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¿Es el momento de realizar programas de cribado en cáncer de pulmón? Evidencia científica actual de diferentes procedimientos
REVISIÓN
¿Es el momento de realizar programas de cribado en cáncer de pulmón? Evidencia científica actual de diferentes procedimientos F.J. Roig Vázquez, R. García García, L. Callol Sánchez** Servicio de Neumología. Hospital Infanta Elena de Madrid. **Departamento de Medicina. Universidad Complutense de Madrid
El cáncer de pulmón se ha convertido tanto a nivel nacional como internacional en un problema de salud pública, siendo considerado por algunos sectores como la epidemia del siglo XXI. Los datos de mortalidad por cáncer en España, publicados por el Centro Nacional de Epidemiología1, reflejan que el número de defunciones por cáncer de pulmón en el año 2006 fue un total de 19.513 (16.879 varones y 2.634 mujeres). Por primera vez se observa en dichas estadísticas que el incremento respecto a 2005 de mortalidad por cáncer de pulmón fue superior en las mujeres (6,7%) respecto a los hombres, confirmando las expectativas que se tenían debido al incremento de consumo de tabaco entre mujeres. De este modo, esta patología, se convierte en la principal causa de mortalidad por cáncer entre los varones mientras que en las mujeres ocupa el 3º lugar después del cáncer de mama y de colon. Estos datos justificarían la necesidad de desarrollar métodos de detección precoz2, cuyo principal objetivo sería disminuir la mortalidad y, en el caso de las lesiones precursoras, disminuir la incidencia. Hoy día la principal esperanza de tratamiento curativo para el cáncer de pulmón es la resección quirúrgica de la lesión pulmonar3 y es por ello que las lesiones tienen que ser detectadas precozmente. Cuando estos tumores producen sintomatología, están a menudo en estadio avanzado y su pronóstico es fatal con una supervivencia media inferior a 10% a los 5 años. El consejo de la Unión Europea en materia de recomendaciones para la instauración de métodos de detección precoz establece en su propuesta de 2 de diciembre de 2003 (2003/878/CE) las siguientes consideraciones: El cribado permite detectar los cánceres en una fase temprana de invasividad, o posiblemente incluso antes de que se hagan invasivos. De este modo, algunas lesiones pueden someterse a un tratamiento más eficaz y los pacientes pueden tener esperanzas de curación. El principal indicador de la eficacia del cribado es el descenso de la mortalidad específica de la enfermedad. Correspondencia: Francisco José Roig Vázquez. Servicio de Neumología. Hospital Infanta Elena. Avda. Reyes Católicos, 21. 28342 Valdemoro (Madrid) E-mail: [email protected] Recibido: 3 de noviembre de 2008 Aceptado: 1 de diciembre de 2008 REV PATOL RESPIR 2009; 12(1): 19-25
El cribado significa realizar pruebas a personas para detectar la presencia de enfermedades de las que aún no se presentan síntomas. Junto a los efectos beneficiosos con respecto a la mortalidad específica de la enfermedad, el cribado puede tener también efectos secundarios adversos para la población sometida a las pruebas. Los responsables sanitarios deben ser muy conscientes de los beneficios y los riesgos potenciales del cribado de una determinada localización del cáncer antes de embarcarse en nuevos programas de cribado del cáncer de base demográfica. Un requisito previo de carácter ético, legal y social es que el cribado del cáncer sólo se ofrezca a personas plenamente informadas que no presenten síntomas, sólo en el caso de haberse demostrado que disminuye la mortalidad específica de la enfermedad, si se conocen bien sus beneficios, sus riesgos y si la relación coste-eficacia resulta aceptable. No está científicamente justificado ofrecer a personas sanas que no presenten síntomas, en el marco de un programa organizado de base demográfica, ninguna prueba de cribado distinta a las aprobadas sin que se haya demostrado previamente, en ensayos clínicos comparativos aleatorios, que disminuye la mortalidad específica de la enfermedad. Actualmente las únicas pruebas de cribado que cumplen estos requisitos y que han sido aprobadas por dicha comisión son la citología cérvico-vaginal para cáncer de cuello de útero, la mamografía para cáncer de mama, y la detección de sangre oculta en heces para cáncer colorrectal. Es bien sabido que el desarrollo de un método de cribado poblacional puede verse sometidos a diversos sesgos fundamentalmente a la hora de evaluar la supervivencia: • Lead time bias. En el caso del cáncer de pulmón no se ha demostrado la disminución de la mortalidad a 5 años, a pesar de mejorar la supervivencia desde el diagnóstico. Se atribuye a la detección muy temprana valorándose como tiempo de supervivencia el periodo asintomático del tumor. • Length time bias. El programa de cribado podría identificar pacientes con tumores de lento crecimiento y escasa agresividad lo que haría más fácil su detección debido al alargamiento del periodo asintomático. • Overdiagnosis bias. Ocurre en aquellos casos en los cuales la enfermedad es de lenta progresión, tanto, que no tendría que influir en el pronóstico del paciente. 19
TOMOGRAFÍA AXIAL COMPUTADA Hace 3 décadas se comenzó a debatir la necesidad de elaborar un método de detección precoz. Estudios previos con radiografía Rx y citología de esputo no aportaron suficiente evidencia sobre reducción de mortalidad4,5. En este tiempo las técnicas de imagen son las que más desarrollo han alcanzado, especialmente el TC, llegando a ser en la actualidad el método más prometedor. En las técnicas de cribado con TC es fundamental mantener un adecuado equilibro entre la dosis de radiación y la calidad de la imagen. Minimizar la dosis de radiación y ocasionar los menores efectos adversos suponen el objetivo primordial. Se han desarrollado técnicas en las que la dosis de radiación es similar a las de las mamografías (0,3-0,6 mSv)6. Desafortunadamente las anormalidades encontradas en un TC no son específicas de malignidad y algunos autores informan de un elevado porcentaje de lesiones que resultan ser mayoritariamente no malignas7. El empleo de TC como herramienta para el cribado de cáncer de pulmón ha sido objeto de estudio en varios ensayos (Tabla I). En una reciente revisión sistemática8 realizada desde junio de 1994 a junio de 2005 se identificaron 2 tipos de estudios en los programas de cribado (estudios de prevalencia y de incidencia). De los 12 estudios analizados solamente dos eran ensayos controlados randomizados y diez sin grupo comparador. En total fueron sometidos a estudio de prevalencia 25.749 sujetos. La mayoría de ellos sometieron a estudio a sujetos con historia de tabaquismo de al menos 10 paq/año. En cuanto a la calidad de los estudios, 3 fueron los principales problemas. En primer lugar, ninguno de los estudios informó acerca de la representatividad de las muestras. Todas las muestras eran de sujetos voluntarios lo cual puede que no represente adecuadamente a la población general. En segundo lugar, la duración de los estudios estaba limitada como mucho a 2 años. En tercer lugar, la falta de un grupo de control en la mayoría de los estudios hace inviable determinar el efecto del cribado sobre reducción de la mortalidad. Ninguno de los trabajos informó sobre la mortalidad específica por cáncer de pulmón en la población sometida a estudio. Black et al.8 concluye que existe una baja evidencia para determinar la efectividad del cribado con TC. Existen otros problemas añadidos, como una alta variabilidad en los resultados de los estudios de prevalencia que van desde un 5,1% (9) a 51% (10) dependiendo de lo que se defina como resultado positivo pero, incluso aun restringiendo como positivo un tamaño > 5 mm, sólo 2 estudios obtuvieron una prevalencia de 5,9% -6,8% (11, 12). Solamente 7 estudios informaron de resultados de incidencia y los resultados fueron más bajos que los de prevalencia, en torno a 2,7-11,5%. Entre un 1,8%13 a 32%11 de los pacientes con TC positivo fueron diagnosticados de cáncer de pulmón. Un total de 215 canceres de pulmón fueron diagnosticados como resultado del estudio de prevalencia y la mayoría correspondían a carcinoma no microcítico (95,3%) en estadio I. El porcentaje de resecabilidad también fue alto (78% en la mayoría de los estudios). En el estudio ELCAP, tras 2 años de seguimiento de los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón durante el estudio de prevalencia, ninguno falleció específicamente por esta enfermedad. En un estudio similar, Sone et al.9 informan de 2 fallecimientos, en los 2 primeros años, entre los 56 casos de cáncer detectados en el estudio de prevalencia. La mayoría de los estudios tienen una duración muy corta de seguimiento por lo que no se pueden extraer conclusiones adecuadas sobre mortalidad.
