Estado actual en el diagnóstico y el tratamiento de los sarcomas de partes blandas de las extremidades

Actualizaciones Estado actual en el diagnóstico y el tratamiento de los sarcomas de partes blandas de las extremidades C. Conilla, J. Marruecosa, A. Combaliab, S. Jorcanoa, J. Pomésc, A. Palacind y J. Maurele aServicio

de Oncología Radioterápica. Comité de Tumores de Partes Blandas y del Aparato Locomotor. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona. bServicio de Cirugía Ortopédica. Comité de Tumores de Partes Blandas y del Aparato Locomotor. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona. cServicio de Radiología. Comité de Tumores de Partes Blandas y del Aparato Locomotor. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona. dServicio de Anatomía Patológica. Comité de Tumores de Partes Blandas y del Aparato Locomotor. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona. eServicio de Oncología Médica. Comité de Tumores de Partes Blandas y del Aparato Locomotor. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona. España.

Puntos clave ● Los sarcomas de partes blandas son una entidad heterogénea

con una incidencia baja (1-2 casos nuevos/100.000 habitantes). ● El diagnóstico suele suceder a partir del hallazgo de una

tumoración indolora, sobre todo en las extremidades (50%). ● Para el diagnóstico es indispensable la biopsia de la lesión,

así como el estudio por imagen (radiografía simple/resonancia magnética nuclear/tomografía axial computarizada) que nos permitirá el estudio local y de extensión. ● Para el abordaje del tratamiento es indispensable la

valoración multidisciplinaria integrada por especialistas en anatomía patológica, radiología, cirugía, oncología radioterápica y oncología médica.

● La cirugía es el tratamiento de elección en los sarcomas de

partes blandas. Un abordaje quirúrgico realizado de forma inadecuada predispone a la recidiva local del tumor. ● El papel de la radioterapia es indispensable para aumentar

el control local de la enfermedad. ● En tumores de gran tamaño (≥ 15 cm) es más

recomendable la irradiación preoperatorio. ● La irradiación postoperatoria está indicada en los tumores

primarios después de una cirugía amplia, de alto grado de malignidad histológica y de tamaño ≥ 5 cm. ● En las recidivas tumorales siempre debe plantearse la

irradiación postoperatoria. ● En los tumores superficiales y de bajo grado de malignidad

histológica, puede prescindirse de la irradiación adyuvante.

Palabras clave: Sarcomas de partes blandas • Cirugía • Radioterapia.

Etiología y epidemiología

L

os sarcomas de partes blandas configuran una enfermedad muy heterogénea, sin una etiología precisa. Se han detectado alteraciones del gen del retinoblastoma (Rb-1), al-

341

teraciones de la proteína p53, así como la asociación a síndromes familiares (neurofibromatosis tipo I, retinoblastoma, síndrome de Li-Fraumeni, poliposis familiar y síndrome de Gardner). La tasa de incidencia es muy baja, de 1-2 nuevos casos por cada 100.000 habitantes, aunque en el futuro se estima un aumento de la incidencia1. FMC. 2005;12(6):000-000

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Anatomía patológica Los 2 tipos histopatológicos más frecuentes son el liposarcoma y el histiocitoma fibroso maligno. El grado de malignidad de estos tumores se define según su celularidad, grado de diferenciación, pleomorfismo, tipo y extensión de la necrosis, y actividad proliferativa (Ki-67, número de mitosis), siendo estos 2 últimos los factores de peor pronóstico. Citogenéticamente la sobreexpresión de p53 muestra también un peor pronóstico.

Clínica Los sarcomas de partes blandas suelen diagnosticarse a partir del hallazgo de una tumoración de características indoloras, voluminosa, de crecimiento lento, de consistencia elástica, móvil y en muchas ocasiones el paciente lo relaciona con un traumatismo previo. El diagnóstico diferencial se debe establecer con las otras tumoraciones benignas que puedan desarrollarse del tejido mesenquimatoso: fibromas, histiocitomas, lipomas, gangliones sinoviales, mixomas, etc., el diagnóstico definitivo de los cuales sólo puede establecerse mediante el estudio histopatológico. De hecho, debería siempre sospecharse la existencia de un sarcoma hasta que se demostrara claramente por la exploración clínica, por estudios de imagen o por biopsia la ausencia de malignidad. Se localiza en las extremidades en el 50% de los casos, el 35% en las extremidades inferiores y el 15% en las superiores. Los sarcomas de las extremidades metastatizan principalmente en el pulmón (70%).

