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Enfermedad intersticial pulmonar
ACTUALIZACIÓN
Enfermedad intersticial pulmonar J.A. Tenesa,b,*, D. Laordena, J.J. Cabanillasa,b,c y C. Pradosa,b,c,d a
Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España. bDepartamento de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España. cIdiPAZ. CIBERES.
d
Palabras Clave:
Resumen
- Enfermedad pulmonar intersticial difusa
Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) son entidades que afectan principalmente a las estructuras alvéolo-intersticiales del pulmón, vasculatura y vías aéreas. Se clasifican en idiopáticas, de etiología conocida y de etiología desconocida. Se manifiestan con disnea y tos, crepitantes secos y síntomas sistémicos. El intercambio gaseoso y los volúmenes pulmonares están disminuidos (patrón restrictivo). Son EPID granulomatosas la granulomatosis sarcoidea necrotizante, la granulomatosis asociada a poliangeítis, la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis y la sarcoidosis.
- Granulomatosis asociada a poliangeítis - Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis - Sarcoidosis
Key words: - Diffuse interstitial lung disease - Granulomatosis with polyangiitis - Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis - Sarcoidosis
Abstract Interstitial lung diseases Diffuse interstitial lung disease (DILD) are a group of disorders that involve mainly alveolar interstitium, lung vessels and airways. They are classified as idiopathic, associated with conditions of known aetiology and of unknown aetiology. Clinical manifestations are characterized by dyspnea, cough, dry crackles on auscultation and systemic symptoms. Both gas exchange and lung volumes are reduced (restrictive pattern). Necrotizing sarcoid granulomatosis, granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s), eosinophilic granulomatosis with polyangiitis and sarcoidosis are grouped as granulomatous DILD.
Concepto Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) constituyen un grupo muy heterogéneo de entidades que afectan predominantemente a las estructuras alvéolo-intersticiales, a las vías respiratorias y a la vasculatura pulmonar, y que tienen manifestaciones comunes en la clínica, radiología y función respiratoria1.
Clasificación etiopatogénica La clasificación de las EPID tiene en cuenta el consenso internacional en estas enfermedades auspiciado por la European Respiratory Society (ERS) y la American Thoracic Society (ATS) de 2002 (tabla 1). En él se describen las manifestaciones clínicas, la anatomía patológica y las características radiológicas de los pacientes con EPID. Con la creación del consenso se *Correspondencia Correo electrónico: [email protected]
buscaba estandarizar la clasificación de las EPID y establecer una terminología común de definiciones y de criterios para el diagnóstico de las EPID2 (tablas 2 y 3).
Manifestaciones clínicas Entre las manifestaciones clínicas de la EPID, la disnea es la más frecuente, acompañada habitualmente de tos seca incrementada con el ejercicio. Las acropaquias pueden detectarse hasta en un 50% de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Los crepitantes secos predominan en bases pulmonares y son frecuentes en la FPI y la asbestosis1-3. En los pacientes con EPID relacionada con enfermedades del colágeno encontraremos síntomas y signos característicos de estas etiologías (mialgias, altralgias, artritis, uveítis, neuropatías, etc.). A veces puede aparecer derrame pleural, hemoptisis o neumotórax que orientan hacia la causa; por ejemplo, el neumotórax puede darse en enfermedades quísticas como la linfangioleiomiomatosis, y el derrame pleural es más característico de enfermedades sistémicas3,4. Medicine. 2018;12(67):3909-16
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (V) TABLA 1
Clasificación de las enfermedades pulmonares intersticiales idiopáticas Mayores
Crónicas fibrosantes
Fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Neumonía intersticial no especifica (NINE)
Relacionadas con el tabaco
Bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial (BR-EPI)
Agudas/subagudas
Neumonía organizada criptogénica (NOC)
Neumonía intersticial descamativa (NID)
linfocitos, células plasmáticas o células gigantes multinucleadas no es esencial para la formación de un granuloma. La necrosis caseosa es una región dentro del granuloma con células eosinofílicas, granulares con necrosis6. Dentro de las EPID con granulomas tenemos la sarcoidosis, la granulomatosis sarcoidea necrotizante (GSN), la granulomatosis con poliangeítis (GPA) y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEP)7.
Neumonía intersticial aguda (NIA) Raras
Neumonía intersticial linfoide (NIL) Fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática (FEPP)
Neumonías intersticiales inclasificables Adaptada de American Thoracic Society2.
TABLA 2
Clasificación de las enfermedades intersticiales de etiología conocida Polvos orgánicos
Neumonitis por hipersensibilidad (NH)
Polvos inorgánicos
Neumoconiosis (silicosis, bisinosis, asbestosis)
Fármacos o radioterapia
Nitrofurantoína, minociclina, amiodarona, etc.
Asociadas a enfermedades de colágeno
Artritis reumatoidea, dermatopolimiositis, esclerodermia, etc.
Asociadas a enfermedades hereditarias
Síndrome de Hermansky Pudlak
Granulomatosis sarcoidea necrotizante La GSN es una enfermedad granulomatosa rara del pulmón asociada a vasculitis. Se mantiene la controversia entre si es una variante de la sarcoidosis o una entidad individual. Debe incluir para su diagnóstico: granulomas «sarcoidóticos» con vasculitis y necrosis, múltiples nódulos pulmonares sin adenopatías hiliares y curso clínico benigno. Se expresa con síntomas inespecíficos como fiebre, dolor torácico, pérdida de peso, tos, disnea y hallazgos radiológicos variados como nódulos bilaterales, masas, cavitaciones y derrame pleural. No suele afectar a órganos extrapulmonares8. A nivel histológico se evidencian grandes áreas de necrosis parenquimatosa rodeada por granulomas con inflamación sarcoidea y vasculitis granulomatosa. La necrosis suele ser coagulativa o caseosa. La granulomatosis afecta a venas y arterias7,8.
Adaptada de Morell F3.
TABLA 3
Enfermedades intersticiales pulmonares de etiología desconocida Linfangioleiomiomatosis Vasculitis Sarcoidosis Proteinosis alveolar Microlitiasis alveolar Eosinofilias pulmonares Histiocitosis de células de Langerhans Amiloidosis Adaptada de Morell F3.
En la mecánica ventilatoria se evidencia una disminución de la distensibilidad y volúmenes pulmonares, disminución de la difusión pulmonar, desequilibrios en la relación ventilación-perfusión, a veces con creación de cortocircuito derecha-izquierda, disminución del tránsito de sangre a través del lecho capilar y desarrollo de hipoxemia con alteración del gradiente alvéolo-arterial de oxígeno. Las EPID se caracterizan por alteraciones ventilatorias restrictivas, acompañadas de reducción de volúmenes y capacidades pulmonares con conservación de flujos aéreos. En la pletismografía se aprecia una disminución de la capacidad pulmonar total, así como de la capacidad vital, de la capacidad residual pulmonar y del volumen residual5.
Formas granulomatosas Un granuloma es una agregación focal de células inflamatorias, macrófagos activados (histiocitos epitelioides), células gigantes de Langhans y linfocitos. La presencia de necrosis, 3910
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Granulomatosis con poliangeítis La GPA, antes llamada «granulomatosis de Wegener» y la poliangeítis microscópica (PAM) son vasculitis sistémicas, usualmente sin eosinofilia, que afectan predominantemente a pequeños vasos y se encuentran agrupadas junto con la GEP en el grupo de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)9. La asociación con positividad para ANCA antiproteinasa 3 es de más del 90% en la forma extendida y del 75% en la forma limitada de GPA sin afectación renal10. Los hallazgos característicos a nivel histológico son los granulomas necrotizantes con vasculitis necrotizante y abscesos. Si la enfermedad se inicia en pacientes mayores es más frecuente la afectación pulmonar y menos la alteración gastrointestinal y la necesidad de requerir diálisis renal11. La enfermedad afecta por igual a ambos sexos, siendo más común en pacientes caucásicos y con edad avanzada12. Se manifiesta con síntomas inespecíficos como fatiga, fiebre, pérdida de peso y mal estado general de meses de evolución. Los síntomas más característicos por sistema son los enumerados a continuación. Oídos, nariz y vías respiratorias superiores. Se encuentran afectados el 90% de los pacientes. Puede mostrarse como sinusitis, otitis media, otorrea, rinorrea persistente, secreción nasal purulenta o sanguinolenta, úlceras bucales o policondritis12,13. Tráquea y pulmones. Se evidencia una afectación de las vías respiratorias y el parénquima pulmonar que desencadena tos, disnea, estridor, sibilancias y dolor pleurítico que puede acompañarse de signos de estenosis subglótica, consolidaciones pulmonares o derrame pleural. Como complicaciones se han descrito la fibrosis pulmonar y la hipertensión pulmonar. En la radiografía de tórax suelen apreciarse nódulos asocia-
ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR
dos a adenopatías hiliares, opacidades parcheadas difusas e infiltrados pulmonares migratorios12,13. Renal. Es común la afectación renal. La glomerulonefritis se desarrolla en el 77-85% de los pacientes en los primeros dos años de la enfermedad. Se presenta como una hematuria asintomática, con elevación de creatinina sérica en días o semanas, con cilindros celulares y proteinuria sin rango nefrótico, llegando a manifestar en estadios finales una glomerulonefritis rápidamente progresiva14. Cutáneas. La mitad de los pacientes tienen afectación cutánea, siendo la lesión más común la angeítis leucocitoclástica que causa lesiones purpúricas en las extremidades inferiores con necrosis y úlceras. Puede también manifestarse con urticaria, livedo reticularis y nódulos13. Oftálmicas. Se evidencia conjuntivitis, úlceras corneales, epiescleritis/uveítis, neuropatía óptica y vasculitis retiniana13.