En cuanto a la influencia del tabaquismo, dos de los estudios japoneses incluyeron no fumadores y fumadores en sus programas de cribado pero sólo uno de ellos informó con suficiente detalle el estudio comparativo entre los 2 grupos9. El porcentaje de pacientes no fumadores con cáncer de pulmón fue de un 0,44% en el estudio de prevalencia tras estudiar a 5.483 sujetos, cifra similar a la del grupo fumador (0,40%). Existen otros problemas detectados y son los referentes a los efectos potenciales de la necesidad de nuevos estudios en los casos de positividad14. Tales efectos van desde complicaciones infecciosas, neumotórax, atelectasias, fallo respiratorio agudo e incluso fallecimiento tras la cirugía por infección, sin olvidar el factor psicológico añadido y difícil de asumir por la persona que lo sufre en los casos que resulten falsos positivos. En octubre de 2006 el estudio I-ELCAP15 informó de los resultados de un largo estudio de cribado que comenzó 12 años antes estudiando a 31.567 personas asintomáticas con riesgo de cáncer de pulmón. Al cabo de un año fueron sometidos a TC de control 27.456 personas. Se diagnosticaron 484 cánceres de pulmón, 85% de ellos en estadio I. La supervivencia a 10 años en pacientes con estadio I fue del 80%. Los autores concluyeron que el cribado con TC puede detectar cáncer de pulmón, que es potencialmente curable y sus resultados apoyan el uso de esta herramienta en sujetos de riesgo. Sobre este estudio no aportan información de coste-efectividad y, al no ser un estudio controlado, no puede contestar a la cuestión sobre reducción de porcentaje de mortalidad. Un estudio realizado por nuestro grupo16 en 482 personas con factores de riesgo, asintomáticas, a las que se les realizó TC de baja dosis de radiación, comparadas con una población de 362 personas de las mismas características como grupo control sin someterse a estudio radiológico, consiguió el diagnóstico de 5 tumores en estadio IA, frente a solo 2, no resecables, en el grupo control. Otros grupos españoles han obtenido resultados alentadores17. Pensamos que el TC de baja dosis de radiación aumenta la probabilidad de detección de pequeños nódulos no calcificados y, por lo tanto, del cáncer de pulmón temprano y potencialmente curable. Aunque los falsos positivos con TC-BR son frecuentes, pueden manejarse adecuadamente con un uso razonable de procedimientos diagnósticos invasivos. Quizás hoy día se puede afirmar que, con los estudios actualmente disponibles, no existe suficiente evidencia respecto a la efectividad clínica del cribado con TC para cáncer de pulmón, en términos de reducción de mortalidad aunque se impone como el método más prometedor. Estudios previos demuestran que el empleo de esta técnica detecta 3 veces más pequeños nódulos pulmonares que con el empleo de Rx y que además son mayoritariamente estadios I de enfermedad18 pero se postula que estas lesiones corresponderían a tumores de lento crecimiento con menor agresividad y difícilmente detectables en un cribado con Rx. Este fenómeno es conocido como length time bias, al cual nos hemos referido con anterioridad. Actualmente hay en marcha 2 estudios randomizados con TC de baja dosis de radicación (NLST National Lung Screening Trial y NELSON). El NLST ha randomizado 50.000 fumadores realizando cribado con TC-BR o Rx anual. Los resultados estarán disponibles a partir de 2010-2011 y ha sido diseñado para estudiar mortalidad. El NELSON es un estudio europeo que ha randomizado 16.000 fumadores sometiendo a un grupo a TC-BR durante el 1er, 2º y 4º años, y al segundo grupo a observación clínica.
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REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 12 Nº1 - ENERO-MARZO 2009
TABLA I. Principales estudios de screening con TC. Estudio
Participantes
Intervalo de screening
Nº pacientes sometidos estudio
Screen positivo
Nº de canceres de pulmón
Estadio I
Mortalidad por ca. de pulmón
Tipo de estudio
Gohagan 2004
> 55 a.30 paq/año
TC vs Rx torax
TC: 1.586 Rx: 1.550
TC: 325 (20,5%) Rx: 152 (9,8%)
TC: 30 (1,9%) Rx: 7
TC: 16 Rx: 6
NI
Ensayo randomizado
Garg 2002
> 50 a. 30 paq/año
TC vs observación
TC:92 Observación: 98
TC: 30 (33%)
TC: 3 (3,2%)
NI
NI
Ensayo randomizado
ELCAP 2001
> 60 a.10 paq/año
TC anual
P:1.000 I: 343
P: 233(23.3%) I: 40 (3,4%)
P: 27 (2,7%) I: 7 (0,6%)
P: 23 (88%) I: 5 (71%)
NI
Sin grupo comparador
Kaneko 2002
> 40 a. 20 paq/año
TC semestral
P: 1.611 I: 7.891 (> 5 años)
P: 186 (11,5%) I: 721 (9,1%)
P: 13 (0,8%) I: 19(0,2%)
P: 13 I: 18
NI
Sin grupo comparador
Diederich > 2004
40 a. 20 paq/año
TC anual
P: 817 I: 1.735 (> 5 años)
P: 350 (43%) I: 89 (5,1%)
P: 17 (2,1%) I: 3 (0,2%)
P:9 I: 1
6 casos
Sin grupo comparador
Sone 2001
> 40 a.
TC anual
P: 5.483 I: 8.303 (2 años)
P: 279 (5,1%) I: 309 (3,7%)
P: 22 (0,4%) I: 34 (0,4%)
P: 22 (100%) I: NI
2 casos
Sin grupo comparador
Swensen 2003
> 50 a. 20 paq/año
TC anual
P: 1.520 I: 2.916 (2 años)
P: 782 (51%) I: 336 (11,5%)
P: 26 (1,7%) I: 9 (0,3%)
P: 18 (69%) I: 6 (63%)
5 casos
Sin grupo comparador
Pastorino 2003
> 50 a. 20 paq/año
TC anual
P: 1.035 I: 996
P: 61 (5,9%) I: 34 (3,4%)
P: 11 (1,1%) I: 11 (1,1%)
P: 6 (55%) I: 11 (100%
1 caso
Sin grupo comparador
>50 a.
TC anual
P: 7.956 I: 5.568
P: 541 (6,8%) I: 148 (2,7%)
P: 36 (0,45%) I: 4 (0,07%)
P: 31 (86%) I: 4 (100%)
NI
Sin grupo comparador
TC anual
P: 449
109 (24%)
2 (0,4%)
NI
NI
Sin grupo comparador
Nawa 2002
Mac Redmond > 50 a. 2004 10 pa/año Husskonen 2002
< 75 a.
1 único TC
P: 602
111 (18,4%)
5 (0,8%)
0
5 casos
Sin grupo comparador
Bastarrika 2005
> 40 a. 10 paq/año
TC anual
P: 911 I: 424
P: 440 I: NI
P: 11(1,32%) I: 2 (0,47%)
P: 11 I: NI
NI
Sin grupo comparador
Callol 2006
> 50 a. 10 paq/año
TC bianual
P: 466 I: 406
P: 98 (21%) I: 9 (2,2%)
P: 1 (0,2%) I: 4 (0,98%)
100%
NI
Sin grupo comparador
P: Prevalencia. I: Incidencia. NI: No informado.
Este estudio se cerrará en 2016 y ha sido diseñado para medición de coste-beneficio y mortalidad. Anteriormente decíamos que uno de los aspectos que se deben abordar es disponer de un buen conocimiento de la historia natural del tumor (Tabla II) para poder marcar los tiempos de seguimiento con técnicas de imagen. Estudios previos(19,20) demuestran que son necesarias 20 duplicaciones desde la célula inicial hasta el desarrollo de un tumor de 1 mm de diámetro, 22 duplicaciones para ser teóricamente visible, 28 duplicaciones antes de poder ser visto claramente por TC, 35 duplicaciones antes de alcanzar un tamaño que sea clínicamente aparente y 41 duplicaciones para alcanzar 1 cm de diámetro el cual, llegado a este punto, se considera como lesión letal. Otro aspecto a tener en cuenta es el tiempo que tardan las células en duplicarse. Los datos epidemiológicos nos confirman que la supervivencia media de un paciente con cáncer de pulmón clínicamente detectable es menor de 1 año incluso con las más modernas tera-
pias. Esta supervivencia correspondería a un tumor con una capacidad de duplicación de 40 días, equivalente a 0,8-1,3 años de supervivencia. Estos datos muestran que la supervivencia media de un paciente que es diagnosticado en estadio I y no recibe tratamiento con cirugía está en orden a 14 meses21 si la capacidad de duplicación de su tumor está en torno a 65 días. La evidencia actual sugiere que un tiempo de duplicación de 40 a 65 días es lo más consistente con la historia natural de los cánceres de pulmón que son responsables del fallecimiento específicamente por esta enfermedad. Por eso cuando se realice una técnica de cribado con Rx o TC se debe vigilar estrechamente el tiempo de duplicación, porque es posible que los tumores detectados en un estudio de prevalencia correspondan a tumores de lento crecimiento que finalmente no son responsables del fallecimiento del paciente (over-diagnosis bias). De acuerdo con todo lo comentado y hasta la espera de los resultados de los estudios puestos en marcha, la evidencia científica se resume en las afirmaciones de 4 grandes guías de consenso:
F.J. Roig Vázquez et al. ¿Es el momento de realizar programas de cribado en cáncer de pulmón? Evidencia científica actual...
