Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

ACTUALIZACIÓN

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) J.L. Izquierdo Alonso* y C. Martín Paredes Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara. España. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave:

Resumen

- EPOC

La EPOC es una enfermedad que afecta a las vías aéreas y/o al parénquima pulmonar, que se caracteriza por una obstrucción del flujo aéreo que no es totalmente reversible. La EPOC comprende varios procesos como el enfisema, la bronquitis crónica y el fenotipo mixto EPOC-asma. Aunque el diagnóstico se basa en la espirometría, esta heterogeneidad exige una orientación terapéutica basada en las características del paciente y no solo en los valores del FEV1. La supresión del tabaco es la intervención más importante para evitar la aparición de la enfermedad y el deterioro en el paciente ya diagnosticado. Los broncodilatadores son el tratamiento farmacológico de primera línea en pacientes sintomáticos. Las asociaciones de beta 2 agonistas con dosis moderadas de corticoides inhalados permiten una reducción de exacerbaciones y una mejoría en la calidad de vida. En formas graves de la enfermedad es preciso optimizar el tratamiento de forma individualizada en base a las características del paciente.

- Etiopatogenia - Diagnóstico - Tratamiento

Keywords:

Abstract

- COPD

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

- Aetiopathogenesis

COPD affects the airway and/or the lung parenchyma and is characterised by airflow obstruction that is not totally reversible. COPD includes various processes such as emphysema, chronic bronchitis and the missed phenotype COPD-asthma. Although diagnosis is based on spirometry, this heterogeneity requires a therapeutic approach based on the features of the patient, and not FEV1 alone. Discontinuing smoking is the most important intervention to prevent the onset of the disease and prevent it worsening after diagnosis. Bronchodilators are the first-line pharmacological treatment in symptomatic patients. Beta 2 agonist combinations with moderate doses of inhaled corticosteroids reduce exacerbations and improve quality of life. For severe forms of the disease, treatment must be based on each individual patient’s features.

- Diagnosis - Treatment

Concepto La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad de las vías respiratorias, lentamente progresiva, que se caracteriza por una obstrucción del flujo aéreo que no es totalmente reversible. La EPOC incluye varios procesos que ahora se reconocen como aspectos diferentes del mismo problema como el enfisema, la bronquitis crónica y el fenotipo mixto EPOC-asma. La EPOC es una de las principales causas de muerte y tiene un importante impacto sobre la calidad de vida de los pacientes. Actualmente no hay

*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]

curación, y el tratamiento tiene como objetivo principal controlar los síntomas y reducir el riesgo (exacerbaciones, deterioro funcional y mortalidad).

Clasificación etiopatogénica El tabaco es, sin duda, el factor etiológico más importante de la EPOC, aunque hay un pequeño porcentaje de pacientes que nunca han fumado en los que su EPOC puede atribuirse a otras causas. La exposición al humo de combustibles de biomasa, sobre todo leña, utilizados para cocinar y como calefacción dentro de las casas, es otro factor iniciador de la enfermedad, aunque en nuestro entorno es poco frecuente. Medicine. 2018;12(63):3699-709

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Por otro lado, a lo largo de la vida estamos constantemente expuestos a una serie de productos contaminantes; esta exposición varía en función de la población, el clima y las emisiones producidas, aunque su relevancia como agente etiológico de la EPOC no está bien establecida. Dado que no todos los pacientes expuestos desarrollan la enfermedad, se asume que hay una serie de factores biológicos predisponentes que harán que ante la exposición al humo del tabaco se desarrolle la limitación crónica al flujo aéreo. El factor genético más ampliamente conocido es el déficit de alfa-1-antitripsina (AAT). Está bien establecido que el déficit de AAT incrementa el riesgo de enfermedad y reduce la supervivencia en sujetos fumadores. En los sujetos no fumadores también está aumentado el riesgo, aunque en un grado inferior y con una mayor variabilidad. En la práctica clínica, el déficit grave, definido por niveles séricos de AAT por debajo del 35% del valor medio esperado o 60 mg/dl (nefelometría), es una condición generalmente relacionada con el fenotipo ZZ y, con menor frecuencia, con diversas combinaciones de alelos Z, S, raros y nulos. La EPOC está causada por tres mecanismos patogénicos principales: inflamación crónica de las vías respiratorias, destrucción gradual de los alvéolos y lesión vascular pulmonar.

Vías aéreas en la EPOC Durante muchos años, los términos EPOC y bronquitis crónica se han usado de forma indistinta, a pesar de que se trata de entidades diferentes. En la bronquitis crónica (definida clínicamente como tos y expectoración durante 3 meses, al menos en dos años consecutivos), el hallazgo más habitual es un aumento del número y tamaño de las glándulas mucosas de la capa subepitelial, que son las que segregan la mayor parte del moco de la vía aérea. De los muchos índices descritos para medir el aumento de las glándulas mucosas, el más popular es el índice de Reid, que valora su tamaño en relación con el grosor de la pared bronquial. Aunque este hallazgo se asocia a síntomas de bronquitis crónica, no se ha demostrado una relación entre el índice de Reid y la presencia de obstrucción bronquial. También es frecuente observar un exceso de moco intraluminal, un cierto grado de edema inflamatorio y un incremento del músculo liso. Finalmente, en ciertos casos, generalmente en formas evolucionadas, no es infrecuente encontrar atrofia del cartílago traqueobronquial, que favoreciendo una mayor colapsabilidad puede influir en la reducción de los flujos, especialmente durante la maniobra espiratoria forzada. A pesar de que puede haber cambios morfológicos en las vías aéreas más proximales, y que estos puedan participar de algún modo en la EPOC, la mayor parte de los autores aceptan que la limitación al flujo aéreo en los pacientes con EPOC se localiza distalmente en las vías aéreas, con un diámetro inferior a 2 mm. En los hallazgos observados en autopsias y material quirúrgico destaca la presencia de metaplasia escamosa y de células caliciformes, cambios inflamatorios, fibrosis y un aumento del músculo liso. De forma característica se ha observado un incremento de linfocitos T (fundamentalmente CD8+), macrófagos y, en fases avanzadas, neu3700

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trófilos. Las células inflamatorias liberan diversos mediadores (leucotrieno B4, interleucina 8, factor de necrosis tumoral alfa –TNF-alfa–, etc.) que perpetúan la respuesta inflamatoria. Como consecuencia de esta respuesta inflamatoria se produce una liberación de proteasas, edema y estrés oxidativo que originan cambios en ocasiones irreversibles en las vías aéreas. Los cambios patológicos en las vías aéreas inducen disfunción mucociliar, cuyo resultado es una disminución del transporte mucociliar, lesión del epitelio e hipersecreción de moco, lo que puede favorecer la colonización bacteriana y la aparición de exacerbaciones. Además de los cambios patológicos previos que pueden reducir el calibre de la vía aérea, puede asociarse contracción del músculo liso, aumento del tono colinérgico e hiperrespuesta bronquial que pueden acentuar la obstrucción.

