Estrategia diagnóstica y terapéutica en el carcinoma de Merkel

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PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel

La piel en la pra´ctica diaria

Estrategia diagno´stica y terape´utica en el carcinoma de Merkel Diagnostic and therapeutic strategy in Merkel cell carcinoma Lorena Barboza-Guadagnini *, Marı´a Jose´ Fuente-Gonza´lez y Carlos Ferrandiz-Foraster Departamento de Dermatologı´a, Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espan˜a

Introduccio´n El carcinoma de ce´lulas de Merkel (CCM) es un tumor cuta´neo primario poco frecuente y agresivo, cuyo origen se habı´a afirmado como neuroendocrino, implicando a las ce´lulas de Merkel de la piel como sus probables progenitoras, aunque este concepto se ha modificado en los u´ltimos an˜os. Fue descrito por primera vez por Toker et al. en el an˜o 1972, al estudiar 5 casos de un tumor al que denomino´ carcinoma trabecular1. Sin embargo, fueron Tang y Toker los que en el an˜o 1978 le dieron el nombre de carcinoma de Merkel, debido a la identificacio´n de unos de gra´nulos neuroendocrinos densos y centrales en el citoplasma de las ce´lulas tumorales, que recordaban a las ce´lulas de Merkel2. No obstante, discordancias en la etiopatogenia, la histologı´a y estudios de inmunohistoquı´mica condujeron a la conclusio´n de que el CCM es un tumor de origen heteroge´neo, con caracterı´sticas endocrinas y epiteliales, donde un grupo celular parece originarse de los receptores neurosensoriales cuta´neos (ce´lulas de Merkel), y otros probablemente lo hagan de las ce´lulas pluripotenciales y ce´lulas linfoides3,4.

Epidemiologı´a Hasta la de´cada de los an˜os 80 se diagnosticaban un promedio de 0,15 por cada 100.000 habitantes en Estados Unidos, sin embargo estas cifras han ido en ascenso, cuadriplica´ndose

en el perı´odo de 1986-2006 a 0,6 casos por 100.000 habitantes, y se registran aproximadamente 1.500 casos al an˜o5. Australia es el paı´s considerado con una mayor incidencia anual de CCM. Una publicacio´n reciente describe una incidencia anual de 1,6 casos por cada 100.000 habitantes del estado de Queensland en el perı´odo 2006-2010; al desglosarlo por sexo se evidencio´ una incidencia 3 veces mayor en hombres que en mujeres (2,5 vs 0,9/100.000). Estos datos aumentan notablemente con la edad, objetiva´ndose 20,7 casos por cada 100.000 habitantes mayores de 80 an˜os6. Sin embargo, otro estudio realizado en el Oeste de Australia calcula una incidencia menor, de 0,8 por cada 100.000 habitantes7. En paı´ses del Norte de Europa, como Dinamarca8 y Finlandia9, se ha registrado una incidencia de 0,2 casos por 100.000 habitantes, siendo la tasa de incidencia anual aproximada para Europa10 y Estados Unidos11 de 0,2 a 0,4 por cada 100.000, y la tasa de incidencia ajustada a la edad para dicho paı´s de 0,24 por cada 100.000 personas al an˜o12. Es probable que el aumento de la incidencia observado en las u´ltimas de´cadas sea el reflejo de varios factores, como pueden ser la introduccio´n del uso de te´cnicas de inmunohistoquı´mica que han optimizado el diagno´stico de este tumor4,6, el aumento de la esperanza de vida de la poblacio´n mundial, un mayor ha´bito de exposicio´n solar en algunas a´reas geogra´ficas o, probablemente, la mejora en los sistemas de registro de tumores7,12. Varios estudios epidemiolo´gicos concuerdan en que el CCM es ma´s prevalente en hombres de raza cauca´sica (94%), con una edad media al diagno´stico de 75 an˜os, con una media de supervivencia a los 5 an˜os en Estados Unidos del 75% en

* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected], [email protected] (L. Barboza-Guadagnini). http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2015.05.004 0213-9251/# 2015 Elsevier Espan˜a, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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estadios precoces frente a un 25% en estadios avanzados en el momento del diagno´stico, siendo estos datos estadı´sticos menores en las series estudiadas en Europa6,11–13.

