyers arythmogènes, des circuits de micro-réentrées de l’inÁux électrique. De nouveaux acteurs sont apparus comme les récepteurs de la ryanodine responsables des fuites de calcium et de l’activation des foyers arythmogènes. On sait aussi que les myoÀbroblastes jouent un rôle clé dans la désorganisation du front de dépolarisation, la perte d’anisotropie et la formation de rotors électriques. Les progrès de la génomique ont permis d’identiÀer les gènes de formes familiales de FA et contribuent à révéler le rôle de la génétique (polymorphismes) comme facteur de risque de cette arythmie. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary IdentiÀcation of the electrophysiological mechanisms responsible for the occurrence and maintenance of the atrial Àbrillation is one of the most active Àelds of research in cardiology. Major progresses have been made in understanding the formation of micro re-entry circuits of electrical inÁux and focal arrhythmogenic processes. New factors have emerged such as the ryanodine receptor and its role in the calcium-dependent delay after depolarizations and the activation of focal arrhythmias. It is now well established that Àbroblasts are key factors in the formation of atrial Àbrillation substrate, not only
120
S. Hatem
Abréviations VP : PA : DAD : ANF :
veines pulmonaires potentiels d’action cellulaires post-dépolarisations tardives facteur natriurétique atrial
Introduction Depuis l’hypothèse de Moe en 1968 [1] selon laquelle de multiples microcircuits de réentrée de l’inÁux électrique sont responsables de l’état fibrillatoire des oreillettes « multiple wavelets hypothesis », puis les premières preuves expérimentales apportées par Allessie de la réalité de ce processus [2], la connaissance de l’électrophysiologie de la FA a considérablement progressé du gène à l’oreillette.
Veines pulmonaires Les techniques de cartographie optique de l’activité électrique associées à des modèles mathématiques ont permis de comprendre comment se forment les microcircuits de réentrée. On peut facilement in vitro créer ces microréentrées de l’inÁux en faisant rentrer en collision deux
0,1
Ratio des surfaces myofibroblastes/myocytes 0,55 0,65
Mécanismes cellulaires des foyers arythmogènes +π
–π
500 ms
fronts de dépolarisation. Il se constitue de véritables rotors électriques dont la stabilité et le nombre dépendent des propriétés électrophysiologiques intrinsèques des myocytes atriaux et des interactions myocytes-Àbroblastes (Fig. 1) [3]. Selon Moe, les microcircuits pourraient constituer le principal mécanisme du caractère soutenu de la FA. Mais la découverte par Haissaguerre et al. [4] de foyers arythmiques dans l’embouchure des VP dont l’ablation supprime la FA persistante a remis en cause l’idée d’un mécanisme unique et a révélé l’importance des mécanismes locaux. De nombreux travaux de recherche se sont depuis intéressés à l’électrophysiologie des veines pulmonaires (VP). Tout d’abord, il existe une organisation particulière des Àbres myocardiques dans les zones d’abouchement des VP marquée par une transition brusque, entre l’endocarde et l’épicarde, d’une organisation longitudinale à circonférentielle favorisant le ralentissement de la conduction [5]. Il s’agit probablement de l’explication de l’aspect fragmenté des électrocardiogrammes locaux. Des blocs de conduction sont souvent enregistrés entre la partie distale et proximale des VP ainsi qu’entre les VP et le myocarde auriculaire [6]. Les potentiels d’action cellulaires (PA) enregistrés à l’embouchure des VP sont moins polarisés que ceux du myocarde atrial, leur vitesse de dépolarisation (phase 0) est aussi plus lente et leur durée plus courte [7]. Là encore, il s’agit de facteurs favorisant les blocs et réentrées de l’inÁux. EnÀn, des activités automatiques localisées sont fréquentes dans ces régions [8]. Ainsi, les VP et leur abouchement au myocarde atrial sont une zone de « vulnérabilité » aux arythmies.
À l’échelon cellulaire, les foyers arythmogènes peuvent être dus à des automatismes anormaux (principalement liés à l’acquisition d’une pente de dépolarisation en phase 4 du PA), à des activités déclenchées type DAD (delayed after depolarizations) ; le plus souvent, ces foyers sont dus à l’association de ces deux mécanismes. Les DADs sont des dépolarisations transitoires du potentiel de membrane, qui surviennent en phase 4. Elles sont toujours précédées d’une brusque augmentation du calcium libre intracellulaire [Ca2+]i qui est expulsé hors de la cellule par l’échangeur Na-Ca, un co-transporteur d’ions électrogène qui échange un ion Ca2+, deux charges positives, contre trois ions Na2+, trois charges positives. Si bien que l’expulsion du Ca2+ se fait au prix de l’activation d’un courant dépolarisant entrant
121
Électrophysiologie de la Àbrillation atriale
Marks a fait deux découvertes majeures. D’abord, celle de la calstabine (FKBP12.6), une protéine partenaire des RyR2 qui permet l’ouverture et la fermeture coordonnées et synchrones de l’ensemble des RyR2 contenu dans une citerne « coupled gating » [9]. En l’absence de caltastabine, l’activité des RyR2 est désorganisée, aléatoire, responsable de sortie quasi permanente de calcium hors du RS, « RyR fuyant ». La deuxième découverte est qu’au cours de l’insufÀsance cardiaque, les RyR2 et les calstabines sont moins bien associés, à cause d’un défaut de phosphorylation du complexe protéique [10]. Les RyR2 fuient. Cette fuite de calcium est la principale source d’activation des DADs impliquées dans les tachycardies ventriculaires de l’insufÀsance cardiaque. Dans les myocytes atriaux d’oreillette de patient en FA chronique, les RyR2 fuient également [11]. Une activité anormale de l’échangeur Na-Ca ainsi que des DADs ont pu être enregistrées par la technique du patch clamp [12]. Les souris transgéniques porteuses d’une mutation du RyR2 responsable de canaux fuyants développent plus de FA indiquant le caractère arythmogène de ces anomalies des RyR2 à l’étage auriculaire [13]. Au-delà de l’identiÀcation d’un mécanisme important pour les foyers arythmogènes, ces travaux ouvrent de vraies perspectives thérapeutiques avec le développement de molécules capables de normaliser les défauts d’interactions RyR2/calstabine. Certaines de ces molécules sont arrivées au stade de développement pharmacologique.
