Épidémiologie de la résistance aux β-lactamines chez Pseudomonas aeruginosa

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ANTINF-138; No. of Pages 12 Journal des Anti-infectieux (2016) xxx, xxx—xxx

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INFECTIONS BACTE´RIENNES

Épidémiologie de la résistance aux b-lactamines chez Pseudomonas aeruginosa Epidemiology of b-lactams resistance in Pseudomonas aeruginosa K. Jeannot *, P. Plésiat ´ riologie, Centre national de re ´ fe ´ rence de la re ´ sistance aux antibiotiques, Laboratoire de bacte CHRU de Besanc¸on, boulevard Fleming, 25030 Besanc¸on, France Rec¸u le 28 octobre 2015 ; accepte´ le 25 novembre 2015

MOTS CLÉS Pseudomonas aeruginosa ; Carbapénèmases ; b-lactamases à spectre étendu ; Épidémiologie

KEYWORDS Pseudomonas aeruginosa; Carbapenemases; Extended-spectrum b-lactamases; ESBL;

Résumé Pseudomonas aeruginosa est un pathogène opportuniste bien connu, naturellement peu sensible aux antibiotiques. La faible perméabilité de sa membrane externe, la production constitutive d’un système d’efflux actif polyvalent, MexAB-OprM, ainsi que l’expression inductible d’une b-lactamase à large spectre, AmpC, expliquent sa résistance relativement élevée à de nombreuses b-lactamines. L’adaptation aux b-lactamines les plus performantes résulte fréquemment de mutations entraînant la surproduction de l’enzyme AmpC, la surexpression d’une ou plusieurs pompes d’efflux ainsi que l’altération de la porine spécifique OprD, voie d’entrée des carbapénèmes dans la bactérie. Ces mécanismes se surajoutent à la production de b-lactamases d’origine extrinsèque (pénicillinases, b-lactamases à spectre étendu et carbapénèmases) chez les clones épidémiques multirésistants. # 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary The opportunistic pathogen Pseudomonas aeruginosa is intrinsically resistant to many antibiotics. The low permeability of its outer membrane, the production of an active efflux system called MexAB-OprM, as well as inducible expression of a large-spectrum b-lactamase, AmpC, contribute to the relatively high resistance of this microorganism to b-lactams. Acquisition of higher levels of resistance to the most active molecules frequently involves mutations resulting in overexpression of AmpC, overproduction of one or more efflux pumps simultaneously or loss of specific porin OprD, the route of entry of carbapenems into the bacterium. These mechanisms coexist with production of transferable b-lactamases

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (K. Jeannot). http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2015.11.001 2210-6545/# 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Jeannot K, Plésiat P. Épidémiologie de la résistance aux b-lactamines chez Pseudomonas aeruginosa. Journal des Anti-infectieux (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2015.11.001

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K. Jeannot, P. Plésiat Epidemiology

(penicillinases, extended-spectrum b-lactamases, carbapenemases) in epidemic, multidrug resistant clones. # 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction

isolats cliniques [16—18]. Ceux-ci confèrent une résistance de très haut niveau à la ceftazidime et au ceftolozane, pouvant s’étendre au céfépime et à la ticarcilline, mais ne touchant pas ou peu la pipéracilline. Parmi les 92 variants de AmpC (Pseudomonas-Derived AmpC [PDC]) recensés à ce jour, seuls quelques-uns possèdent ces propriétés [16—18]. L’impact sur la résistance aux céphalosporines de 3e génération (C3G) diffère selon la localisation des mutations dans la structure de la b-lactamase (boucle oméga, domaine R2, partie C-terminale). Certaines de ces mutations (E221K, E221G, N347I, P154L, F121L, G216R) augmentent l’activité hydrolytique de l’enzyme vis-à-vis du ceftolozane, même en présence du tazobactam, ou encore diminuent le pouvoir inhibiteur de l’avibactam [17—19]. En 2013, plus de 20 % des souches de P. aeruginosa isolées dans les services de réanimation étaient résistantes à la ceftazidime, d’après le rapport de surveillance des INs en réanimation adulte [3]. La dérépression de la b-lactamase AmpC constitue le principal mécanisme de résistance à cet antibiotique chez les isolats cliniques de P. aeruginosa en France et à l’étranger [20—23]. D’un point de vue pratique, les mutants dits « déréprimés » de P. aeruginosa peuvent être caractérisés en réalisant un antibiogramme sur un milieu gélosé de Mueller Hinton additionné de 1000 ou 2000 mg de cloxacilline, selon que l’on applique les recommandations du CASFM 2013 ou 2015 (Fig. 1A et B). Ainsi, pour la plupart, ces mutants récupèrent tout ou partie de leur sensibilité aux b-lactamines. Toutefois, certaines ESAC (portant les mutations G216R ou E221K) et la production concomitante de b-lactamases extrinsèques peuvent conduirent à des résultats faussement négatifs. Le gène chromosomique codant l’enzyme AmpC n’a, pour l’instant, pas été identifié sur des plasmides. Il n’est donc pas, a priori, transmis à d’autres espèces comme c’est le cas des AmpC plasmidiques d’entérobactéries.