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Diagno´stico Caracterı´sticas clı´nicas

Etiopatogenia Se han descrito varios factores implicados en la patogenia del CCM, de ellos probablemente el ma´s conocido sea la relacio´n con la radiacio´n ultravioleta. Actualmente se considera que el efecto de los rayos UVB en la patogenia del CCM se debe a una alteracio´n de la inmunidad cuta´nea, disminuyendo la concentracio´n de las ce´lulas T dendrı´ticas epide´rmicas y aumentando las citocinas inmunosupresoras, ası´ mismo los rayos UVA inhiben las ce´lulas de Langerhans, favoreciendo la tolerancia inmunolo´gica y la susceptibilidad viral14. El mencionado factor etiopatoge´nico hace que la incidencia del CCM sea mayor en paı´ses como Australia, donde geogra´ficamente existen altos niveles de UVB la mayor parte del an˜o, y su poblacio´n ejerce un estilo de vida mayoritariamente al aire libre. Es por este motivo que el CCM tiene predileccio´n por las zonas fotoexpuestas, siendo poco frecuente su aparicio´n en las mucosas (nasal, oral, ları´ngea), donde se ha relacionado con microtraumatismos o consumo de to´xicos6,11,15. La inmunosupresio´n siste´mica es otro factor de riesgo, implica´ndose tanto la inmunidad humoral como la mediada por ce´lulas12, y esto se confirma con un mayor aumento de la incidencia del CCM en los individuos con infeccio´n por el VIH, en los receptores de trasplantes de o´rganos16,17 y en la inmunosupresio´n secundaria a neoplasias hematolo´gicas; entre estas la leucemia linfocı´tica cro´nica es la de mayor relevancia18. Adema´s, se ha advertido que el estado inmunitario del paciente influye en el prono´stico de la enfermedad, demostra´ndose recientemente un prono´stico ma´s favorable en aquellos pacientes con un alto porcentaje intratumoral de linfocitos TCD3+ y TCD8+19; en este sentido, se ha detectado que un adecuado recuento absoluto de linfocitos en sangre perife´rica se relaciona con una media de supervivencia mayor20. Actualmente se conoce la existencia de un poliomavirus integrado en las ce´lulas de Merkel (CMV) que se ha identificado mediante te´cnicas de biologı´a molecular en el 80% de los casos de CCM21,22, ası´ como por te´cnicas de inmunohistoquı´mica (anticuerpos monoclonares contra el antı´geno T largo, presente en el CMV) en el 97% de los casos23. Al parecer, la integracio´n geno´mica del virus en las ce´lulas que conforman el CCM produce mutaciones antige´nicas y alteraciones en el microARN que promueven la supervivencia de las ce´lulas infectadas, favoreciendo la carcinoge´nesis24,25. Un reciente trabajo que analiza la relacio´n entre mu´ltiples neoplasias primarias y el CCM, demuestra que el hecho de padecer un CCM duplica el riesgo de desarrollar otra neoplasia durante el primer an˜o del diagno´stico, en relacio´n con la poblacio´n general. Las neoplasias ma´s frecuentemente asociadas son el melanoma, el ca´ncer de pro´stata, el de colonrecto, el de pulmo´n, las mielolinfa´ticas y los tumores primarios de origen desconocido; estos datos llevan a la hipo´tesis de que etiopatoge´nicamente puede existir una asociacio´n entre el CCM y las neoplasias descritas15.

El CCM se caracteriza por ser una tumoracio´n nodular de coloracio´n rosada, consistencia firme y raramente ulcerada (figs. 1 y 2). Generalmente cumple 3 o ma´s de las caracterı´sticas que describe el acro´nimo ingle´s AEIOU, donde la A significa asintoma´tico (asymptomatic/lack of tenderness), la E expresa un ra´pido crecimiento del tumor (expanding rapidly), la I inmunosupresio´n (Immune suppressed), la O individuos mayores de 50 an˜os (older than 50 years), la U aparicio´n en a´reas con exposicio´n a los rayos UVB o en piel con signos de dan˜o actı´nico (Ultraviolet-exposed/fair skin)26 (fig. 3). Las localizaciones ma´s frecuentes son: cabeza-cuello (56%) y extremidades (46-40%), siguie´ndoles el tronco (16%), las nalgas (9%) y la vulva (1%). La afectacio´n de las mucosas es posible pero mucho menos frecuente15. Hasta un 14% pueden presentarse como un tumor primario de origen desconocido y frecuentemente en el momento del diagno´stico ya presentan meta´stasis26,27. La edad de presentacio´n en el sexo masculino suele ser menor (media de 65 an˜os)12.

