Enfermedad de Still del adulto

G Model MEDCLI-4327; No. of Pages 6

ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revisión

Enfermedad de Still del adulto Javier Narváez Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de Bellvitge-IDIBELL, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espa˜ na

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 11 de julio de 2017 Aceptado el 25 de octubre de 2017 On-line el xxx

La enfermedad de Still del adulto es una entidad infrecuente a medio camino entre los síndromes autoinflamatorios y las enfermedades autoinmunes, con una gran heterogeneidad en su presentación clínica, gravedad y evolución. En este artículo se revisan las novedades y aspectos menos conocidos de esta enfermedad referidos a su espectro clínico (lesiones cutáneas atípicas, complicaciones distintas de las manifestaciones clásicas, síndrome de activación macrofágica, fenotipos de la enfermedad), a la controversia existente acerca de su posible asociación con neoplasias, la búsqueda de biomarcadores para su diagnóstico, la evaluación del pronóstico (factores clínicos, índices pronósticos y biomarcadores) y los factores determinantes en la elección del tratamiento biológico.

Palabras clave: Enfermedad de Still del adulto Actualización Pronóstico Tratamiento

˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2017 Elsevier Espana,

Adult onset Still’s Disease a b s t r a c t Keywords: Adult onset Still’s disease Update Prognostic Treatment

Adult onset Still’s disease is a rare systemic condition at the crossroads between auto-inflammatory syndromes and autoimmune diseases, with considerable heterogeneity in terms of clinical presentation, evolution and severity. This article reviews the main advances and lesser known aspects of this entity related to its clinical spectrum (atypical cutaneous lesions, unusual manifestations, macrophage activation syndrome, disease phenotypes), the emerging controversy around its association with delayed malignancy, the search for new biomarkers for its diagnosis, evaluation of prognosis (clinical factors, prognostic indexes and biomarkers to identify patients at risk of severe organ failure or life-threatening complications), and the determinants in the choice of biological treatment. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2017 Elsevier Espana,

Introducción La enfermedad de Still del adulto (ESA) es una enfermedad inflamatoria sistémica de etiología desconocida caracterizada principalmente por la presencia de fiebre alta, exantema cutáneo evanescente y afectación articular. Otras manifestaciones frecuentes son la odinofagia, las mialgias, la afección hepática (elevación de las pruebas hepáticas con o sin hepatomegalia), y la presencia de adenopatías y/o esplenomegalia1–9 . Desde el punto de vista analítico es característica la existencia de una marcada leucocitosis con neutrofilia y una elevación de las concentraciones séricas de ferritina1–9 Ninguno de estos datos es patognomónico, por lo que el diagnóstico de certeza de la enfermedad es siempre de exclu-

Correo electrónico: [email protected]

sión y, en algunos casos, difícil. Para complicarlo aún más, cada vez hay más evidencias de que la ESA es una entidad muy heterogénea en términos de presentación clínica, gravedad y evolución. Por ello es importante conocer las novedades y otros aspectos menos conocidos de esta entidad para evitar retrasos diagnósticos y tratamientos erróneos (antibióticos, antihistamínicos, etc.), así como para intentar establecer de forma precoz el fenotipo de la enfermedad y sentar un pronóstico que nos ayude a decidir el tratamiento más adecuado.

Manifestaciones clínicas Uno de los datos clínicos que clásicamente más apoya el diagnóstico de ESA es el exantema. En los casos típicos, se trata de una erupción maculopapular de coloración asalmonada, en ocasiones pruriginosa, que aparece en el tronco, partes proximales de las

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.035 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2017 Elsevier Espana,

Cómo citar este artículo: Narváez J. Enfermedad de Still del adulto. Med Clin (Barc). 2017. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.035

G Model MEDCLI-4327; No. of Pages 6 2

ARTICLE IN PRESS J. Narváez / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

Figura 1. Erupción urticariforme persistente como única lesión cutánea en el comienzo de la enfermedad.

extremidades y zonas de presión, por lo general durante los episodios febriles. Suele cursar con dermografismo. Histológicamente se caracteriza por un infiltrado superficial perivascular inflamatorio a expensas de linfocitos y neutrófilos10 . Además del exantema evanescente característico de la enfermedad, hoy en día sabemos que en la ESA también pueden presentarse erupciones cutáneas atípicas, fundamentalmente pápulas o placas pruriginosas persistentes (PPP) y erupciones urticariformes (figs. 1 y 2)11–13 . La prevalencia de estas lesiones cutáneas atípicas se sitúa en un 14%11 . Aunque pueden aparecer en cualquier momento de la evolución de la enfermedad, lo más frecuente es que lo hagan en el comienzo o durante un brote de actividad, coincidiendo o no con el exantema evanescente típico. Es importante tener presente que en un 43% de los casos constituyen la única manifestación cutánea de la ESA de forma que, cuando se presentan en el comienzo de la enfermedad, es habitual que se atribuyan erróneamente a una reacción alérgica medicamentosa a los antiinflamatorios no esteroideos prescritos para tratar la fiebre o las manifestaciones articulares con el consiguiente retraso diagnóstico11 . Las PPP suelen tener una coloración eritematosa, violácea o marronácea, pueden presentar descamación o costras, y generalmente se localizan en tronco (sobre todo en escote y espalda) y superficie de extensión de las extremidades, presentando habitualmente una configuración lineal simulando un exantema flagelado. No obstante, también pueden adoptar otros patrones morfológicos como pápulas de aspecto urticariforme o liquenoide, o lesiones similares a las del prurigo pigmentoso, dermatomiositis o liquen amiloide11–13 . Histológicamente las PPP tienen un patrón característico definido por la presencia de queratinocitos necróticos y disqueratósicos en las capas superiores de la epidermis junto con un infiltrado inflamatorio perivascular en la dermis, siendo también frecuente la presencia de depósitos dérmicos de mucina. Por ello, se recomienda la biopsia de estas lesiones ya que el hallazgo