Aujourd’hui, l’émergence et la diffusion de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques sont devenues des problèmes majeurs de Santé publique en Europe et dans le monde [1,2]. Dans ce contexte, l’isolement de souches de Pseudomonas aeruginosa multi-, voire toto-résistantes, dans des unités de soins intensifs a de quoi inquiéter. En 2013, ce pathogène opportuniste représentait la 1re cause d’infections nosocomiales (INs) en réanimation (15 % des cas), devant le staphylocoque doré [3]. Son succès à l’hôpital s’explique en partie par la capacité hors du commun de ce microorganisme de s’adapter aux conditions de vie hostiles grâce aux nombreux gènes régulateurs et de signalisation portés par le chromosome [4,5]. Outre un arsenal de facteurs de virulence important, P. aeruginosa possède plusieurs mécanismes lui permettant de résister naturellement à un grand nombre d’antibiotiques. Les souches MultiDrug-Resistant (MDR), eXtensively Drug-Resistant (XDR) et PanDrugResistant (PDR) accumulent à la fois des mécanismes intrinsèques et des mécanismes extrinsèques acquis par transferts génétiques à partir d’autres espèces à Gram négatif [6]. Cette revue se limitera à détailler les mécanismes de résistance aux b-lactamines en raison de l’importance majeure de cette famille d’antibiotiques dans le traitement des infections à bacille pyocyanique.

La résistance aux b-lactamines Modification de mécanismes intrinsèques Surproduction de la céphalosporinase naturelle, AmpC Presque toutes les souches de P. aeruginosa produisent une b-lactamase à large spectre, dénommée AmpC (classe C de Ambler), dont l’expression peut être induite par certaines b-lactamines comme les carbapénèmes et la céfoxitine, ou encore l’acide clavulanique [7]. L’enzyme est faiblement produite chez les bactéries sauvages et hydrolyse, principalement les aminopénicillines (amoxicilline et ampicilline), les céphalosporines de 1re (C1G) et de 2e (C2G) génération ainsi que le céfotaxime [8]. Cependant, la survenue de mutations dans des gènes impliqués dans le recyclage du peptidoglycane tels que dacB (W92Stop, T428P), ampD (délétion, codon stop prématuré, M200I, IS1669) et ampDH3, ou dans le gène ampR (D135N, G154R), qui code pour un régulateur transcriptionnel de la famille LysR, peut entraîner la dérépression partielle ou totale du gène ampC [9—13]. Il en résulte une hydrolyse plus ou moins importante, selon le niveau de production de l’enzyme, de la plupart des b-lactamines à l’exception des carbapénèmes (Fig. 1A et Tableau 1) [14,15]. Par ailleurs, certains variants de séquence de l’enzyme AmpC, dénommés ESAC pour Extended Spectrum AmpC, ont été décrits récemment parmi les

Surproduction des systèmes d’efflux actif La résistance acquise aux b-lactamines peut résulter de la surproduction de systèmes d’efflux actif. Pas moins de 12 systèmes de type RND (Resistance Nodulation cell Division family) sont codés par le chromosome de P. aeruginosa. Ces transporteurs membranaires ou « pompes » s’opposent à l’accumulation intracellulaire de tout un ensemble de molécules inhibitrices en les refoulant activement vers le milieu extérieur. Formés de l’association de trois protéines, les systèmes d’efflux Mex (Multiple efflux) se distinguent des autres mécanismes de résistance par leur polyspécificité, c’est-à-dire leur capacité à transporter des molécules ayant des structures chimiques très différentes les unes des autres. Toutefois, seuls les deux systèmes majeurs, MexAB-OprM et MexXY(OprM), peuvent entraîner une résistance significative aux b-lactamines ainsi qu’aux aminosides, aux (fluoro) quinolones, aux tétracyclines, aux sulfamides, au triméthoprime et/ou au chloramphénicol. Ces pompes sont activées