Parénquima pulmonar en la EPOC Los cambios destructivos del parénquima pulmonar asociados a la EPOC se denominan enfisema pulmonar. Desde el punto de vista clínico, en la EPOC es necesario resaltar dos entidades, el enfisema centroacinar (EC), y el enfisema panacinar (EP). El EC clásicamente se ha asociado al enfisema sintomático del fumador, siendo las lesiones más frecuentes y más graves en las regiones superiores del pulmón. Por el contrario, en el EP, el ácino está agrandado de forma uniforme, perdiéndose de forma progresiva el aspecto ordenado que presenta el tejido respiratorio. Esta forma suele predominar en las regiones inferiores del pulmón, siendo característica de los pacientes con déficit de AAT. Por otro lado, no es infrecuente observar lesiones mixtas en un mismo paciente.

Cambios vasculares pulmonares en la EPOC La EPOC se caracteriza por presentar alteraciones a nivel vascular pulmonar que frecuentemente conducen a hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca derecha y tendrían un origen multifactorial, siendo especialmente relevantes la pérdida de vasos que acompaña a la destrucción enfisematosa del parénquima, la vasoconstricción pulmonar hipóxica y el remodelado vascular.

Manifestaciones clínicas Debe pensarse en la existencia de EPOC en aquellas personas adultas con exposición a factores de riesgo, básicamente el hábito tabáquico (con una exposición de al menos 10 paquetes al año; la relación paquete/año es igual al número de paquetes al día por número de años fumando) que presentan tos crónica, con o sin producción de esputo o disnea. Habitualmente el paciente es o ha sido fumador durante un tiempo prolongado y refiere el comienzo de sus síntomas a partir de los 35-40 años. La disnea es el síntoma principal de la enfermedad y el que mayor pérdida de calidad de vida produce, aunque no es

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apreciada de forma similar por todos los pacientes, especialmente en los de mayor edad. Es el principal motivo para solicitar consulta médica, dada la limitación física que genera. Cuando se consulta por este motivo es frecuente que la EPOC tenga una evolución de años y que el paciente haya ido adaptando sus actividades a la limitación que provoca la enfermedad. Su medición mediante la escala MRC (tabla 1) es recomendable en todos los pacientes. La tos crónica se caracterizada por su predominio matutino, a menudo con expectoración. No tiene relación con la gravedad de la EPOC y, de hecho, puede haber bronquitis crónica (criterio clínico) sin EPOC (criterio espirométrico). Debe valorarse siempre, ya que el cambio de color o de volumen del esputo puede ser indicativo de una exacerbación; un volumen excesivo (más de 30 ml/día) sugiere la presencia de bronquiectasias y la expectoración hemoptoica obliga a descartar otros diagnósticos, principalmente carcinoma broncopulmonar. Si el paciente tiene características comunes con el asma (fenotipo mixto EPOC-asma) puede presentar datos clínicos sugestivos de hiperrespuesta bronquial (sibilancias, etc.). Al igual que sucede con los síntomas, no hay signos sensibles ni específicos de EPOC y tampoco existe correlación con la gravedad de la enfermedad. Los signos dependerán fundamentalmente de la presencia de atrapamiento aéreo, de la obstrucción, de los cambios gasométricos y de su repercusión hemodinámica secundaria. Son útiles para evaluar la gravedad de la EPOC y el perfil clínico del paciente (fenotipo) y para valorar la aparición de complicaciones. Así, la hiperinsuflación asociada al atrapamiento aéreo puede producir tórax en tonel, con un aumento del diámetro anteroposterior, elevación del esternón y descenso del diafragma, provocando una retracción paradójica de las costillas inferiores y de los espacios intercostales durante la inspiración. A medida que progresa la enfermedad aparecen signos de disfunción del ventrículo derecho, secundarios a hipertensión pulmonar. Existen múltiples cuestionarios genéricos, específicos o autoadministrados que pueden aportar información adicional en determinados contextos (cuestionario St Georges, Chronic Respiratory Questionanaire –CRQ–, Clinical COPD Questionnaire –CCQ–, etc.). Su utilidad clínica es limitada, pero existe uno más reciente (CAT) que, por su sencillez, puede ser útil en la práctica clínica habitual. Además de los cuestionarios, existen índices compuestos que tienen como objetivo valorar la enfermedad, incorporando variables que

individualmente tienen valor pronóstico. Como ocurre con BODE, la utilidad práctica de estos índices (DOSE, ADO, BODEX, etc.) no está establecida; sin embargo, los diversos componentes de esos índices (peso, disnea, exacerbaciones, grado de obstrucción, tabaquismo, etc.) sí que deben recogerse de forma sistemática en la historia del paciente, ya que junto al FEV1 van a ser clave en el pronóstico y el enfoque terapéutico. Tanto GesEPOC1 como GOLD2 contemplan en sus recomendaciones una propuesta de valoración multidimensional de la gravedad.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial El diagnóstico de la EPOC debe sustentarse en una historia de exposición a factores de riesgo (en nuestro entorno, fundamentalmente el consumo de tabaco) y síntomas compatibles, pero su confirmación exige la demostración de limitación crónica al flujo aéreo mediante una espirometría forzada. Por lo tanto, no debe establecerse el diagnóstico de EPOC sin una espirometría con un cociente FEV1/capacidad vital forzada (FVC) posbroncodilatador menor de 0,70. Una vez que hemos confirmado que el paciente tiene EPOC, en la valoración inicial, es preciso realizar las siguientes pruebas complementarias, ya que aportan una importante información para confirmar el diagnóstico, valorar complicaciones y plantear, en su caso, diagnósticos alternativos.