Biologie du substrat Le pilier de la physiopathologie de la FA reste l’étude de son substrat, c’est-à-dire l’ensemble des modiÀcations de la structure et du fonctionnement du myocarde auriculaire qui contribue au caractère récidivant et chronique de cette arythmie et qui souvent la précède. Ce substrat est favorisé par l’insufÀsance cardiaque, l’HTA, les valvulopathies mitrales, le vieillissement, etc. Les propriétés électriques du substrat de la FA sont bien connues grâce aux électrophysiologistes cellulaires qui depuis plus de trente ans étudient des échantillons d’auricules droits humains obtenus lors de la mise en place de la circulation extra corporelle. Ces travaux s’accordent sur l’existence d’un raccourcissement important de la durée du potentiel d’action cellulaire et des périodes réfractaires des myocytes d’oreillettes humaines qui favorise la formation des circuits de micro-réentrées de l’inÁux électrique [14-18]. Ces données ont été largement conÀrmées expérimentalement [19-20].
augmentée au cours de la FA [29]. Il pourrait ainsi se créer la boucle physiopathologique suivante : plus les oreillettes se dilatent, plus elles sécrètent de l’ANF qui inhibe I Ca-L (boucle de rétrocontrôle négatif, le Ca2+, est impliqué dans la sécrétion d’ANF) aggravant le raccourcissement des PA, la perte de contractilité auriculaire, etc. [30,31]. L’activité anormale des protéines phosphatases (PP2A) participe aussi à la déphosphorylation des canaux calciques [25]. Les principaux courants repolarisants de la phase plateau du PA auriculaire sont les courants potassiques, ITo et IKur [32]. La nature moléculaire de ces courants est maintenant bien connue. Il s’agit de canaux « voltage-dépendant » Kv et notamment le Kv1.5 pour le courant IKur, un canal quasi exclusivement exprimé à l’étage auriculaire [31,33,34]. Au cours de la FA, IKur est peu, voire pas diminué, aggravant le raccourcissement du PA : excès relatif de courant repolarisant, IKur, par rapport au courant dépolarisant ICa-L, qui lui est effondré [14,16,35]. Le courant ITo responsable de l’encoche ou notch du PA est fortement diminué. Des médicaments antiarythmiques, bloquant plus ou moins sélectivement IKur, ont été développés, ils sont efÀcaces pour la réduction d’un épisode de FA mais décevants pour le traitement de la FA persistante [36].
Fibrose myocardique auriculaire, composante importante du substrat de la FA La Àbrose est un facteur important de blocs locaux de la conduction électrique et d’hétérogénéité des propriétés électriques du myocarde auriculaire [19]. Le système rénine angiotensine aldostérone est impliqué dans la formation de la Àbrose du myocarde auriculaire. L’activité des récepteurs à l’angiotensine-II est augmentée au cours de la FA et le blocage pharmacologique du système rénine angiotensine aldostérone inhibe la formation du substrat de la FA. La Àbrose auriculaire semble être particulièrement sensible aux antialdostérones [37,38]. Ces données expérimentales justiÀent de poursuivre les études cliniques sur l’intérêt des inhibiteurs du système rénine angiotensine dans le traitement de la FA. À l’échelon moléculaire, la Àbrose et au-delà le remaniement de l’architecture et de l’organisation des myocytes favorisent la désorganisation des canaux ioniques [39]. Ceci a été bien montré pour les connexines, de gros canaux jonctionnels localisés dans les disques intercalaires, qui assurent
122
formation du réseau en trois dimensions constituées de matrices extracellulaires et de cardiomyocytes, qui est nécessaire à la propagation du front de dépolarisation et à la contraction en synciale du myocarde « heart skeleton ». Au cours du remodelage Àbreux du myocarde, ce sont les myoÀbroblastes qui participent au remaniement de la matrice extracellulaire. Les myoÀbroblastes, ou Àbroblastes activés, ne sont normalement pas présents dans le myocarde sain. Ils apparaissent en réponse à un stress myocardique (surcharge mécanisme, nécrose…) et peuvent dériver des Àbroblastes endogènes ou circulants, voire d’autres cellules progénitrices capables d’effectuer une transition de cellules épithéliales à mésenchymateuses [41]. Plusieurs mécanismes sont activement étudiés pour essayer de comprendre le rôle arythmogène des myoÀbroblastes. En plus de produire du collagène I et III, des constituants de la Àbrose, ces cellules sécrètent en abondance des cytokines qui pour certaines possèdent des effets électrophysiologiques, TGF-1, endothéline-1. Les myoÀbroblastes et les myocytes peuvent se coupler électriquement en établissant des jonctions gap. Ce couplage aboutit à la dépolarisation, à une perte d’excitabilité des myocytes atriaux, et à des facteurs de ralentissement de la conduction de l’inÁux électrique. EnÀn, les myoÀbroblastes pourraient étirer anormalement « stretch » les myocytes atriaux, et constituent un puissant facteur arythmogène [42]. La Àgure 1 illustre comment la densité des myoÀbroblastes dans un système de co-culture avec des myocytes cardiaques détermine le nombre et la stabilité des rotors [3]. EnÀn, il a été proposé que la densité des myoÀbroblastes et le degré de leur couplage avec les myocytes constituent le substratum des CAFE (Complex Fractionated Atrial Electrohgrams ) [43].