Diagnóstico Para realizar el diagnóstico y determinar el estadio de la enfermedad, es necesario efectuar un estudio mediante exploraciones de imagen. La radiografía simple, a diferencia de los tumores óseos, es de menor utilidad. No obstante, en algunas tumoraciones de partes blandas, como el hemangioma, pueden encontrarse calcificaciones que orienten sobre la estirpe tumoral. La ecografía es una exploración con poca especificidad, aunque permite valorar la localización compartimental de la tumoración, determinar su consistencia (sólida o quística) y la vascularización de la tumoración mediante el efecto Doppler. Puede ayudar a dirigir una toma de biopsia, si bien en la actualidad las biopsias suelen guiarse por tomografía axial computarizada (TAC) a la vez que se completa la exploración del paciente. La TAC también valora correctamente la presencia de calcificaciones, así como la posible afectación por contigüidad del hueso adyacente al tumor. Para el estudio de extensión local, la técnica de elección es la resonancia magnética nuclear (RMN) que permite 342

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Figura 1. A) y B) Resonancia magnética de la extremidad inferior. Secuencia eco de espín en proyección coronal potenciada en T1 que muestra la tumoración con sus límites y sus relaciones de vecindad (flechas blancas). C) Secuencia eco de espín en proyección transversal potenciada en T2 que muestra las relaciones de la tumoración y las características internas con áreas de necrosis. D) Secuencia eco de espín en proyección transversal potenciada en T1, con efecto de supresión de grasa y tras la administración de contraste magnético: gadolinio que muestra las áreas sólidas que captan contraste, orientando al cirujano la zona más adecuada para la toma de biopsia (flecha negra), dado que en la misma tumoración pueden existir distintos grados de malignidad.

definir los límites y la extensión de la lesión con un índice de fiabilidad superior a cualquier otra técnica. Además, proporciona información tanto morfológica como estructural, ya que es capaz de detectar algunos cambios químicos, y confecciona un mapa de toda la extensión de la lesión y sus características que permite localizar las áreas más adecuadas para realizar una biopsia y los accesos a éstas (figs. 1 y 2). La tomografía por emisión de positrones (PET) es, a su vez, útil para valorar aspectos metabólicos del tumor, así como para diagnosticar tumores recurrentes de localización poco habitual. La biopsia supone el último escalón en la evaluación de una tumoración ósea o de partes blandas y debe efectuarse sólo después de una adecuada planificación. Existen distintas técnicas de toma de muestras parta el estudio 342

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anatomopatológico: biopsia incisional, biopsia por Tru-cut (fig. 3) y biopsia por punción-aspiración con aguja fina (PAAF). La biopsia incisional (extracción de un fragmento tumoral) es aún, en algunos medios, la técnica más utilizada, aunque la biopsia por Tru-cut tiende a sustituirla, ya que es una técnica menos agresiva y fácil de realizar. En las lesiones menores de 5 cm, superficiales, con sospecha de proceso maligno y que puedan resecarse en bloque sin secuelas para el paciente, puede efectuarse una biopsia escisional que tome la tumoración con amplios bordes, tanto laterales como profundos. En caso de posibles recidivas, y dado que ya se conoce la histología inicial, puede ser de utilidad una simple PAAF. A diferencia de la biopsia incisional o por Tru-cut, con las que se obtiene tejido estructural para estudio, con la PAAF sólo se obtienen células y no es suficiente para el diagnóstico del tipo histológico de la tumoración.

Factores pronósticos Los estudios de series con un gran número de pacientes y con análisis de las diferentes variables muestran que los factores de riesgo con peor pronóstico para la recidiva local después de la extirpación son: la edad (> 50 años), la afección microscópica de los márgenes quirúrgicos, algunos subtipos histológicos (fibrosarcoma, neurofibrosaroma), el alto grado histológico, la cirugía con escasos márgenes y la localización extracompartimental. Los factores de peor pronóstico para desarrollar enfermedad a distancia son: el tamaño tumoral (> 5 cm), el alto grado histológico, la infiltración en profundidad (afección de la fascia) y la enfermedad recurrente2,3.