Pour citer cet article : Jeannot K, Plésiat P. Épidémiologie de la résistance aux b-lactamines chez Pseudomonas aeruginosa. Journal des Anti-infectieux (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2015.11.001

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Figure 1 Antibiogrammes d’une souche de P. aeruginosa surproduisant la céphalosporinase naturelle, AmpC. Antibiogrammes réalisés selon les recommandations du CA-SFM 2015, sur un (A) milieu de Mueller Hinton (B) et un milieu de Mueller Hinton additionné de 2000 mg/mL de cloxacilline. FEP : céfépime ; PIP : pipéracilline ; TZP : tazobactam/pipéracilline ; CTX : céfotaxime ; TIC : ticarcilline ; TCC : ticarcilline/ac. clavulanique ; CAZ : ceftazidime ; MEM : méropénème ; IPM : imipénème ; GMI : gentamicine ; TMN : tobramycine ; ATM : aztréonam ; FOS : fosfomycine ; NTM : nétilmicine ; CIP : ciprofloxacine ; AN : amikacine.

par des mutations spontanées survenant dans des gènes régulateurs. Les mutants surexprimant l’un ou l’autre de ces systèmes, voire les deux simultanément, sont fréquents parmi les isolats cliniques [24,25]. La surproduction de MexAB-OprM accroît en moyenne de 4 à 8 fois les CMIs de la ticarcilline, du céfotaxime, de l’aztréonam, du méropénème et du doripénème, mais pas de l’imipénème [26] (Tableau 1). D’un point de vue pratique, le diamètre d’inhibition autour du disque d’aztréonam (30 mg) est inférieur d’au moins 4 mm à celui autour du disque de ceftazidime (30 mg), sur un antibiogramme réalisé selon les recommandations du CA-SFM 2013. À noter que la modification de la charge (de 30 à 10 mg) du disque de ceftazidime selon les critères de l’EUCAST 2014 rend désormais cette Tableau 1

règle inapplicable. En routine, l’identification des mutants d’efflux n’est pas nécessaire car les résultats de l’antibiogramme ne sont pas interprétés. La surproduction de la pompe MexAB-OprM se traduit aussi par une réduction des zones d’inhibition autour des disques de fluoroquinolones (ofloxacine, ciprofloxacine, lévofloxacine). L’activation du système MexXY(OprM) s’accompagne, quant à elle, d’une augmentation de 2 à 8 fois des CMIs des céphalosporines zwittérioniques (céfépime, cefpirome), des aminosides (gentamicine, amikacine, tobramycine) et des fluoroquinolones (Tableau 1) [27]. Enfin, certains mutants (ParRS) surproduisant le système d’efflux MexXY(OprM) présentent des phénotypes plus complexes où s’ajoutent une résistance aux carbapénèmes par repression de la porine OprD et une baisse

Principaux mécanismes de résistance acquis aux b-lactamines chez P. aeruginosa en France.

Mécanismes Résistance intrinsèque Surproduction de la b-lactamase AmpC Altération de la porine OprD Surproduction du système d’efflux MexAB-OprM Surproduction du système d’efflux MexXY Acquisition de gènes de résistance b-lactamases de spectre élargi (BLSE) PER-1 SHV-2a GES-1 OXA-19 Carbapénémases VIM-2 IMP-13 GES-5

Antibiotiques a TIC

TZP

CAZ

FEP

R

R

R

S-R

IPM

MEM

I-R

S-I-R S-I

I-R S-I I-R

I-R S-I I-R

R S-R

R R R R

S-R S S-R S-R

R S R R

S-R R S-R S

R R R

S S R

R R R

S-R R S-R

TIC : ticarcilline ; TZP : pipéracilline + tazobactam ; CAZ : ceftazidime ; FEP : céfépime ; IPM : imipénème ; MEM : méropénème. En gras figure les caractères phénotypiques les plus fréquemment observés. a Selon les normes du CA-SFM 2015 et sans mécanisme(s) associé(s).