Génétique et FA Les formes familiales de FA sont rares même si 15 % des FA idiopathiques relèveraient d’une forme familiale (soit 5 % du total des FA), avec une transmission habituellement autosomique dominante [19]. En 2003, dans une famille chinoise de 16 membres atteints de FA, le gène morbide a pu être localisé sur le chromosome 11p15.5 (KCNQ1 ou KvLQT1) [44]. Il code pour la sous unité alpha d’un canal potassique responsable du courant repolarisant IKS. Le canal muté est caractérisé par un gain de fonction, augmentation du courant IKS, qui pourrait aboutir, comme dans le cas des FA communes, au raccourcissement du PA. Depuis, des mutations ont été décrites pour le canal sodique (dans ce
S. Hatem
Des facteurs génétiques existent aussi pour les formes « sporadiques » avec déterminisme multifactoriel. Le gène minK (ou KCNE1) code la sous unité bêta du canal potassique responsable du courant IKS et il apparaît comme un gène de prédisposition pour la FA dans une étude cas-témoins chinoise (polymorphisme G38S associé à la maladie) [49]. Plus récemment, les gènes de l’angiotensinogène et de la prothrombine sont apparus également comme des gènes de prédisposition pour la FA non familiale [50,51]. Les études de génomique à haut débit (GWAS, Genome Wide Association Studies) ont permis d’identiÀer un facteur de transcription impliqué dans le développement ontogénique cardiaque, PITX2, associé à un haut risque de FA dans la population générale [52].
Conclusion L’électrophysiologie de la FA est l’exemple d’un domaine de la cardiologie où des liens de plus en plus étroits s’établissent entre les recherches clinique et fondamentale. Ces dernières années, chacun de ces domaines a progressé de façon considérable : cartographie des foyers arythmogènes et des circuits de réentrées, identiÀcation des systèmes électrogènes impliqués dans la formation du substrat arythmogène, génétique de la FA, biologie de la Àbrose atriale. La prochaine frontière de la connaissance sur l’électrophysiologie de la FA est l’imagerie, c’est-à-dire la possibilité d’obtenir une cartographie de plus en précise de l’activité électrique du cœur et de pouvoir la confronter à une imagerie de plus en plus Àne de la structure du myocarde. L’enjeu est de pouvoir localiser précisément le substrat et les foyers arythmogènes pour, d’une part, proposer des traitements ciblés : ablation, transfert local de gènes, etc. et, d’autre part, assurer une prise en charge précoce des patients à risque, qui nécessitera le diagnostic précoce du substrat, la partie cachée de l’iceberg, avec l’objectif de prévention par la mise en route d’un traitement d’amont.
Liens d’intérêts S. Hatem : essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Servier) ; interventions ponctuelles : rapports d’expertise (Pierre Fabre) ; conférences : invitations en qualité d’intervenant (GSK, Servier).
Électrophysiologie de la Àbrillation atriale
[4] Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial Àbrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998;339:659-66. [5] Verheule S, Wilson EE, Arora R, Engle SK, Scott LR, Olgin JE. Tissue structure and connexin expression of canine pulmonary veins. Cardiovasc Res 2002;55:727-38. [6] Arora R, Verheule S, Scott L, et al. Arrhythmogenic substrate of the pulmonary veins assessed by high-resolution optical mapping. Circulation 2003;107:1816-21. [7] Ehrlich JR, Cha TJ, Zhang L, et al. Cellular electrophysiology of canine pulmonary vein cardiomyocytes: action potential and ionic current properties. J Physiol 2003;551:801-13. [8] Chen YJ, Chen SA, Chen YC, et al. Effects of rapid atrial pacing on the arrhythmogenic activity of single cardiomyocytes from pulmonary veins: implication in initiation of atrial Àbrillation. Circulation 2001;104:2849-54. [9] Brillantes AB, Ondrias K, Scott A, et al. Stabilization of calcium release channel (ryanodine receptor) function by FK506binding protein. Cell 1994;77:513-23. [10] Marx SO, Reiken S, Hisamatsu Y, et al. PKA phosphorylation dissociates FKBP12.6 from the calcium release channel (ryanodine receptor): defective regulation in failing hearts. Cell 2000;101:365-76. [11] Hove-Madsen L, Llach A, Bayes-Genis A, et al. Atrial Àbrillation is associated with increased spontaneous calcium release from the sarcoplasmic reticulum in human atrial myocytes. Circulation 2004;110:1358-63. [12] Neef S, Dybkova N, Sossalla S, et al. CaMKII-dependent diastolic SR Ca2+ leak and elevated diastolic Ca2+ levels in right atrial myocardium of patients with atrial Àbrillation. Circ Res 2010;106:1134-44. [13] Chelu MG, Sarma S, Sood S, et al. Calmodulin kinase II-mediated sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak promotes atrial Àbrillation in mice. J Clin Invest 2009;119:1940-51. [14] Le Grand BL, Hatem S, Deroubaix E, Couetil JP, Coraboeuf E. Depressed transient outward and calcium currents in dilated human atria. Cardiovasc Res 1994;28:548-56. [15] Boutjdir M, Le Heuzey JY, Lavergne T, et al. Inhomogeneity of cellular refractoriness in human atrium: factor of arrhythmia? Pacing Clin Electrophysiol 1986;9:1095-100. [16] Courtemanche M, Ramirez RJ, Nattel S. Ionic mechanisms underlying human atrial action potential properties: insights from a mathematical model. Am J Physiol 1998;275:H301-21. [17] Gelband H, Bush HL, Rosen MR, Myerburg RJ, Hoffman BF. Electrophysiologic properties of isolated preparations of human atrial myocardium. Circ Res 1972;30:293-300. [18] Lauribe P, Escande D, Nottin R, Coraboeuf E. Electrical activity of human atrial Àbres at frequencies corresponding to atrial Áutter. Cardiovasc Res 1989;23:159-68. [19] Schotten U, Verheule S, Kirchhof P, Goette A. Pathophysiological mechanisms of atrial Àbrillation: a translational appraisal. Physiol Rev 2011;91:265-325. [20] Nattel S, Li D, Yue L. Basic mechanisms of atrial Àbrillation- very