Figura 2. A) Secuencia eco de espín en proyección coronal potenciada en T1. B) y C) Secuencia eco de espín en proyección transversal potenciada en T1. D) Secuencia eco de espín en proyección transversal potenciada en T1 con supresión grasa y administración de gadolinio. Las flechas blancas muestran la relación de la masa con las estructuras vasculares, además se aprecia como la lesión cruza la fascia (flechas negras).

Tratamiento Para una correcta optimización de las diferentes opciones terapéuticas, es necesario una valoración preoperatoria multidisciplinaria integrada por cirujanos, patólogos, radiólogos, oncólogos radioterapeutas y oncólogos médicos.

Cirugía En las últimas décadas, a partir de un mejor conocimiento de los sarcomas de partes blandas, se ha producido un gran cambio conceptual en el abordaje terapéutico. Clásicamente estaban considerados como bien delimitados. Sin embargo, en la actualidad se sabe que muestran un patrón infiltrativo a través de la seudocápsula, lo que permite explicar el escaso control local de la cirugía cuando se limitaba a la simple exéresis quirúrgica de la masa tumoral. Una biopsia inadecuadamente planificada sin pensar en el acceso quirúrgico que se realizará o una resección con márgenes insuficientes, son factores predisponentes de recidiva local del tumor2,3. El procedimiento quirúrgico adecuado consiste en la exéresis 343

Figura 3. Técnica de biopsia de la tumoración mediante Tru-cut.

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Tabla 1. Control local en función del tipo de irradiación (RDT) Autores y referencia bibliográfica

tumores mayores de 15 cm de diámetro9,10. La dosis total de radiación recomendada es de 45-50 Gy en 5-5,5 semanas. La cirugía se realizará a partir de las 2,5 semanas después de la RDT para evitar dificultades de cicatrización.

RDT preoperatoria/ postoperatoria

Dosis total (Gy)

Control local (%)

Preoperatoria

50-60

90

Radioterapia externa postoperatoria

Preoperatoria

50

90

Suit y Spiro10

Postoperatoria

60-68

85

Rosenberg et al11

Postoperatoria

60-70

85

Fein et al13

Postoperatoria Postoperatoria

< 62,5 > 62,5

78 95

Pao y Pilepich14

Postoperatoria Postoperatoria

50-60 60-68

76 84

Lindberg et al15

Postoperatoria

60-75

78

El principal objetivo de la irradiación postoperatoria es el control local de la enfermedad. Uno de los primeros estudios aleatorizados en que se evaluó el beneficio potencial de la irradiación postoperatoria fue publicado por el National Cancer Institute (NCI)11, y en él se comparaban los resultados obtenidos mediante la amputación de la extremidad afectada frente a la preservación de la extremidad seguido de irradiación postoperatoria en tumores de alto grado histológico. Después de un seguimiento de 5 años, el control local del grupo de pacientes tratado con preservación de la extremidad e irradiación postoperatoria fue del 85%, con lo que el papel beneficioso de la irradiación postoperatoria quedó claramente demostrado. En un estudio posterior se observó una disminución altamente significativa (p = 0,0028) de las recurrencias locales en el grupo que recibió RDT postoperatoria, sin alterar la supervivencia global12. El control local de la enfermedad está directamente relacionado con la dosis total de irradiación (tabla 2)11,13-15. La dosis total recomendada es de 60-66 Gy. Dosis superiores a 65 Gy aumentan el riesgo de complicaciones. El intervalo de tiempo en el inicio del tratamiento complementario con radiación después de la resección quirúrgica se ha determinado como un importante factor pronóstico de recidiva local. En un estudio con sarcomas de alto grado de malignidad histológica, a los que se indicó irradiación postoperatoria, se evaluó el impacto del intervalo de tiempo transcurrido hasta el inicio del tratamiento (< 4 frente a > 4 meses), y se observó una mejora en el control local de la enfermedad a 5 años estadísticamente significativa en los pacientes que iniciaron el tratamiento en un período inferior a 4 meses16.