3. Fase vasculítica: aparece durante la tercera y cuarta décadas de la vida con vasculitis sistémica en vasos de pequeño y mediano tamaño con granulomatosis extravascular16. Se manifiesta a nivel de cada sistema con las siguientes características. Respiratorio. El asma forma parte de la clínica cardinal, estando presente en más del 90% de los pacientes16,17. Suele preceder a la fase vasculítica 8-10 años. Se sospecha en pacientes con asma con mal control a pesar del tratamiento óptimo. Cuando inicia la fase vasculítica se evidencia un empeoramiento en los síntomas y mayores episodios de exacerbaciones. Otros hallazgos pueden ser opacidades pulmonares con eosinofilia, derrame pleural (puede ser eosinofílico), nódulos raramente cavitados y hemorragia alveolar17 (fig. 1). Vía aérea superior y oídos. Se evidencia otitis media serosa, rinitis alérgica, congestión nasal, sinusitis recurrente y poliposis nasal en el 48% de los pacientes17.
Otros órganos. En el sistema nervioso central puede detectarse mononeuritis múltiple, neuropatía sensorial, anormalidades en pares craneales e hipoacusia neurosensorial. Menos frecuente es la afectación del sistema gastrointestinal, corazón, tracto urinario inferior, glándulas parótidas, tiroides, hígado y mamas. Los pacientes con GPA tienen una incidencia elevada de trombosis venosa profunda debida al estado de hipercoagulabilidad12,13. Para el diagnóstico es necesaria la combinación de un cuadro clínico compatible, asociado a evidencia histológica, usualmente por biopsia renal. En cuanto al tratamiento, se basa en inmunosupresores, siendo de elección la combinación de ciclofosfamida y orituximab con glucocorticoides11,12. Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis La GEP antes llamada «granulomatosis de Churg-Strauss» es una enfermedad multisistémica caracterizada por rinosinusitis crónica, asma y eosinofilia periférica. Esta se caracteriza por una vasculitis de pequeño y mediano vaso. Afecta comúnmente a los pulmones y la piel, pudiendo luego afectar el sistema cardiovascular, gastrointestinal, renal y nervioso central. Dentro de las vasculitis asociadas a ANCA ocupa el tercer lugar en prevalencia, siendo la GPA la primera y la PAM la segunda15. La edad media de diagnóstico es de 40 años, siendo raro en mayores de 65 años o en niños y adolescentes. No tiene predominio por ningún sexo15,16. Se desconoce la patogénesis de la enfermedad, pero se evidencian ANCA en un 40-60% de los pacientes. Los hallazgos histológicos dependen del órgano afectado, pero comparten características comunes como: infiltrado eosinofílico, áreas de necrosis, vasculitis de células gigantes con eosinofilia, granulomas necrotizantes perivasculares. A nivel pulmonar se puede evidenciar neumonía eosinofílica, granulomas extravasculares asociados a hemorragia pulmonar difusa y capilaritis. Los síntomas se desarrollan en tres fases: 1. Fase prodrómica: ocurre durante la segunda y tercera décadas de la vida con atopia, rinitis alérgica y asma. 2. Fase eosinofílica: se presenta con eosinofilia periférica e infiltrados eosinofílicos en varios órganos.
Fig. 1. Tomografía computadorizada de alta resolución con condensaciones periféricas migratorias en paciente con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, cedida por el Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario La Paz de Madrid. Medicine. 2018;12(67):3909-16
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (V)
Piel. Aproximadamente entre la mitad y dos terceras partes de los pacientes tienen lesiones cutáneas, caracterizadas por nódulos subcutáneos en superficies extensoras, característicamente en codos, manos y piernas, que en la biopsia muestran usualmente granulomas17. Cardiovascular. Es una de las manifestaciones clínicas más peligrosas, causando la mitad de las muertes producidas por GEP. Se manifiesta con signos de fallo cardíaco o pericarditis con arritmias. La afectación cardíaca es más frecuente en pacientes con valores más elevados de eosinófilos17. Entre un 10 y un 30% de los pacientes desarrollan hipertensión arterial16. Enfermedad tromboembólica. Parece que los pacientes con GPE tienen un incremento en el riesgo de padecer tromboembolismo, similar al observado en otras vasculitis sistémicas17. Neurológico. Cursan con neuropatía periférica en el 75% de los pacientes, pudiendo padecer también dolor neuropático. Como características clínicas raras puede apreciarse hemorragia subaracnoidea e infartos cerebrales17. Renal. Aproximadamente un 22% de los pacientes tienen afectación renal, mostrando un fallo renal agudo rápidamente progresivo, asociado a proteinuria o microhematuria17. Gastrointestinal. Aparece gastroenteritis eosinofílica con dolor abdominal, diarrea, sangrado digestivo y colitis17. Musculoesquelético. Se evidencian mialgias, poliartralgias y artritis franca en el 40-50% de los pacientes17. Para el diagnóstico suele necesitarse la combinación de la clínica sugestiva (eosinofilia mayor de 1.500/mcl, asma, rinitis alérgica) y la confirmación mediante muestra histológica. En cuanto al tratamiento, suele basarse en inmunosupresores, comenzando con glucocorticoides y ciclofosfamida, aunque existen estudios actuales que manejan fármacos antiIL-5 (mepolizumab, omalizumab)18. Sarcoidosis La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sistémica que afecta principalmente al pulmón y los ganglios linfáticos mediastínicos19-21. Para su diagnóstico es necesario un cuadro clínico y radiológico compatible, asociado a la demostración de las lesiones típicas en más de un sistema y exclusión de otras causas de enfermedades granulomatosas19. Se caracteriza por la inflamación granulomatosa no caseificante de células epitelioides en los órganos afectados20. El primero en describir un caso de sarcoidosis fue Jonathan Hutchinson en 1887, llamándola enfermedad de Mortimer. En 1899 Besnier describió un caso de un paciente con lesiones violáceas en nariz, lóbulo auricular y cara, proponiendo que era una variación del lupus eritematoso sistémico, designándolo como «lupus pernio». El granuloma no caseificante fue descrito por primera vez en 1899 por Caesar Boeck, proponiendo el término «sarcoidosis benigna» de la piel al parecerse al tejido sarcomatoso. Con el tiempo fueron describiéndose 3912
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lesiones sarcoidóticas en los ojos, pulmones y glándulas salivales. La sarcoidosis empezó a ser reconocida como enfermedad sistémica gracias al trabajo del dermatólogo Jorgen Schaumann, quien en 1914 unificó los hallazgos de Besnier y Boeck en el término «linfogranulomatosis benigna», como una variante de la tuberculosis20. Etiopatogenia. La etiología de la sarcoidosis permanece desconocida19,20. Se había asociado, a lo largo de los últimos años, con un agente infeccioso, con exposiciones ambientales, ciertas ocupaciones o la beriliosis crónica20,22. La beriliosis crónica causa neumonitis granulomatosa, idéntica histológicamente a la sarcoidosis en al menos un 5% de los trabajadores expuestos; sin embargo, no ha demostrado ser una causa de sarcoidosis sistémica23. Se ha demostrado un aumento de una enfermedad pulmonar sarcoidosis-like en los rescatistas expuestos al humo del ataque terrorista del World Trade Center en 2001, en algunos de los cuales se confirmó la aparición de una sarcoidosis sistémica24. El estudio ACCES comparó 706 casos nuevos con controles, demostrándose la ausencia de asociación ambiental u ocupacional, pero se encontró una fuerte asociación negativa con el tabaquismo y asociación débil (OR 1.5) en trabajadores con exposición a insecticidas, moho, humedad, posiblemente asociado a ambientes ricos en microorganismos25,26. La sarcoidosis tampoco parece estar relacionada con la exposición de metales pesados, polvos inorgánicos o vida rural como se creía previamente20. La falta de un agente etiológico dominante relacionado con la aparición de sarcoidosis es consistente con la teoría de la interacción genética y ambiental como causa de la enfermedad. En este sentido, se ha puesto de manifiesto una posible correlación con las micobacterias y otros microorganismos27,28. Investigadores japoneses detectaron ADN de Propionibacterium acnes en un 80-90% de los tejidos de pacientes con sarcoidosis, aunque también entre el 0-60% de los controles29. A pesar de estos hallazgos, el papel de Propionil bacterium es desconocido, debido a su hallazgo en los controles. Otros agentes implicados han sido Borrelia burgdorferi, Chlamydia pneumoniae o Rickettsia helvética, sin estudios concluyentes de lo mismo20. Algunos investigadores asocian la enfermedad con autoinmunidad desencadenada por un agente infeccioso20. Esto se apoya en la presencia de marcadores de autoinmunidad en la enfermedad. La agrupación de casos familiares sugiere también la existencia de una predisposición genética. Se describe un riesgo hasta 80 veces mayor en gemelos monocigóticos, siete veces mayor en gemelos dicigóticos y 4,7 veces mayor en familiares con sarcoidosis, con mayor influencia en caucásicos30. Del mismo modo, se ha publicado una asociación con algunos alelos de genes que codifican moléculas HLA de clase II, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleucina 1 (IL-1), el gen de la quimiocina CCR2, estos dos últimos con el síndrome de Löfgren y la enfermedad olftálmica; el gen BTNL2, el gen codificador de la anexina A y de los receptores tipo toll21,31,32. Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones clínicas (tabla 4) varían según la raza, el sexo, la edad y el curso de la enfermedad (tabla 1)20,21,31,32. Pueden estar afectados todos
ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR TABLA 4
Manifestaciones clínicas de la sarcoidosis por sistema Aparato afectado (porcentaje de enfermedad clínica)
Síntomas principales y raros
Pulmonar (> 90%)
Afectación restrictiva u obstructiva, capacidad de difusión disminuida, enfermedad fibroquística, bronquiectasias, vasculitis pulmonar, micetomas, nódulos cavitados, atelectasia lobar, estenosis traqueal o bronquial, síndrome de vena cava, enfermedad pleural, neumotórax
Síntomas constitucionales (> 50%)
Fiebre, sudoración nocturna, mal estado general, fatiga excesiva, pérdida de peso
Vía respiratoria superior y cavidad oral (> 5-10%)
Ronquidos, obstrucción traqueal o laríngea, congestión nasal, sinusitis, deformidad nasal, fallo respiratorio por obstrucción de vía superior, apnea de sueño
Oftálmica (20-30%)
Uveítis anterior y posterior, coriorretinitis, conjuntivitis, neuritis óptica/inflamación granulomatosa orbitaria
Dermatológicas
Eritema nodoso, placas y nódulos crónicos, lupus pernio, alopecia/sarcoidosis subcutánea, ictiosis, alopecia, granulomas en las cicatrices
Hepática/abdominal (10-20%) Hepatoesplenomegalia, ictericia, cirrosis, linfadenopatía abdominal y retroperitoneal hepatomegalia masiva, ictericia con prurito, cirrosis con hipertensión portal, esplenomegalia masiva, masa pancreática, afectación gástrica o de intestino delgado/grueso, apendicitis Cardíaca (5-20%)
Arritmias, bloqueos, cardiomiopatía, muerte subida, valvulopatías, enfermedad pericárdica, masas atriales o ventriculares
Neurológica (5-10%)
Neuropatías faciales o periféricas, meningitis aséptica, crisis convulsivas, hidrocefalia obstructiva, hipopitituarismo hipotalámico, mielopatía, polineuropatía, afectación del quiasma óptico, cerebritis, oclusión vascular cerebral, encefalitis, afectación de cuerpo calloso, síndrome de Horner, pupila de Argyll Robertson o de Adie, afectación cerebelosa, mielitis transversa, masa intraespinal, mononeuritis múltiple
Hematológicas (20-30%)
Linfadenopatía periférica o retroperitoneal, esplenomegalia, hiperesplenismo, anemia, linfopenia, hipogammaglubulinemia, linfedema, púrpura trombocítica trombótica
Musculoesqueléticas (10-20%) Poliartritis, tendinitis aquílea, polidactilitis, quistes óseos, miopatía, polimiositis Endocrinológicas (10-30%)
Hipercalciuria, hipercalcemia, hipopituitarismo, diabetes insípida
Renales (> 5-10%)
Urolitiasis, nefrocalcinosis, insuficiencia renal
Genitourinarios (> 5%)
Masas uterinas u ováricas, dismenorrea, masas testiculares, epididimitis, masas uterinas, afectación ovárica, menorragia, metrorragia, epididimitis, azoospermia intermitente
Psicosociales (30-60%)
Depresión, dolor, fatiga
Modificado de David R. Moller, et al20.
los órganos del cuerpo, con predilección por los pulmones y los ganglios linfáticos mediastínicos, en más del 90% de los pacientes19-21,32. Se puede expresar tanto en forma asintomática como desarrollar un cuadro agudo, subagudo de los síntomas. Los síntomas constitucionales como fiebre, fatiga, malestar general y pérdida de peso se pueden ver en el 50% de los pacientes. Una clasificación clínica que proporciona datos pronósticos categoriza a los pacientes de acuerdo con su manifestación inicial como: 1. Asintomática. 2. Sarcoidosis aguda con o sin eritema nodoso. 3. Sarcoidosis con signos o síntomas de enfermedad pulmonar de menos de dos años de evolución. 4. Sarcoidosis crónica pulmonar con más de dos años de evolución. 5. Sarcoidosis predominantemente extrapulmonar.
El dato de dos años es arbitrario pero útil como punto de referencia de los pacientes con enfermedad crónica. La sarcoidosis puede manifestarse con una afectación de órganos inusual o asociado a otra enfermedad19,20. Historia natural. La historia natural de la sarcoidosis es muy variable, con tendencia a evolucionar y empeorar o a la remisión y curación total como respuesta al tratamiento. La remisión espontánea ocurre en casi dos terceras partes de los pacientes, pero el curso crónico y progresivo es patente en el 10-30% de los pacientes. La afectación grave extrapulmonar (por ejemplo, cardíaca, sistema nervioso central o hepática) ocurre en 4-7% de los pacientes. Entre el 1 y el 5% de los pacientes puede fallecer a causa de insuficiencia respiratoria aguda, afectación del sistema nervioso central o miocárdica. La espirometría es la mejor prueba de seguimiento de la sarcoidosis con afectación parenquimatosa pulmonar19. Criterios de sospecha. La sarcoidosis se diagnostica usualmente de forma incidental cuando al realizarse una radiografía de tórax se ven linfadenopatías mediastínicas y/o infiltrados pulmonares. La afectación torácica, en especial con adenopatías mediastínicas, se aprecia en un 97% de los pacientes con sarcoidosis, pero menos de la mitad tienen síntomas respiratorios. Los síntomas más frecuentes son la tos, disnea y sibilancias. Menos común es el dolor torácico o la hemoptisis, siendo más comunes síntomas generales como fatiga, mal estado general, pérdida de peso, artralgias y fiebre, solos o en asociación con síntomas respiratorios. Una forma clínica aguda clásica es el síndrome de Löfgren caracterizado por eritema nodoso, poliartralgias y adenopatías hiliares bilaterales (fig. 2)33,34. Complicaciones. Los pacientes con sarcoidosis tienen un riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica, lo cual ha sido comprobado en varios trabajos poblacionales35. También se describen como complicaciones infecciones crónicas por Aspergillus fumigatus, pudiendo aparecer como aspergilomas y también la hipertensión pulmonar21. La afectación del sistema nervioso central, ocular y cardiovascular (encefalitis, ceguera, pericarditis) es responsable de las complicaciones más importantes de la enfermedad22. Diagnóstico y diagnóstico diferencial. Para su diagnóstico definitivo se necesita cumplir ciertas características clínicas y radiológicas compatibles, asociado a la evidencia histológica de granulomas no caseificantes, excluyendo otras enfermedades granulomatosas36,37. La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) podría facilitar la formación del granuloma al generar angiotensina II, que es quimiotáctica para los macrófagos. Se encuentra elevada en el 75% de los pacientes no tratados y tiene limitado valor diagnóstico, ya que se eleva en una gran variedad de patologías (por ejemplo, diabetes mellitus, hipertiroidismo, lepra, etc.). Una cifra normal de ECA no excluye sarcoidosis, pero una elevada reforzaría su sospecha36. La radiografía de tórax es esencial para el diagnóstico, con cinco patrones de afectación anatómica que reflejan la actividad de la enfermedad (tabla 5). Se suelen observar múltiples nódulos pulmonares bilaterales y adenopatías hiliares. Medicine. 2018;12(67):3909-16
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (V) TABLA 5
Hallazgos en radiografía de tórax de pacientes con sarcoidosis Estadio
Frecuencia (%)
Hallazgos
Remisión (%)
0
Radiografía de tórax normal
5-10
80
1
Adenopatías hiliares bilaterales (AHB) sin afectación parenquimatosa
40-60
60-80
2
AHB con afectación parenquimatosa
20-35
50
3
Afectación parenquimatosa sin AHB
10
30
4
Fibrosis pulmonar avanzada (retracción hiliar, panalización, bullas, quistes, enfisema e hipertensión pulmonar)
10
0
Modificada de Rybicki BA, et al30.