123
[24] Van Wagoner DR, Pond AL, Lamorgese M, Rossie SS, McCarthy PM, Nerbonne JM. Atrial L-type Ca2+ currents and human atrial Àbrillation. Circ Res 1999;85:428-36. [25] Dobrev D, Graf E, Wettwer E, et al. Molecular basis of downregulation of G-protein-coupled inward rectifying K (+) current (I (K, ACh) in chronic human atrial Àbrillation: decrease in GIRK4 mRNA correlates with reduced I (K, ACh) and muscarinic receptor-mediated shortening of action potentials. Circulation 2001;104:2551-7. [26] Boixel C, Gonzalez W, Louedec L, Hatem SN. Mechanisms of L-type Ca (2+) current downregulation in rat atrial myocytes during heart failure. Circ Res 2001;89:607-13. [27] Vandecasteele G, Verde I, Rucker-Martin C, Donzeau-Gouge P, Fischmeister R. Cyclic GMP regulation of the L-type Ca (2+) channel current in human atrial myocytes. J Physiol 2001;533:329-40. [28] Rivet-Bastide M, Vandecasteele G, Hatem S, et al. cGMPstimulated cyclic nucleotide phosphodiesterase regulates the basal calcium current in human atrial myocytes. J Clin Invest 1997;99:2710-8. [29] Rossi A, Enriquez-Sarano M, Burnett JC, Jr., Lerman A, Abel MD, Seward JB. Natriuretic peptide levels in atrial Àbrillation: a prospective hormonal and Doppler-echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 2000;35:1256-62. [30] Dinanian S, Boixel C, Juin C, et al. Downregulation of the calcium current in human right atrial myocytes from patients in sinus rhythm but with a high risk of atrial Àbrillation. Eur Heart J 2008;29:1190-7. [31] Hatem SN, Coulombe A, Balse E. SpeciÀcities of atrial electrophysiology: Clues to a better understanding of cardiac function and the mechanisms of arrhythmias. J Mol Cell Cardiol 2010;48:90-5. [32] Escande D, Coulombe A, Faivre JF, Deroubaix E, Coraboeuf E. Two types of transient outward currents in adult human atrial cells. Am J Physiol 1987;252:H142-8. [33] Fedida D, Eldstrom J, Hesketh JC, et al. Kv1.5 is an important component of repolarizing K+ current in canine atrial myocytes. Circ Res 2003;93:744-51. [34] Fedida D, Wible B, Wang Z, et al. Identity of a novel delayed rectiÀer current from human heart with a cloned K+ channel current. Circ Res 1993;73:210-6. [35] Van Wagoner DR, Pond AL, McCarthy PM, Trimmer JS, Nerbonne JM. Outward K+ current densities and Kv1.5 expression are reduced in chronic human atrial Àbrillation. Circ Res 1997;80:772-81. [36] Schotten U, de Haan S, Verheule S, et al. Blockade of atrialspecific K+-currents increases atrial but not ventricular contractility by enhancing reverse mode Na+/Ca2+-exchange. Cardiovasc Res 2007;73:37-47. [37] Li D, Shinagawa K, Pang L, et al. Effects of angiotensinconverting enzyme inhibition on the development of the atrial À brillation substrate in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure. Circulation 2001;104:2608-14.
124
[42] Rohr S. Arrhythmogenic implications of Àbroblast-myocyte interactions. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:442-52. [43] Ashihara T, Haraguchi R, Nakazawa K, et al. The role of Àbroblasts in complex fractionated electrograms during persistent/ permanent atrial Àbrillation: implications for electrogrambased catheter ablation. Circ Res 2012;110:275-84. [44] Chen YH, Xu SJ, Bendahhou S, et al. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial Àbrillation. Science 2003;299:251-4. [45] Olson TM, Michels VV, Ballew JD, et al. Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial Àbrillation. JAMA 2005;293:447-54. [46] Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO, et al. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature 2003;421:634-9. [47] Gollob MH, Jones DL, Krahn AD, et al. Somatic mutations in the connexin 40 gene (GJA5) in atrial Àbrillation. N Engl J Med 2006;354:2677-88.
S. Hatem
[48] Hodgson-Zingman DM, Karst ML, Zingman LV, et al. Atrial natriuretic peptide frameshift mutation in familial atrial Àbrillation. N Engl J Med 2008;359:158-65. [49] Lai LP, Su MJ, Yeh HM, et al. Association of the human minK gene 38G allele with atrial Àbrillation: evidence of possible genetic control on the pathogenesis of atrial Àbrillation. Am Heart J 2002;144:485-90. [50] Tsai CT, Lai LP, Lin JL, et al. Renin- angiotensin system gene polymorphisms and atrial fibrillation. Circulation 2004;109:1640-6. [51] Pengo V, Filippi B, Biasiolo A, Pegoraro C, Noventa F, Iliceto S. Association of the G20210A mutation in the factor II gene with systemic embolism in nonvalvular atrial Àbrillation. Am J Cardiol 2002;90:545-7. [52] Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helgadottir A, et al. Variants conferring risk of atrial Àbrillation on chromosome 4q25. Nature 2007;448:353-7.