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La American Cancer Society en 2001 sugiere que los pacientes de riesgo deberían ser informados y que, si son sometidos a cribado, lo hagan dentro del marco de estudios multidisciplinarios22. La Society of Thoracic Radiology en el año 2001 no defiende el cribado con TC23. La U.S Preventive Services Task Force en el año 2004 concluye con la recomendación de insuficiente evidencia para recomendar su uso (grado de recomendación 1)24. La American College of Chest Phsicians25 en el año 2007 concluye: • No se recomienda el empleo de TC de baja dosis de radiación para cribado de cáncer de pulmón excepto en el contexto de un ensayo clínico adecuadamente diseñado. Grado de recomendación 2C. • No recomendación del uso de Rx seriadas para cribado de cáncer de pulmón. Grado de recomendación 1 A. • No recomendación del uso de una o varias citologías de esputo para cribado de cáncer de pulmón. Grado de recomendación 1. BIOLOGÍA MOLECULAR La aprobación de un método de diagnóstico precoz pasa por un adecuado conocimiento de la enfermedad objeto de estudio. El proceso llamado de carcinogénesis implica unas pocas décadas y resulta de la acumulación escalonada de múltiples anormalidades moleculares a nivel celular suponiendo la base para la transformación maligna y la progresión tumoral26. La evidencia ha mostrado que tales anormalidades genéticas ocurren en etapas precoces en pulmones de fumadores crónicos y que ciertas anormalidades quizás persisten durante años incluso dejando de fumar27,28. La mayoría de los cánceres de pulmón son diagnosticados entre exfumadores y este hecho sugiere que la acumulación de daño molecular durante la exposición al humo de tabaco conlleva una cascada de eventos que llevan al diagnóstico del cáncer después de décadas de haber dejado de fumar. Existe un estudio que señala que cuanto más precoz es el inicio del tabaquismo se tienen más posibilidades de daño en el ADN con respecto a los que se inician más tardíamente29. Se ha denominado que el cáncer es básicamente una enfermedad del ciclo celular. Las principales anormalidades moleculares en el cáncer de pulmón descritas hasta la fecha son: • Alteraciones citogenéticas (deleción de regiones cromosómicas). • Alteraciones genéticas (inactivación de genes por mutación). • Modificación epigenética del ADN por hipermetilación de regiones promotoras. • Actividad telomerasa. Las alteraciones citogenéticas y genéticas condicionan inestabilidad del genoma, un fenómeno universalmente encontrado en los cánceres30. Es una característica fundamental de la iniciación y progresión tumoral. Sin embargo, el conocimiento es escaso sobre en qué momento ocurre la inestabilidad, el porcentaje, y los mecanismos necesarios para llegar a este estado. En las células neoplásicas se conocen 2 formas distintas de inestabilidad. La inestabilidad del cromosoma que conduce a aneuploidia y la inestabilidad microsatélite que conduce a frecuentes errores durante la replicación de nucleótidos, es decir, que el número de bases repetidas en la nueva rama de ADN es diferente de la original resultando la aparición de bucles pequeños en una de las 2 22
bandas. Se entiende como microsatélite a una secuencia repetida de 1 a 6 pares de bases y ha probado ser extremadamente útil para mapear el genoma de muchos organismos pudiendo ser usado como herramienta en cribado genético31. Tseng et al.32 describe en su estudio nuevos marcadores microsatélite (Tablas III y IV) en los cuales la presencia de pérdidas de heterocigosidad (PDH) está asociada a estadio precoz o tardío de enfermedad. La metilación del DNA juega un importante papel en la regulación de la expresión genética. El status de metilación cambia significativamente en los cánceres y se piensa que contribuye a la tumorogénesis33. La hipermetilación ha sido descrita como un escalón precoz de progresión tumoral por causar pérdida de control del ciclo celular, pérdida de los mecanismos de reparación y pérdida de la interacción celular (e-cadherinas). El mecanismo exacto por el cual la hipermetilación causa progresión tumoral es todavía desconocida, pero ha sido propuesto como un excelente marcador tumoral34. Los telómeros localizados en los extremos de los cromosomas son importantes mantenedores de la estabilidad de los cromosomas. Las células germinales tienen actividad telomerasa en orden a compensar el acortamiento de la cadena de DNA sufrido durante la replicación35 cuando la mayoría de las células normales del adulto no exhiben actividad telomerasa. La actividad telomerasa puede ser detectada incluso en lesiones precancerosas pulmonares reflejando, asimismo, una implicación precoz en la tumorogénesis36. Actualmente, con ayuda de los arrays de expresión genética podemos evaluar la expresión de miles de genes simultáneamente y determinar el perfil de expresión génica en cáncer de pulmón. Encontrar proteínas producidas por genes sobreexpresados proporcionaría un excelente método para la detección precoz de cánceres de pulmón a través del estudio en muestras de sangre o esputo. Recientemente Hofmann et al.37 publican un estudio en el cual, empleando tecnología genechip, determina el perfil de expresión genético de muestras de tejido pulmonar neoplásico comparado con sano. Examinaron 59.620 genes de todo el genoma humano y concluyen que solo 344 genes (0,6%) se expresan de forma significativa en tejido pulmonar neoplásico, lo cual podría ser una indicación de que sílo unos pocos genes participan en el proceso de la tumorogénesis y metástasis. En conclusión, podemos decir que la investigación actual va encaminada a la detección de marcadores moleculares que pueden ser empleados para valorar diversos aspectos de la enfermedad tales como la predisposición genética, el diagnóstico precoz de la enfermedad en fase preclínica, la valoración del pronóstico cuando la enfermedad está en fase clínica o la valoración de la posible respuesta a quimioterapia en la fase avanzada de enfermedad. La aportación de la biología molecular supone uno de los métodos más prometedores en la investigación de la detección precoz del cáncer de pulmón pero, hasta la fecha, todos los estudios tienen un carácter experimental. BRONCOSCOPIA Desde el punto de vista histológico, el proceso de carcinogénesis pasa por cambios inicialmente precoces tipo metaplasia y diferentes estadios de displasia. Este proceso se estima que tiene una duración de 3 a 4 años. La displasia severa precede a la formación de un carcinoma in situ en aproximadamente 6 meses y posteriormente a carcinoma invasivo en unos 2 a 10 años. REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 12 Nº1 - ENERO-MARZO 2009
TABLA II. Tiempo de duplicación (días) 40 65 180 400
Detectable por TC (años) 2,4 3,9 9 24,1
Detección típica por TC (años) 3,1 5 11,5 30,7
TABLA III. Marcadores asociados a estadios precoces de enfermedad. Loci
Marcador
% PDH
2p23.3 3p14.1 5q35.2 12q14.3 17p13.1
D2S405 D3S1285 D5S1456 D12S375 D17S974
50 56 52 54 50
TABLA IV. Marcadores asociados a progresión tumoral y estadio avanzado. Loci
Marcador
% PDH
1p36.23 4q31.1 7p21.3 8p12 18q11.2 19p13.3
D1S1612 D4S1625 D7S3047 D8S1477 D18S877 D19S591
64 45 53 47 46 40
Se hace fundamental la detección de estas lesiones precoces porque aproximadamente el 10% de las displasias moderadas y entre un 40 a 80% de las displasias severas progresarán a carcinoma invasivo. La endoscopia juega un importante papel en la detección de estas lesiones precoces fundamentalmente en el tipo histológico escamoso que se desarrolla en vía aérea central. El empleo en endoscopia de la luz blanca tiene la limitación de que lesiones superficiales menores de 5 mm de diámetro no pueden ser detectadas38 y no sorprende que muchos carcinomas in situ no sean detectados porque el 75% de ellos reúnen estas características. Otra razón de la importancia de la detección precoz de estas lesiones es el alto porcentaje de segundos tumores primarios en grandes fumadores. Pastorino et al.39 encuentran que entre pacientes con resección completa de cáncer de pulmón en estadio I, un 17% desarrollan un segundo tumor primario durante un periodo medio de 3 años tras la cirugía. Recientemente se han desarrollado novedosas técnicas como la broncoscopia con autofluorescencia, la imagen de banda estrecha (NBI), ultrasonidos (EBUS), la navegación electromagnética, la tomografia óptica coherente (OCT) y la alveoloscopia. El fenómeno de la autofluorescencia se basa en el descubrimiento de que las células pretumorales y tumorales pierden capacidad de emisión de fluorescencia cuando se les incide con un determinado haz de luz. Inicialmente se emplearon sistemas de luz láser de helio cadmio (sistema LIFE) y posteriormente sistemas no láser como la luz Xenon (D-Light AF-System). Los resultados obtenidos con el sistema LIFE incrementan entre 1,3 a 6,3
Detección clínica (años) 3,8 6,2 14,4 38,4
Exitus (años) 4,6 7,5 16,8 46
veces la capacidad de detección de lesiones premalignas comparado con el sistema de luz blanca. En cuanto al sistema no láser hay pocos trabajos al respecto. La utilidad de la autofluorescencia no está todavía muy clara. Un reciente estudio europeo40 evaluó a 1.173 pacientes y mostró que la autofluorescencia es útil en la detección de lesiones premalignas en un subgrupo de pacientes con citología de esputo positiva para malignidad. Los autores concluyen que esta técnica no puede ser recomendada como herramienta para screening por su bajo valor predictivo positivo (25,1%) y baja especificidad (58,4%). Se necesitan más ensayos para definir el papel de la autofluorescencia en el campo de la detección precoz. La broncoscopia con imagen de banda estrecha (NBI) es una modalidad que trata de identificar lesiones premalignas en el árbol bronquial a partir del empleo de filtros de luz de 3 longitudes de onda (azul B1 400-430 mm, azul B2 440-470 mm y verde 560-590 mm). Esta tecnología fue descrita inicialmente en endoscopia digestiva y ahora se quiere incorporar a la broncoscopia pero estudios como el de Vicent et al.41 sugieren que no mejora el porcentaje de detección de lesiones displásicas aparentemente visibles con luz blanca. Hasta la fecha no se ha establecido la indicación de esta técnica y serán necesarios más estudios al respecto. La broncoscopia con navegación electromagnética (EMN) es una técnica novedosa que permite el abordaje de lesiones periféricas no accesibles con broncoscopio tradicional. Su empleo conjunto con el sistema EBUS (endobronchial ultrasound) permite incrementar la localización de la lesión a un 88%42. El sistema EMN estaría indicado principalmente en pacientes no candidatos a tratamientos quirúrgicos, que han rehusado a otras modalidades operativas o en quienes el diagnóstico no ha podido ser obtenido usando broncoscopio tradicional o punción aspiración transtorácica. La técnica de tomografía óptica coherente (OCT) cuya indicación está bien establecida en el campo de la oftalmología, se trata actualmente de introducir en el campo de la vía aérea. La OCT es una tecnología de imagen de alta resolución que utiliza luz de una fuente de láser cercana a los infrarrojos para sondear estructuras microscópicas dentro de los tejidos a modo de scanner. Su actual utilidad está todavía por determinar. Por último, la alveoloscopia, también conocida como microscopia fluorescente confocal permite la visualización microscópica de los tejidos utilizando un láser azul que induce una fluorescencia similar a la autofluorescencia. La luz y el detector están integrados en una sonda que se inserta a través del canal de trabajo de broncoscopio y avanza distalmente hasta llegar a los ductus alveolares pudiendo ser visualizados con claridad. Se trata todavía de una técnica en fase experimental43. APORTACIÓN DE LA DETECCIÓN DE COMPUESTOS ORGÁNICOS VOLÁTILES EN AIRE EXHALADO Los compuestos orgánicos volátiles (COVs) son compuestos químicos (principalmente productos derivados del catabolis-
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mo celular) que se encuentran aire exhalado. En 1985 Gordon et al.44 describen por primera vez un método de microanálisis de aire exhalado para detección de compuestos orgánicos volátiles en pacientes con cáncer de pulmón. Una muestra de aire exhalado puede llegar a contener hasta 200 diferentes tipos de COVs. Más tarde el estudio de O´Neill ayudó a determinar cuáles de estos compuestos son específicos del cáncer de pulmón45. La mayoría de estos compuestos son alcanos y metilalcanos. El análisis del aire exhalado puede proporcionar importante información diagnóstica. Varios de sus componentes han sido estudiados como biomarcadores y la mayoría de ellos son productos del stress oxidativo celular. Se trata de un método prometedor en fase experimental y que, combinado con otras técnicas como TC de baja dosis de radiación, puede resultar valioso para métodos de cribado. BIBLIOGRAFÍA
16. Callol L, Roig F, Cuevas A, de Granda JI, Villegas F, Jareno J, et al. Low-dose CT: A useful and accessible tool[ for the early diagnosis of lung cancer in selected populations. Lung Cancer 2007; 56(2): 217-21. 17. Bastarrika G, García-Velloso MJ, Lozano MD, Montes U, Torre W, Spiteri N, et al. Early lung cancer detection using spiral computed tomography and positron emission tomography. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005; 171(12): 137883. 18. Jett J, Midthun D. Screening for lung cancer: current status and future directions: Thomas A. Neff lecture. Chest 2004; 125(5 Suppl): 158S-62S. 19. Geddes D. The natural history of lung cancer: a review based on rates of tumour growth. Br J Dis Chest 1979; 73(1): 1-17. 20. Spratt J, Spratt J. The prognostic value of measuring the gross linear radial growth of pulmonary metastases and primary pulmonary cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 1976; 71(2): 274-8.