Pour citer cet article : Jeannot K, Plésiat P. Épidémiologie de la résistance aux b-lactamines chez Pseudomonas aeruginosa. Journal des Anti-infectieux (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2015.11.001

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K. Jeannot, P. Plésiat

de sensibilité aux polymyxines telles que la colistine, par modification enzymatique des lipopolysaccharides [28]. D’une façon générale, les niveaux de résistance conférés par l’efflux actif peuvent sembler modestes comparés à ceux résultant d’autres mécanismes, en particulier enzymatiques. Il faut toutefois insister sur le fait qu’une résistance de bas niveau peut s’avérer cliniquement significative lorsque l’antibiotique se trouve à une faible concentration dans le site infectieux (dosage insuffisant, mauvaise diffusion, pharmacocinétique défavorable) ou que son activité est suboptimale (mauvais choix). Enfin, les systèmes d’efflux peuvent ajouter leurs effets à ceux d’autres mécanismes et contribuer ainsi à l’émergence de souches hautement résistantes vis-à-vis de nombreux antibactériens. L’observation selon laquelle la prévalence des mutants d’efflux augmente avec les CMIs de la ciprofloxacine (valable pour MexAB-OprM et MexXY[OprM]) et de l’amikacine (MexXY[OprM]) va dans ce sens [22]. Altération de la porine OprD Pour franchir la membrane externe et pénétrer dans la bactérie, les b-lactamines utilisent la porine majoritaire OprF, à l’exception des carbapénèmes qui empruntent la porine spécifique OprD [29]. L’altération qualitative ou quantitative de cette porine par des mutations dans le gène oprD ou divers régulateurs constitue un mécanisme de résistance très fréquent aux carbapénèmes chez les souches cliniques. En juin 2010, 86,2 % des P. aeruginosa non sensibles à l’imipénème (CMI > 4 mg/L) isolés de services de réanimation français présentaient un déficit en porine OprD [30]. D’autres études réalisées en Europe font état de résultats similaires [31,32]. La résistance touche l’ensemble des carbapénèmes (CMI  4 à 32 fois) sans affecter la sensibilité aux autres b-lactamines [33] (Fig. 2 et Tableau 1). L’impact de cette imperméabilité membranaire sur la catégorisation S/I/R des bactéries est moindre pour le doripénème et le méropénème dont l’activité intrinsèque est meilleure que celle de l’imipénème sur le bacille pyocyanique [33]. Ainsi, des mutants d’imperméabilité apparaissant « I » ou « R » à

l’imipénème peuvent parfois rester « S » aux deux autres carbapénèmes. Par ailleurs, les CMI des carbapénèmes peuvent être augmentées de 2 à 4 fois chez une autre catégorie de mutants surexprimant le système d’efflux actif MexXY(OprM), MexEF-OprN ou CzcCBA, suite à une corégulation négative de l’expression du gène oprD. C’est le cas des mutants appelés agrW2 dont la sensibilité diminuée aux aminosides et aux fluoroquinolones est due à la surproduction de la pompe MexXY(OprM) et la résistance aux carbapénèmes à un défaut de perméabilité membranaire impliquant la porine OprD [28]. Les mutants MexEF-OprN et CzcCBA sont respectivement plus résistants aux fluoroquinolones et aux métaux lourds [30,34,35]. Enfin, il n’existe pas actuellement d’éléments permettant de penser que des altérations de la porine majoritaire OprF sont à l’origine d’une augmentation de la résistance aux antibiotiques chez P. aeruginosa comme c’est le cas chez d’autres espèces à Gram négatif appartenant, notamment, à la famille des entérobactéries.

Acquisition d’ADN étranger L’apparition de nouvelles résistances chez P. aeruginosa est fréquemment liée à l’acquisition de matériel génétique étranger porté par des plasmides, des transposons et/ou des intégrons, collectés majoritairement à partir d’autres bacilles à Gram négatif. Seul un petit nombre de plasmides de résistance présents chez les entérobactéries peut se répliquer chez le bacille pyocyanique [36]. Ces divers supports génétiques véhiculent fréquemment des gènes codant pour des pénicillinases, des b-lactamases à spectre élargi (BLSEs) et/ou des carbapénèmases. Comme chez les entérobactéries, les isolats cliniques de P. aeruginosa peuvent héberger des b-lactamases appartenant aux classes A, B, et D de Ambler [37]. Actuellement, plus de 1500 b-lactamases ont été répertoriées chez les espèces à Gram négatif dont plus de 200 chez P. aeruginosa (http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pathogens/submit_beta_lactamase/). Les BLSEs et les métallo-b-lactamases (MBLs) ont un impact thérapeutique majeur car elles confèrent des hauts niveaux de résistance vis-à-vis des b-lactamines antipyocyaniques.

b-lactamase de spectre étendu La plupart des BLSEs identifiées chez P. aeruginosa dérive de pénicillinases à spectre restreint (TEM, SHV, OXA) ayant acquis, sous l’effet de mutations, la propriété d’hydrolyser les C3G (ceftazidime et/ou céfépime). Ces enzymes appartiennent aux classes A et D de Ambler.

Figure 2 Antibiogramme d’une souche de P. aeruginosa présentant une altération de la porine OprD.