Supplements
Fibrillation atriale : état des lieux
83510
Numéro réalisé avec la contribution institutionnelle de Bristol-Myers Squibb et PÀzer
Vol. 5 – N° 2 – June 2013
Électrophysiologie de la Àbrillation atriale Electrophysiology of atrial Àbrillation
S. Hatem ICAN Institute of Cardiometabolism & Nutrition UMRS-956 (INSERM/UPMC) Faculté de médecine Pitié-Salpêtrière 91 boulevard de l’Hôpital 75634 Paris cedex 13
MOTS CLÉS Fibrillation auriculaire ; Circuits de réentrée ; Rotors ; DADs (post dépolarisations tardives) ; Canaux ioniques ; MyoÀbroblastes ; Gènes ;
KEYWORDS Atrial Àbrillation; Re-entry circuits; Rotors; DADs; Ionic channels; MyoÀbroblasts;
Résumé L’électrophysiologie de la Àbrillation atriale est un des domaines les plus actifs de la recherche cardiologie. Des progrès importants ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes responsables de la formation des foyers arythmogènes, des circuits de micro-réentrées de l’inÁux électrique. De nouveaux acteurs sont apparus comme les récepteurs de la ryanodine responsables des fuites de calcium et de l’activation des foyers arythmogènes. On sait aussi que les myoÀbroblastes jouent un rôle clé dans la désorganisation du front de dépolarisation, la perte d’anisotropie et la formation de rotors électriques. Les progrès de la génomique ont permis d’identiÀer les gènes de formes familiales de FA et contribuent à révéler le rôle de la génétique (polymorphismes) comme facteur de risque de cette arythmie. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary IdentiÀcation of the electrophysiological mechanisms responsible for the occurrence and maintenance of the atrial Àbrillation is one of the most active Àelds of research in cardiology. Major progresses have been made in understanding the formation of micro re-entry circuits of electrical inÁux and focal arrhythmogenic processes. New factors have emerged such as the ryanodine receptor and its role in the calcium-dependent delay after depolarizations and the activation of focal arrhythmias. It is now well established that Àbroblasts are key factors in the formation of atrial Àbrillation substrate, not only
120
S. Hatem
Abréviations VP : PA : DAD : ANF :
veines pulmonaires potentiels d’action cellulaires post-dépolarisations tardives facteur natriurétique atrial
Introduction Depuis l’hypothèse de Moe en 1968 [1] selon laquelle de multiples microcircuits de réentrée de l’inÁux électrique sont responsables de l’état fibrillatoire des oreillettes « multiple wavelets hypothesis », puis les premières preuves expérimentales apportées par Allessie de la réalité de ce processus [2], la connaissance de l’électrophysiologie de la FA a considérablement progressé du gène à l’oreillette.
Veines pulmonaires Les techniques de cartographie optique de l’activité électrique associées à des modèles mathématiques ont permis de comprendre comment se forment les microcircuits de réentrée. On peut facilement in vitro créer ces microréentrées de l’inÁux en faisant rentrer en collision deux
0,1
Ratio des surfaces myofibroblastes/myocytes 0,55 0,65
Mécanismes cellulaires des foyers arythmogènes +π
–π
500 ms
fronts de dépolarisation. Il se constitue de véritables rotors électriques dont la stabilité et le nombre dépendent des propriétés électrophysiologiques intrinsèques des myocytes atriaux et des interactions myocytes-Àbroblastes (Fig. 1) [3]. Selon Moe, les microcircuits pourraient constituer le principal mécanisme du caractère soutenu de la FA. Mais la découverte par Haissaguerre et al. [4] de foyers arythmiques dans l’embouchure des VP dont l’ablation supprime la FA persistante a remis en cause l’idée d’un mécanisme unique et a révélé l’importance des mécanismes locaux. De nombreux travaux de recherche se sont depuis intéressés à l’électrophysiologie des veines pulmonaires (VP). Tout d’abord, il existe une organisation particulière des Àbres myocardiques dans les zones d’abouchement des VP marquée par une transition brusque, entre l’endocarde et l’épicarde, d’une organisation longitudinale à circonférentielle favorisant le ralentissement de la conduction [5]. Il s’agit probablement de l’explication de l’aspect fragmenté des électrocardiogrammes locaux. Des blocs de conduction sont souvent enregistrés entre la partie distale et proximale des VP ainsi qu’entre les VP et le myocarde auriculaire [6]. Les potentiels d’action cellulaires (PA) enregistrés à l’embouchure des VP sont moins polarisés que ceux du myocarde atrial, leur vitesse de dépolarisation (phase 0) est aussi plus lente et leur durée plus courte [7]. Là encore, il s’agit de facteurs favorisant les blocs et réentrées de l’inÁux. EnÀn, des activités automatiques localisées sont fréquentes dans ces régions [8]. Ainsi, les VP et leur abouchement au myocarde atrial sont une zone de « vulnérabilité » aux arythmies.
À l’échelon cellulaire, les foyers arythmogènes peuvent être dus à des automatismes anormaux (principalement liés à l’acquisition d’une pente de dépolarisation en phase 4 du PA), à des activités déclenchées type DAD (delayed after depolarizations) ; le plus souvent, ces foyers sont dus à l’association de ces deux mécanismes. Les DADs sont des dépolarisations transitoires du potentiel de membrane, qui surviennent en phase 4. Elles sont toujours précédées d’une brusque augmentation du calcium libre intracellulaire [Ca2+]i qui est expulsé hors de la cellule par l’échangeur Na-Ca, un co-transporteur d’ions électrogène qui échange un ion Ca2+, deux charges positives, contre trois ions Na2+, trois charges positives. Si bien que l’expulsion du Ca2+ se fait au prix de l’activation d’un courant dépolarisant entrant
121
Électrophysiologie de la Àbrillation atriale
Marks a fait deux découvertes majeures. D’abord, celle de la calstabine (FKBP12.6), une protéine partenaire des RyR2 qui permet l’ouverture et la fermeture coordonnées et synchrones de l’ensemble des RyR2 contenu dans une citerne « coupled gating » [9]. En l’absence de caltastabine, l’activité des RyR2 est désorganisée, aléatoire, responsable de sortie quasi permanente de calcium hors du RS, « RyR fuyant ». La deuxième découverte est qu’au cours de l’insufÀsance cardiaque, les RyR2 et les calstabines sont moins bien associés, à cause d’un défaut de phosphorylation du complexe protéique [10]. Les RyR2 fuient. Cette fuite de calcium est la principale source d’activation des DADs impliquées dans les tachycardies ventriculaires de l’insufÀsance cardiaque. Dans les myocytes atriaux d’oreillette de patient en FA chronique, les RyR2 fuient également [11]. Une activité anormale de l’échangeur Na-Ca ainsi que des DADs ont pu être enregistrées par la technique du patch clamp [12]. Les souris transgéniques porteuses d’une mutation du RyR2 responsable de canaux fuyants développent plus de FA indiquant le caractère arythmogène de ces anomalies des RyR2 à l’étage auriculaire [13]. Au-delà de l’identiÀcation d’un mécanisme important pour les foyers arythmogènes, ces travaux ouvrent de vraies perspectives thérapeutiques avec le développement de molécules capables de normaliser les défauts d’interactions RyR2/calstabine. Certaines de ces molécules sont arrivées au stade de développement pharmacologique.