1. http://cne.isciii.es/. 2007. 2. Wilson J, Jungner Y. Principles and practice of mass screening for disease. Bol Oficina Sanit Panam 1968; 65(4): 281-393. 3. Clegg A, Scott DA, Sidhu M, Hewitson P, Waugh N. A rapid and systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of paclitaxel, docetaxel, gemcitabine and vinorelbine in non-smallcell lung cancer. Health Technol Assess 2001; 5(32): 1-195. 4. Manser R, Irving L, Byrnes G, Abramson M, Stone C, Campbell D. Screening for lung cancer: a systematic review and meta-analysis of controlled trials. Thorax 2003; 58(9): 784-9. 5. Bepler G, Goodridge Carney D, Djulbegovic B, Clark RA, Tockman M. A systematic review and lessons learned from early lung cancer detection trials using low-dose computed tomography of the chest. Cancer Control 2003; 10(4): 306-14. 6. Maher M, Kalra M, Toth T, Wittram C, Saini S, Shepard J. Application of rational practice and technical advances for optimizing radiation dose for chest CT. J Thorac Imaging 2004; 19(1): 16-23. 7. Henschke C, Naidich D, Yankelevitz D, McGuinness G, McCauley D, Smith J, et al. Early lung cancer action project: initial findings on repeat screenings. Cancer 2001; 92(1): 153-9. 8. Black C, de Verteuil R, Walker S, Ayres J, Boland A, Bagust A, et al. Population screening for lung cancer using computed tomography, is there evidence of clinical effectiveness? A systematic review of the literature. Thorax 2007; 62(2): 131-8. 9. Sone S, Li F, Yang Z, Honda T, Maruyama Y, Takashima S, et al. Results of three-year mass screening programme for lung cancer using mobile low-dose spiral computed tomography scanner. Br J Cancer 2001; 84(1): 25-32. 10. Swensen S, Jett J, Hartman T, Midthun D, Sloan J, Sykes A, et al. Lung cancer screening with CT: Mayo Clinic experience. Radiology 2003; 226(3): 756-61. 11. Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, De Fiori E, Arnaldi P, Picchio M, et al. Early lung-cancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet 2003; 362(9384): 593-7. 12. Nawa T, Nakagawa T, Kusano S, Kawasaki Y, Sugawara Y, Nakata H. Lung cancer screening using low-dose spiral CT: results of baseline and 1-year follow-up studies. Chest 2002; 122(1): 15-20. 13. MacRedmond R, Logan P, Lee M, Kenny D, Foley C, Costello R. Screening for lung cancer using low dose CT scanning. Thorax 2004 Mar; 59(3): 237-41. 14. Gohagan J, Marcus P, Fagerstrom R, Pinsky P, Kramer B, Prorok P, et al. Final results of the Lung Screening Study, a randomized feasibility study of spiral CT versus chest X-ray screening for lung cancer. Lung Cancer 2005; 47(1): 9-15. 15. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med 2006; 355(17): 1763-71.
21. Wisnivesky J, Bonomi M, Henschke C, Iannuzzi M, McGinn T. Radiation therapy for the treatment of unresected stage I-II non-small cell lung cancer. Chest 2005; 128(3): 1461-7.
24
REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 12 Nº1 - ENERO-MARZO 2009
22. Smith R, von Eschenbach A, Wender R, Levin B, Byers T, Rothenberger D, et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines for prostate, colorectal, and endometrial cancers. Also: update 2001-testing for early lung cancer detection. CA Cancer J Clin 2001; 51(1): 38-75; quiz 7-80. 23. Aberle D, Gamsu G, Henschke C, Naidich D, Swensen S. A consensus statement of the Society of Thoracic Radiology: screening for lung cancer with helical computed tomography. J Thorac Imaging 2001; 16(1): 65-8. 24. Lung cancer screening: recommendation statement. Ann Intern Med 2004; 140(9): 738-9. 25. Bach P, Silvestri G, Hanger M, Jett J. Screening for lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132(3 Suppl): 69S-77S. 26. Knudson AJ. Genetics of human cancer. Genetics 1975; 79 Suppl: 305-16. 27. Wistuba I, Lam S, Behrens C, Virmani A, Fong K, LeRiche J, et al. Molecular damage in the bronchial epithelium of current and former smokers. J Natl Cancer Inst 1997; 89(18): 1366-73. 28. Burns D. Primary prevention, smoking, and smoking cessation: implications for future trends in lung cancer prevention. Cancer 2000; 89(11 Suppl): 2506-9. 29. Wiencke J, Thurston S, Kelsey K, Varkonyi A, Wain J, Mark E, et al. Early age at smoking initiation and tobacco carcinogen DNA damage in the lung. J Natl Cancer Inst 1999; 91(7): 614-9. 30. Loeb L. Mutator phenotype may be required for multistage carcinogenesis. Cancer Res 1991; 51(12): 3075-9. 31. Tautz D. Hypervariability of simple sequences as a general source for polymorphic DNA markers. Nucleic Acids Res 1989; 17(16): 6463-71. 32. Tseng R, Chang J, Hsien F, Chang Y, Hsiao C, Chen J, et al. Genomewide loss of heterozygosity and its clinical associations in non small cell lung cancer. Int J Cancer 2005; 117(2): 241-7. 33. Baylin S, Herman J, Graff J, Vertino P, Issa J. Alterations in DNA methylation: a fundamental aspect of neoplasia. Adv Cancer Res1998; 72: 141-96. 34. Palmisano W, Divine K, Saccomanno G, Gilliland F, Baylin S, Herman J, et al. Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter methylation in sputum. Cancer Res 2000; 60(21): 5954-8. 35. Colgin L, Reddel R. Telomere maintenance mechanisms and cellular immortalization. Curr Opin Genet Dev 1999; 9(1): 97-103.
36. Yashima K, Litzky L, Kaiser L, Rogers T, Lam S, Wistuba I, et al. Telomerase expression in respiratory epithelium during the multistage pathogenesis of lung carcinomas. Cancer Res 1997; 57(12): 2373-7. 37. Hofmann H, Bartling B, Simm A, Murray R, Aziz N, Hansen G, et al. Identification and classification of differentially expressed genes in non-s mall cell lung cancer by expression profiling on a global human 59.620-element oligonucleotide array. Oncol Rep 2006; 16(3): 587-95. 38. Nagamoto N, Saito Y, Imai T, Suda H, Hashimoto K, Nakada T, et al. Roentgenographically occult bronchogenic squamous cell carcinoma: location in the bronchi, depth of invasion and length of axial involvement of the bronchus. Tohoku J Exp Med 1986; 148(3): 24156. 39. Pastorino U, Infante M, Maioli M, Chiesa G, Buyse M, Firket P, et al. Adjuvant treatment of stage I lung cancer with high-dose vitamin A. J Clin Oncol 1993; 11(7): 1216-22. 40. Haussinger K, Becker H, Stanzel F, Kreuzer A, Schmidt B, Strausz J, et al. Autofluorescence bronchoscopy with white light bronchoscopy compared with white light bronchoscopy alone for the detec-
41.
42.
43.
44.
45.
tion of precancerous lesions: a European randomised controlled multicentre trial. Thorax 2005; 60(6): 496-503. Vincent BD, Fraig M, Silvestri GA. A pilot study of narrow-band imaging compared to white light bronchoscopy for evaluation of normal airways and premalignant and malignant airways disease. Chest 2007; 131(6): 1794-9. Eberhardt R, Anantham D, Ernst A, Feller-Kopman D, Herth F. Multimodality bronchoscopic diagnosis of peripheral lung lesions - A randomized controlled trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2007; 176(1): 36-41. Thiberville L, Moreno-Swirc S, Vercauteren T, Peltier E, Cave C, Heckly GB. In vivo imaging of the bronchial wall microstructure using fibered confocal fluorescence microscopy. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2007; 175(1): 22-31. Gordon S, Szidon J, Krotoszynski B, Gibbons R, O’Neill H. Volatile organic compounds in exhaled air from patients with lung cancer. Clin Chem 1985; 31(8): 1278-82. O’Neill H, Gordon S, O’Neill M, Gibbons R, Szidon J. A computerized classification technique for screening for the presence of breath biomarkers in lung cancer. Clin Chem 1988; 34(8): 1613-8.