BLSEs de classe A Depuis la description en 1991 de la b-lactamase PER-1 (Pseudomonas Extended-Resistance), le nombre des BLSEs caractérisées chez P. aeruginosa n’a cessé d’augmenter. Identifiée en France dans une souche isolée d’un patient turc hospitalisé à Paris, PER-1 a par la suite largement diffusé en Europe (Belgique, Espagne, Hongrie, Italie, Pologne et Serbie) et en Asie (Chine et Japon) [38—44]. Comme l’indiquent les données 2014 du Centre national de référence de la résistance aux antibiotiques (CNR-RA), cette BLSE est l’une des plus fréquemment retrouvées chez les pyocyaniques

Pour citer cet article : Jeannot K, Plésiat P. Épidémiologie de la résistance aux b-lactamines chez Pseudomonas aeruginosa. Journal des Anti-infectieux (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2015.11.001

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Épidémiologie de la résistance aux b-lactamines chez Pseudomonas aeruginosa résistants à la ceftazidime (rapport annuel du CNR-RA, 2014, http://www.cnr-resistance-antibiotiques.fr/ bilans-dactivites.html). Elle se caractérise par une activité hydrolytique importante vis-à-vis de la ceftazidime, de l’aztréonam et du céfépime, mais faible vis-à-vis de la pipéracilline (Fig. 3A, Tableaux 1 et 2) [45]. Comme la plupart des BLSEs de classe A, elle est inhibée in vitro par l’acide clavulanique et le tazobactam, ce qui rend sa détection aisée par des tests de synergie. Contrairement à la majorité des gènes bla codant pour des b-lactamases chez P. aeruginosa, blaPER-1 est localisé dans un transposon composite inséré, le plus souvent, dans le chromosome bactérien [46—48]. Un autre variant, PER-2, a été décrit chez une souche de P. aeruginosa isolée en Bolivie [49]. Sept autres types de BLSEs de classe A ont été caractérisés chez cette espèce dont TEM, SHV, CTX-M, Vietnamese Extended spectrum b-lactamase (VEB), Guiana Extended spectrum (GES), Belgium (BEL) et Pseudomonas ESBL (PME). L’enzyme SHV-2a, assez courante en France et en Tunisie, est propagée par un clone de sérotype O:11 [50—52]. Sa prévalence est probablement sous-estimée chez les souches cliniques. En effet, son activité étant nettement plus importante vis-à-vis du céfépime que de la ceftazidime, on observe rarement une

Figure 3

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synergie entre cette dernière molécule et l’acide clavulanique (Fig. 3B). Deux variants de séquence de cette b-lactamase, SHV-5 et SHV-12, ont été identifiés chez des isolats de P. aeruginosa en Grèce et en Asie [53,54]. Les BLSEs de type TEM et CTX-M sont également courantes chez les entérobactéries, mais restent sporadiques chez P. aeruginosa (TEM-4, -21, -24, -42 et CTX-M-1, -2, -3, -14, -15) [55,56]. Seule TEM-21 dont le gène est localisé sur un transposon Tn801 tronqué a été associée à une épidémie qui s’est prolongée pendant 6 ans en France dans un centre de long séjour [57] (Tableau 2). Contrairement à ces enzymes, les BLSEs de type GES connaissent une expansion rapide en France. Depuis leur caractérisation en 2002 chez une souche de P. aeruginosa provenant d’une patiente hospitalisée à Bordeaux et sans antécédents de voyage, sept variants (GES-1, -7, -8, -9, -11, -13, -19) ont été recensés dans notre pays, en Europe (Espagne, Grèce et Croatie) et/ou en Amérique (Brésil, Argentine, et Mexique) [58—64]. En dehors du variant GES-9 dont l’activité s’étend à l’aztréonam, les BLSEs de type GES hydrolysent essentiellement la ceftazidime, le céfépime et la pipéracilline [65] (Fig. 3C et Tableau 1). Malgré leur appartenance à la classe A de Ambler, ces enzymes sont peu

Antibiogrammes de souches de P. aeruginosa produisant les BLSE PER-1 (A), SHV-2a (B), GES-1 (C) et OXA-19 (D).

Pour citer cet article : Jeannot K, Plésiat P. Épidémiologie de la résistance aux b-lactamines chez Pseudomonas aeruginosa. Journal des Anti-infectieux (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2015.11.001

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K. Jeannot, P. Plésiat Tableau 2

Principales b-lactamases de spectre étendu et carbapénèmases identifiées chez P. aeruginosa.