Biologie du substrat Le pilier de la physiopathologie de la FA reste l’étude de son substrat, c’est-à-dire l’ensemble des modiÀcations de la structure et du fonctionnement du myocarde auriculaire qui contribue au caractère récidivant et chronique de cette arythmie et qui souvent la précède. Ce substrat est favorisé par l’insufÀsance cardiaque, l’HTA, les valvulopathies mitrales, le vieillissement, etc. Les propriétés électriques du substrat de la FA sont bien connues grâce aux électrophysiologistes cellulaires qui depuis plus de trente ans étudient des échantillons d’auricules droits humains obtenus lors de la mise en place de la circulation extra corporelle. Ces travaux s’accordent sur l’existence d’un raccourcissement important de la durée du potentiel d’action cellulaire et des périodes réfractaires des myocytes d’oreillettes humaines qui favorise la formation des circuits de micro-réentrées de l’inÁux électrique [14-18]. Ces données ont été largement conÀrmées expérimentalement [19-20].
augmentée au cours de la FA [29]. Il pourrait ainsi se créer la boucle physiopathologique suivante : plus les oreillettes se dilatent, plus elles sécrètent de l’ANF qui inhibe I Ca-L (boucle de rétrocontrôle négatif, le Ca2+, est impliqué dans la sécrétion d’ANF) aggravant le raccourcissement des PA, la perte de contractilité auriculaire, etc. [30,31]. L’activité anormale des protéines phosphatases (PP2A) participe aussi à la déphosphorylation des canaux calciques [25]. Les principaux courants repolarisants de la phase plateau du PA auriculaire sont les courants potassiques, ITo et IKur [32]. La nature moléculaire de ces courants est maintenant bien connue. Il s’agit de canaux « voltage-dépendant » Kv et notamment le Kv1.5 pour le courant IKur, un canal quasi exclusivement exprimé à l’étage auriculaire [31,33,34]. Au cours de la FA, IKur est peu, voire pas diminué, aggravant le raccourcissement du PA : excès relatif de courant repolarisant, IKur, par rapport au courant dépolarisant ICa-L, qui lui est effondré [14,16,35]. Le courant ITo responsable de l’encoche ou notch du PA est fortement diminué. Des médicaments antiarythmiques, bloquant plus ou moins sélectivement IKur, ont été développés, ils sont efÀcaces pour la réduction d’un épisode de FA mais décevants pour le traitement de la FA persistante [36].
Fibrose myocardique auriculaire, composante importante du substrat de la FA La Àbrose est un facteur important de blocs locaux de la conduction électrique et d’hétérogénéité des propriétés électriques du myocarde auriculaire [19]. Le système rénine angiotensine aldostérone est impliqué dans la formation de la Àbrose du myocarde auriculaire. L’activité des récepteurs à l’angiotensine-II est augmentée au cours de la FA et le blocage pharmacologique du système rénine angiotensine aldostérone inhibe la formation du substrat de la FA. La Àbrose auriculaire semble être particulièrement sensible aux antialdostérones [37,38]. Ces données expérimentales justiÀent de poursuivre les études cliniques sur l’intérêt des inhibiteurs du système rénine angiotensine dans le traitement de la FA. À l’échelon moléculaire, la Àbrose et au-delà le remaniement de l’architecture et de l’organisation des myocytes favorisent la désorganisation des canaux ioniques [39]. Ceci a été bien montré pour les connexines, de gros canaux jonctionnels localisés dans les disques intercalaires, qui assurent
122
formation du réseau en trois dimensions constituées de matrices extracellulaires et de cardiomyocytes, qui est nécessaire à la propagation du front de dépolarisation et à la contraction en synciale du myocarde « heart skeleton ». Au cours du remodelage Àbreux du myocarde, ce sont les myoÀbroblastes qui participent au remaniement de la matrice extracellulaire. Les myoÀbroblastes, ou Àbroblastes activés, ne sont normalement pas présents dans le myocarde sain. Ils apparaissent en réponse à un stress myocardique (surcharge mécanisme, nécrose…) et peuvent dériver des Àbroblastes endogènes ou circulants, voire d’autres cellules progénitrices capables d’effectuer une transition de cellules épithéliales à mésenchymateuses [41]. Plusieurs mécanismes sont activement étudiés pour essayer de comprendre le rôle arythmogène des myoÀbroblastes. En plus de produire du collagène I et III, des constituants de la Àbrose, ces cellules sécrètent en abondance des cytokines qui pour certaines possèdent des effets électrophysiologiques, TGF-1, endothéline-1. Les myoÀbroblastes et les myocytes peuvent se coupler électriquement en établissant des jonctions gap. Ce couplage aboutit à la dépolarisation, à une perte d’excitabilité des myocytes atriaux, et à des facteurs de ralentissement de la conduction de l’inÁux électrique. EnÀn, les myoÀbroblastes pourraient étirer anormalement « stretch » les myocytes atriaux, et constituent un puissant facteur arythmogène [42]. La Àgure 1 illustre comment la densité des myoÀbroblastes dans un système de co-culture avec des myocytes cardiaques détermine le nombre et la stabilité des rotors [3]. EnÀn, il a été proposé que la densité des myoÀbroblastes et le degré de leur couplage avec les myocytes constituent le substratum des CAFE (Complex Fractionated Atrial Electrohgrams ) [43].