F.J. Roig Vázquez et al. ¿Es el momento de realizar programas de cribado en cáncer de pulmón? Evidencia científica actual...
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¿Es el momento de realizar programas de cribado en cáncer de pulmón? Evidencia científica actual de diferentes procedimientos F.J. Roig Vázquez, R. García García, L. Callol Sánchez** Servicio de Neumología. Hospital Infanta Elena de Madrid. **Departamento de Medicina. Universidad Complutense de Madrid
El cáncer de pulmón se ha convertido tanto a nivel nacional como internacional en un problema de salud pública, siendo considerado por algunos sectores como la epidemia del siglo XXI. Los datos de mortalidad por cáncer en España, publicados por el Centro Nacional de Epidemiología1, reflejan que el número de defunciones por cáncer de pulmón en el año 2006 fue un total de 19.513 (16.879 varones y 2.634 mujeres). Por primera vez se observa en dichas estadísticas que el incremento respecto a 2005 de mortalidad por cáncer de pulmón fue superior en las mujeres (6,7%) respecto a los hombres, confirmando las expectativas que se tenían debido al incremento de consumo de tabaco entre mujeres. De este modo, esta patología, se convierte en la principal causa de mortalidad por cáncer entre los varones mientras que en las mujeres ocupa el 3º lugar después del cáncer de mama y de colon. Estos datos justificarían la necesidad de desarrollar métodos de detección precoz2, cuyo principal objetivo sería disminuir la mortalidad y, en el caso de las lesiones precursoras, disminuir la incidencia. Hoy día la principal esperanza de tratamiento curativo para el cáncer de pulmón es la resección quirúrgica de la lesión pulmonar3 y es por ello que las lesiones tienen que ser detectadas precozmente. Cuando estos tumores producen sintomatología, están a menudo en estadio avanzado y su pronóstico es fatal con una supervivencia media inferior a 10% a los 5 años. El consejo de la Unión Europea en materia de recomendaciones para la instauración de métodos de detección precoz establece en su propuesta de 2 de diciembre de 2003 (2003/878/CE) las siguientes consideraciones: El cribado permite detectar los cánceres en una fase temprana de invasividad, o posiblemente incluso antes de que se hagan invasivos. De este modo, algunas lesiones pueden someterse a un tratamiento más eficaz y los pacientes pueden tener esperanzas de curación. El principal indicador de la eficacia del cribado es el descenso de la mortalidad específica de la enfermedad. Correspondencia: Francisco José Roig Vázquez. Servicio de Neumología. Hospital Infanta Elena. Avda. Reyes Católicos, 21. 28342 Valdemoro (Madrid) E-mail: [email protected] Recibido: 3 de noviembre de 2008 Aceptado: 1 de diciembre de 2008 REV PATOL RESPIR 2009; 12(1): 19-25
El cribado significa realizar pruebas a personas para detectar la presencia de enfermedades de las que aún no se presentan síntomas. Junto a los efectos beneficiosos con respecto a la mortalidad específica de la enfermedad, el cribado puede tener también efectos secundarios adversos para la población sometida a las pruebas. Los responsables sanitarios deben ser muy conscientes de los beneficios y los riesgos potenciales del cribado de una determinada localización del cáncer antes de embarcarse en nuevos programas de cribado del cáncer de base demográfica. Un requisito previo de carácter ético, legal y social es que el cribado del cáncer sólo se ofrezca a personas plenamente informadas que no presenten síntomas, sólo en el caso de haberse demostrado que disminuye la mortalidad específica de la enfermedad, si se conocen bien sus beneficios, sus riesgos y si la relación coste-eficacia resulta aceptable. No está científicamente justificado ofrecer a personas sanas que no presenten síntomas, en el marco de un programa organizado de base demográfica, ninguna prueba de cribado distinta a las aprobadas sin que se haya demostrado previamente, en ensayos clínicos comparativos aleatorios, que disminuye la mortalidad específica de la enfermedad. Actualmente las únicas pruebas de cribado que cumplen estos requisitos y que han sido aprobadas por dicha comisión son la citología cérvico-vaginal para cáncer de cuello de útero, la mamografía para cáncer de mama, y la detección de sangre oculta en heces para cáncer colorrectal. Es bien sabido que el desarrollo de un método de cribado poblacional puede verse sometidos a diversos sesgos fundamentalmente a la hora de evaluar la supervivencia: • Lead time bias. En el caso del cáncer de pulmón no se ha demostrado la disminución de la mortalidad a 5 años, a pesar de mejorar la supervivencia desde el diagnóstico. Se atribuye a la detección muy temprana valorándose como tiempo de supervivencia el periodo asintomático del tumor. • Length time bias. El programa de cribado podría identificar pacientes con tumores de lento crecimiento y escasa agresividad lo que haría más fácil su detección debido al alargamiento del periodo asintomático. • Overdiagnosis bias. Ocurre en aquellos casos en los cuales la enfermedad es de lenta progresión, tanto, que no tendría que influir en el pronóstico del paciente. 19
TOMOGRAFÍA AXIAL COMPUTADA Hace 3 décadas se comenzó a debatir la necesidad de elaborar un método de detección precoz. Estudios previos con radiografía Rx y citología de esputo no aportaron suficiente evidencia sobre reducción de mortalidad4,5. En este tiempo las técnicas de imagen son las que más desarrollo han alcanzado, especialmente el TC, llegando a ser en la actualidad el método más prometedor. En las técnicas de cribado con TC es fundamental mantener un adecuado equilibro entre la dosis de radiación y la calidad de la imagen. Minimizar la dosis de radiación y ocasionar los menores efectos adversos suponen el objetivo primordial. Se han desarrollado técnicas en las que la dosis de radiación es similar a las de las mamografías (0,3-0,6 mSv)6. Desafortunadamente las anormalidades encontradas en un TC no son específicas de malignidad y algunos autores informan de un elevado porcentaje de lesiones que resultan ser mayoritariamente no malignas7. El empleo de TC como herramienta para el cribado de cáncer de pulmón ha sido objeto de estudio en varios ensayos (Tabla I). En una reciente revisión sistemática8 realizada desde junio de 1994 a junio de 2005 se identificaron 2 tipos de estudios en los programas de cribado (estudios de prevalencia y de incidencia). De los 12 estudios analizados solamente dos eran ensayos controlados randomizados y diez sin grupo comparador. En total fueron sometidos a estudio de prevalencia 25.749 sujetos. La mayoría de ellos sometieron a estudio a sujetos con historia de tabaquismo de al menos 10 paq/año. En cuanto a la calidad de los estudios, 3 fueron los principales problemas. En primer lugar, ninguno de los estudios informó acerca de la representatividad de las muestras. Todas las muestras eran de sujetos voluntarios lo cual puede que no represente adecuadamente a la población general. En segundo lugar, la duración de los estudios estaba limitada como mucho a 2 años. En tercer lugar, la falta de un grupo de control en la mayoría de los estudios hace inviable determinar el efecto del cribado sobre reducción de la mortalidad. Ninguno de los trabajos informó sobre la mortalidad específica por cáncer de pulmón en la población sometida a estudio. Black et al.8 concluye que existe una baja evidencia para determinar la efectividad del cribado con TC. Existen otros problemas añadidos, como una alta variabilidad en los resultados de los estudios de prevalencia que van desde un 5,1% (9) a 51% (10) dependiendo de lo que se defina como resultado positivo pero, incluso aun restringiendo como positivo un tamaño > 5 mm, sólo 2 estudios obtuvieron una prevalencia de 5,9% -6,8% (11, 12). Solamente 7 estudios informaron de resultados de incidencia y los resultados fueron más bajos que los de prevalencia, en torno a 2,7-11,5%. Entre un 1,8%13 a 32%11 de los pacientes con TC positivo fueron diagnosticados de cáncer de pulmón. Un total de 215 canceres de pulmón fueron diagnosticados como resultado del estudio de prevalencia y la mayoría correspondían a carcinoma no microcítico (95,3%) en estadio I. El porcentaje de resecabilidad también fue alto (78% en la mayoría de los estudios). En el estudio ELCAP, tras 2 años de seguimiento de los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón durante el estudio de prevalencia, ninguno falleció específicamente por esta enfermedad. En un estudio similar, Sone et al.9 informan de 2 fallecimientos, en los 2 primeros años, entre los 56 casos de cáncer detectados en el estudio de prevalencia. La mayoría de los estudios tienen una duración muy corta de seguimiento por lo que no se pueden extraer conclusiones adecuadas sobre mortalidad.