Figura 2. Placas persistentes pruriginosas, adoptando en la figura 2 B una distribución similar a un exantema flagelado.

de sus rasgos histopatológicos distintivos puede ayudar a reafirmar la sospecha de ESA11,12 . La aparición de lesiones cutáneas atípicas también tiene un valor pronóstico puesto que, en términos generales, aparecen en formas persistentes y graves de la enfermedad con frecuente (23%) aparición de complicaciones viscerales y de síndrome de activación macrofágica (SAM)4 . Así pues, el reconocimiento de las lesiones cutáneas distintas al clásico exantema evanescente que también se pueden presentar en la ESA es crucial para evitar un retraso diagnóstico en estos casos de presentación atípica y además predice una enfermedad persistente y grave, anticipando la necesidad de un tratamiento inmunosupresor más intensivo. Además de las manifestaciones clínicas ya comentadas con anterioridad, también se han descrito en la ESA manifestaciones menos frecuentes o excepcionales que se deber tener presentes sobre todo en la evaluación y seguimiento de los pacientes con la forma sistémica de la enfermedad. Estas incluyen

Cómo citar este artículo: Narváez J. Enfermedad de Still del adulto. Med Clin (Barc). 2017. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.035

G Model MEDCLI-4327; No. of Pages 6

ARTICLE IN PRESS J. Narváez / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

complicaciones hematológicas, serositis (pleuritis y pericarditis, que se puede complicar con taponamiento cardíaco), dolor abdominal, complicaciones pulmonares (siendo las más frecuentes el síndrome de distrés respiratorio agudo y la enfermedad pulmonar intersticial, casi siempre con un patrón de neumonía intersticial no específica, aunque también se han descrito casos de hemorragia alveolar difusa), complicaciones cardíacas (miocarditis e hipertensión pulmonar primaria), complicaciones neurológicas (sobre todo meningitis aséptica, accidentes isquémicos cerebrales y parálisis de pares craneales), afección renal (nefritis túbulo-intersticial, diferentes tipos de glomerulonefritis y amiloidosis renal), fallo hepático agudo (a veces fulminante), y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (shock, síndrome de distrés respiratorio agudo, fracaso renal agudo y coagulación intravascular diseminada)1–9,14–22 . Entre las complicaciones hematológicas más graves (además de la púrpura trombótica trombocitopénica, coagulación intravascular diseminada y la aplasia pura de células rojas), hay que resaltar el SAM, también llamado síndrome reactivo hemofagocítico, que aparece hasta en un 10-15% de los pacientes22 . En la tabla 1 se recogen los principales datos clínicos y analíticos que deben alertar al clínico para sospechar un SAM22–24 . Para el diagnóstico de esta complicación en las formas sistémicas de artritis idiopática juvenil, en el 2016 se establecieron unos criterios de consenso amparados por la European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative (tabla 2)25 . De momento, aún no se han validado en la ESA aunque parecen ser de utilidad26 . Es aconsejable intentar obtener confirmación histopatológica de la actividad hemofagocítica (habitualmente se suele demostrar en el mielograma obtenido mediante aspirado o biopsia de médula ósea, no siendo necesaria la biopsia de ganglio, hígado o bazo), pero esto nunca ha de demorar el tratamiento que siempre es urgente dada la evolución letal de esta complicación, con una mortalidad actual del 10-20%22–24 . El tratamiento más estandarizado son los bolos de glucocorticoides (500 mg de metilprednisolona durante 3 días) seguidos de de 1 mg/kg/día de prednisona, inmunoglobulinas intravenosas (400 mg/kg/día durante 5 días o 1 g/kg/día durante 2 días) y ciclosporina A22,24 . Con respecto a los tratamientos biológicos, Tabla 1 Síntomas y signos de alarma del síndrome de activación macrofágica Manifestaciones clínicas Afección grave del estado general y fiebre elevada no remitente Lesiones cutáneas atípicas (pápulas o placas pruriginosas persistentes o erupción urticariforme Somnolencia/alteración del SNC (EEG: lentificación de la actividad de base) Aparición de hemorragias (gingivorragia, melena, púrpura) Poliadenopatías Hepatoesplenomegalia Laboratorio VSG normal Pancitopenia Alteración de la pruebas hepáticas (sobre todo elevación de las transaminasas y de la bilirrubina) Alteración de la coagulación Hipofibrinogenemia Hipoalbuminemia Aumento de los triglicéridos Hiperferritinemia (> 684 ng/ml) Otros datos Disminución de la actividad citotóxica de las células natural killer Valores elevados del receptor alfa soluble de la IL-2 (sCD25) y del CD163 soluble Histología (aspirado/biopsia de médula ósea) Hemofagocitosis de macrófagos en médula ósea Infiltrado inflamatorio CD68 que expresa ferritina H en médula ósea EEG: electroencefalograma; IL-2: interleucina 2; SNC: sistema nervioso central; VSG: velocidad de sedimentación globular.