Classification de Ambler

Type d’enzyme

b-lactamases de spectre étendu (BLSE) TEM b A SHV CTX-M PER GES VEB BEL PME D Dérivés de OXA-1 (ES-OXA) Dérivés de OXA-2 Dérivés de OXA-10 Autres Carbapénèmases A B

GES IMP

VIM

D (CHDL) a b

NDM SPM AIM GIM FIM OXA

Variant

Références a

S4, S21, S24, S42 S2a, 5, 12 1, 2, 3, 14, 15, 43 S1, 2 S1, 7, 8, 9, 11, 13, 19 S1, 2, 3 1, 2, 3 1 31 15, S18, S20, S32, 34, 36, 141, 161 11, 13, 14, 16, 17, S19, 28, 129, 142, S145, S147, S183 45, 56, 128

[55,56,106,107] [51]

2, S5, 6, 18, 20 1, 2, S4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, S13, 14, 15, 16, S18, S19, 20, 21, 22, 25, 26, S29, 30, 33, 35, S37, 40, 41, 43, 44, 45, 48 S1, S2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 28, 30, 31, 33, 35, 40, 41, 42 S1 1 1 1 1 24/40, 198

[45] [58,65] [66]

[108] [76,109,110] [78,111—113]

[80,85,87,114]

[21,83,115]

[91]

Référence de la première description en France. En gras figure les enzymes et les variants déjà détectés en France.

inhibées par l’acide clavulanique et le tazobactam. Les tests de synergie utilisant ces inhibiteurs sont donc souvent pris en défaut pour la détection des GES. Comme la plupart des BLSEs identifiées chez P. aeruginosa, les gènes blaGES sont localisés dans des intégrons de classe 1. Prévalentes en Asie et au Moyen-Orient (Chine, Inde, Thaïlande, Koweit et Iran), les BLSEs de type VEB n’ont été, pour l’instant, identifiées en France que dans des souches isolées de patients ayant séjourné en Thaïlande [66—70]. Les BLSEs PME et BEL restent rares actuellement [71]. L’enzyme PME a été mise en évidence aux États-Unis, en 2008, chez une souche d’un patient hospitalisé auparavant à Dubaï et plus récemment dans une souche du Qatar [72]. Bien que BEL-1 ai été identifiée à plusieurs reprises en Belgique, elle ne semble pas avoir gagné le reste de l’Europe, excepté l’Espagne (BEL-2) [73—75]. BLSEs de classe D Contrairement aux BLSEs de classe A, les BLSEs de classe D identifiées chez P. aeruginosa ne sont que très rarement retrouvées dans d’autres espèces bactériennes. Ces b-lactamases, dénommées ES-OXA (Extended Spectrum OXAcillinases), dérivent pour la plupart de pénicillinases à spectre restreint (OXA-1, OXA-2 et OXA-10) par des mutations

ponctuelles les rendant plus actives sur les C3G. L’activité enzymatique vis-à-vis des uréidopénicillines, des carboxypénicillines, de l’aztréonam et des C3G varie sensiblement d’une ES-OXA à l’autre mais reste peu inhibée par l’acide clavulanique, à l’exception des enzymes OXA-18, OXA-28 et OXA-45 [76,77] (Tableau 1). La b-lactamase OXA-19 (dérivée de OXA-10) est l’ES-OXA la plus répandue en France ; elle est produite par différents clones dont certains sont endémiques dans le quart Nord-Est du pays [78—80] (Fig. 3D). Comme la plupart des BLSEs identifiées chez P. aeruginosa, les ES-OXA sont codées par des gènes cassettes localisés dans des intégrons de classe 1. Il n’existe pas de méthode simple permettant la détection de ces b-lactamases en routine. Il s’agit le plus souvent d’un diagnostic par élimination. Toutefois, pour de nombreuses souches productrices d’ES-OXA, on peut observer une image de synergie entre un disque de C3G (ceftazidime, céfépime) et un disque d’imipénème placé à une distance optimale [81]. Ce test, qui ne se justifie que sur les souches hautement résistantes à la ceftazidime (CMI  32 mg/mL), doit être complété par des techniques de biologie moléculaire spécifiques (PCR) visant à détecter, puis identifier par séquençage les gènes codant pour ces enzymes. Cette démarche très spécialisée et onéreuse n’est envisageable que dans des laboratoires de référence.