En cuanto a la influencia del tabaquismo, dos de los estudios japoneses incluyeron no fumadores y fumadores en sus programas de cribado pero sólo uno de ellos informó con suficiente detalle el estudio comparativo entre los 2 grupos9. El porcentaje de pacientes no fumadores con cáncer de pulmón fue de un 0,44% en el estudio de prevalencia tras estudiar a 5.483 sujetos, cifra similar a la del grupo fumador (0,40%). Existen otros problemas detectados y son los referentes a los efectos potenciales de la necesidad de nuevos estudios en los casos de positividad14. Tales efectos van desde complicaciones infecciosas, neumotórax, atelectasias, fallo respiratorio agudo e incluso fallecimiento tras la cirugía por infección, sin olvidar el factor psicológico añadido y difícil de asumir por la persona que lo sufre en los casos que resulten falsos positivos. En octubre de 2006 el estudio I-ELCAP15 informó de los resultados de un largo estudio de cribado que comenzó 12 años antes estudiando a 31.567 personas asintomáticas con riesgo de cáncer de pulmón. Al cabo de un año fueron sometidos a TC de control 27.456 personas. Se diagnosticaron 484 cánceres de pulmón, 85% de ellos en estadio I. La supervivencia a 10 años en pacientes con estadio I fue del 80%. Los autores concluyeron que el cribado con TC puede detectar cáncer de pulmón, que es potencialmente curable y sus resultados apoyan el uso de esta herramienta en sujetos de riesgo. Sobre este estudio no aportan información de coste-efectividad y, al no ser un estudio controlado, no puede contestar a la cuestión sobre reducción de porcentaje de mortalidad. Un estudio realizado por nuestro grupo16 en 482 personas con factores de riesgo, asintomáticas, a las que se les realizó TC de baja dosis de radiación, comparadas con una población de 362 personas de las mismas características como grupo control sin someterse a estudio radiológico, consiguió el diagnóstico de 5 tumores en estadio IA, frente a solo 2, no resecables, en el grupo control. Otros grupos españoles han obtenido resultados alentadores17. Pensamos que el TC de baja dosis de radiación aumenta la probabilidad de detección de pequeños nódulos no calcificados y, por lo tanto, del cáncer de pulmón temprano y potencialmente curable. Aunque los falsos positivos con TC-BR son frecuentes, pueden manejarse adecuadamente con un uso razonable de procedimientos diagnósticos invasivos. Quizás hoy día se puede afirmar que, con los estudios actualmente disponibles, no existe suficiente evidencia respecto a la efectividad clínica del cribado con TC para cáncer de pulmón, en términos de reducción de mortalidad aunque se impone como el método más prometedor. Estudios previos demuestran que el empleo de esta técnica detecta 3 veces más pequeños nódulos pulmonares que con el empleo de Rx y que además son mayoritariamente estadios I de enfermedad18 pero se postula que estas lesiones corresponderían a tumores de lento crecimiento con menor agresividad y difícilmente detectables en un cribado con Rx. Este fenómeno es conocido como length time bias, al cual nos hemos referido con anterioridad. Actualmente hay en marcha 2 estudios randomizados con TC de baja dosis de radicación (NLST National Lung Screening Trial y NELSON). El NLST ha randomizado 50.000 fumadores realizando cribado con TC-BR o Rx anual. Los resultados estarán disponibles a partir de 2010-2011 y ha sido diseñado para estudiar mortalidad. El NELSON es un estudio europeo que ha randomizado 16.000 fumadores sometiendo a un grupo a TC-BR durante el 1er, 2º y 4º años, y al segundo grupo a observación clínica.
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REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 12 Nº1 - ENERO-MARZO 2009
TABLA I. Principales estudios de screening con TC. Estudio
Participantes
Intervalo de screening
Nº pacientes sometidos estudio
Screen positivo
Nº de canceres de pulmón
Estadio I
Mortalidad por ca. de pulmón
Tipo de estudio
Gohagan 2004
> 55 a.30 paq/año
TC vs Rx torax
TC: 1.586 Rx: 1.550
TC: 325 (20,5%) Rx: 152 (9,8%)
TC: 30 (1,9%) Rx: 7
TC: 16 Rx: 6
NI
Ensayo randomizado
Garg 2002
> 50 a. 30 paq/año
TC vs observación
TC:92 Observación: 98
TC: 30 (33%)
TC: 3 (3,2%)
NI
NI
Ensayo randomizado
ELCAP 2001
> 60 a.10 paq/año
TC anual
P:1.000 I: 343
P: 233(23.3%) I: 40 (3,4%)
P: 27 (2,7%) I: 7 (0,6%)
P: 23 (88%) I: 5 (71%)
NI
Sin grupo comparador
Kaneko 2002
> 40 a. 20 paq/año
TC semestral
P: 1.611 I: 7.891 (> 5 años)
P: 186 (11,5%) I: 721 (9,1%)
P: 13 (0,8%) I: 19(0,2%)
P: 13 I: 18
NI
Sin grupo comparador
Diederich > 2004
40 a. 20 paq/año
TC anual
P: 817 I: 1.735 (> 5 años)
P: 350 (43%) I: 89 (5,1%)
P: 17 (2,1%) I: 3 (0,2%)
P:9 I: 1
6 casos
Sin grupo comparador
Sone 2001
> 40 a.
TC anual
P: 5.483 I: 8.303 (2 años)
P: 279 (5,1%) I: 309 (3,7%)
P: 22 (0,4%) I: 34 (0,4%)
P: 22 (100%) I: NI
2 casos
Sin grupo comparador
Swensen 2003
> 50 a. 20 paq/año
TC anual
P: 1.520 I: 2.916 (2 años)
P: 782 (51%) I: 336 (11,5%)
P: 26 (1,7%) I: 9 (0,3%)
P: 18 (69%) I: 6 (63%)
5 casos
Sin grupo comparador
Pastorino 2003
> 50 a. 20 paq/año
TC anual
P: 1.035 I: 996
P: 61 (5,9%) I: 34 (3,4%)
P: 11 (1,1%) I: 11 (1,1%)
P: 6 (55%) I: 11 (100%
1 caso
Sin grupo comparador
>50 a.
TC anual
P: 7.956 I: 5.568
P: 541 (6,8%) I: 148 (2,7%)
P: 36 (0,45%) I: 4 (0,07%)
P: 31 (86%) I: 4 (100%)
NI
Sin grupo comparador
TC anual
P: 449
109 (24%)
2 (0,4%)
NI
NI
Sin grupo comparador
Nawa 2002
Mac Redmond > 50 a. 2004 10 pa/año Husskonen 2002
< 75 a.
1 único TC
P: 602
111 (18,4%)
5 (0,8%)
0
5 casos
Sin grupo comparador
Bastarrika 2005
> 40 a. 10 paq/año
TC anual
P: 911 I: 424
P: 440 I: NI
P: 11(1,32%) I: 2 (0,47%)
P: 11 I: NI
NI
Sin grupo comparador
Callol 2006
> 50 a. 10 paq/año
TC bianual
P: 466 I: 406
P: 98 (21%) I: 9 (2,2%)
P: 1 (0,2%) I: 4 (0,98%)
100%
NI
Sin grupo comparador
P: Prevalencia. I: Incidencia. NI: No informado.
Este estudio se cerrará en 2016 y ha sido diseñado para medición de coste-beneficio y mortalidad. Anteriormente decíamos que uno de los aspectos que se deben abordar es disponer de un buen conocimiento de la historia natural del tumor (Tabla II) para poder marcar los tiempos de seguimiento con técnicas de imagen. Estudios previos(19,20) demuestran que son necesarias 20 duplicaciones desde la célula inicial hasta el desarrollo de un tumor de 1 mm de diámetro, 22 duplicaciones para ser teóricamente visible, 28 duplicaciones antes de poder ser visto claramente por TC, 35 duplicaciones antes de alcanzar un tamaño que sea clínicamente aparente y 41 duplicaciones para alcanzar 1 cm de diámetro el cual, llegado a este punto, se considera como lesión letal. Otro aspecto a tener en cuenta es el tiempo que tardan las células en duplicarse. Los datos epidemiológicos nos confirman que la supervivencia media de un paciente con cáncer de pulmón clínicamente detectable es menor de 1 año incluso con las más modernas tera-
pias. Esta supervivencia correspondería a un tumor con una capacidad de duplicación de 40 días, equivalente a 0,8-1,3 años de supervivencia. Estos datos muestran que la supervivencia media de un paciente que es diagnosticado en estadio I y no recibe tratamiento con cirugía está en orden a 14 meses21 si la capacidad de duplicación de su tumor está en torno a 65 días. La evidencia actual sugiere que un tiempo de duplicación de 40 a 65 días es lo más consistente con la historia natural de los cánceres de pulmón que son responsables del fallecimiento específicamente por esta enfermedad. Por eso cuando se realice una técnica de cribado con Rx o TC se debe vigilar estrechamente el tiempo de duplicación, porque es posible que los tumores detectados en un estudio de prevalencia correspondan a tumores de lento crecimiento que finalmente no son responsables del fallecimiento del paciente (over-diagnosis bias). De acuerdo con todo lo comentado y hasta la espera de los resultados de los estudios puestos en marcha, la evidencia científica se resume en las afirmaciones de 4 grandes guías de consenso:
F.J. Roig Vázquez et al. ¿Es el momento de realizar programas de cribado en cáncer de pulmón? Evidencia científica actual...