Radiografía simple de tórax Siempre debe solicitarse en la valoración inicial, pero en el seguimiento de la enfermedad tan solo estará indicada cuando se quiere descartar complicaciones, ante la presencia de disnea inexplicada de origen brusco, cuando cambia el patrón de la tos, cuando aparece un esputo hemoptoico (¿neoplasia?) o ante la sospecha de neumonía. Puede ser normal en la mayoría de los casos, pero en fases avanzadas puede mostrar signos de hiperinsuflación pulmonar, atenuación vascular y radiotransparencia que sugieren la presencia de enfisema. También pueden detectarse bullas, zonas radiolucentes o signos de hipertensión arterial pulmonar. La sensibilidad es baja para detectar la enfermedad. La lectura sistemática de la radiografía de tórax es útil para la detección de enfisema.

Análisis de sangre

TABLA 1

Escala MRC (Medical Research Council) Grado

Dificultad respiratoria

0

Ausencia de disnea excepto al realizar ejercicio intenso

1

Disnea al andar deprisa o al subir una cuesta poco pronunciada

2

Incapacidad para mantener el paso de otras personas de la misma edad, caminando en llano, debido a la dificultad respiratoria, o tener que parar a descansar al andar en llano al propio paso

3

Tener que parar a descansar al andar unos 100 metros o a los pocos minutos de andar en llano

4

La disnea impide al paciente salir de casa o aparece con actividades como vestirse o desvestirse

No es infrecuente que los pacientes puedan tener una leve anemia normocítica-normocrómica y leucocitosis también leve. Sin embargo, el hemograma no suele afectarse de forma llamativa, a menos que se presenten complicaciones. La leucocitosis con neutrofilia aparece en las agudizaciones de causa infecciosa. La poliglobulia es proporcional a la gravedad y a la cronicidad de la insuficiencia respiratoria. Se recomienda determinar la concentración plasmática de AAT en todo paciente con EPOC, al menos en una ocasión. Medicine. 2018;12(63):3699-709

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Pulsioximetría/gasometría La primera permite medir de forma no invasiva la saturación de oxígeno de la hemoglobina en la sangre arterial. Es útil en el diagnóstico de hipoxemia y en la monitorización de los pacientes graves o en el manejo de las agudizaciones. Cuando es necesario un análisis preciso de la oxigenación con estudio de la PaCO2 y pH debe realizarse una gasometría arterial.

TABLA 2

Pruebas complementarias en el estudio del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Prueba Gasometría arterial

Indicaciones Obstrucción bronquial grave o muy grave Disnea MRC 2-4 Signos de hipertensión pulmonar y/o cor pulmonale Hematocrito > 55% Cianosis y/o pulsioximetría < 92%

Volúmenes pulmonares

Sospecha de componente restrictivo

Transferencia del CO

Hipoxia o disnea intensa, no proporcional al grado de obstrucción

Alfa-1 antitripsina sérica

Al menos en una ocasión en todos los pacientes

TC torácica

Descartar otras neumopatías asociadas (bronquiectasias, TEP, cáncer, etc.)

Estudio de hiperinsuflación pulmonar

Prueba de la marcha de los 6 minutos

Estudio de enfisema

Es la distancia recorrida caminando durante 6 minutos por terreno llano y al paso habitual del paciente, deteniéndose cuando esté fatigado. Su resultado ha mostrado tener una buena correlación con la capacidad de tolerancia al esfuerzo y ha demostrado ser un buen predictor de supervivencia y de la tasa de ingresos hospitalarios por exacerbación.

Estudio del enfisema Prueba de la marcha de 6 minutos

Calcular el BODE Obstrucción grave o muy grave Valoración previa a rehabilitación respiratoria Indicación de oxígeno portátil

Tomografía computadorizada de tórax La tomografía computadorizada de tórax permite evaluar los cambios patológicos en la estructura pulmonar asociados a la EPOC y separar los diversos fenotipos de la EPOC de acuerdo con la contribución de la enfermedad de la vía aérea o del enfisema. Permite una medida cuantitativa del enfisema y del grosor de la vía aérea. Además, puede aportar información sobre la afectación vascular en fases avanzadas, sin olvidar su papel en la detección de bronquiectasias o del cáncer de pulmón, cuyo riesgo está aumentado en estos pacientes.

Pulsioximetría nocturna/ poligrafía cardiorrespiraoria

Sospecha de desaturación durante el sueño o síndrome de apnea-hipopnea del sueño

Electrocardiograma

Obstrucción grave o muy grave Cor pulmonale Sospecha de trastorno cardíaco

Ecocardiograma

Sospecha de hipertensión pulmonar-cor pulmonale Sospecha de cardiopatía asociada o TEP

CO: monóxido de carbono; TC: tomografía computadorizada; TEP: tromboembolismo pulmonar.

realización de la prueba de marcha de 6 minutos nos aporta una excelente visión integral de la situación funcional del paciente.

Otras pruebas complementarias Se muestran en la tabla 2 y se indicarán dependiendo de la evolución del paciente y de su nivel de gravedad. Tras una aproximación inicial, y con las exploraciones complementarias solicitadas, deberemos realizar una valoración integral del paciente. Varios estudios han demostrado la existencia de una relación entre las exacerbaciones (en especial las que cursan con hospitalizaciones) y el aumento de la mortalidad, por lo que siempre deben recogerse en la historia clínica de estos pacientes. Desde el punto de vista funcional, la medición de los volúmenes pulmonares estáticos permite valorar el grado de hiperinsuflación pulmonar y/o atrapamiento aéreo. Estos parámetros tienen capacidad pronóstica y guardan una relación más estrecha con la disnea y la intolerancia al ejercicio que la obstrucción al flujo aéreo. La capacidad inspiratoria, determinada mediante una espirometría lenta, es un parámetro sencillo de obtener y reproducible, y proporciona una estimación indirecta de la magnitud de la hiperinsuflación. También desde el punto de vista funcional el test de difusión del monóxido de carbono se ha correlacionado con la gravedad del enfisema pulmonar, pudiendo ser de utilidad para predecir el grado de tolerancia al ejercicio. Si es factible, la 3702