Barkley et al7 Brant et

al8

completa de todo el tejido tumoral con amplios márgenes de tejido aparentemente sano a su alrededor. En general, se recomienda una amplia excisión local con un margen de, al menos, 2 cm de tejido sano. Un margen quirúrgico inadecuado representa un factor de riesgo elevado de recidiva local pero no de metástasis. En los tumores de alto grado de malignidad histológica, el tamaño tumoral y la presencia de recidiva tumoral significan un importante e independiente factor pronóstico de metástasis. Los tumores de alto grado de malignidad histológica combinan un alto grado de agresividad local y a distancia4. La excisión amplia del tumor como tratamiento exclusivo puede ser suficiente para el subgrupo de pacientes con tumores de bajo grado de malignidad, que hayan podido ser resecados de forma completa y cuyos márgenes de resección sean negativos5. Rydholm et al6, en un estudio de 129 pacientes, observaron que en los pacientes con tumores localizados superficialmente sin invasión de la fascia profunda, tratados con cirugía sin irradiación postoperatoria, el porcentaje de recidivas locales fue únicamente del 5%. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con tumores de partes blandas, no siempre es posible obtener márgenes adecuados en todos los puntos de la periferia del tumor, por estar muy cerca de estructuras anatómicas vitales.

Radioterapia El papel de la radioterapia (RDT) en el tratamiento multidisciplinario de los sarcomas de partes blandas ha sido ampliamente discutido durante muchos años. Radioterapia externa preoperatoria

Existe la evidencia de que la RDT preoperatoria disminuye el riesgo de contaminación celular durante el acto quirúrgico, necesita una dosis menor respecto a la RDT postoperatoria, y produce una disminución del tamaño tumoral que facilita la resección quirúrgica. La RDT preoperatoria se muestra superior a la postoperatoria, por lo que se refiere al control local de la enfermedad7,8 (tabla 1), especialmente en 344

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Braquiterapia intraoperatoria

La braquiterapia, ya sea de forma exclusiva o como sobredosis en combinación con irradiación externa, representa una forma efectiva de aumentar el beneficio terapéutico, con ventajas desde el punto de vista biológico, dosimétrico y económico. Un estudio aleatorizado del hospital Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)17 para analizar el valor de la braquiterapia en el control local de la enfermedad, en el que se comparaba la cirugía en bloque exclusiva con la cirugía más braquiterapia intraoperatoria adyuvante, mostró una mejoría significativa en términos de control local a los 5 años, en los pacientes tratados con braquiterapia, especialmente en los tumores con alto grado de malignidad. Un estudio posterior en que se determinó el papel de la braquiterapia en combinación con la RDT externa después 344

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de la cirugía no mostró diferencias en el control local de la enfermedad entre los 2 grupos (cirugía asociada a braquiterapia y RDT externa frente a cirugía y braquiterapia18. La dosis recomendada para la braquiterapia exclusiva es de 45 Gy administrada en 4-6 días19. Como tratamiento de sobredosis adyuvante postoperatoria, la dosis recomendada es de 15-20 Gy, como suplemento a los 45-50 Gy administrados con irradiación externa preoperatoria, para administrar una dosis total de 65-70 Gy15. En el tiempo quirúrgico, el volumen clínico que se debe irradiar se determinará por las imágenes radiológicas, y los hallazgos quirúrgicos y anatomopatológicos; éste se define como el volumen de tejido considerado de riesgo de recidiva por su extensión microscópica (fig. 4). Será necesaria la colocación de clips quirúrgicos como marcadores radioopacos, que serán de gran utilidad para la determinación del volumen de tratamiento, así como para una mejor evaluación en el seguimiento clínico y radiológico del paciente.

Tratamiento de la recidiva El tratamiento de la recidiva local es la reintervención quirúrgica. Si no es posible, se debe valorar la RDT. En los pacientes que no recibieron anteriormente RDT debe tratarse como si fuera un primer tumor. En el caso que ya hubiera recibido RDT, el tratamiento se debe individualizar. La braquiterapia es una buena alternativa en pacientes ya irradiados anteriormente, y con ella se puede alcanzar un control local de la enfermedad de hasta el 100%, en contraposición al 36% si sólo se utiliza la reintervención quirúrgica. Con la recidiva metastásica se ha observado una supervivencia media de 8-12 meses. Un 20% de los sarcomas de extremidades o tronco desarrollan metástasis pulmonares, cuya resección puede ayudar a prolongar el período libre de enfermedad con una supervivencia a los 5 años del 20-30%.