Génétique et FA Les formes familiales de FA sont rares même si 15 % des FA idiopathiques relèveraient d’une forme familiale (soit 5 % du total des FA), avec une transmission habituellement autosomique dominante [19]. En 2003, dans une famille chinoise de 16 membres atteints de FA, le gène morbide a pu être localisé sur le chromosome 11p15.5 (KCNQ1 ou KvLQT1) [44]. Il code pour la sous unité alpha d’un canal potassique responsable du courant repolarisant IKS. Le canal muté est caractérisé par un gain de fonction, augmentation du courant IKS, qui pourrait aboutir, comme dans le cas des FA communes, au raccourcissement du PA. Depuis, des mutations ont été décrites pour le canal sodique (dans ce
S. Hatem
Des facteurs génétiques existent aussi pour les formes « sporadiques » avec déterminisme multifactoriel. Le gène minK (ou KCNE1) code la sous unité bêta du canal potassique responsable du courant IKS et il apparaît comme un gène de prédisposition pour la FA dans une étude cas-témoins chinoise (polymorphisme G38S associé à la maladie) [49]. Plus récemment, les gènes de l’angiotensinogène et de la prothrombine sont apparus également comme des gènes de prédisposition pour la FA non familiale [50,51]. Les études de génomique à haut débit (GWAS, Genome Wide Association Studies) ont permis d’identiÀer un facteur de transcription impliqué dans le développement ontogénique cardiaque, PITX2, associé à un haut risque de FA dans la population générale [52].
Conclusion L’électrophysiologie de la FA est l’exemple d’un domaine de la cardiologie où des liens de plus en plus étroits s’établissent entre les recherches clinique et fondamentale. Ces dernières années, chacun de ces domaines a progressé de façon considérable : cartographie des foyers arythmogènes et des circuits de réentrées, identiÀcation des systèmes électrogènes impliqués dans la formation du substrat arythmogène, génétique de la FA, biologie de la Àbrose atriale. La prochaine frontière de la connaissance sur l’électrophysiologie de la FA est l’imagerie, c’est-à-dire la possibilité d’obtenir une cartographie de plus en précise de l’activité électrique du cœur et de pouvoir la confronter à une imagerie de plus en plus Àne de la structure du myocarde. L’enjeu est de pouvoir localiser précisément le substrat et les foyers arythmogènes pour, d’une part, proposer des traitements ciblés : ablation, transfert local de gènes, etc. et, d’autre part, assurer une prise en charge précoce des patients à risque, qui nécessitera le diagnostic précoce du substrat, la partie cachée de l’iceberg, avec l’objectif de prévention par la mise en route d’un traitement d’amont.
Liens d’intérêts S. Hatem : essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Servier) ; interventions ponctuelles : rapports d’expertise (Pierre Fabre) ; conférences : invitations en qualité d’intervenant (GSK, Servier).
Électrophysiologie de la Àbrillation atriale
[4] Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial Àbrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998;339:659-66. [5] Verheule S, Wilson EE, Arora R, Engle SK, Scott LR, Olgin JE. Tissue structure and connexin expression of canine pulmonary veins. Cardiovasc Res 2002;55:727-38. [6] Arora R, Verheule S, Scott L, et al. Arrhythmogenic substrate of the pulmonary veins assessed by high-resolution optical mapping. Circulation 2003;107:1816-21. [7] Ehrlich JR, Cha TJ, Zhang L, et al. Cellular electrophysiology of canine pulmonary vein cardiomyocytes: action potential and ionic current properties. J Physiol 2003;551:801-13. [8] Chen YJ, Chen SA, Chen YC, et al. Effects of rapid atrial pacing on the arrhythmogenic activity of single cardiomyocytes from pulmonary veins: implication in initiation of atrial Àbrillation. Circulation 2001;104:2849-54. [9] Brillantes AB, Ondrias K, Scott A, et al. Stabilization of calcium release channel (ryanodine receptor) function by FK506binding protein. Cell 1994;77:513-23. [10] Marx SO, Reiken S, Hisamatsu Y, et al. PKA phosphorylation dissociates FKBP12.6 from the calcium release channel (ryanodine receptor): defective regulation in failing hearts. Cell 2000;101:365-76. [11] Hove-Madsen L, Llach A, Bayes-Genis A, et al. Atrial Àbrillation is associated with increased spontaneous calcium release from the sarcoplasmic reticulum in human atrial myocytes. Circulation 2004;110:1358-63. [12] Neef S, Dybkova N, Sossalla S, et al. CaMKII-dependent diastolic SR Ca2+ leak and elevated diastolic Ca2+ levels in right atrial myocardium of patients with atrial Àbrillation. Circ Res 2010;106:1134-44. [13] Chelu MG, Sarma S, Sood S, et al. Calmodulin kinase II-mediated sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak promotes atrial Àbrillation in mice. J Clin Invest 2009;119:1940-51. [14] Le Grand BL, Hatem S, Deroubaix E, Couetil JP, Coraboeuf E. Depressed transient outward and calcium currents in dilated human atria. Cardiovasc Res 1994;28:548-56. [15] Boutjdir M, Le Heuzey JY, Lavergne T, et al. Inhomogeneity of cellular refractoriness in human atrium: factor of arrhythmia? Pacing Clin Electrophysiol 1986;9:1095-100. [16] Courtemanche M, Ramirez RJ, Nattel S. Ionic mechanisms underlying human atrial action potential properties: insights from a mathematical model. Am J Physiol 1998;275:H301-21. [17] Gelband H, Bush HL, Rosen MR, Myerburg RJ, Hoffman BF. Electrophysiologic properties of isolated preparations of human atrial myocardium. Circ Res 1972;30:293-300. [18] Lauribe P, Escande D, Nottin R, Coraboeuf E. Electrical activity of human atrial Àbres at frequencies corresponding to atrial Áutter. Cardiovasc Res 1989;23:159-68. [19] Schotten U, Verheule S, Kirchhof P, Goette A. Pathophysiological mechanisms of atrial Àbrillation: a translational appraisal. Physiol Rev 2011;91:265-325. [20] Nattel S, Li D, Yue L. Basic mechanisms of atrial Àbrillation- very