Otros hallazgos son la calcificación hiliar o de ganglios mediastínicos, derrame pleural, quilotórax y neumotórax. La tomografía computadorizada de tórax de alta resolución no está indicada inicialmente, pero aporta más información en pacientes con disnea y tos no explicadas con una radiografía normal o hallazgos atípicos, al evaluar mejor la afectación parenquimatosa y mediastínica30,37. Dentro del diagnóstico diferencial se tienen en cuenta: 1. Enfermedades infecciosas: tuberculosis, lepra, otras micobacterias, blastomicosis, histoplasmosis, enfermedad de Whipple, parasitosis. 2. Neumoconiosis: por exposición a metales pesados como berilio, aluminio y titanio. 3. Neoplasias: como linfoma de Hodgkin, neoplasias pulmonares y metástasis, cáncer de mama, carcinoma renal y testicular. 4. Vasculitis granulomatosas como GPA o GEP. 5. Granuloma eosinofílico. 6. Histiocitosis X por células de Langerhans. 7. Neumonitis por hipersensibilidad o alveolitis alérgica extrínseca22.
Fig. 2. Tomografía computadorizada de alta resolución con adenopatías mediastínicas y perihiliares. Las flechas señalan las adenopatías.
Factores pronósticos. Para el seguimiento de la enfermedad, es importante saber la evolución de la misma. En primer lugar, los órganos afectados aparecen al inicio de la enfermedad. Según datos del protocolo ACCES, solo un 23% de los pacientes tuvieron afectación de uno o más sistemas durante el seguimiento de dos años26. La afectación extrapulmonar al inicio de la enfermedad fue un factor de riesgo para la afectación de otro órgano38. También es muy importante saber que los pacientes que sufrirán remisión de la enfermedad lo harán en los primeros dos o tres años desde el comienzo de la enfermedad; además, si se da la remisión, la reaparición es muy rara (exceptuando la afectación neurológica y oftálmica). La sarcoidosis crónica es, generalmente, progresiva y sin remisión. En estos pacientes, la tasa de progresión de la enfermedad varía entre individuos, como también su respuesta al tratamiento. Por último, el pronóstico está muy influenciado por las manifestaciones iniciales de la enfermedad20. Los pacientes con síndrome de Löfgren tienen tasas de remisión del 70-80%. La afectación pulmonar estadio I en la radiografía de tórax está asociada con una remisión del 60 al 90% de los casos. Asimismo, si hay evidencia de afectación grado II tienen peor pronóstico y remisión del 40 al 70%. La afectación grado III tiene una remisión únicamente del 10 al
20% y, cuando la afectación es extensiva fibrosante, (grado IV) raramente tiene remisión20. Las recomendaciones actuales dictan que las decisiones terapéuticas se basen en la valoración clínica y de la función orgánica y no en marcadores de laboratorios para intentar determinar la «actividad de la enfermedad»39. Los niveles de ECA tienden a correlacionarse con la extensión de la inflamación granulomatosa en el cuerpo, particularmente cuando se sabe que los receptores genéticos de la misma disminuyen en respuesta a los corticosteroides o con la remisión de la enfermedad. Es una prueba muy recomendable, pero se correlaciona pobremente con la actividad de la enfermedad y no tiene valor pronóstico40. De forma similar, los parámetros obtenidos por lavado broncoalveolar como la proporción de linfocitos CD4 o el cociente CD4/CD8 de células T han sido considerados como pronósticos, también muchas moléculas inflamatorias como TNF, neopterina y Sil2r, sin tener real valor pronóstico. Se recomienda un seguimiento de al menos tres años posterior a la remisión, dejando seguimientos prolongados en pacientes con afectación pulmonar grave o afectación extrapulmonar20.
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ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR
Tratamiento. No se han publicado estudios con evidencia científica para recomendar algún tratamiento para la sarcoidosis, debido a la falta de trabajos con grupo control placebo por la heterogeneidad de la enfermedad. Hay un consenso entre los especialistas para indicar el tratamiento con corticosteroides20. Se debe tener en cuenta siempre el excelente pronóstico de algunos pacientes con sarcoidosis, particularmente los que se encuentran en estadio I, en los que no se requiere tratamiento sistémico. Los pacientes con síndrome de Löfgren suelen tratarse únicamente con antiinflamatorios no esteroideos. Las indicaciones para iniciar tratamiento son: 1. Fallo orgánico amenazante: enfermedad ocular, cardíaca o neurológica. 2. Enfermedad pulmonar progresiva o persistente. 3. Uveítis resistente al tratamiento con corticosteroides tópicos. 4. Hipercalcemia persistente, disfunción hepática o renal. 5. Esplenomegalia palpable o hiperesplenismo. 6. Miopatía grave. 7. Enfermedad cutánea avanzada. 8. Linfadenopatía dolorosa. 9. Fatiga o pérdida de peso graves20. Los corticosteroides continúan siendo la piedra angular para el tratamiento de la sarcoidosis. Se ha demostrado que otorgan alivio sintomático y reversibilidad de la disfunción orgánica, sin efectividad a largo plazo en la evolución de la enfermedad20. La dosis óptima de corticosteroides sugerida para el tratamiento inicial de sarcoidosis pulmonar suele ser menor, inferior a 20-40 mg/día de prednisona, seguida de una terapia descendente hasta una dosis de 5-15 mg/día de prednisona. El tratamiento se continúa durante, al menos, 6-24 meses. Los corticoides inhalados tienen una limitada efectividad y no suelen pautarse41. Algunas recomendaciones para el tratamiento son las siguientes: 1. El tratamiento no está indicado en el paciente asintomático con únicamente adenopatías intratorácicas. 2. El tratamiento no está indicado en el paciente asintomático con infiltrados pulmonares y afectación leve de la función pulmonar, con enfermedad estable. 3. Los corticosteroides orales son el tratamiento de primera línea para los pacientes con enfermedad progresiva, determinada por pruebas radiológicas o de función pulmonar, síntomas significativos o enfermedad extrapulmonar que requiere tratamiento. 4. El tratamiento con prednisona (o equivalentes) 20-40 mg/día inicialmente durante cuatro semanas, luego reducido para una dosis de mantenimiento que pueda controlar los síntomas y la progresión de la enfermedad por un periodo de 6-24 meses. 5. Los bifosfonatos están recomendados para minimizar la osteoporosis inducida por los esteroides. 6. Los corticoides inhalados no aportan un beneficio como tratamiento inicial o como terapia de mantenimiento. Los corticoides inhalados pueden ser considerados en algunos enfermos, para el control de los síntomas (tos) o por hiperreactividad bronquial. 7. El tratamiento con agentes antiinflamatorios no tiene un papel definido en el tratamiento de la sarcoidosis, pero
pueden ser valorados en pacientes cuando los corticosteroides no controlan la enfermedad o existen efectos adversos intolerables. Actualmente, metrotexate es el tratamiento de elección si no hay contraindicaciones para su uso. Azatioprina es el fármaco empleado cuando se contraindica metrotexate. 8. El trasplante de pulmón (y de corazón) puede ser considerado en sarcoidosis pulmonar y cardíaca terminal41. Como tratamientos alternativos ante pacientes con sarcoidosis resistente a los corticosteroides se recomienda el uso de metrotexate, como tratamiento de primera línea, y luego ciclosporina. Se han realizado ensayos clínicos tratando de demostrar la efectividad con agentes antifactor de necrosis tumoral, siendo infliximab el único que ha llegado a demostrar un enlentecimiento de deterioro de la capacidad vital forzada42.
Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Enfermedad intersticial pulmonar J.A. Tenesa,b,*, D. Laordena, J.J. Cabanillasa,b,c y C. Pradosa,b,c,d a
Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España. bDepartamento de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España. cIdiPAZ. CIBERES.
d
Palabras Clave:
Resumen
- Enfermedad pulmonar intersticial difusa
Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) son entidades que afectan principalmente a las estructuras alvéolo-intersticiales del pulmón, vasculatura y vías aéreas. Se clasifican en idiopáticas, de etiología conocida y de etiología desconocida. Se manifiestan con disnea y tos, crepitantes secos y síntomas sistémicos. El intercambio gaseoso y los volúmenes pulmonares están disminuidos (patrón restrictivo). Son EPID granulomatosas la granulomatosis sarcoidea necrotizante, la granulomatosis asociada a poliangeítis, la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis y la sarcoidosis.
- Granulomatosis asociada a poliangeítis - Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis - Sarcoidosis
Key words: - Diffuse interstitial lung disease - Granulomatosis with polyangiitis - Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis - Sarcoidosis
Abstract Interstitial lung diseases Diffuse interstitial lung disease (DILD) are a group of disorders that involve mainly alveolar interstitium, lung vessels and airways. They are classified as idiopathic, associated with conditions of known aetiology and of unknown aetiology. Clinical manifestations are characterized by dyspnea, cough, dry crackles on auscultation and systemic symptoms. Both gas exchange and lung volumes are reduced (restrictive pattern). Necrotizing sarcoid granulomatosis, granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s), eosinophilic granulomatosis with polyangiitis and sarcoidosis are grouped as granulomatous DILD.
Concepto Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) constituyen un grupo muy heterogéneo de entidades que afectan predominantemente a las estructuras alvéolo-intersticiales, a las vías respiratorias y a la vasculatura pulmonar, y que tienen manifestaciones comunes en la clínica, radiología y función respiratoria1.
Clasificación etiopatogénica La clasificación de las EPID tiene en cuenta el consenso internacional en estas enfermedades auspiciado por la European Respiratory Society (ERS) y la American Thoracic Society (ATS) de 2002 (tabla 1). En él se describen las manifestaciones clínicas, la anatomía patológica y las características radiológicas de los pacientes con EPID. Con la creación del consenso se *Correspondencia Correo electrónico: [email protected]
buscaba estandarizar la clasificación de las EPID y establecer una terminología común de definiciones y de criterios para el diagnóstico de las EPID2 (tablas 2 y 3).
Manifestaciones clínicas Entre las manifestaciones clínicas de la EPID, la disnea es la más frecuente, acompañada habitualmente de tos seca incrementada con el ejercicio. Las acropaquias pueden detectarse hasta en un 50% de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Los crepitantes secos predominan en bases pulmonares y son frecuentes en la FPI y la asbestosis1-3. En los pacientes con EPID relacionada con enfermedades del colágeno encontraremos síntomas y signos característicos de estas etiologías (mialgias, altralgias, artritis, uveítis, neuropatías, etc.). A veces puede aparecer derrame pleural, hemoptisis o neumotórax que orientan hacia la causa; por ejemplo, el neumotórax puede darse en enfermedades quísticas como la linfangioleiomiomatosis, y el derrame pleural es más característico de enfermedades sistémicas3,4. Medicine. 2018;12(67):3909-16
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (V) TABLA 1
Clasificación de las enfermedades pulmonares intersticiales idiopáticas Mayores
Crónicas fibrosantes
Fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Neumonía intersticial no especifica (NINE)
Relacionadas con el tabaco
Bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial (BR-EPI)
Agudas/subagudas
Neumonía organizada criptogénica (NOC)
Neumonía intersticial descamativa (NID)
linfocitos, células plasmáticas o células gigantes multinucleadas no es esencial para la formación de un granuloma. La necrosis caseosa es una región dentro del granuloma con células eosinofílicas, granulares con necrosis6. Dentro de las EPID con granulomas tenemos la sarcoidosis, la granulomatosis sarcoidea necrotizante (GSN), la granulomatosis con poliangeítis (GPA) y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEP)7.
Neumonía intersticial aguda (NIA) Raras
Neumonía intersticial linfoide (NIL) Fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática (FEPP)
Neumonías intersticiales inclasificables Adaptada de American Thoracic Society2.
TABLA 2
Clasificación de las enfermedades intersticiales de etiología conocida Polvos orgánicos
Neumonitis por hipersensibilidad (NH)
Polvos inorgánicos
Neumoconiosis (silicosis, bisinosis, asbestosis)
Fármacos o radioterapia
Nitrofurantoína, minociclina, amiodarona, etc.
Asociadas a enfermedades de colágeno
Artritis reumatoidea, dermatopolimiositis, esclerodermia, etc.
Asociadas a enfermedades hereditarias
Síndrome de Hermansky Pudlak
Granulomatosis sarcoidea necrotizante La GSN es una enfermedad granulomatosa rara del pulmón asociada a vasculitis. Se mantiene la controversia entre si es una variante de la sarcoidosis o una entidad individual. Debe incluir para su diagnóstico: granulomas «sarcoidóticos» con vasculitis y necrosis, múltiples nódulos pulmonares sin adenopatías hiliares y curso clínico benigno. Se expresa con síntomas inespecíficos como fiebre, dolor torácico, pérdida de peso, tos, disnea y hallazgos radiológicos variados como nódulos bilaterales, masas, cavitaciones y derrame pleural. No suele afectar a órganos extrapulmonares8. A nivel histológico se evidencian grandes áreas de necrosis parenquimatosa rodeada por granulomas con inflamación sarcoidea y vasculitis granulomatosa. La necrosis suele ser coagulativa o caseosa. La granulomatosis afecta a venas y arterias7,8.
Adaptada de Morell F3.
TABLA 3
Enfermedades intersticiales pulmonares de etiología desconocida Linfangioleiomiomatosis Vasculitis Sarcoidosis Proteinosis alveolar Microlitiasis alveolar Eosinofilias pulmonares Histiocitosis de células de Langerhans Amiloidosis Adaptada de Morell F3.
En la mecánica ventilatoria se evidencia una disminución de la distensibilidad y volúmenes pulmonares, disminución de la difusión pulmonar, desequilibrios en la relación ventilación-perfusión, a veces con creación de cortocircuito derecha-izquierda, disminución del tránsito de sangre a través del lecho capilar y desarrollo de hipoxemia con alteración del gradiente alvéolo-arterial de oxígeno. Las EPID se caracterizan por alteraciones ventilatorias restrictivas, acompañadas de reducción de volúmenes y capacidades pulmonares con conservación de flujos aéreos. En la pletismografía se aprecia una disminución de la capacidad pulmonar total, así como de la capacidad vital, de la capacidad residual pulmonar y del volumen residual5.
Formas granulomatosas Un granuloma es una agregación focal de células inflamatorias, macrófagos activados (histiocitos epitelioides), células gigantes de Langhans y linfocitos. La presencia de necrosis, 3910
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Granulomatosis con poliangeítis La GPA, antes llamada «granulomatosis de Wegener» y la poliangeítis microscópica (PAM) son vasculitis sistémicas, usualmente sin eosinofilia, que afectan predominantemente a pequeños vasos y se encuentran agrupadas junto con la GEP en el grupo de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)9. La asociación con positividad para ANCA antiproteinasa 3 es de más del 90% en la forma extendida y del 75% en la forma limitada de GPA sin afectación renal10. Los hallazgos característicos a nivel histológico son los granulomas necrotizantes con vasculitis necrotizante y abscesos. Si la enfermedad se inicia en pacientes mayores es más frecuente la afectación pulmonar y menos la alteración gastrointestinal y la necesidad de requerir diálisis renal11. La enfermedad afecta por igual a ambos sexos, siendo más común en pacientes caucásicos y con edad avanzada12. Se manifiesta con síntomas inespecíficos como fatiga, fiebre, pérdida de peso y mal estado general de meses de evolución. Los síntomas más característicos por sistema son los enumerados a continuación. Oídos, nariz y vías respiratorias superiores. Se encuentran afectados el 90% de los pacientes. Puede mostrarse como sinusitis, otitis media, otorrea, rinorrea persistente, secreción nasal purulenta o sanguinolenta, úlceras bucales o policondritis12,13. Tráquea y pulmones. Se evidencia una afectación de las vías respiratorias y el parénquima pulmonar que desencadena tos, disnea, estridor, sibilancias y dolor pleurítico que puede acompañarse de signos de estenosis subglótica, consolidaciones pulmonares o derrame pleural. Como complicaciones se han descrito la fibrosis pulmonar y la hipertensión pulmonar. En la radiografía de tórax suelen apreciarse nódulos asocia-
ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR
dos a adenopatías hiliares, opacidades parcheadas difusas e infiltrados pulmonares migratorios12,13. Renal. Es común la afectación renal. La glomerulonefritis se desarrolla en el 77-85% de los pacientes en los primeros dos años de la enfermedad. Se presenta como una hematuria asintomática, con elevación de creatinina sérica en días o semanas, con cilindros celulares y proteinuria sin rango nefrótico, llegando a manifestar en estadios finales una glomerulonefritis rápidamente progresiva14. Cutáneas. La mitad de los pacientes tienen afectación cutánea, siendo la lesión más común la angeítis leucocitoclástica que causa lesiones purpúricas en las extremidades inferiores con necrosis y úlceras. Puede también manifestarse con urticaria, livedo reticularis y nódulos13. Oftálmicas. Se evidencia conjuntivitis, úlceras corneales, epiescleritis/uveítis, neuropatía óptica y vasculitis retiniana13.