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Complicaciones y comorbilidades La EPOC es una enfermedad que suele empezar a partir de los 40 años, alcanzando su máxima prevalencia entre los 60 y 80 años. Esto también ocurre con la mayoría de las enfermedades crónicas que se suelen diagnosticar de forma progresiva a partir de la cuarta década de la vida, con prevalencias máximas a partir de los 65 años. Por este motivo, no es extraño que los pacientes con EPOC presenten otras enfermedades asociadas. En la tabla 3 se recogen las principales enfermedades asociadas que puede presentar el paciente con EPOC y que pueden influir en la sintomatología y en el pronóstico del paciente. Además de las comorbilidades, cuando la enfermedad progresa es frecuente que el paciente presente complicaciones directamente relacionadas con la propia enfermedad. Frecuentemente, el paciente limita progresivamente su actividad física, por lo que es habitual que presente una disfunción muscular, entrando en un círculo vicioso de disnea-limitación actividad física, que favorece otras complicaciones como osteoporosis o depresión. La hipoxia aumenta la resistencia vascular pulmonar. La aparición de insuficiencia respiratoria crónica frecuentemente desemboca en hipertensión

ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC) TABLA 3

Principales comorbilidades que deben investigarse específicamente en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Cardiovasculares Cardiopatía isquémica Arritmias Insuficiencia cardíaca: sistólica y diastólica Enfermedad vascular periférica Hipertensión Ansiedad y/o depresión

Capacidad de ejercicio La disminución de la capacidad y tolerancia al ejercicio, que se hace progresiva en la evolución de la EPOC, se debe a diferentes factores: alteración de la mecánica ventilatoria, disfunción de los músculos respiratorios, alteración del intercambio gaseoso y disfunción cardiovascular. Esta limitación al ejercicio constituye un factor de mal pronóstico evolutivo y se asocia a una reducción de la supervivencia.

Cáncer de pulmón Síndrome metabólico y diabetes Reflujo gastroesofágico Bronquiectasias Síndrome de apnea-hipopnea durante el sueño

pulmonar y, finalmente, insuficiencia cardíaca derecha. El humo del tabaco puede producir cáncer de pulmón por una acción directa. Sin embargo, se ha propuesto que la reducción de la función pulmonar, por mecanismos aún no bien identificados, puede ser otro factor de riesgo importante para desarrollar cáncer de pulmón, independientemente del grado de tabaquismo. Por este motivo, ante todo paciente con EPOC, especialmente si presenta enfisema pulmonar, el nivel de alerta clínica debe ser elevado para detectarlo precozmente.

Historia natural: factores pronósticos Función pulmonar La evolución de la EPOC se caracteriza por una pérdida excesiva de la función pulmonar a lo largo de los años. El descenso anual del valor del FEV1 ha constituido una referencia estándar en la valoración de la progresión de la enfermedad. En los años 70, Fletcher y Peto publicaron una estimación de la supervivencia de la EPOC basada en la reducción del FEV1. Posteriormente, esta estimación se confirmó en un estudio multicéntrico realizado por el instituto de salud de Estados Unidos3. La disminución del FEV1 en no fumadores es de aproximadamente 20-30 ml/año; en los fumadores esta cifra puede duplicarse y, en algunos fumadores susceptibles, la reducción del FEV1 supera estos valores, llegando a ser mayor de 100 ml/año, lo que con el tiempo llevaría a una obstrucción grave. Dejar de fumar modifica favorablemente el deterioro de la función pulmonar. El efecto más importante que se obtiene con la interrupción del tabaquismo en el grupo de pacientes susceptibles es conseguir que la reducción del FEV1 se aproxime a la pérdida de función anual normal del no fumador. Un estudio reciente ha demostrado que un mal desarrollo pulmonar en edades tempranas favorece una peor función pulmonar en la edad adulta4. Por este motivo, no solo es importante la tasa de descenso anual del FEV1, sino el valor inicial de partida. Todo esto es relevante, ya que los pacientes con peores valores del FEV1 tienen mayor mortalidad.

Estado nutricional La existencia de una pérdida de peso no intencionada está relacionada con un peor pronóstico en la EPOC. Cuando el valor del índice de masa corporal (IMC) es menor de 20 kg/m2, la mortalidad es mayor y esta mortalidad puede modularse si se consigue una recuperación nutricional adecuada.

Valoración multidimensional La existencia de múltiples variables que actúan independientemente como predictoras de mortalidad ha motivado que se estudien de manera conjunta, con la intención de mejorar su capacidad predictiva. Partiendo del concepto de que la EPOC es una enfermedad multicomponente y de que la valoración no debe hacerse solo con el valor de FEV1, Celli et al. estudiaron 607 pacientes y evaluaron cuatro factores que eran capaces de predecir el riesgo de muerte: el IMC, el grado de obstrucción (FEV1), el grado de disnea (MRC) y la capacidad de ejercicio valorada por la prueba de la marcha de 6 minutos5. Con los cuatro parámetros, estos autores construyeron el índice BODE, con una puntuación del 0 al 10, que es capaz de predecir la mortalidad con mayor sensibilidad que cada uno de sus cuatro componentes por separado.

Exacerbaciones Un aspecto relevante en la evolución de la EPOC es la aparición de exacerbaciones. La frecuencia de exacerbaciones se asocia a mayor declive del FEV1, con un empeoramiento de la calidad de vida y con aumento de la mortalidad, especialmente cuando son graves y requieren ingreso hospitalario6.