123
[24] Van Wagoner DR, Pond AL, Lamorgese M, Rossie SS, McCarthy PM, Nerbonne JM. Atrial L-type Ca2+ currents and human atrial Àbrillation. Circ Res 1999;85:428-36. [25] Dobrev D, Graf E, Wettwer E, et al. Molecular basis of downregulation of G-protein-coupled inward rectifying K (+) current (I (K, ACh) in chronic human atrial Àbrillation: decrease in GIRK4 mRNA correlates with reduced I (K, ACh) and muscarinic receptor-mediated shortening of action potentials. Circulation 2001;104:2551-7. [26] Boixel C, Gonzalez W, Louedec L, Hatem SN. Mechanisms of L-type Ca (2+) current downregulation in rat atrial myocytes during heart failure. Circ Res 2001;89:607-13. [27] Vandecasteele G, Verde I, Rucker-Martin C, Donzeau-Gouge P, Fischmeister R. Cyclic GMP regulation of the L-type Ca (2+) channel current in human atrial myocytes. J Physiol 2001;533:329-40. [28] Rivet-Bastide M, Vandecasteele G, Hatem S, et al. cGMPstimulated cyclic nucleotide phosphodiesterase regulates the basal calcium current in human atrial myocytes. J Clin Invest 1997;99:2710-8. [29] Rossi A, Enriquez-Sarano M, Burnett JC, Jr., Lerman A, Abel MD, Seward JB. Natriuretic peptide levels in atrial Àbrillation: a prospective hormonal and Doppler-echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 2000;35:1256-62. [30] Dinanian S, Boixel C, Juin C, et al. Downregulation of the calcium current in human right atrial myocytes from patients in sinus rhythm but with a high risk of atrial Àbrillation. Eur Heart J 2008;29:1190-7. [31] Hatem SN, Coulombe A, Balse E. SpeciÀcities of atrial electrophysiology: Clues to a better understanding of cardiac function and the mechanisms of arrhythmias. J Mol Cell Cardiol 2010;48:90-5. [32] Escande D, Coulombe A, Faivre JF, Deroubaix E, Coraboeuf E. Two types of transient outward currents in adult human atrial cells. Am J Physiol 1987;252:H142-8. [33] Fedida D, Eldstrom J, Hesketh JC, et al. Kv1.5 is an important component of repolarizing K+ current in canine atrial myocytes. Circ Res 2003;93:744-51. [34] Fedida D, Wible B, Wang Z, et al. Identity of a novel delayed rectiÀer current from human heart with a cloned K+ channel current. Circ Res 1993;73:210-6. [35] Van Wagoner DR, Pond AL, McCarthy PM, Trimmer JS, Nerbonne JM. Outward K+ current densities and Kv1.5 expression are reduced in chronic human atrial Àbrillation. Circ Res 1997;80:772-81. [36] Schotten U, de Haan S, Verheule S, et al. Blockade of atrialspecific K+-currents increases atrial but not ventricular contractility by enhancing reverse mode Na+/Ca2+-exchange. Cardiovasc Res 2007;73:37-47. [37] Li D, Shinagawa K, Pang L, et al. Effects of angiotensinconverting enzyme inhibition on the development of the atrial À brillation substrate in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure. Circulation 2001;104:2608-14.
124
[42] Rohr S. Arrhythmogenic implications of Àbroblast-myocyte interactions. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:442-52. [43] Ashihara T, Haraguchi R, Nakazawa K, et al. The role of Àbroblasts in complex fractionated electrograms during persistent/ permanent atrial Àbrillation: implications for electrogrambased catheter ablation. Circ Res 2012;110:275-84. [44] Chen YH, Xu SJ, Bendahhou S, et al. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial Àbrillation. Science 2003;299:251-4. [45] Olson TM, Michels VV, Ballew JD, et al. Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial Àbrillation. JAMA 2005;293:447-54. [46] Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO, et al. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature 2003;421:634-9. [47] Gollob MH, Jones DL, Krahn AD, et al. Somatic mutations in the connexin 40 gene (GJA5) in atrial Àbrillation. N Engl J Med 2006;354:2677-88.
S. Hatem
[48] Hodgson-Zingman DM, Karst ML, Zingman LV, et al. Atrial natriuretic peptide frameshift mutation in familial atrial Àbrillation. N Engl J Med 2008;359:158-65. [49] Lai LP, Su MJ, Yeh HM, et al. Association of the human minK gene 38G allele with atrial Àbrillation: evidence of possible genetic control on the pathogenesis of atrial Àbrillation. Am Heart J 2002;144:485-90. [50] Tsai CT, Lai LP, Lin JL, et al. Renin- angiotensin system gene polymorphisms and atrial fibrillation. Circulation 2004;109:1640-6. [51] Pengo V, Filippi B, Biasiolo A, Pegoraro C, Noventa F, Iliceto S. Association of the G20210A mutation in the factor II gene with systemic embolism in nonvalvular atrial Àbrillation. Am J Cardiol 2002;90:545-7. [52] Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helgadottir A, et al. Variants conferring risk of atrial Àbrillation on chromosome 4q25. Nature 2007;448:353-7.