3

Tabla 2 Criterios diagnósticos del síndrome de activación macrofágica (o síndrome reactivo hemofagocítico) en las formas sistémicas de artritis idiopática juvenil propuestos en 2016 por la European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative Paciente con fiebre y artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (sospecha o diagnóstico confirmado) El diagnóstico de SAM se establece si ferritina sérica > 684 ng/ml y presenta 2 o más de los siguientes criterios: Plaquetas ≤ 181 × 109 /l AST > 48 U/l Triglicéridos > 156 mg/dl Fibrinógeno ≤ 360 mg/dl AST: aspartato aminotransferasa; SAM: síndrome de activación macrofágica.

anakinra a dosis altas (200 mg/día) ha demostrado su eficacia en casos refractarios al tratamiento estándar, si bien la experiencia se limita a casos clínicos y series de casos27–29 . Es importante destacar que ni los antagonistas de la interleucina (IL)-1 (anakinra y canakimumab), ni tocilizumab (antagonista de la IL-6) han demostrado prevenir el desarrollo de SAM29 . Por tanto, esta complicación también se debe tener presente en el seguimiento de los pacientes tratados con agentes biológicos, sobre todo ante cualquier infección intercurrente (especialmente vírica) que muchas veces actúa como factor desencadenante. Resaltar que en los pacientes tratados con tocilizumab, la acción del fármaco puede enmascarar la presentación del SAM demorando su diagnóstico si no existe un elevado índice de sospecha30 . Datos preliminares indican que el bloqueo del interferón ␥) podría ser una buena diana terapéutica para prevenir el desarrollo de esta complicación29 .

Diagnóstico El diagnóstico de la ESA, en un paciente con clínica compatible, se hace habitualmente por exclusión de infecciones, neoplasias (hematológicas y algunos tumores sólidos), enfermedades autoinmune sistémicas (lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, panarteritis nodosa), enfermedad de Castleman, síndromes autoinflamatorios y reacción a fármacos/síndrome de DRESS1 . Se han propuesto diferentes criterios diagnósticos de la ESA, siendo los más utilizados los de Yamaguchi et al.31 (1992) y los de Fautrel et al.32 (2002). Los criterios de Yamaguchi et al. incluyen 4 criterios mayores (fiebre ≥ 39 ◦ C ≥ 1 semana de duración, artralgias/artritis durante 2 o más semanas, exantema evanescente típico y leucocitosis ≥ 10.000/mm3 con ≥ 80% de polimorfonucleares) y 5 menores (odinofagia, adenopatías, esplenomegalia, alteración de las pruebas de función hepática y negatividad del factor reumatoide y de los anticuerpos antinucleares). La presencia simultánea de 5 o más de estos criterios, de los cuales como mínimo 2 han de ser mayores, establecería el diagnóstico de la enfermedad siempre y cuando se hayan excluido infecciones, neoplasias y otras enfermedades sistémicas que puedan simular una ESA, tal y como explícitamente se especifica en el artículo original31 . Los criterios de Fautrel et al. también incluyen criterios mayores (fiebre en picos ≥ 39 ◦ C, artralgias, exantema cutáneo transitorio, odinofagia, un porcentaje de polimorfonucleares > 80% y ferritina glucosilada ≤ 20%) y menores (erupción maculopapular y leucocitosis > 10.000/mm3 ). Para el diagnóstico se necesitan 4 o más criterios mayores o 3 mayores + 2 menores. La aplicación de los criterios de Fautrel no depende tanto de la exclusión de otros procesos sistémicos como en los criterios de Yamaguchi, pero tiene el inconveniente de que la determinación de la ferritina glucosilada es una prueba de acceso relativamente restringido.

Cómo citar este artículo: Narváez J. Enfermedad de Still del adulto. Med Clin (Barc). 2017. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.035

G Model MEDCLI-4327; No. of Pages 6 4

ARTICLE IN PRESS J. Narváez / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