Figura 4. A) Sarcoma de partes blandas de muslo. B) Abordaje quirúrgico de la tumoración incluyendo la cicatriz de la biopsia previa. C) Pieza quirúrgica operatoria que incluye la tumoración con amplios márgenes. D) Técnica de braquiterapia. Colocación de los catéteres en el lecho tumoral para la posterior inserción de las líneas de iridio-192. Los catéteres se colocan de forma percutánea separados entre si 1 cm en el volumen diana a irradiar; éste se calcula como el volumen tumoral añadiendo un margen de 1-1,5 cm de forma circunferencial y 2 cm en el eje longitudinal. E) Detalle de los catéteres para la aplicación de la braquiterapia una vez cerrada la herida operatoria. F) Radiografía de la extremidad para la determinación de la longitud activa de las fuentes de iridio-192, para el cálculo dosimétrico de la dosis que se va a administrar.

cencia de sutura y, en algunos casos, incluso necrosis tisular, que pueden afectar al grado de funcionalidad de la extremidad. La irradiación postoperatoria permitirá ajustar la técnica de irradiación a la extensión real de la enfermedad. Mediante la colocación de clips en áreas específicas de enfermedad residual o de márgenes dudosos durante el tiempo quirúrgico, se podrá identificar radiológicamente el volumen a tratar, administrando dosis más altas en volúmenes reducidos para minimizar el riesgo de recidivas locales y efectos secundarios. Efectos secundarios tardíos

Complicaciones del tratamiento Efectos adversos generales Los efectos adversos más importantes radican principalmente en la pérdida de funcionalidad y el edema secundario a la intervención quirúrgica. La radioterapia también puede influir de forma adversa en la preservación de la función de la extremidad por los posibles efectos secundarios agudos y tardíos. Efectos secundarios agudos

La irradiación preoperatoria puede causar una tasa de complicaciones superior (25-44%) a la irradiación postoperatoria (6-17%)21. El tipo de complicaciones más frecuentes son: retraso en la cicatrización, infecciones de la herida, dehis345

Los más importantes y los que pueden afectar al funcionalismo de la extremidad son: edema, fibrosis, necrosis, alteraciones vasculares y nerviosas, así como riesgo de fracturas con dosis de RDT superior a 55 Gy22-24. Afortunadamente, el porcentaje de pacientes es bajo (6,2%), sin que la técnica de irradiación seleccionada (preoperatoria frente a postoperatoria) esté directamente relacionada.

Conclusiones La cirugía es el tratamiento de elección en los sarcomas de partes blandas. La irradiación preoperatoria es recomendable en los tumores de gran tamaño con cercanía a grandes vasos o nervios, con afección global de todo un compartimiento, y en que los márgenes quirúrgicos puedan ser excesivamente FMC. 2005;12(6):000-000

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estrechos, el tumor se encuentre en profundidad y cuando sea de alto grado de malignidad. Esta técnica requiere una dosis total más baja (50 Gy), con la consiguiente disminución de la morbilidad aguda. La irradiación postoperatoria es el tratamiento de elección cuando se considere que la cirugía puede efectuarse con amplios márgenes de seguridad, administrando una dosis total de 60-66 Gy. En el caso de lesiones superficiales y de bajo grado de malignidad, incluso se puede prescindir de la irradiación adyuvante. La quimioterapia adyuvante no puede considerarse un tratamiento estándar, por lo que actualmente su utilización queda restringida al contexto de ensayos clínicos aleatorizados. Una gran parte de estos pacientes son diagnosticados e intervenidos en hospitales de primer nivel y posteriormente remitidos a hospitales de referencia para su evaluación terapéutica. Se recomienda que el tratamiento se lleve a cabo en su totalidad en una misma institución, ya desde la biopsia, para que ésta no condicione el acceso quirúrgico ni la resecabilidad en bloque de la tumoración. En los pacientes previamente intervenidos quirúrgicamente mediante una excisión amplia del tumor, aunque sin garantías de que persista tumor residual, es aconsejable la reintervención quirúrgica para una nueva excisión de la cicatriz quirúrgica y del lecho tumoral, seguido de irradiación postoperatoria. En los casos en que la reintervención quirúrgica se considere de riesgo, por la proximidad de estructuras vitales o por la falta de precisión en la determinación del lecho quirúrgico, el criterio clínico deberá decidir el beneficio entre la reintervención e irradiación postoperatoria o bien la irradiación exclusiva.

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