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La American Cancer Society en 2001 sugiere que los pacientes de riesgo deberían ser informados y que, si son sometidos a cribado, lo hagan dentro del marco de estudios multidisciplinarios22. La Society of Thoracic Radiology en el año 2001 no defiende el cribado con TC23. La U.S Preventive Services Task Force en el año 2004 concluye con la recomendación de insuficiente evidencia para recomendar su uso (grado de recomendación 1)24. La American College of Chest Phsicians25 en el año 2007 concluye: • No se recomienda el empleo de TC de baja dosis de radiación para cribado de cáncer de pulmón excepto en el contexto de un ensayo clínico adecuadamente diseñado. Grado de recomendación 2C. • No recomendación del uso de Rx seriadas para cribado de cáncer de pulmón. Grado de recomendación 1 A. • No recomendación del uso de una o varias citologías de esputo para cribado de cáncer de pulmón. Grado de recomendación 1. BIOLOGÍA MOLECULAR La aprobación de un método de diagnóstico precoz pasa por un adecuado conocimiento de la enfermedad objeto de estudio. El proceso llamado de carcinogénesis implica unas pocas décadas y resulta de la acumulación escalonada de múltiples anormalidades moleculares a nivel celular suponiendo la base para la transformación maligna y la progresión tumoral26. La evidencia ha mostrado que tales anormalidades genéticas ocurren en etapas precoces en pulmones de fumadores crónicos y que ciertas anormalidades quizás persisten durante años incluso dejando de fumar27,28. La mayoría de los cánceres de pulmón son diagnosticados entre exfumadores y este hecho sugiere que la acumulación de daño molecular durante la exposición al humo de tabaco conlleva una cascada de eventos que llevan al diagnóstico del cáncer después de décadas de haber dejado de fumar. Existe un estudio que señala que cuanto más precoz es el inicio del tabaquismo se tienen más posibilidades de daño en el ADN con respecto a los que se inician más tardíamente29. Se ha denominado que el cáncer es básicamente una enfermedad del ciclo celular. Las principales anormalidades moleculares en el cáncer de pulmón descritas hasta la fecha son: • Alteraciones citogenéticas (deleción de regiones cromosómicas). • Alteraciones genéticas (inactivación de genes por mutación). • Modificación epigenética del ADN por hipermetilación de regiones promotoras. • Actividad telomerasa. Las alteraciones citogenéticas y genéticas condicionan inestabilidad del genoma, un fenómeno universalmente encontrado en los cánceres30. Es una característica fundamental de la iniciación y progresión tumoral. Sin embargo, el conocimiento es escaso sobre en qué momento ocurre la inestabilidad, el porcentaje, y los mecanismos necesarios para llegar a este estado. En las células neoplásicas se conocen 2 formas distintas de inestabilidad. La inestabilidad del cromosoma que conduce a aneuploidia y la inestabilidad microsatélite que conduce a frecuentes errores durante la replicación de nucleótidos, es decir, que el número de bases repetidas en la nueva rama de ADN es diferente de la original resultando la aparición de bucles pequeños en una de las 2 22
bandas. Se entiende como microsatélite a una secuencia repetida de 1 a 6 pares de bases y ha probado ser extremadamente útil para mapear el genoma de muchos organismos pudiendo ser usado como herramienta en cribado genético31. Tseng et al.32 describe en su estudio nuevos marcadores microsatélite (Tablas III y IV) en los cuales la presencia de pérdidas de heterocigosidad (PDH) está asociada a estadio precoz o tardío de enfermedad. La metilación del DNA juega un importante papel en la regulación de la expresión genética. El status de metilación cambia significativamente en los cánceres y se piensa que contribuye a la tumorogénesis33. La hipermetilación ha sido descrita como un escalón precoz de progresión tumoral por causar pérdida de control del ciclo celular, pérdida de los mecanismos de reparación y pérdida de la interacción celular (e-cadherinas). El mecanismo exacto por el cual la hipermetilación causa progresión tumoral es todavía desconocida, pero ha sido propuesto como un excelente marcador tumoral34. Los telómeros localizados en los extremos de los cromosomas son importantes mantenedores de la estabilidad de los cromosomas. Las células germinales tienen actividad telomerasa en orden a compensar el acortamiento de la cadena de DNA sufrido durante la replicación35 cuando la mayoría de las células normales del adulto no exhiben actividad telomerasa. La actividad telomerasa puede ser detectada incluso en lesiones precancerosas pulmonares reflejando, asimismo, una implicación precoz en la tumorogénesis36. Actualmente, con ayuda de los arrays de expresión genética podemos evaluar la expresión de miles de genes simultáneamente y determinar el perfil de expresión génica en cáncer de pulmón. Encontrar proteínas producidas por genes sobreexpresados proporcionaría un excelente método para la detección precoz de cánceres de pulmón a través del estudio en muestras de sangre o esputo. Recientemente Hofmann et al.37 publican un estudio en el cual, empleando tecnología genechip, determina el perfil de expresión genético de muestras de tejido pulmonar neoplásico comparado con sano. Examinaron 59.620 genes de todo el genoma humano y concluyen que solo 344 genes (0,6%) se expresan de forma significativa en tejido pulmonar neoplásico, lo cual podría ser una indicación de que sílo unos pocos genes participan en el proceso de la tumorogénesis y metástasis. En conclusión, podemos decir que la investigación actual va encaminada a la detección de marcadores moleculares que pueden ser empleados para valorar diversos aspectos de la enfermedad tales como la predisposición genética, el diagnóstico precoz de la enfermedad en fase preclínica, la valoración del pronóstico cuando la enfermedad está en fase clínica o la valoración de la posible respuesta a quimioterapia en la fase avanzada de enfermedad. La aportación de la biología molecular supone uno de los métodos más prometedores en la investigación de la detección precoz del cáncer de pulmón pero, hasta la fecha, todos los estudios tienen un carácter experimental. BRONCOSCOPIA Desde el punto de vista histológico, el proceso de carcinogénesis pasa por cambios inicialmente precoces tipo metaplasia y diferentes estadios de displasia. Este proceso se estima que tiene una duración de 3 a 4 años. La displasia severa precede a la formación de un carcinoma in situ en aproximadamente 6 meses y posteriormente a carcinoma invasivo en unos 2 a 10 años. REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 12 Nº1 - ENERO-MARZO 2009
TABLA II. Tiempo de duplicación (días) 40 65 180 400
Detectable por TC (años) 2,4 3,9 9 24,1
Detección típica por TC (años) 3,1 5 11,5 30,7
TABLA III. Marcadores asociados a estadios precoces de enfermedad. Loci
Marcador
% PDH
2p23.3 3p14.1 5q35.2 12q14.3 17p13.1
D2S405 D3S1285 D5S1456 D12S375 D17S974
50 56 52 54 50
TABLA IV. Marcadores asociados a progresión tumoral y estadio avanzado. Loci
Marcador
% PDH
1p36.23 4q31.1 7p21.3 8p12 18q11.2 19p13.3
D1S1612 D4S1625 D7S3047 D8S1477 D18S877 D19S591
64 45 53 47 46 40
Se hace fundamental la detección de estas lesiones precoces porque aproximadamente el 10% de las displasias moderadas y entre un 40 a 80% de las displasias severas progresarán a carcinoma invasivo. La endoscopia juega un importante papel en la detección de estas lesiones precoces fundamentalmente en el tipo histológico escamoso que se desarrolla en vía aérea central. El empleo en endoscopia de la luz blanca tiene la limitación de que lesiones superficiales menores de 5 mm de diámetro no pueden ser detectadas38 y no sorprende que muchos carcinomas in situ no sean detectados porque el 75% de ellos reúnen estas características. Otra razón de la importancia de la detección precoz de estas lesiones es el alto porcentaje de segundos tumores primarios en grandes fumadores. Pastorino et al.39 encuentran que entre pacientes con resección completa de cáncer de pulmón en estadio I, un 17% desarrollan un segundo tumor primario durante un periodo medio de 3 años tras la cirugía. Recientemente se han desarrollado novedosas técnicas como la broncoscopia con autofluorescencia, la imagen de banda estrecha (NBI), ultrasonidos (EBUS), la navegación electromagnética, la tomografia óptica coherente (OCT) y la alveoloscopia. El fenómeno de la autofluorescencia se basa en el descubrimiento de que las células pretumorales y tumorales pierden capacidad de emisión de fluorescencia cuando se les incide con un determinado haz de luz. Inicialmente se emplearon sistemas de luz láser de helio cadmio (sistema LIFE) y posteriormente sistemas no láser como la luz Xenon (D-Light AF-System). Los resultados obtenidos con el sistema LIFE incrementan entre 1,3 a 6,3
Detección clínica (años) 3,8 6,2 14,4 38,4
Exitus (años) 4,6 7,5 16,8 46
veces la capacidad de detección de lesiones premalignas comparado con el sistema de luz blanca. En cuanto al sistema no láser hay pocos trabajos al respecto. La utilidad de la autofluorescencia no está todavía muy clara. Un reciente estudio europeo40 evaluó a 1.173 pacientes y mostró que la autofluorescencia es útil en la detección de lesiones premalignas en un subgrupo de pacientes con citología de esputo positiva para malignidad. Los autores concluyen que esta técnica no puede ser recomendada como herramienta para screening por su bajo valor predictivo positivo (25,1%) y baja especificidad (58,4%). Se necesitan más ensayos para definir el papel de la autofluorescencia en el campo de la detección precoz. La broncoscopia con imagen de banda estrecha (NBI) es una modalidad que trata de identificar lesiones premalignas en el árbol bronquial a partir del empleo de filtros de luz de 3 longitudes de onda (azul B1 400-430 mm, azul B2 440-470 mm y verde 560-590 mm). Esta tecnología fue descrita inicialmente en endoscopia digestiva y ahora se quiere incorporar a la broncoscopia pero estudios como el de Vicent et al.41 sugieren que no mejora el porcentaje de detección de lesiones displásicas aparentemente visibles con luz blanca. Hasta la fecha no se ha establecido la indicación de esta técnica y serán necesarios más estudios al respecto. La broncoscopia con navegación electromagnética (EMN) es una técnica novedosa que permite el abordaje de lesiones periféricas no accesibles con broncoscopio tradicional. Su empleo conjunto con el sistema EBUS (endobronchial ultrasound) permite incrementar la localización de la lesión a un 88%42. El sistema EMN estaría indicado principalmente en pacientes no candidatos a tratamientos quirúrgicos, que han rehusado a otras modalidades operativas o en quienes el diagnóstico no ha podido ser obtenido usando broncoscopio tradicional o punción aspiración transtorácica. La técnica de tomografía óptica coherente (OCT) cuya indicación está bien establecida en el campo de la oftalmología, se trata actualmente de introducir en el campo de la vía aérea. La OCT es una tecnología de imagen de alta resolución que utiliza luz de una fuente de láser cercana a los infrarrojos para sondear estructuras microscópicas dentro de los tejidos a modo de scanner. Su actual utilidad está todavía por determinar. Por último, la alveoloscopia, también conocida como microscopia fluorescente confocal permite la visualización microscópica de los tejidos utilizando un láser azul que induce una fluorescencia similar a la autofluorescencia. La luz y el detector están integrados en una sonda que se inserta a través del canal de trabajo de broncoscopio y avanza distalmente hasta llegar a los ductus alveolares pudiendo ser visualizados con claridad. Se trata todavía de una técnica en fase experimental43. APORTACIÓN DE LA DETECCIÓN DE COMPUESTOS ORGÁNICOS VOLÁTILES EN AIRE EXHALADO Los compuestos orgánicos volátiles (COVs) son compuestos químicos (principalmente productos derivados del catabolis-
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mo celular) que se encuentran aire exhalado. En 1985 Gordon et al.44 describen por primera vez un método de microanálisis de aire exhalado para detección de compuestos orgánicos volátiles en pacientes con cáncer de pulmón. Una muestra de aire exhalado puede llegar a contener hasta 200 diferentes tipos de COVs. Más tarde el estudio de O´Neill ayudó a determinar cuáles de estos compuestos son específicos del cáncer de pulmón45. La mayoría de estos compuestos son alcanos y metilalcanos. El análisis del aire exhalado puede proporcionar importante información diagnóstica. Varios de sus componentes han sido estudiados como biomarcadores y la mayoría de ellos son productos del stress oxidativo celular. Se trata de un método prometedor en fase experimental y que, combinado con otras técnicas como TC de baja dosis de radiación, puede resultar valioso para métodos de cribado. BIBLIOGRAFÍA
16. Callol L, Roig F, Cuevas A, de Granda JI, Villegas F, Jareno J, et al. Low-dose CT: A useful and accessible tool[ for the early diagnosis of lung cancer in selected populations. Lung Cancer 2007; 56(2): 217-21. 17. Bastarrika G, García-Velloso MJ, Lozano MD, Montes U, Torre W, Spiteri N, et al. Early lung cancer detection using spiral computed tomography and positron emission tomography. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005; 171(12): 137883. 18. Jett J, Midthun D. Screening for lung cancer: current status and future directions: Thomas A. Neff lecture. Chest 2004; 125(5 Suppl): 158S-62S. 19. Geddes D. The natural history of lung cancer: a review based on rates of tumour growth. Br J Dis Chest 1979; 73(1): 1-17. 20. Spratt J, Spratt J. The prognostic value of measuring the gross linear radial growth of pulmonary metastases and primary pulmonary cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 1976; 71(2): 274-8.