Caracterı´sticas dermatosco´picas Las caracterı´sticas dermatosco´picas en el CCM no esta´n estandarizadas, sin embargo se han descrito varios hallazgos que coinciden en la mayorı´a de los tumores valorados, de ellos destacan las a´reas rojo-lechosas (milky-red areas), y numerosos vasos lineales irregulares, ası´ como vasos pequen˜os glomerulares, arboriformes, «fuera de foco» y puntiformes28.

Caracterı´sticas histopatolo´gicas En el estudio histolo´gico con hematoxilina-eosina con gran aumento veremos una lesio´n tumoral asime´trica y mal

Figura 1 – Imagen clı´nica de un CCM en la pierna de una paciente de 73 an ˜ os que cumplı´a 2 de los criterios AEIOU.

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Figura 2 – Lesio´n nodular en la regio´n paranasal que corresponde a un CCM en una mujer de 75 an ˜ os.

delimitada, que afecta la dermis profunda y muchas veces al tejido celular subcuta´neo (fig. 4), mientras que la epidermis suele estar respetada27. Sin embargo, una reciente publicacio´n describe 6 casos con epidermotropismo tumoral en la histologı´a29. A mayor aumento se evidencia una proliferacio´n de ce´lulas indiferenciadas pequen˜as o medianas, monomorfas, redondas u ovales, baso´filas, con nu´cleo grande lobulado y citoplasma pa´lido con numerosas mitosis y necrosis celular (figs. 5 y 6). Se han descrito 3 patrones histolo´gicos principales, el trabecular, el intermedio y el de ce´lulas pequen˜as. De ellos el ma´s frecuente es el intermedio, ocupando un 80% de los casos diagnosticados, que se caracteriza por ce´lulas tumorales de mediano taman˜o; sin embargo, en muchos casos estos patrones pueden solaparse. En la histologı´a convencional se ha de realizar un diagno´stico diferencial con otros tumores: carcinoma basocelular, las meta´stasis cuta´neas del ca´ncer de pulmo´n de ce´lulas pequen˜as (CPCP), linfomas de ce´lulas B pequen˜as o melanoma anapla´sico de ce´lulas pequen˜as. Por ello, muchas veces la clave del diagno´stico definitivo reside en las te´cnicas de inmunohistoquı´mica (tabla 1). El CCM mostrara´ positividad para las tinciones de citoqueratina 20 (87%), con un punteado perinuclear patognomo´nico (fig. 7), el antı´geno T largo en el CMV ( 80%), y con menor especificidad expresio´n de marcadores neuroendocrinos como la enolasa neuronal especı´fica (60-100%), sinaptofisina (50%) y cromogranina A (33-80%). Para diferenciarlo de las meta´stasis del CPCP es de gran utilidad la negatividad para el

Figura 3 – Ra´pido crecimiento de la lesio´n de la figura 2.

Figura 4 – Infiltrado de ce´lulas tumorales basaloides tı´picas del CCM en la dermis profunda y el tejido celular subcuta´neo (hematoxilina-eosina [H-E] T 40).

factor 1 de transcripcio´n tiroideo y el MAHS-1, ası´ mismo sera´n negativas las tinciones para la proteı´na S-100, HMB-45 y Melan A, positivas en el melanoma anapla´sico. De igual forma, el CCM muestra negatividad ante el antı´geno comu´n leucocitario, positivo en los linfomas27,30.

Manejo preoperatorio del paciente Estadificacio´n y prono´stico Tras la confirmacio´n del diagno´stico mediante la histologı´a se debe llevar a cabo una exhaustiva exploracio´n fı´sica en busca de lesiones sate´lites y adenopatı´as en el trayecto linfa´tico locorregional, ası´ como a distancia. De ser identificada clı´nicamente alguna adenopatı´a debe confirmarse histolo´gicamente la invasio´n por ce´lulas tumorales previamente a la

Figura 5 – Ce´lulas tumorales tı´picas del CCM de tipo intermedio en la dermis (H-E T 30).

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Figura 6 – Aspecto microsco´pico de un CCM de tipo intermedio (H-E T 50).