Estrategias terapéuticas Medidas generales Tratamiento del tabaquismo El humo del tabaco es el principal agente etiológico de la EPOC, por lo que su abandono debe ser el primer objetivo en estos pacientes. La supresión del tabaco es la intervención más importante para evitar la aparición de la enfermedad y para impedir su deterioro en el paciente ya diagnosticado. El Medicine. 2018;12(63):3699-709

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papel del médico en este campo es fundamental. Independientemente de que puedan utilizarse medidas de apoyo psicológico, en pacientes sensibilizados y motivados para dejar de fumar, es aconsejable introducir medidas específicas, ya sea terapia sustitutiva con nicotina, bupropión o varenicline. No está adecuadamente establecida la utilidad de otros fármacos como clonidina o ansiolíticos. Tampoco existe evidencia científica, más allá del efecto placebo, que aconseje el uso de otras medidas como acupuntura o hipnosis. Vacunación antineumocócica y antigripal Con el fin de prevenir las agudizaciones, se recomienda vacunar al paciente. Vacunas neumocócicas. Actualmente existen dos vacunas autorizadas para su uso en adultos. Desde 1999, se dispone en España de la vacuna polisacárida 23-valente (VNP-23), recomendada dentro de los programas de vacunación para adultos mayores de 60-65 años y en personas con factores de riesgo. Más recientemente, se ha comercializado la vacuna neumocócica conjugada (Prevenar 13). La eficacia clínica de la vacuna Prevenar 13 se ha demostrado en el estudio CAPITA, en el que se observó una reducción del 45,6% de episodios de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) por serotipo vacunal y un 75% de enfermedad neumocócica invasiva. Vacuna antigripal. Diversos estudios han demostrado la importancia de las infecciones víricas en la EPOC, especialmente en las exacerbaciones estacionales. La vacunación contra la gripe puede reducir el riesgo de presentar estas exacerbaciones, lo que se traduce en un descenso en la tasa de hospitalización y de muerte en estos pacientes. Por este motivo, e independientemente de todas las críticas y opiniones sin base científica que genera esta vacuna, GOLD recomienda (con un nivel de evidencia A) la administración anual de la vacuna antigripal.

absorción es muy bajo, lo cual hace que los efectos secundarios sean escasos. La principal limitación del bromuro de ipratropio es su corta vida media (SAMA). Esto hace que cuando la EPOC se presenta con síntomas persistentes su efecto terapéutico sea menos favorable que el de los antimuscarínicos de acción prolongada (LAMA) de 24 horas (tiotropio, umeclidinio) o de 12 horas (aclidinio). Glicopirrolato tiene una posología cada 24 horas en Europa y cada 12 horas en EE. UU. Estos fármacos mejoran los síntomas, la función pulmonar y la calidad de vida y reducen las exacerbaciones y hospitalizaciones, al tiempo que mejoran la eficacia de los programas de rehabilitación. Agonistas `2 adrenérgicos. Su principal mecanismo de acción es a través de la estimulación de los receptores beta de la vía aérea, originando un incremento del AMPc intracelular, que al inhibir la fosforilación de la miosina y reducir el calcio iónico intracelular produce una relajación del músculo liso. Los agonistas `2 de acción corta (SABA) administrados por vía inhalatoria constituyen el tratamiento de elección en el alivio sintomático de una situación aguda, gracias a su rapidez de acción. También puede recomendarse su empleo a demanda para el alivio sintomático en el paciente con EPOC estable. En la actualidad, están disponibles agonistas `2 de acción prolongada (LABA), cuya acción se mantiene durante 12 horas (salmeterol, formoterol) y 24 horas (indacaterol, olodaterol, vilanterol). Se ha demostrado que en pacientes con EPOC su administración mejora la función pulmonar, la disnea y la calidad de vida. Doble broncodilatación. En la EPOC, el tratamiento de base va a estar sustentado en los broncodilatadores, preferentemente de acción prolongada. Si el paciente persiste con síntomas a pesar de usar un solo broncodilatador, puede estar justificado el uso conjunto de un LAMA y un LABA. Con esta asociación se ha descrito una mejoría en función pulmonar, síntomas y reducción de exacerbaciones leves frente a un broncodilatador en monoterapia.

Tratamiento farmacológico Broncodilatadores La EPOC se define como una enfermedad parcialmente reversible. La mayor parte de los pacientes con EPOC responden favorablemente al tratamiento con broncodilatadores, aunque la mejoría de la disnea y/o tolerancia al esfuerzo no siempre se correlaciona con los cambios espirométricos. De hecho, en la práctica, incluso en pacientes con prueba broncodilatadora negativa puede haber respuestas clínicamente relevantes que se justifican por cambios en el volumen pulmonar al final de la espiración. Recientemente se ha confirmado un efecto favorable también en la prevención de exacerbaciones. Con estas premisas, se debería iniciar el tratamiento con el fármaco que presente una mayor eficacia, una posología más conveniente y una menor incidencia de efectos secundarios. Anticolinérgicos. Su mecanismo de acción es bloquear los receptores muscarínicos del músculo liso de la vía aérea, inhibiendo de este modo el tono vagal colinérgico. El grado de 3704

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Corticoides inhalados En la EPOC existe un componente inflamatorio en el parénquima pulmonar y en las vías aéreas. Este concepto, junto con la favorable respuesta de los CI en el tratamiento del asma, originó un interés por esta medicación en el control funcional y sintomático del paciente con EPOC. Para optimizar su eficacia y seguridad nunca deben administrase en monoterapia, y para mejorar su seguridad a largo plazo deben evitarse dosis elevadas. Glucocorticoides asociados a `2 agonistas El uso de CI puede tener un efecto complementario cuando se asocia con fármacos broncodilatadores. En pacientes con EPOC moderada y grave produce una mejoría adicional de la función pulmonar, en los síntomas y en la calidad de vida, y una reducción de las exacerbaciones. Actualmente, el principal criterio para establecer la indicación de CI asociados a un LABA en la EPOC es una historia de exacerbaciones frecuentes (mayor o igual a 2 en un año o 1 si cursa con hospitalización) o presentar características comunes con el asma,

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especialmente en aquellos pacientes que presentan una reversibilidad relevante (no solo una única prueba broncodilatadora con un incremento en el FEV1 del 12% o de 200 ml) y eosinofilia en sangre y/o esputo7. Cuando se prescriba esta asociación es necesario conocer que la evidencia disponible no demuestra ningún beneficio adicional con el uso de dosis elevadas, y sí que es posible demostrar una mayor incidencia de efectos secundarios. Las asociaciones con dosis moderadas, e incluso bajas, de CI permiten un mejor control de los síntomas, una reducción de las exacerbaciones y una mejoría en la calidad en pacientes con fenotipo mixto o en aquellos con exacerbaciones frecuentes (grupo D de GOLD).

asma. Sin embargo, la posibilidad de utilizar CI y sus efectos secundarios desaconsejan el uso en la mayor parte de los pacientes. El uso de corticoides sistémicos en EPOC estable se ha asociado con un incremento en la mortalidad, pero no se puede establecer si se debe al propio tratamiento o a la mayor gravedad de los pacientes.