Los criterios de Yamaguchi son los más extendidos en la práctica clínica, presentando una sensibilidad del 96,2% y una especificidad del 92,1%31 (mientras que los Fautrel tienen una sensibilidad del 80,6% y una especificidad del 98,5%). A pesar de que su validez diag˜ se han publicado un número nóstica no es mala, en los últimos anos creciente de casos con ESA paraneoplásica13,33 . Así, hasta diciembre de 2016 se han descrito 47 pacientes inicialmente diagnosticados de ESA cumpliendo los criterios de Yamaguchi, y a los que meses después (mediana de 9 meses) se les detecta una neoplasia hematológica (50%), casi siempre un linfoma, o un tumor sólido. Los tipos de cáncer más frecuentes fueron los de mama y pulmón; un 67% de estos pacientes presentaban metástasis en el momento del diagnóstico del tumor, lo que hace pensar que el cáncer ya estaba presente cuando se diagnosticó la ESA33 . Los síntomas típicos de la enfermedad de Still se resolvieron por completo o parcialmente tras el tratamiento de la neoplasia de base en un 71% de estos pacientes13,33 . Como síntomas de alerta que nos deben hacer sospechar una posible ESA paraneoplásica se han ˜ ˜ el inicio de la clínica a partir de los 50 anos, la aparición senalado de lesiones cutáneas atípicas, la elevación de la enzima lactato deshidrogenasa, la presencia de células atípicas en sangre periférica, y los niveles muy elevados del receptor ␣ soluble de la IL-233 . Como alternativa o complemento a los criterios diagnósticos, desde hace tiempo se están buscando biomarcadores que aumenten la precisión diagnóstica de la enfermedad. Hasta el momento la combinación que ha demostrado mayor precisión es una ferritina sérica > 1.000 ␮g/l o valores 5 veces por encima del límite superior de la normalidad, junto con una fracción de ferritina glucosilada < 20%34 . Su sensibilidad y especificidad son del 70,5 y 92,9%, respectivamente34 . Además de tener un papel importante como reguladora de la inmunidad y como mediadora de inflamación y disfunción microcirculatoria, la ferritina es una proteína que interviene en el metabolismo del hierro, regulado por una hormona de síntesis hepática que es la hepcidina35 . Las cifras elevadas de ferritina, cuando se asocian con un aumento de hepcidina, evidencian inflamación y anemia secundaria a trastorno crónico, por disminución de la absorción intestinal de hierro y depósito en los macrófagos35 . Este patrón bioquímico es común a todos los síndromes hiperferritinémicos, entre los cuales se incluye la ESA, el SAM, el shock séptico y el síndrome antifosfolípido catastrófico. En cambio, cuando la hipeferritinemia está en relación con una sobrecarga de hierro, como por ejemplo en la hemocromatosis, la niveles de hepcidina son bajos35 . Actualmente se dispone de kits comerciales para la determinación de hepcidina, con lo que podemos realizar un diagnóstico diferencial de las hiperferritinemias y distinguir entre sobrecarga de hierro o anemia inflamatoria en los casos en los que se plantee esta duda. También se ha evaluado la posible utilidad diagnóstica de las diferentes citocinas implicadas en la patogenia de la enfermedad (IL-1␤, IL-6, IL-18, IL-8, factor de necrosis tumoral ␣, interferón ␣)36 . De todas ellas, la única que ha demostrado utilidad en el diagnóstico diferencial de la ESA con las enfermedades infecciosas es la IL-1836–39 . Los niveles de esta citocina se encuentran sustancialmente más elevados en la ESA que en las infecciones37–39 . Cuando se establece un punto de corte ≥ 366,1 pg/ml, su sensibilidad y especificidad alcanza el 91,7 y 99,1%, respectivamente39 . La utilidad de la calprotectina en este escenario no se ha podido confirmar en el único estudio en el que se ha analizado40 . Otros posibles biomarcadores diagnósticos actualmente en evaluación (porque sus niveles son significativamente más elevados en los pacientes con ESA que en la población sana) son la proteína S100A12 (calgranulina), los productos de glucación avanzada, las quimiocinas CXXL10 y CXCL13, y las proteínas S100A8 y S100A936 .