Pour citer cet article : Jeannot K, Plésiat P. Épidémiologie de la résistance aux b-lactamines chez Pseudomonas aeruginosa. Journal des Anti-infectieux (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2015.11.001

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Épidémiologie de la résistance aux b-lactamines chez Pseudomonas aeruginosa

Carbapénèmases La très grande majorité des carbapénèmases produites par P. aeruginosa appartient à la famille des métallo-b-lactamases (MBLs), c’est-à-dire la classe B de Ambler. Ces enzymes hydrolysent à divers degrés les b-lactamines sauf l’aztréonam. Le bacille pyocyanique n’étant pas sensible naturellement à l’ertapénème en raison de l’activité de la pompe MexAB-OprM, la résistance à cette molécule n’est pas un indicateur de production de carbapénèmase. Sept types de MBLs ont été recensés chez P. aeruginosa : active on IMiPenem (IMP), Verona Integron-encoded Metallo-b-lactamase (VIM), Sao-Paulo Metallo-b-lactamase (SPM), Australia IMipenemase (AIM), German IMipenemase (GIM), New Delhi Metallo-b-lactamase (NDM-1) et, plus récemment, Florence IMipenemase (FIM). Les groupes IMP et VIM sont, de loin, les plus représentés en France, en Europe et dans le monde [82]. Si le nombre de variants décrits est en constante augmentation (53 IMP et 46 VIM, à ce jour), seuls VIM-1, -2, -4, IMP-4, -13, -18, -19, -29 et -39 ont été repérés chez des P. aeruginosa en France métropolitaine [21,30,83—85] (Tableau 1). Le CNR-RA a été amené à caractériser d’autres variants tels que VIM-5, -6, -28, -30 et IMP-1, -5, -10 et -12 dans des souches d’importation ou de l’Outre-Mer. La plus courante des MBLs, VIM-2, se caractérise par une activité hydrolytique forte sur l’imipénème, le méropénème, la ceftazidime, le céfépime et la ticarcilline, plus faible sur la pipéracilline (Fig. 4A et Tableau 1). Comme les autres carbapénèmases de classe B, VIM-2 est inhibée in vitro par l’EDTA, ce qui permet de la détecter facilement par des tests de synergie (Fig. 4B). Les souches de P. aeruginosa productrices de MBL peuvent être, selon le cas, circonscrites à un seul établissement (par exemple, IMP-29) ou diffuser sur l’ensemble du territoire par le biais de clones épidémiques (par exemple, IMP-13 et les clones ST111, ST308, ST621) [85—87]. Il convient de signaler que les souches renfermant

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le gène blaIMP-13 peuvent facilement passer inaperçues car, à elle seule, la faible activité de l’enzyme IMP-13 ne suffit pas à rendre les bactéries résistantes à l’imipénème au regard des concentrations critiques en vigueur [88,89]. Enfin, malgré sa diffusion rapide au sein des entérobactéries et des Acinetobacter, la b-lactamase NDM-1 n’a été identifiée chez P. aeruginosa qu’une seule fois en France, dans une souche de type ST235 provenant d’un patient hospitalisé préalablement en Serbie [90,91]. La détection des carbapénèmases de type MBLs est relativement aisée en routine au laboratoire. La présence d’une image de synergie entre un disque de carbapénème (imipénème ou méropénème) et un disque contenant de l’EDTA (6 mL d’une solution à 0,5 M) est un test sensible et spécifique, facile à mettre en œuvre. L’EDTA peut tout aussi bien être ajouté directement sur le disque de carbapénème. Une différence de diamètre  5 mm entre les zones d’inhibition autour du disque de carbapénème et du disque combiné sera considérée comme significative. Il faut toutefois souligner que des résultats faussement positifs sont régulièrement obtenus pour des souches plus sensibles à l’EDTA que la moyenne. Ce diagnostic peut être réalisé également avec la bandelette E-Test MBL1 qui contient, d’un côté, un gradient d’imipénème (IP) et de l’autre, un gradient d’imipénème combiné à de l’EDTA (IPI). En dehors des MBLs, certains variants des BLSEs de type GES (GES-2, -5, -6, -18, -20) possèdent une activité carbapénèmase. Ces variants conservent plus ou moins les caractéristiques des BLSEs de classe A avec une extension de leur spectre d’hydrolyse aux carbapénèmes. La première de ces enzymes, GES-2, a été décrite initialement en Afrique du Sud chez une souche de P. aeruginosa [92]. Une seule substitution d’acide aminé (G170D) la distingue de la BLSE GES-1. La carbapénèmase GES-5 qui se différentie également de GES-1 par une seule substitution d’acide aminé (G170S) connaît une expansion épidémiologique beaucoup plus