3. Fase vasculítica: aparece durante la tercera y cuarta décadas de la vida con vasculitis sistémica en vasos de pequeño y mediano tamaño con granulomatosis extravascular16. Se manifiesta a nivel de cada sistema con las siguientes características. Respiratorio. El asma forma parte de la clínica cardinal, estando presente en más del 90% de los pacientes16,17. Suele preceder a la fase vasculítica 8-10 años. Se sospecha en pacientes con asma con mal control a pesar del tratamiento óptimo. Cuando inicia la fase vasculítica se evidencia un empeoramiento en los síntomas y mayores episodios de exacerbaciones. Otros hallazgos pueden ser opacidades pulmonares con eosinofilia, derrame pleural (puede ser eosinofílico), nódulos raramente cavitados y hemorragia alveolar17 (fig. 1). Vía aérea superior y oídos. Se evidencia otitis media serosa, rinitis alérgica, congestión nasal, sinusitis recurrente y poliposis nasal en el 48% de los pacientes17.
Otros órganos. En el sistema nervioso central puede detectarse mononeuritis múltiple, neuropatía sensorial, anormalidades en pares craneales e hipoacusia neurosensorial. Menos frecuente es la afectación del sistema gastrointestinal, corazón, tracto urinario inferior, glándulas parótidas, tiroides, hígado y mamas. Los pacientes con GPA tienen una incidencia elevada de trombosis venosa profunda debida al estado de hipercoagulabilidad12,13. Para el diagnóstico es necesaria la combinación de un cuadro clínico compatible, asociado a evidencia histológica, usualmente por biopsia renal. En cuanto al tratamiento, se basa en inmunosupresores, siendo de elección la combinación de ciclofosfamida y orituximab con glucocorticoides11,12. Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis La GEP antes llamada «granulomatosis de Churg-Strauss» es una enfermedad multisistémica caracterizada por rinosinusitis crónica, asma y eosinofilia periférica. Esta se caracteriza por una vasculitis de pequeño y mediano vaso. Afecta comúnmente a los pulmones y la piel, pudiendo luego afectar el sistema cardiovascular, gastrointestinal, renal y nervioso central. Dentro de las vasculitis asociadas a ANCA ocupa el tercer lugar en prevalencia, siendo la GPA la primera y la PAM la segunda15. La edad media de diagnóstico es de 40 años, siendo raro en mayores de 65 años o en niños y adolescentes. No tiene predominio por ningún sexo15,16. Se desconoce la patogénesis de la enfermedad, pero se evidencian ANCA en un 40-60% de los pacientes. Los hallazgos histológicos dependen del órgano afectado, pero comparten características comunes como: infiltrado eosinofílico, áreas de necrosis, vasculitis de células gigantes con eosinofilia, granulomas necrotizantes perivasculares. A nivel pulmonar se puede evidenciar neumonía eosinofílica, granulomas extravasculares asociados a hemorragia pulmonar difusa y capilaritis. Los síntomas se desarrollan en tres fases: 1. Fase prodrómica: ocurre durante la segunda y tercera décadas de la vida con atopia, rinitis alérgica y asma. 2. Fase eosinofílica: se presenta con eosinofilia periférica e infiltrados eosinofílicos en varios órganos.
Fig. 1. Tomografía computadorizada de alta resolución con condensaciones periféricas migratorias en paciente con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, cedida por el Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario La Paz de Madrid. Medicine. 2018;12(67):3909-16
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Piel. Aproximadamente entre la mitad y dos terceras partes de los pacientes tienen lesiones cutáneas, caracterizadas por nódulos subcutáneos en superficies extensoras, característicamente en codos, manos y piernas, que en la biopsia muestran usualmente granulomas17. Cardiovascular. Es una de las manifestaciones clínicas más peligrosas, causando la mitad de las muertes producidas por GEP. Se manifiesta con signos de fallo cardíaco o pericarditis con arritmias. La afectación cardíaca es más frecuente en pacientes con valores más elevados de eosinófilos17. Entre un 10 y un 30% de los pacientes desarrollan hipertensión arterial16. Enfermedad tromboembólica. Parece que los pacientes con GPE tienen un incremento en el riesgo de padecer tromboembolismo, similar al observado en otras vasculitis sistémicas17. Neurológico. Cursan con neuropatía periférica en el 75% de los pacientes, pudiendo padecer también dolor neuropático. Como características clínicas raras puede apreciarse hemorragia subaracnoidea e infartos cerebrales17. Renal. Aproximadamente un 22% de los pacientes tienen afectación renal, mostrando un fallo renal agudo rápidamente progresivo, asociado a proteinuria o microhematuria17. Gastrointestinal. Aparece gastroenteritis eosinofílica con dolor abdominal, diarrea, sangrado digestivo y colitis17. Musculoesquelético. Se evidencian mialgias, poliartralgias y artritis franca en el 40-50% de los pacientes17. Para el diagnóstico suele necesitarse la combinación de la clínica sugestiva (eosinofilia mayor de 1.500/mcl, asma, rinitis alérgica) y la confirmación mediante muestra histológica. En cuanto al tratamiento, suele basarse en inmunosupresores, comenzando con glucocorticoides y ciclofosfamida, aunque existen estudios actuales que manejan fármacos antiIL-5 (mepolizumab, omalizumab)18. Sarcoidosis La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sistémica que afecta principalmente al pulmón y los ganglios linfáticos mediastínicos19-21. Para su diagnóstico es necesario un cuadro clínico y radiológico compatible, asociado a la demostración de las lesiones típicas en más de un sistema y exclusión de otras causas de enfermedades granulomatosas19. Se caracteriza por la inflamación granulomatosa no caseificante de células epitelioides en los órganos afectados20. El primero en describir un caso de sarcoidosis fue Jonathan Hutchinson en 1887, llamándola enfermedad de Mortimer. En 1899 Besnier describió un caso de un paciente con lesiones violáceas en nariz, lóbulo auricular y cara, proponiendo que era una variación del lupus eritematoso sistémico, designándolo como «lupus pernio». El granuloma no caseificante fue descrito por primera vez en 1899 por Caesar Boeck, proponiendo el término «sarcoidosis benigna» de la piel al parecerse al tejido sarcomatoso. Con el tiempo fueron describiéndose 3912
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lesiones sarcoidóticas en los ojos, pulmones y glándulas salivales. La sarcoidosis empezó a ser reconocida como enfermedad sistémica gracias al trabajo del dermatólogo Jorgen Schaumann, quien en 1914 unificó los hallazgos de Besnier y Boeck en el término «linfogranulomatosis benigna», como una variante de la tuberculosis20. Etiopatogenia. La etiología de la sarcoidosis permanece desconocida19,20. Se había asociado, a lo largo de los últimos años, con un agente infeccioso, con exposiciones ambientales, ciertas ocupaciones o la beriliosis crónica20,22. La beriliosis crónica causa neumonitis granulomatosa, idéntica histológicamente a la sarcoidosis en al menos un 5% de los trabajadores expuestos; sin embargo, no ha demostrado ser una causa de sarcoidosis sistémica23. Se ha demostrado un aumento de una enfermedad pulmonar sarcoidosis-like en los rescatistas expuestos al humo del ataque terrorista del World Trade Center en 2001, en algunos de los cuales se confirmó la aparición de una sarcoidosis sistémica24. El estudio ACCES comparó 706 casos nuevos con controles, demostrándose la ausencia de asociación ambiental u ocupacional, pero se encontró una fuerte asociación negativa con el tabaquismo y asociación débil (OR 1.5) en trabajadores con exposición a insecticidas, moho, humedad, posiblemente asociado a ambientes ricos en microorganismos25,26. La sarcoidosis tampoco parece estar relacionada con la exposición de metales pesados, polvos inorgánicos o vida rural como se creía previamente20. La falta de un agente etiológico dominante relacionado con la aparición de sarcoidosis es consistente con la teoría de la interacción genética y ambiental como causa de la enfermedad. En este sentido, se ha puesto de manifiesto una posible correlación con las micobacterias y otros microorganismos27,28. Investigadores japoneses detectaron ADN de Propionibacterium acnes en un 80-90% de los tejidos de pacientes con sarcoidosis, aunque también entre el 0-60% de los controles29. A pesar de estos hallazgos, el papel de Propionil bacterium es desconocido, debido a su hallazgo en los controles. Otros agentes implicados han sido Borrelia burgdorferi, Chlamydia pneumoniae o Rickettsia helvética, sin estudios concluyentes de lo mismo20. Algunos investigadores asocian la enfermedad con autoinmunidad desencadenada por un agente infeccioso20. Esto se apoya en la presencia de marcadores de autoinmunidad en la enfermedad. La agrupación de casos familiares sugiere también la existencia de una predisposición genética. Se describe un riesgo hasta 80 veces mayor en gemelos monocigóticos, siete veces mayor en gemelos dicigóticos y 4,7 veces mayor en familiares con sarcoidosis, con mayor influencia en caucásicos30. Del mismo modo, se ha publicado una asociación con algunos alelos de genes que codifican moléculas HLA de clase II, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleucina 1 (IL-1), el gen de la quimiocina CCR2, estos dos últimos con el síndrome de Löfgren y la enfermedad olftálmica; el gen BTNL2, el gen codificador de la anexina A y de los receptores tipo toll21,31,32. Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones clínicas (tabla 4) varían según la raza, el sexo, la edad y el curso de la enfermedad (tabla 1)20,21,31,32. Pueden estar afectados todos
ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR TABLA 4
Manifestaciones clínicas de la sarcoidosis por sistema Aparato afectado (porcentaje de enfermedad clínica)
Síntomas principales y raros
Pulmonar (> 90%)
Afectación restrictiva u obstructiva, capacidad de difusión disminuida, enfermedad fibroquística, bronquiectasias, vasculitis pulmonar, micetomas, nódulos cavitados, atelectasia lobar, estenosis traqueal o bronquial, síndrome de vena cava, enfermedad pleural, neumotórax
Síntomas constitucionales (> 50%)
Fiebre, sudoración nocturna, mal estado general, fatiga excesiva, pérdida de peso
Vía respiratoria superior y cavidad oral (> 5-10%)
Ronquidos, obstrucción traqueal o laríngea, congestión nasal, sinusitis, deformidad nasal, fallo respiratorio por obstrucción de vía superior, apnea de sueño
Oftálmica (20-30%)
Uveítis anterior y posterior, coriorretinitis, conjuntivitis, neuritis óptica/inflamación granulomatosa orbitaria
Dermatológicas
Eritema nodoso, placas y nódulos crónicos, lupus pernio, alopecia/sarcoidosis subcutánea, ictiosis, alopecia, granulomas en las cicatrices
Hepática/abdominal (10-20%) Hepatoesplenomegalia, ictericia, cirrosis, linfadenopatía abdominal y retroperitoneal hepatomegalia masiva, ictericia con prurito, cirrosis con hipertensión portal, esplenomegalia masiva, masa pancreática, afectación gástrica o de intestino delgado/grueso, apendicitis Cardíaca (5-20%)
Arritmias, bloqueos, cardiomiopatía, muerte subida, valvulopatías, enfermedad pericárdica, masas atriales o ventriculares
Neurológica (5-10%)
Neuropatías faciales o periféricas, meningitis aséptica, crisis convulsivas, hidrocefalia obstructiva, hipopitituarismo hipotalámico, mielopatía, polineuropatía, afectación del quiasma óptico, cerebritis, oclusión vascular cerebral, encefalitis, afectación de cuerpo calloso, síndrome de Horner, pupila de Argyll Robertson o de Adie, afectación cerebelosa, mielitis transversa, masa intraespinal, mononeuritis múltiple
Hematológicas (20-30%)
Linfadenopatía periférica o retroperitoneal, esplenomegalia, hiperesplenismo, anemia, linfopenia, hipogammaglubulinemia, linfedema, púrpura trombocítica trombótica
Musculoesqueléticas (10-20%) Poliartritis, tendinitis aquílea, polidactilitis, quistes óseos, miopatía, polimiositis Endocrinológicas (10-30%)
Hipercalciuria, hipercalcemia, hipopituitarismo, diabetes insípida
Renales (> 5-10%)
Urolitiasis, nefrocalcinosis, insuficiencia renal
Genitourinarios (> 5%)
Masas uterinas u ováricas, dismenorrea, masas testiculares, epididimitis, masas uterinas, afectación ovárica, menorragia, metrorragia, epididimitis, azoospermia intermitente
Psicosociales (30-60%)
Depresión, dolor, fatiga
Modificado de David R. Moller, et al20.
los órganos del cuerpo, con predilección por los pulmones y los ganglios linfáticos mediastínicos, en más del 90% de los pacientes19-21,32. Se puede expresar tanto en forma asintomática como desarrollar un cuadro agudo, subagudo de los síntomas. Los síntomas constitucionales como fiebre, fatiga, malestar general y pérdida de peso se pueden ver en el 50% de los pacientes. Una clasificación clínica que proporciona datos pronósticos categoriza a los pacientes de acuerdo con su manifestación inicial como: 1. Asintomática. 2. Sarcoidosis aguda con o sin eritema nodoso. 3. Sarcoidosis con signos o síntomas de enfermedad pulmonar de menos de dos años de evolución. 4. Sarcoidosis crónica pulmonar con más de dos años de evolución. 5. Sarcoidosis predominantemente extrapulmonar.
El dato de dos años es arbitrario pero útil como punto de referencia de los pacientes con enfermedad crónica. La sarcoidosis puede manifestarse con una afectación de órganos inusual o asociado a otra enfermedad19,20. Historia natural. La historia natural de la sarcoidosis es muy variable, con tendencia a evolucionar y empeorar o a la remisión y curación total como respuesta al tratamiento. La remisión espontánea ocurre en casi dos terceras partes de los pacientes, pero el curso crónico y progresivo es patente en el 10-30% de los pacientes. La afectación grave extrapulmonar (por ejemplo, cardíaca, sistema nervioso central o hepática) ocurre en 4-7% de los pacientes. Entre el 1 y el 5% de los pacientes puede fallecer a causa de insuficiencia respiratoria aguda, afectación del sistema nervioso central o miocárdica. La espirometría es la mejor prueba de seguimiento de la sarcoidosis con afectación parenquimatosa pulmonar19. Criterios de sospecha. La sarcoidosis se diagnostica usualmente de forma incidental cuando al realizarse una radiografía de tórax se ven linfadenopatías mediastínicas y/o infiltrados pulmonares. La afectación torácica, en especial con adenopatías mediastínicas, se aprecia en un 97% de los pacientes con sarcoidosis, pero menos de la mitad tienen síntomas respiratorios. Los síntomas más frecuentes son la tos, disnea y sibilancias. Menos común es el dolor torácico o la hemoptisis, siendo más comunes síntomas generales como fatiga, mal estado general, pérdida de peso, artralgias y fiebre, solos o en asociación con síntomas respiratorios. Una forma clínica aguda clásica es el síndrome de Löfgren caracterizado por eritema nodoso, poliartralgias y adenopatías hiliares bilaterales (fig. 2)33,34. Complicaciones. Los pacientes con sarcoidosis tienen un riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica, lo cual ha sido comprobado en varios trabajos poblacionales35. También se describen como complicaciones infecciones crónicas por Aspergillus fumigatus, pudiendo aparecer como aspergilomas y también la hipertensión pulmonar21. La afectación del sistema nervioso central, ocular y cardiovascular (encefalitis, ceguera, pericarditis) es responsable de las complicaciones más importantes de la enfermedad22. Diagnóstico y diagnóstico diferencial. Para su diagnóstico definitivo se necesita cumplir ciertas características clínicas y radiológicas compatibles, asociado a la evidencia histológica de granulomas no caseificantes, excluyendo otras enfermedades granulomatosas36,37. La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) podría facilitar la formación del granuloma al generar angiotensina II, que es quimiotáctica para los macrófagos. Se encuentra elevada en el 75% de los pacientes no tratados y tiene limitado valor diagnóstico, ya que se eleva en una gran variedad de patologías (por ejemplo, diabetes mellitus, hipertiroidismo, lepra, etc.). Una cifra normal de ECA no excluye sarcoidosis, pero una elevada reforzaría su sospecha36. La radiografía de tórax es esencial para el diagnóstico, con cinco patrones de afectación anatómica que reflejan la actividad de la enfermedad (tabla 5). Se suelen observar múltiples nódulos pulmonares bilaterales y adenopatías hiliares. Medicine. 2018;12(67):3909-16
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (V) TABLA 5
Hallazgos en radiografía de tórax de pacientes con sarcoidosis Estadio
Frecuencia (%)
Hallazgos
Remisión (%)
0
Radiografía de tórax normal
5-10
80
1
Adenopatías hiliares bilaterales (AHB) sin afectación parenquimatosa
40-60
60-80
2
AHB con afectación parenquimatosa
20-35
50
3
Afectación parenquimatosa sin AHB
10
30
4
Fibrosis pulmonar avanzada (retracción hiliar, panalización, bullas, quistes, enfisema e hipertensión pulmonar)
10
0
Modificada de Rybicki BA, et al30.