Pronóstico La evolución de la ESA es impredecible y su pronóstico es muy variable. Aunque en las series más recientes ha mejorado notablemente debido al diagnóstico precoz y a un tratamiento más ˜ alcanza el 10%. Se han identificado eficaz, la mortalidad a los 5 anos diferentes factores pronósticos, tanto clínicos como biomarcadores. Los principales factores clínicos predictivos de mal pronóstico son la aparición de lesiones cutáneas atípicas, la afectación de las caderas y los hombros al inicio de la enfermedad, el desarrollo de complicaciones pulmonares, la persistencia de la fiebre tras 3 días de tratamiento con glucocorticoides, y la necesidad prolongada de 1–9,11,14,41 . ˜ glucocorticoides (> 2 anos) También se ha desarrollado un índice pronóstico específico para la ESA, con el objetivo de estratificar a los pacientes en categorías de riesgo: el Systemic Score System, propuesto por Pouchot et al.6 . Este índice asigna un punto a los siguientes 12 ítems si están presentes en el momento del diagnóstico: fiebre, exantema típico evanescente, pleuritis, neumonitis, pericarditis, alteración de las pruebas hepáticas o hepatomegalia, esplenomegalia, adenopatías, leucocitosis > 15.000/mm3 , odinofagia, mialgias y dolor abdominal (intervalo de puntuación: 0-12 puntos). Con el objetivo de mejorar su valor pronóstico, con posterioridad Rau et al.40 propusieron sustituir los criterios «esplenomegalia» y «dolor abdominal» por «ferritina sérica ≥ 3.000 ␮g/l» y «artritis». El valor predictivo pronóstico de este índice se ha confirmado recientemente, demostrándose que una puntuación ≥ 7 identifica a aquellos pacientes con mayor riesgo de muerte por complicaciones de la enfermedad42 . Puesto que hoy en día se considera que la ESA es una entidad heterogénea a medio camino entre los síndromes autoinflamatorios y las enfermedades autoinmunes sistémicas1 , también se está postulando la utilización del Auto-Inflammatory Diseases Activity Index43 . En este sentido, se ha demostrado una actividad aumentada de la actividad del inflamasoma NLRP3 en los pacientes con ESA, que se correlaciona con la actividad de la enfermedad44 . Como marcadores biológicos, además de la hiperferritinemia persistente, se ha investigado el papel de los niveles de citocinas que se correlacionan con la actividad de la enfermedad como la IL-18, la IL-1ß, la IL-6 y la calpropectina1,36 . De estas, solo las concentraciones persistentemente elevadas de IL-18 han demostrado ser un factor predictivo de mal pronóstico29,35,45–48 . La ferritina tisular se compone de 24 subunidades de 2 tipos diferentes de cadenas: cadenas L (light) y cadenas H (heavy). Recientemente, se ha descrito un incremento de la expresión de ferritina H en las biopsias cutáneas de las PPP y en la médula ósea y el tejido hepático de pacientes con SAM, por lo que el hallazgo de un incremento de la ferritina H tisular se ha correlacionado con una mayor gravedad de la enfermedad (frecuente desarrollo de complicaciones viscerales y SAM) y una mortalidad más elevada49,50 . Históricamente, en la evolución de la ESA se aceptaban 3 patrones bien diferenciados: 1) monofásico, caracterizado por un brote autolimitado, que habitualmente se resuelve de forma espontánea en varias semanas o meses; 2) intermitente sistémico, con episodios o brotes recurrentes, con o sin síntomas articulares, desapareciendo lo síntomas en los períodos intercríticos y 3) articular crónico, con afectación poliarticular progresiva, habitualmente destructiva, que a la larga origina importante discapacidad1,2,51 . Sin embargo, en base a los nuevos conocimientos sobre la patogenia de la enfermedad y al uso cada vez más extendido de los tratamientos biológicos, la mayoría de los líderes de opinión en esta enfermedad han optado por simplificar estas 3 categorías en 2 patrones: 1) forma sistémica y 2) forma predominantemente articular35,45,52–57 . En los pacientes con la forma sistémica, aunque tengan síntomas articulares, el protagonismo clínico lo

Cómo citar este artículo: Narváez J. Enfermedad de Still del adulto. Med Clin (Barc). 2017. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.035

G Model MEDCLI-4327; No. of Pages 6

ARTICLE IN PRESS J. Narváez / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

tienen las manifestaciones generales (fiebre, erupción cutánea, etc.) y son los que pueden acabar desarrollando complicaciones graves, tanto viscerales como un SAM. Pueden tener un curso monofásico, intermitente sistémico o, más raramente, crónico. Como factores predictivos de evolución a la forma sistémica se han identificado los siguientes: fiebre elevada (> 39 ◦ C), alteración de las pruebas hepáticas (elevación de las transaminasas), trombocitopenia, hiperferritinemia persistente y elevación de la proteína C reactiva45,46,52–54,56 . En los pacientes con la forma articular, aunque pueden tener manifestaciones sistémicas al inicio de la enfermedad, la artritis adquiere casi todo el protagonismo clínico y es bastante frecuente que acaben teniendo un curso crónico, desarrollando una artritis erosiva en un tercio de los casos. Como factores predictivos de evolución a la forma articular se ˜ han senalado el sexo femenino, la afectación de las caderas y los hombros al inicio de la enfermedad y la necesidad prolongada de glucocorticoides45,46,52–54,56 . Además de por las diferencias en el fenotipo clínico, esta distinción en 2 categorías también se sustenta en diferencias en el perfil de citocinas. Así las formas sistémicas presentan concentraciones mucho más altas de IL-18 y de IL-1␤ que las formas de predominio articular; en estas, las concentraciones de estas 2 citocinas son más bajas, presentando en cambio niveles más elevados de IL-636,46,52–57 .

Tratamiento Esta simplificación en 2 categorías tiene una utilidad práctica a la hora de decidir cuál es el tratamiento biológico más adecuado en aquellos pacientes que lo precisan. Las indicaciones actuales del tratamiento biológico en la ESA son: 1) respuesta insuficiente después de 3 meses de tratamiento estándar con glucocorticoides + ≥ 1 fármaco modificador de la enfermedad (incluyendo al metotrexato); 2) desarrollo de efectos adversos o contraindicación al tratamiento estándar, y 3) aparición en cualquier momento de la evolución de la enfermedad de complicaciones graves potencialmente mortales28,58 . Aunque de forma global los antagonistas de la IL-1 y de la IL6 han demostrado su eficacia tanto para las formas sistémicas como para las articulares, basándonos en las diferencias existentes en el perfil de citocinas, en las formas sistémicas el tratamiento biológico de primera línea más aconsejable serían los antagonistas de la IL-1 (anakinra o canakimumab), mientras que en las formas predominantemente articulares sería el tocilizumab (u otros anti-IL6 como sarilumab o sirukumab que estarán en breve comercializados)36,46,52–57 . En caso de refractariedad o efectos adversos tras el primer biológico se puede hacer un cambio de diana entre anti-IL1 y anti-IL6. Resaltar que los inhibidores del TNF ␣ son también eficaces en las formas articulares28,51 . Para información más detallada sobre el diagnóstico y tratamiento de la ESA, ˜ el lector puede consultar la revisión realizada por Castaneda et al. publicada recientemente en esta revista51 . Como nueva diana terapéutica en la ESA se está ensayando el bloqueo de la IL-18 con Tadekining Alfa (recombinant human IL-18 binding protein), habiéndose finalizado un ensayo multicéntrico en fase ii de 12 semanas de duración del cual aún no se han dado a conocer los resultados59 y, como vía prometedora de investigación, se tienen muchas esperanzas en el bloqueo de la actividad del interferón ␥29 .