Triple terapia El uso de triple terapia (LAMA + LABA + CI) es un tratamiento muy extendido en el manejo de la EPOC. En los últimos años se ha intentado optimizar el tratamiento evitando dar medicación innecesaria. Por este motivo, se ha popularizado el uso de la doble broncodilatación, creando una corriente de opinión negativa frente al uso adicional de un CI. Sin embargo, estudios muy recientes han demostrado la superioridad de la triple terapia en pacientes no controlados con un LAMA o con un LABA + CI. Adicionalmente, dos estudios muy recientes (IMPACT y TRIBUTE) han confirmado la clara superioridad de la triple terapia frente a la doble broncodilatación en pacientes exacerbadores sin fenotipo mixto (en el fenotipo mixto nunca debe faltar el CI).

Otros tratamientos

Teofilina Las principales normativas para el tratamiento de la EPOC aceptan que las metilxantinas pueden incorporarse al tratamiento del paciente con EPOC sintomático como fármacos de tercera línea, tras los broncodilatadores y combinaciones con CI, siempre que con su introducción sea posible apreciar una significativa mejoría clínica sin la aparición de efectos secundarios destacables. Dado que una de las principales limitaciones de las metilxantinas son sus efectos secundarios, que pueden aparecer incluso con niveles en el rango terapéutico, es necesario conocer los múltiples factores que pueden afectar a su metabolismo, con el fin de ajustar la medicación si es preciso. Su uso ha disminuido drásticamente en países desarrollados tras la introducción de fármacos más eficaces y más seguros.

Antibióticos. Teniendo en cuenta que más del 50% de las exacerbaciones se deben a infecciones bacterianas, y que las exacerbaciones casi siempre se acompañan de un aumento en la inflamación de las vías aéreas, el uso profiláctico de los antibióticos puede ser un método eficaz para prevenir las exacerbaciones. Durante décadas, esta estrategia fue habitual con el fin de reducir la carga bacteriana. Sin embargo, la ausencia de un claro beneficio clínico y el riesgo de inducir resistencias hicieron que se abandonara su uso. Aunque este concepto se ha revalorado en los últimos años, son muchos los críticos de este tratamiento por el potencial riesgo de inducir resistencias. El uso de antibióticos inhalados se ha centrado en pacientes con EPOC colonizados por Pseudomonas aeruginosa. Esta pauta se apoya en experiencias previas en pacientes con bronquiectasias, hallazgo relativamente frecuente en pacientes con EPOC grave. En estos casos, la administración de antibióticos inhalados (analizado fundamentalmente con aminoglucósidos y colistina) ha demostrado una reducción de los marcadores de inflamación bronquial y del número de agudizaciones graves. Dada la relevancia de esos tratamientos, no solo para el paciente sino también para el entorno sanitario (aparición de resistencias), las guías clínicas son muy restrictivas con su uso, por lo que solo deberían valorarse en pacientes con EPOC grave, colonizados, con agudizaciones frecuentes y purulencia en el esputo durante las fases de estabilidad.

Roflumilast Es una nueva opción terapéutica con un mecanismo de acción antiinflamatorio, inhibiendo la fosfodiesterasa 4 (PD4). Actualmente es el único inhibidor de la PD4 disponible. Roflumilast reduce las exacerbaciones moderadas y graves en pacientes con EPOC grave y muy grave con perfil clínico de bronquitis crónica (evidencia A)8. Los efectos de roflumilast se mantienen cuando se asocia a un broncodilatador. No hay estudios comparativos con CI, pero su uso también puede valorarse asociado a triple terapia. Corticoides orales Pueden tener un efecto beneficioso en pacientes seleccionados, fundamentalmente en aquellos con características de

Tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina Se recomienda que los pacientes con enfisema pulmonar en quienes se detecte un déficit de AAT sean remitidos a alguno de los centros participantes en el registro español, con el fin de que sean incluidos en el mismo y, eventualmente, poder participar en estudios clínicos con terapia sustitutiva.

Inmunomoduladores. Durante muchos años se han comercializado preparados de extractos bacterianos liofilizados para su administración oral, con el fin de mejorar los síntomas y prevenir las agudizaciones. Sin embargo, su utilidad clínica no ha sido demostrada. En una revisión sistemática de 13 ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, se observó que la mayoría de los trabajos son de baja calidad metodológica y no permiten demostrar de forma concluyente un efecto en la prevención de las agudizaciones. El único efecto positivo fue un descenso en la intensidad de los síntomas y una menor duración de las agudizaciones, aunque la pobre calidad de los estudios cuestiona la validez de estos resultados.

Macrólidos. Aunque obviamente los macrólidos son antibióticos, también presentan unas propiedades antiinflamatoMedicine. 2018;12(63):3699-709