Figure 4 Antibiogrammes d’une souche de P. aeruginosa produisant la carbapénèmase VIM-2. (A) Antibiogramme sur un milieu de Mueller Hinton. (B) Image de synergie entre les disques d’EDTA (6 mL d’une solution à 0,5 M) et d’imipénème (IPM) signifiant la présence d’une MBL. EDTA (acide éthylène diamine tétra acétique). Pour citer cet article : Jeannot K, Plésiat P. Épidémiologie de la résistance aux b-lactamines chez Pseudomonas aeruginosa. Journal des Anti-infectieux (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2015.11.001

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Figure 5 Antibiogrammes d’une souche de P. aeruginosa produisant la carbapénèmase GES-5. (A) Antibiogramme sur un milieu de Mueller Hinton. (B) Absence d’image de synergie entre les disques d’amoxicilline/acide clavulanique et la ceftazidime.

rapide que GES-2 puisqu’elle a été décrite en Chine, en Afrique du Sud, en Turquie, en Espagne, en Allemagne, au Brésil et désormais en France d’après le rapport du CNRRA 2014 [59,93—96]. Elle hydrolyse l’imipénème et le méropénème, mais son activité est plus faible vis-à-vis des autres b-lactamines comme la ceftazidime, le céfépime, la ticarcilline et la pipéracilline (Fig. 5). Enfin, les variants GES6, -18 et -20 ont récemment été caractérisés chez des isolats de P. aeruginosa au Portugal, en Belgique et au Mexique [64,97,98]. Contrairement aux MBLs, les carbapénèmases de type GES sont difficiles à détecter. En effet, les tests rapides tels que le Rapidec1 (bioMérieux) ou encore le Xpert Carba-R1 (Cepheid) manquent de sensibilité [99,100]. Seules les techniques de biologie moléculaire (PCR), de dégradation enzymatique couplée à la spectrométrie de masse Maldi-TOF ou reposant sur l’utilisation de disques combinés associant une forte charge de cloxacilline (CLX, 4000 mg, Rosco) et de l’imipénème (10 mg) permettent la mise en évidence de ces carbapénèmases chez P. aeruginosa [100—102]. Une différence de diamètre < 5 mm entre les zones d’inhibition autour du disque d’imipénème et du disque combiné (IMP + CLX) sera considérée comme significative de la production de carbapénèmase (100 % de spécificité et de sensibilité en l’absence d’une pénicillinase associée de type OXA) [102]. Ce test est utilisé en routine au CNR-RA. Appartenant également à la classe A de Ambler, les carbapénèmases de type KPC sont rares chez P. aeruginosa en dehors de la Chine et du continent Américain (Porto-Rico, États-Unis, Trinidade et Tobago) où elles ont été décrites pour la première fois en 2006 (Colombie) [103]. Enfin, bien que très fréquentes chez les souches de Acinetobacter spp. résistantes aux carbapénèmes, les carbapénèmases de type OXA (classe D de Ambler) sont exceptionnelles chez P. aeruginosa [104,105]. La situation inverse avec les enzymes de type VIM et IMP suggère que les échanges génétiques entre les Pseudomonas et les Acinetobacter sont rares. Détectées en Belgique en 2010 et en Espagne en 2006,

les carbapénèmases OXA n’ont plus été retrouvées depuis chez le bacille pyocyanique. Actuellement, 24,7 % des souches de P. aeruginosa isolées dans les unités de réanimation en France sont résistantes à l’imipénème, essentiellement par « perte » de la porine OprD [3]. Toutefois, une étude récente rapporte que 6,4 % des souches « I » ou « R » à l’imipénème (CMI > 4 mg/L) isolées en réanimation en France produisaient une carbapénèmase (VIM-1, VIM-2, VIM-4, IMP-29), ce qui est environ 10 fois supérieur à la prévalence des souches carbapénèmase positives chez les entérobactéries [30]. Compte tenu des difficultés d’éradication de ces souches et de leur potentiel de diffusion, la détection des carbapénèmases chez P. aeruginosa reste plus que jamais d’actualité. Il n’existe pas encore de recommandations nationales sur la prise en charge des patients porteurs de telles souches. Toutefois, la mise en place rapide de mesures d’hygiène s’avère indispensable pour éviter leur diffusion.

Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Remerciements Le CNR-RA est financé par l’Institut national de Veille Sanitaire (InVS), le ministère des Affaires sociales, de la Santé et des Droits des Femmes et le centre hospitalier régional universitaire de Besançon (France).

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Pour citer cet article : Jeannot K, Plésiat P. Épidémiologie de la résistance aux b-lactamines chez Pseudomonas aeruginosa. Journal des Anti-infectieux (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2015.11.001