Conclusiones La ESA es muy heterogénea en términos de presentación clínica, evolución y severidad.

5

Aunque su patogenia es compleja y aún está lejos de ser descifrada en su totalidad, los recientes avances en el conocimiento de su fisiopatología han abierto el camino a la búsqueda de nuevos biomarcadores diagnósticos, a una mejor evaluación de su pronóstico, y al uso cada vez más extendido de los tratamientos biológicos en los pacientes con formas graves o refractarias de la enfermedad. Conflicto de intereses El autor declara no tener ningún conflicto de intereses en relación con esta publicación. Bibliografía 1. Gerfaud-Valentin M, Jamilloux Y, Iwaz J, Sève P. Adult-onset Still’s disease. Autoimmun Rev. 2014;13:708–22. 2. Cush JJ, Medsger TA Jr, Christy WC, Hebert DC, Cooperstein LA. Adult-onset Still’s disease. Clinical course and outcome. Arthritis Rheum. 1987;30:186–94. 3. Wouters JM, van de Putte LB. Adult-onset Still’s disease: Clinical and laboratory features, treatment and progress of 45 cases. QJ Med. 1986;61:1055–65. 4. Reginato AJ, Schumacher HR, Baker DG, O’Connor CR, Ferreiros J. Adult onset Still’s disease: Experience in 23 patients and literature review with emphasis on organ failure. Semin Arthritis Rheum. 1987;17:39–57. 5. Ohta A, Yamaguchi M, Tsunematsu T, Kasukawa R, Mizushima H, Kashiwazaki S, et al. Adult-onset Still’s disease: A multicenter survey of Japanese patients. J Rheumatol. 1990;17:1058–63. 6. Pouchot J, Sampalis JS, Beaudet F, Carette S, Décary F, Salusinsky-Sternbach M, et al. Adult Still’s disease: Manifestations, disease course, and outcome in 62 patients. Medicine (Baltimore). 1991;70:1118–36. 7. Mok CC, Lau CS, Wong RWS. Clinical characteristics, treatment and outcome of adult onset Still’s disease in Southern Chinese. J Rheumatol. 1998;25:2345–51. 8. Appenzeller S, Castro GRW, Costallat LTL, Samara AM, Bertolo MB. Adult-onset Still’s disease in Southeast Brazil. J Clin Rheumatol. 2005;11:76–80. 9. Riera E, Olivé A, Narváez J, Holgado S, Santo P, Mateo L, et al. Adult onset Still’s disease: Review of 41 cases. Clin Exp Rheumatol. 2011;29:331–6. 10. Santa E, McFalls JM, Sahu J, Lee JB. Clinical and histopathological features of cutaneous manifestations of adult-onset Still disease. J Cutan Pathol. 2017;44:591–5. 11. Narváez Garcia FJ, Pascual M, López de Recalde M, Juarez P, Morales-Ivorra I, Notario J, et al. Adult-onset Still’s disease with atypical cutaneous manifestations. Medicine (Baltimore). 2017;96:e6318. 12. Lee JY, Hsu CK, Liu MF, Chao SC. Evanescent and persistent pruritic eruptions of adult-onset Still disease: A clinical and pathologic study of 36 patients. Semin Arthritis Rheum. 2012;42:317–26. 13. Sun NZ, Brezinski EA, Berliner J, Haemel A, Connolly MK, Gensler L, et al. Updates in adult-onset Still disease: Atypical cutaneous manifestations and associations with delayed malignancy. J Am Acad Dermatol. 2015;73:294–303. 14. Efthimiou P, Kadavath S, Mehta B. Life-threatening complications of adult-onset Still’s disease. Clin Rheumatol. 2014;33:305–14. 15. Gerfaud-Valentin M, Cottin V, Jamilloux Y, Hot A, Gaillard-Coadon A, Durieu I, et al. Parenchymal lung involvement in adult-onset Still disease: A STROBE-compliant case series and literature review. Medicine (Baltimore). 2016;95:e4258. 16. Dua AB, Manadan AM, Case JP. Adult onset Still’s disease presenting with acute respiratory distress syndrome: Case report and review of the literature. Open Rheumatol J. 2013;7:125–8. 17. Gerfaud-Valentin M, Sève P, Iwaz J, Gagnard A, Broussolle C, Durieu I, et al. Myocarditis in adult-onset Still disease. Medicine (Baltimore). 2014;93:280–9. 18. Weatherald J, Lategan J, Helmersen D. Pulmonary arterial hypertension secondary to adult-onset Still’s disease: Response to cyclosporine and sildenafil over 15 years of follow-up. Respir Med Case Rep. 2016;19:27–30. 19. Akkara Veetil BM, Yee AH, Warrington KJ, Aksamit AJ Jr, Mason TG. Aseptic ´ meningitis in adult onset Stilldisease. Rheumatol Int. 2012;32:4031–4. 20. Vallurun, Tammana VS, Windham M, Mekonen E, Begum R, Sanderson A. Rare manifestation of a rare disease: Acute liver failure in adult onset Still’s disease Dramatic response to methylprednisolone pulse therapy - A case report and review. Case Rep Med. 2014;2014:375035. 21. Sayarlioglu M, Sayarlioglu H, Ozkaya M, Balakan O, Ucar MA. Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome and adult onset Still’s disease: Case report and review of the literature. Mod Rheumatol. 2008;18:403–6. 22. Lenert A, Yao Q. Macrophage activation syndrome complicating adult onset Still’s disease: A single center case series and comparison with literature. Semin Arthritis Rheum. 2016;45:711–6. 23. Sen ES, Steward CG, Ramanan AV. Diagnosing haemophagocytic syndrome. Arch Dis Child. 2017;102:279–84. 24. Boom V, Anton J, Lahdenne P, Quartier P, Ravelli A, Wulffraat NM, et al. Evidencebased diagnosis and treatment of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 2015;13:55. 25. Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A, et al. 2016 Classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemis juvenile idiopathic arthritis: A European League Againts Rheumatism/American College