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rias e inmunomoduladoras que han sustentado su uso a largo plazo para reducir las exacerbaciones en pacientes con EPOC grave. En la EPOC se han realizado estudios con claritromicina, eritromicina y azitromicina. Aunque en general todos tienen un efecto antiinflamatorio, determinado por la reducción de citocinas inflamatorias en sangre y muestras pulmonares, existen varias preguntas sin respuesta, ya que no se conoce cuál es el fármaco más adecuado, el mejor régimen para su administración y la población que más se puede beneficiar de este tratamiento. El uso generalizado de los macrólidos, en particular azitromicina, tiene el potencial de influir sustancialmente en las tasas de resistencia antimicrobiana de un gran espectro de gérmenes respiratorios. Por otro lado, dado que los macrólidos prolongan el intervalo QT, la mayor limitación para su uso es la potencial toxicidad cardiovascular, ya que se ha postulado que pueden aumentar el riesgo de arritmias potencialmente letales. Por lo tanto, aunque el uso a largo plazo con macrólidos puede reducir significativamente la frecuencia de las exacerbaciones en pacientes con EPOC, los potenciales riesgos con un uso continuado hacen que su indicación deba ser restrictiva, en pacientes muy seleccionados y valorando en cada caso el balance riesgo-beneficio. Mucolíticos y antileucotrienos. Se ha descrito que la n-acetilcisteína y la carbocisteína pueden reducir el número de exacerbaciones, aunque el nivel de evidencia sobre su utilidad real en la clínica es limitado, especialmente en pacientes que ya tienen un tratamiento de base para su EPOC con broncodilatadores y/o CI. No existen estudios que justifiquen el empleo de antileucotrienos en el tratamiento de la EPOC. Tratamiento de la insuficiencia respiratoria crónica Cuando el paciente con EPOC presenta insuficiencia respiratoria a pesar de un tratamiento correcto, nuestro objetivo debe ser elevar la PaO2 por encima de 55-60 mm Hg con el fin de obtener una saturación suficiente en sangre arterial que impida la hipoxia tisular. El tratamiento de elección de la insuficiencia respiratoria crónica secundaria a EPOC es el aporte suplementario de oxígeno hasta alcanzar este objetivo, preferentemente mediante cánulas nasales, un mínimo de 15-18 horas diarias. Esta medida permite mejorar la supervivencia de estos pacientes. En pacientes con EPOC estable, fallo ventilatorio e hipercapnia puede valorarse, de forma individualizada, la ventilación domiciliaria de forma no invasiva. Rehabilitación La rehabilitación respiratoria mejora los síntomas, la calidad de vida y la capacidad funcional. Por ello, se recomienda cuando el paciente sigue limitado por síntomas a pesar de un tratamiento farmacológico óptimo. La aplicación de programas domiciliarios de mantenimiento es una alternativa válida desde las fases iniciales de la enfermedad. Si no es posible acceder a un programa estructurado de rehabilitación pulmonar, es preciso recomendar a todos los pacientes que realicen regularmente una actividad física ajustada a su situación funcional. Tanto los programas de rehabilita3706

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ción como las recomendaciones de actividad física diaria deben incluir ejercicio de extremidades inferiores y superiores. Tratamiento quirúrgico Las principales indicaciones de la cirugía en la EPOC son las bullas gigantes de enfisema, rodeadas de parénquima pulmonar sano, y el enfisema heterogéneo en el que se ha agotado el tratamiento médico. La bullectomía está indicada cuando ocupan más de un tercio de un hemitórax, rodeadas de parénquima pulmonar sano y comprimido. La mejoría obtenida con la cirugía se puede mantener durante varios años. En pacientes con enfisema, la cirugía de reducción de volumen disminuye el grado de hiperinsuflación pulmonar, lo que se traduce en una mejoría mecánica del diafragma y de la pared torácica. Esta técnica puede ofrecer beneficios en la supervivencia y calidad de vida en pacientes con enfisema de distribución heterogénea y con escasa mejoría tras un programa de rehabilitación. El trasplante pulmonar solo debe valorarse en pacientes jóvenes con grave limitación clínica y funcional a pesar de un tratamiento correcto. Técnicas endoscópicas de reducción de volumen (válvulas unidireccionales, coils) En pacientes con enfisema grave, la reducción endoscópica de volumen pulmonar aporta, en pacientes seleccionados, una alternativa terapéutica que ofrece mejoría funcional y de calidad de vida, con un adecuado perfil de seguridad. La evidencia disponible avala la utilización de estos tratamientos, pero su elevado coste hace que la elección adecuada de candidatos sea una tarea clave que debe ser realizada en unidades especializadas. En pacientes con enfisema homogéneo se considera más indicado el tratamiento con coils, mientras que en pacientes con heterogeneidad en la distribución de la enfermedad, la elección de uno u otro dispositivo dependerá de la presencia o no de ventilación colateral.

Varias guías clínicas, diversas opciones terapéuticas, pero ¿cómo trato a mi paciente? Actualmente existen múltiples guías clínicas para el manejo de la EPOC, pero en España se utilizan fundamentalmente GesEPOC (nacional) y GOLD (internacional). La principal diferencia entre ellas es cómo identifican a los pacientes (por perfil clínico en GesEPOC y por gravedad y síntomas en GOLD (figs. 1 y 2). El fenotipo mixto EPOC-asma también es considerado por GOLD, pero en otra recomendación independiente. Independientemente de la guía utilizada, hay recomendaciones que son comunes en ambas a la hora de diagnosticar y tratar al paciente. 1. El diagnóstico debe basarse en una espirometría obstructiva posbroncodilatador (FEV1/FVC menor del 70%). 2. La heterogeneidad de la EPOC exige una orientación terapéutica basada en las características del paciente (fenotipo, exacerbaciones, síntomas, etc.) y no solo en los valores del FEV1.

ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC)

Diagnóstico confirmado espirométricamente

Valores de limitación al flujo aéreo

Valores de síntomas/ riesgo de agudizaciones Historia de agudizaciones

FEV1/FVC posbroncodilatador < 0,7

FEV1 (% del valor teórico) GOLD 1

≥ 80

GOLD 2

50-79

GOLD 3

30-49

GOLD 4

< 30

≥ 2 agudizaciones en el año pasado o ≥ 1 que haya requerido ingreso hospitalario 0-1 agudizaciones en el año previo que no hayan requerido ingreso hospitalario

(C)

(D)

(A)

(B)

mMRC 0-1 CAT < 10

mMRC ≥ 2 CAT ≥ 10

Síntomas (mMRC o CAT) Fig. 1. Criterios GOLD 2017 para el diagnóstico y caracterización del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). FEV1: volumen espirado forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada.

a) Espirometría posbroncodilatador: FEV1/FVC < 0,70 b) Estratificación del riesgo Estratificación

Riesgo BAJO (se deben cumplir todos los criterios)

Riesgo ALTO (al menos 1 criterio)

Obstrucción (FEV1 posbroncodilatación –%–

≥ 50%

< 50%

Disnea (mMRC)

0-2

>2o=2 (con tratamiento)

Exacerbaciones (último año)

0-1 (sin ingreso)

2 o más o 1 ingreso

c) Establecer el fenotipo Fenotipo agudizador (2 o más agudizaciones/año, o 1 ingreso)

Fenotipo agudizador con enfisema

Fenotipo no agudizador (0-1 agudización/año, sin ingreso)

Fenotipo agudizador con bronquitis crónica

Fenotipo mixto (ACO)

Fenotipo no agudizador

Fenotipo enfisema

Fenotipo bronquitis crónica

Fig. 2. Criterios GesEPOC para el diagnóstico y caracterización del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). FEV1: volumen espirado forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada.