Otros hallazgos son la calcificación hiliar o de ganglios mediastínicos, derrame pleural, quilotórax y neumotórax. La tomografía computadorizada de tórax de alta resolución no está indicada inicialmente, pero aporta más información en pacientes con disnea y tos no explicadas con una radiografía normal o hallazgos atípicos, al evaluar mejor la afectación parenquimatosa y mediastínica30,37. Dentro del diagnóstico diferencial se tienen en cuenta: 1. Enfermedades infecciosas: tuberculosis, lepra, otras micobacterias, blastomicosis, histoplasmosis, enfermedad de Whipple, parasitosis. 2. Neumoconiosis: por exposición a metales pesados como berilio, aluminio y titanio. 3. Neoplasias: como linfoma de Hodgkin, neoplasias pulmonares y metástasis, cáncer de mama, carcinoma renal y testicular. 4. Vasculitis granulomatosas como GPA o GEP. 5. Granuloma eosinofílico. 6. Histiocitosis X por células de Langerhans. 7. Neumonitis por hipersensibilidad o alveolitis alérgica extrínseca22.
Fig. 2. Tomografía computadorizada de alta resolución con adenopatías mediastínicas y perihiliares. Las flechas señalan las adenopatías.
Factores pronósticos. Para el seguimiento de la enfermedad, es importante saber la evolución de la misma. En primer lugar, los órganos afectados aparecen al inicio de la enfermedad. Según datos del protocolo ACCES, solo un 23% de los pacientes tuvieron afectación de uno o más sistemas durante el seguimiento de dos años26. La afectación extrapulmonar al inicio de la enfermedad fue un factor de riesgo para la afectación de otro órgano38. También es muy importante saber que los pacientes que sufrirán remisión de la enfermedad lo harán en los primeros dos o tres años desde el comienzo de la enfermedad; además, si se da la remisión, la reaparición es muy rara (exceptuando la afectación neurológica y oftálmica). La sarcoidosis crónica es, generalmente, progresiva y sin remisión. En estos pacientes, la tasa de progresión de la enfermedad varía entre individuos, como también su respuesta al tratamiento. Por último, el pronóstico está muy influenciado por las manifestaciones iniciales de la enfermedad20. Los pacientes con síndrome de Löfgren tienen tasas de remisión del 70-80%. La afectación pulmonar estadio I en la radiografía de tórax está asociada con una remisión del 60 al 90% de los casos. Asimismo, si hay evidencia de afectación grado II tienen peor pronóstico y remisión del 40 al 70%. La afectación grado III tiene una remisión únicamente del 10 al
20% y, cuando la afectación es extensiva fibrosante, (grado IV) raramente tiene remisión20. Las recomendaciones actuales dictan que las decisiones terapéuticas se basen en la valoración clínica y de la función orgánica y no en marcadores de laboratorios para intentar determinar la «actividad de la enfermedad»39. Los niveles de ECA tienden a correlacionarse con la extensión de la inflamación granulomatosa en el cuerpo, particularmente cuando se sabe que los receptores genéticos de la misma disminuyen en respuesta a los corticosteroides o con la remisión de la enfermedad. Es una prueba muy recomendable, pero se correlaciona pobremente con la actividad de la enfermedad y no tiene valor pronóstico40. De forma similar, los parámetros obtenidos por lavado broncoalveolar como la proporción de linfocitos CD4 o el cociente CD4/CD8 de células T han sido considerados como pronósticos, también muchas moléculas inflamatorias como TNF, neopterina y Sil2r, sin tener real valor pronóstico. Se recomienda un seguimiento de al menos tres años posterior a la remisión, dejando seguimientos prolongados en pacientes con afectación pulmonar grave o afectación extrapulmonar20.
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ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR
Tratamiento. No se han publicado estudios con evidencia científica para recomendar algún tratamiento para la sarcoidosis, debido a la falta de trabajos con grupo control placebo por la heterogeneidad de la enfermedad. Hay un consenso entre los especialistas para indicar el tratamiento con corticosteroides20. Se debe tener en cuenta siempre el excelente pronóstico de algunos pacientes con sarcoidosis, particularmente los que se encuentran en estadio I, en los que no se requiere tratamiento sistémico. Los pacientes con síndrome de Löfgren suelen tratarse únicamente con antiinflamatorios no esteroideos. Las indicaciones para iniciar tratamiento son: 1. Fallo orgánico amenazante: enfermedad ocular, cardíaca o neurológica. 2. Enfermedad pulmonar progresiva o persistente. 3. Uveítis resistente al tratamiento con corticosteroides tópicos. 4. Hipercalcemia persistente, disfunción hepática o renal. 5. Esplenomegalia palpable o hiperesplenismo. 6. Miopatía grave. 7. Enfermedad cutánea avanzada. 8. Linfadenopatía dolorosa. 9. Fatiga o pérdida de peso graves20. Los corticosteroides continúan siendo la piedra angular para el tratamiento de la sarcoidosis. Se ha demostrado que otorgan alivio sintomático y reversibilidad de la disfunción orgánica, sin efectividad a largo plazo en la evolución de la enfermedad20. La dosis óptima de corticosteroides sugerida para el tratamiento inicial de sarcoidosis pulmonar suele ser menor, inferior a 20-40 mg/día de prednisona, seguida de una terapia descendente hasta una dosis de 5-15 mg/día de prednisona. El tratamiento se continúa durante, al menos, 6-24 meses. Los corticoides inhalados tienen una limitada efectividad y no suelen pautarse41. Algunas recomendaciones para el tratamiento son las siguientes: 1. El tratamiento no está indicado en el paciente asintomático con únicamente adenopatías intratorácicas. 2. El tratamiento no está indicado en el paciente asintomático con infiltrados pulmonares y afectación leve de la función pulmonar, con enfermedad estable. 3. Los corticosteroides orales son el tratamiento de primera línea para los pacientes con enfermedad progresiva, determinada por pruebas radiológicas o de función pulmonar, síntomas significativos o enfermedad extrapulmonar que requiere tratamiento. 4. El tratamiento con prednisona (o equivalentes) 20-40 mg/día inicialmente durante cuatro semanas, luego reducido para una dosis de mantenimiento que pueda controlar los síntomas y la progresión de la enfermedad por un periodo de 6-24 meses. 5. Los bifosfonatos están recomendados para minimizar la osteoporosis inducida por los esteroides. 6. Los corticoides inhalados no aportan un beneficio como tratamiento inicial o como terapia de mantenimiento. Los corticoides inhalados pueden ser considerados en algunos enfermos, para el control de los síntomas (tos) o por hiperreactividad bronquial. 7. El tratamiento con agentes antiinflamatorios no tiene un papel definido en el tratamiento de la sarcoidosis, pero
pueden ser valorados en pacientes cuando los corticosteroides no controlan la enfermedad o existen efectos adversos intolerables. Actualmente, metrotexate es el tratamiento de elección si no hay contraindicaciones para su uso. Azatioprina es el fármaco empleado cuando se contraindica metrotexate. 8. El trasplante de pulmón (y de corazón) puede ser considerado en sarcoidosis pulmonar y cardíaca terminal41. Como tratamientos alternativos ante pacientes con sarcoidosis resistente a los corticosteroides se recomienda el uso de metrotexate, como tratamiento de primera línea, y luego ciclosporina. Se han realizado ensayos clínicos tratando de demostrar la efectividad con agentes antifactor de necrosis tumoral, siendo infliximab el único que ha llegado a demostrar un enlentecimiento de deterioro de la capacidad vital forzada42.
Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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