1. http://cne.isciii.es/. 2007. 2. Wilson J, Jungner Y. Principles and practice of mass screening for disease. Bol Oficina Sanit Panam 1968; 65(4): 281-393. 3. Clegg A, Scott DA, Sidhu M, Hewitson P, Waugh N. A rapid and systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of paclitaxel, docetaxel, gemcitabine and vinorelbine in non-smallcell lung cancer. Health Technol Assess 2001; 5(32): 1-195. 4. Manser R, Irving L, Byrnes G, Abramson M, Stone C, Campbell D. Screening for lung cancer: a systematic review and meta-analysis of controlled trials. Thorax 2003; 58(9): 784-9. 5. Bepler G, Goodridge Carney D, Djulbegovic B, Clark RA, Tockman M. A systematic review and lessons learned from early lung cancer detection trials using low-dose computed tomography of the chest. Cancer Control 2003; 10(4): 306-14. 6. Maher M, Kalra M, Toth T, Wittram C, Saini S, Shepard J. Application of rational practice and technical advances for optimizing radiation dose for chest CT. J Thorac Imaging 2004; 19(1): 16-23. 7. Henschke C, Naidich D, Yankelevitz D, McGuinness G, McCauley D, Smith J, et al. Early lung cancer action project: initial findings on repeat screenings. Cancer 2001; 92(1): 153-9. 8. Black C, de Verteuil R, Walker S, Ayres J, Boland A, Bagust A, et al. Population screening for lung cancer using computed tomography, is there evidence of clinical effectiveness? A systematic review of the literature. Thorax 2007; 62(2): 131-8. 9. Sone S, Li F, Yang Z, Honda T, Maruyama Y, Takashima S, et al. Results of three-year mass screening programme for lung cancer using mobile low-dose spiral computed tomography scanner. Br J Cancer 2001; 84(1): 25-32. 10. Swensen S, Jett J, Hartman T, Midthun D, Sloan J, Sykes A, et al. Lung cancer screening with CT: Mayo Clinic experience. Radiology 2003; 226(3): 756-61. 11. Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, De Fiori E, Arnaldi P, Picchio M, et al. Early lung-cancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet 2003; 362(9384): 593-7. 12. Nawa T, Nakagawa T, Kusano S, Kawasaki Y, Sugawara Y, Nakata H. Lung cancer screening using low-dose spiral CT: results of baseline and 1-year follow-up studies. Chest 2002; 122(1): 15-20. 13. MacRedmond R, Logan P, Lee M, Kenny D, Foley C, Costello R. Screening for lung cancer using low dose CT scanning. Thorax 2004 Mar; 59(3): 237-41. 14. Gohagan J, Marcus P, Fagerstrom R, Pinsky P, Kramer B, Prorok P, et al. Final results of the Lung Screening Study, a randomized feasibility study of spiral CT versus chest X-ray screening for lung cancer. Lung Cancer 2005; 47(1): 9-15. 15. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med 2006; 355(17): 1763-71.
21. Wisnivesky J, Bonomi M, Henschke C, Iannuzzi M, McGinn T. Radiation therapy for the treatment of unresected stage I-II non-small cell lung cancer. Chest 2005; 128(3): 1461-7.
24
REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 12 Nº1 - ENERO-MARZO 2009
22. Smith R, von Eschenbach A, Wender R, Levin B, Byers T, Rothenberger D, et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines for prostate, colorectal, and endometrial cancers. Also: update 2001-testing for early lung cancer detection. CA Cancer J Clin 2001; 51(1): 38-75; quiz 7-80. 23. Aberle D, Gamsu G, Henschke C, Naidich D, Swensen S. A consensus statement of the Society of Thoracic Radiology: screening for lung cancer with helical computed tomography. J Thorac Imaging 2001; 16(1): 65-8. 24. Lung cancer screening: recommendation statement. Ann Intern Med 2004; 140(9): 738-9. 25. Bach P, Silvestri G, Hanger M, Jett J. Screening for lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132(3 Suppl): 69S-77S. 26. Knudson AJ. Genetics of human cancer. Genetics 1975; 79 Suppl: 305-16. 27. Wistuba I, Lam S, Behrens C, Virmani A, Fong K, LeRiche J, et al. Molecular damage in the bronchial epithelium of current and former smokers. J Natl Cancer Inst 1997; 89(18): 1366-73. 28. Burns D. Primary prevention, smoking, and smoking cessation: implications for future trends in lung cancer prevention. Cancer 2000; 89(11 Suppl): 2506-9. 29. Wiencke J, Thurston S, Kelsey K, Varkonyi A, Wain J, Mark E, et al. Early age at smoking initiation and tobacco carcinogen DNA damage in the lung. J Natl Cancer Inst 1999; 91(7): 614-9. 30. Loeb L. Mutator phenotype may be required for multistage carcinogenesis. Cancer Res 1991; 51(12): 3075-9. 31. Tautz D. Hypervariability of simple sequences as a general source for polymorphic DNA markers. Nucleic Acids Res 1989; 17(16): 6463-71. 32. Tseng R, Chang J, Hsien F, Chang Y, Hsiao C, Chen J, et al. Genomewide loss of heterozygosity and its clinical associations in non small cell lung cancer. Int J Cancer 2005; 117(2): 241-7. 33. Baylin S, Herman J, Graff J, Vertino P, Issa J. Alterations in DNA methylation: a fundamental aspect of neoplasia. Adv Cancer Res1998; 72: 141-96. 34. Palmisano W, Divine K, Saccomanno G, Gilliland F, Baylin S, Herman J, et al. Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter methylation in sputum. Cancer Res 2000; 60(21): 5954-8. 35. Colgin L, Reddel R. Telomere maintenance mechanisms and cellular immortalization. Curr Opin Genet Dev 1999; 9(1): 97-103.
36. Yashima K, Litzky L, Kaiser L, Rogers T, Lam S, Wistuba I, et al. Telomerase expression in respiratory epithelium during the multistage pathogenesis of lung carcinomas. Cancer Res 1997; 57(12): 2373-7. 37. Hofmann H, Bartling B, Simm A, Murray R, Aziz N, Hansen G, et al. Identification and classification of differentially expressed genes in non-s mall cell lung cancer by expression profiling on a global human 59.620-element oligonucleotide array. Oncol Rep 2006; 16(3): 587-95. 38. Nagamoto N, Saito Y, Imai T, Suda H, Hashimoto K, Nakada T, et al. Roentgenographically occult bronchogenic squamous cell carcinoma: location in the bronchi, depth of invasion and length of axial involvement of the bronchus. Tohoku J Exp Med 1986; 148(3): 24156. 39. Pastorino U, Infante M, Maioli M, Chiesa G, Buyse M, Firket P, et al. Adjuvant treatment of stage I lung cancer with high-dose vitamin A. J Clin Oncol 1993; 11(7): 1216-22. 40. Haussinger K, Becker H, Stanzel F, Kreuzer A, Schmidt B, Strausz J, et al. Autofluorescence bronchoscopy with white light bronchoscopy compared with white light bronchoscopy alone for the detec-
41.
42.
43.
44.
45.
tion of precancerous lesions: a European randomised controlled multicentre trial. Thorax 2005; 60(6): 496-503. Vincent BD, Fraig M, Silvestri GA. A pilot study of narrow-band imaging compared to white light bronchoscopy for evaluation of normal airways and premalignant and malignant airways disease. Chest 2007; 131(6): 1794-9. Eberhardt R, Anantham D, Ernst A, Feller-Kopman D, Herth F. Multimodality bronchoscopic diagnosis of peripheral lung lesions - A randomized controlled trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2007; 176(1): 36-41. Thiberville L, Moreno-Swirc S, Vercauteren T, Peltier E, Cave C, Heckly GB. In vivo imaging of the bronchial wall microstructure using fibered confocal fluorescence microscopy. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2007; 175(1): 22-31. Gordon S, Szidon J, Krotoszynski B, Gibbons R, O’Neill H. Volatile organic compounds in exhaled air from patients with lung cancer. Clin Chem 1985; 31(8): 1278-82. O’Neill H, Gordon S, O’Neill M, Gibbons R, Szidon J. A computerized classification technique for screening for the presence of breath biomarkers in lung cancer. Clin Chem 1988; 34(8): 1613-8.
F.J. Roig Vázquez et al. ¿Es el momento de realizar programas de cribado en cáncer de pulmón? Evidencia científica actual...
25