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3. Si el paciente solo tiene disnea ocasional, dejar de fumar, realizar actividad física de forma regular, la vacunación antigripal y neumocócica y un broncodilatador pueden ser suficientes. 4. Si el paciente presenta un rápido deterioro funcional, exacerbaciones frecuentes o tiene características de fenotipo mixto está indicado introducir un tratamiento con CI asociados a su tratamiento broncodilatador. 5. En pacientes con bronquitis crónica, el uso de roflumilast puede ser una buena opción terapéutica asociada al tratamiento broncodilatador o a la triple terapia. 6. En los pacientes más graves, un amplio conocimiento de nuestro arsenal terapéutico (rehabilitación, fármacos, oxigenoterapia, soporte ventilatorio, técnicas endoscópicas, cirugía, etc.) y saber que el estado de salud de nuestro paciente puede estar condicionado por enfermedades asociadas nos permitirá un manejo óptimo. La introducción del concepto de riesgo por GOLD y la identificación de diferentes perfiles clínicos de pacientes en GesEPOC supone un importante avance en este sentido.

Exacerbaciones Aunque existen múltiples definiciones, ninguna plenamente satisfactoria, las exacerbaciones son un deterioro de los síntomas respiratorios del paciente con EPOC que requiere un cambio de tratamiento. Se clasifican en leves, moderadas y graves, aunque el valor clínico de las leves, que solo requieren un broncodilatador de acción corta a demanda, es discutible. Las moderadas suelen requerir el uso de corticoides y/o antibióticos y las graves, que se asocian a hospitalización, impactan negativamente en la supervivencia9. Antes de establecer el diagnóstico de exacerbación de la EPOC es necesario excluir otras causas de deterioro clínico que tienen un tratamiento específico (tabla 4). Igual que GesEPOC propone una mejor caracterización del paciente con EPOC, es recomendable también intentar realizar una caracterización del tipo de exacerbación (predominio de broncoespasmo, predominio de expectoración purulenta, etc., en un intento de realizar un tratamiento lo más personalizado posible). TABLA 4

Diagnóstico diferencial ante un deterioro de síntomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) estable Causas respiratorias Agudización de la EPOC Neumonía Neumotórax Embolia pulmonar Derrame pleural Carcinoma broncogénico Traumatismo torácico Causas cardíacas Insuficiencia cardíaca Arritmias cardíacas Cardiopatía isquémica descompensada Otras Obstrucción de la vía aérea superior Fármacos (sedantes, narcóticos, bloqueadores beta-adrenérgicos no selectivos, etc.)

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Tratamiento de las exacerbaciones Tratamiento en el domicilio El tratamiento debe consistir en medidas generales (asegurar una buena hidratación y no fumar) y farmacológicas que deben individualizarse, pero que se basan fundamentalmente en la optimización del tratamiento broncodilatador con el apoyo de broncodilatadores de acción corta a demanda. Según los antecedentes del paciente (episodios anteriores, ingresos por EPOC, compromiso clínico, características de fenotipo mixto, etc.) se debe valorar la administración de corticoides orales (aproximadamente 0,5 mg/kg/día de prednisona durante 5-10 días). Aunque el uso de antibióticos es una práctica generalizada, su valor en las agudizaciones sigue siendo difícil de establecer. Deberían evaluarse en aquellos pacientes con una obstrucción moderada o grave y, especialmente, cuando hay cambios en las características del esputo, sobre todo si es purulento, ya que traduce una posible infección bacteriana. Tratamiento farmacológico hospitalario Además de las medidas generales y el oxígeno o VMNI si existe insuficiencia respiratoria, cuando un paciente acude a un centro hospitalario por una exacerbación suele ser preciso administrar un broncodilatador de acción corta (salbutamol, terbutalina, ipratropio). Cualquiera de los sistemas disponibles (nebulizador, aerosol dosificador presurizado, polvo seco) puede ser válido. Siempre se intentará alcanzar la dosis óptima ajustando posteriormente en función de la evolución clínica del paciente. Una vez superada la fase aguda puede modificarse la medicación con la introducción de broncodilatadores de acción prolongada. Cuando ya se usan broncodilatadores por vía inhalatoria, el uso de aminofilina intravenosa no proporciona una mejora adicional y se asocia a la aparición de efectos secundarios, por lo que no se recomienda su uso. Los episodios de exacerbación en pacientes con EPOC grave serán tratados con antibióticos que cubran los gérmenes más habituales (neumococo, Haemophilus influenzae, Moraxella catarralis). En España, la tasa de resistencias a amoxicilina y macrólidos es muy elevada, por lo que como primera opción deberían incluirse amoxicilina-clavulánico, cefalosporinas de tercera generación o una quinolona de última generación (moxifloxacino o levofloxacino). No obstante, en el paciente con exacerbaciones frecuentes que hayan requerido el uso de antibióticos y/o corticoides es preciso determinar la presencia de gérmenes Gram negativos y de forma especial de Pseudomonas aeruginosa. En estos casos, será necesario obtener muestras de secreciones respiratorias para cultivo y adecuar la antibioterapia a los test de sensibilidad. En las exacerbaciones que requieran ingreso hospitalario es necesario administrar corticoides desde el inicio. No está bien establecida cuál es la dosis más adecuada, aunque en situaciones de gravedad puede empezarse por una dosis de hasta 40 mg de prednisolona (o dosis equipotente de otro corticoide). Una vez estabilizado el paciente, debe valorarse su supresión o reducción progresiva, siendo suficiente en la mayoría de los casos una duración de 5-10 días. Los pacientes con EPOC que ingresan en un hospital con frecuencia presentan enfermedades asociadas que pueden ser clave en su descompensación, por lo que es fundamental identificarlas y tratarlas para que el manejo clínico sea óptimo10.

ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC)

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

r Importante rr Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔

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