Cómo citar este artículo: Narváez J. Enfermedad de Still del adulto. Med Clin (Barc). 2017. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.035

G Model MEDCLI-4327; No. of Pages 6

ARTICLE IN PRESS J. Narváez / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

6

26.

27.

28. 29. 30.

31.

32.

33. 34.

35. 36. 37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

of Rheumatology /Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis. 2016;75:481–9. Ahn SS, Yoo BW, Jung SM, Lee SW, Park YB, Song JJ. Application of the 2016 EULAR/ACR/PRINTO classification criteria for macrophage activation syndrome in patients with adult-onset Still disease. J Rheumatol. 2017;44:996–1003. Parisi F, Paglionico A, Varriano V, Ferraccioli G, Gremese E. Refractory adult-onset Still disease complicated by macrophage activation syndrome and acute myocarditis: A case report treated with high doses (8 mg/kg/d) of anakinra. Medicine (Baltimore). 2017;96:e6656. ˜ Castaneda S, Blanco R, González-Gay MA. Adult-onset Still’s disease: Advances in the treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30:222–38. Grom AA, Horne A, de Benedetti F. Macrophage activation syndrome in the era of biologic therapy. Nat Rev Rheumatol. 2016;12:259–68. Schulert GS, Minoia F, Bohnsack J, Cron RQ, Hashad S, Kone-Paut I, et al. Biologic therapy modifies clinical and laboratory features of macrophage activation syndrome associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017. Doi: 10.1002/acr.23277. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, Kasukawa R, Mizushima Y, Kashiwagi H, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease. J Rheumatol. 1992;19:424–30. Fautrel B, Zing E, Golmard JL, Le Moel G, Bissery A, Rioux C, et al. Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset Still disease. Medicine (Baltimore). 2002;81:194–200. Hofheinz K, Schett G, Manger B. Adult onset Still’s disease associated with malignancy-Cause or coincidence? Semin Arthritis Rheum. 2016;45:621–6. Fautrel B, Le Moël G, Saint-Marcoux B, Taupin P, Vignes S, Rozenberg S, et al. Diagnostic value of ferritin and glycosylated ferritin in adult onset Still’s disease. J Rheumatol. 2001;28:322–9. López Aparicio A, del Castillo Rueda A. Hepcidina y ferritina en enfermedad de Still. Med Clin (Barc). 2017;148:e13. Mitrovic S, Fautrel B. New markers for adult-onset Still’s disease. Joint Bone Spine. 2017, doi: 10.1016/j.jbspin.2017.05.011. Girard C, Rech J, Brown M, Allali D, Roux-Lombard P, Spertini F, et al. Elevated serum levels of free interleukin-18 in adult-onset Still’s disease. Rheumatology (Oxford). 2016;55:2237–47. Priori R, Colafrancesco S, Alessandri C, Minniti A, Perricone C, Iaiani G, et al. Interleukin 18: A biomarker for differential diagnosis between adult-onset Still’s disease and sepsis. J Rheumatol. 2014;41:1118–23. Kim HA, An JM, Nam JY, Jeon JY, Suh CH. Serum S100A8/A9, but not follistatinlike protein 1 and interleukin 18, may be a useful biomarker of disease activity in adult-onset Still’s disease. J Rheumatol. 2012;39:1399–406. Rau M, Schiller M, Krienke S, Heyder P, Lorenz H, Blank N. Clinical manifestations but not cytokine profiles differentiate adult-onset still’s disease and sepsis. J Rheumatol. 2010;37:2369–76. Gerfaud-Valentin M, Maucort-Boulch D, Hot A, Iwaz J, Ninet J, Durieu I, et al. Adult-onset Still disease: Manifestations, treatment, outcome, and prognostic factors in 57 patients. Medicine (Baltimore). 2014;93:91–9. Ruscitti P, Cipriani P, Masedu F, Iacono D, Ciccia F, Liakouli V, et al. Adult-onset Still’s disease: Evaluation of prognostic tools and validation of the systemic score by analysis of 100 cases from three centers. BMC Med. 2016;14:194. Piram M, Frenkel J, Gattorno M, Ozen S, Lachmann HJ, Goldbach-Mansky R, et al., EUROFEVER and EUROTRAPS networks. A preliminary score for the assessment of disease activity in hereditary recurrent fevers: Results from the AIDAI (AutoInflammatory Diseases Activity Index) Consensus Conference. Ann Rheum Dis. 2011;70:309–14. Hsieh CW, Chen YM, Lin CC, Tang KT, Chen HH, Hung WT, et al. Elevated expression of the NLRP3 inflammasome and its correlation with disease activity in adult-onset Still disease. J Rheumatol. 2017;44:1142–50, http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.161354

45. Inoue N, Shimizu M, Tsunoda S, Kawano M, Matsumura M, Yachie A. Cytokine profile in adult-onset Still’s disease: Comparison with systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Immunol. 2016;169:8–13. 46. Colafrancesco S, Priori R, Valesini G. Presentation and diagnosis of adult-onset Still’s disease: The implications of current and emerging markers in overcoming the diagnostic challenge. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11:749–61. 47. Priori R, Barone F, Alessandri C, Colafrancesco S, McInnes IB, Pitzalis C, et al. Markedly increased IL-18 liver expression in adult-onset Still’s disease-related hepatitis. Rheumatology (Oxford). 2011;50:776–80. 48. Kawaguchi Y, Terajima H, Harigai M, Hara M, Kamatani N. Interleukin-18 as a novel diagnostic indicator of disease severity in adult-onset Still’s disease. Arthritis Rheum. 2001;44:1716–7. 49. Ruscitti P, Cipriani P, di Benedetto P, Ciccia F, Liakouli V, Carubbi F, et al. Increased level of H-ferritin and its imbalance with L-ferritin, in bone marrow and liver of patients with adult onset Still’s disease, developing macrophage activation syndrome, correlate with the severity of the disease. Autoimmun Rev. 2015;14:429–37. 50. Ruscitti P, Cipriani P, Ciccia F, di Benedetto P, Liakouli V, Berardicurti O, et al. Hferritin and CD68(+)/H-ferritin(+) monocytes/macrophages are increased in the skin of adult-onset Still’s disease patients and correlate with the multi-visceral involvement of the disease. Clin Exp Immunol. 2016;186:30–8. ˜ 51. Castaneda S, Vicente EF, González-Gay MA. Enfermedad de Still del adulto. Med Clin (Barc). 2016;147:217–22. 52. Jamilloux Y, Gerfaud-Valentin M, Martinon F, Belot A, Henry T, Sève P. Pathogenesis of adult onset Still’s disease: New insights from the juvenile counterpart. Immunol Res. 2015;61:53–62. 53. Maria AT, Le Quellec A, Jorgensen C, Touitou I, Rivière S, Guilpain P. Adult onset Still’s disease (AOSD) in the era of biologic therapies: Dichotomous view for cytokine and clinical expressions. Autoimmun Rev. 2014;13:1149–59. 54. Ichida H, Kawaguchi Y, Sugiura T, Takagi K, Katsumata Y, Gono T, et al. Clinical manifestations of adult-onset Still’s disease presenting with erosive arthritis: Association with low levels of ferritin and interleukin-18. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66:642–6. 55. Shimizu M, Nakagishi Y, Yachie A. Distinct subsets of patients with systemic juvenile idiopathic arthritis based on their cytokine profiles. Cytokine. 2013;61:345–8. 56. Shimizu M, Yokoyama T, Yamada K, Kaneda H, Wada H, Wada T, et al. Distinct cytokine profiles of systemic onset juvenile idiopathic arthritisassociated macrophage activation syndrome with particular emphasis on the role of interleukin-18 in its pathogenesis. Rheumatology (Oxford). 2010;49: 1645–53. 57. Gattorno M, Piccini A, Lasigliè D, Tassi S, Brisca G, Carta S, et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58: 1505–15. 58. Dictamen de la Comissió Farmacoterapèutica de la Medicació Hospitalària de Dispensació Ambulatòria sobre l’ús d’abatacept, adalimumab, anakinra, canakinumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab i tocilizumab per al tractament fora d’indicació de la malaltia d’Still de l’adult refractària al tractament habitual. Comissió Assessora de Medicaments en Situacions Especials (CAMSE). Servei Català de la Salut [consultado 20 Nov 2017]. Disponible en: http://catsalut.gencat.cat/web/.content/minisite/catsalut/proveidors professionals/medicaments farmacia/phf mhda/informes camse/Still/ Dictamen-CAMSE-Still web nou.pdf. 59. Therapeutic use of tadekinig alfa in adult-onset Still’s disease. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02398435, Bethesda (MD): National Library of Medicine (US) [consultado 20 Nov 2017]. Disponible en: http://clinicaltrials.gov/.

Cómo citar este artículo: Narváez J. Enfermedad de Still del adulto. Med Clin (Barc). 2017. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.035