Figura 7 – Tincio´n de inmunohistoquı´mica para la citoqueratina 20 (T 50); las ce´lulas tumorales del CCM muestran una positividad intensa, se puede observar en algunas zonas el punteado perinuclear patognomo´nico.

decisio´n de realizar el vaciamiento ganglionar, ya que en una serie larga de pacientes con CCM, de aquellos con adenopatı´as clı´nicamente palpables un 25% eran negativas para ce´lulas tumorales31. Se recomienda complementar el estudio clı´nico con pruebas de ima´genes como ecografı´a de cadena ganglionar locorregional y PET-TC de cuerpo completo, con el fin de descartar meta´stasis a distancia. Para la estatificacio´n de CCM se aplican los para´metros establecidos por el consenso de la American Joint Committee on Cancer (tabla 2)32. Dentro de los para´metros analizados aquel considerado como peor factor prono´stico es la presencia de invasio´n ganglionar locorregional o a distancia, tomando en cuenta el nu´mero de ganglios afectos33, ası´ como enfermedad metasta´sica34. Este aspecto surge de objetivar en varias series largas de pacientes una supervivencia a los 5 an˜os del 71% en enfermedad localizada vs 52% en enfermedad diseminada regional y 17% en presencia de meta´stasis a distancia, en las series estudiadas en Europa1. Otras variables consideradas de peor prono´stico son el sexo masculino, la localizacio´n en la cabeza/cuello, el taman˜o y profundidad tumoral y la presencia de inmunosupresio´n6,12. Los factores considerados de buen prono´stico son enfermedad localizada, ausencia de infiltracio´n perivascular o perilinfa´tica y recientemente se propone la infiltracio´n de ce´lulas

inmunes en la pieza tumoral, ası´ como un recuento absoluto de linfocitos  1,1 k/mm3 en sangre perife´rica12,19,20.

Tratamiento Manejo del paciente sin afectacio´n ganglionar clı´nica El CCM es un tumor cuta´neo localmente agresivo, con gran capacidad de diseminacio´n linfa´tica y una alta tasa de recidiva local, a lo que se suma el hecho de ser una neoplasia relativamente poco frecuente, aspectos que hacen que sea difı´cil establecer un protocolo consensuado para el manejo de la misma. Anteriormente se recomendaba una cirugı´a agresiva con ma´rgenes quiru´rgicos de 2 a 3 cm35, ocasionando una importante morbilidad segu´n la zona anato´mica, y sin comprobarse una menor tasa de recidiva respecto a las te´cnicas ma´s conservadoras. En la actualidad no existe un consenso en la literatura que establezca los ma´rgenes quiru´rgicos, sin embargo se aceptan 1 o 2 cm, dependiendo de la zona anato´mica o microcirugı´a de Mohs si se dispone de esta te´cnica, aunque no se han demostrado variaciones en la supervivencia al comparar ambas opciones quiru´rgicas31.

Tabla 1 – Tinciones de inmunohistoquı´mica que permiten hacer el diagno´stico diferencial en el CCM Tumor Tinciones de inmunohistoquı´mica CCM CPCP Melanomaa Linfomab

CK20 + (87%) – – –

MN +   –

CCMv LT + – – –

FTT1 – + (73%) – –

MASH-1 + (83%)

S100 – – + –

HMB-45 – – + –

Melan A – – + –

ACL – – – +

ACL: antı´geno comu´n leucocitario; CCM: carcinoma de ce´lulas de Merkel; CCMv LT: antı´geno T largo del CCM; CK20: citoqueratina 20; CPCP: carcinoma de pulmo´n de ce´lulas pequen˜as; FTT1: factor 1 de transcripcio´n tiroidea; MN: marcadores neuroendocrinos (enolasa neuronal especı´fica, sinaptofisina, cromagranina A). a Melanoma anapla´sico de ce´lulas pequen˜as. b Linfoma de ce´lulas B de pequen˜o taman˜o.

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´ n el American Joint Tabla 2 – Estadificacio´n del CCM segu Committee on Cancer Estadio 0 IA IB IIA IIB IIC IIIA IIIB IV

T

N

M

TIS T1 T1 T2/T3 T2/T3 T4 Cualquier T Cualquier T Cualquier T

N0 pN0 cN0 pN0 cN0 N0 N1a N1b/N2 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

cN0: ganglios clı´nicamente negativos e histolo´gicamente indetectables; N1a: micrometa´stasis; N1b: macrometa´stasis; N2 meta´stasis en tra´nsito; pN0: ganglios negativos clı´nica e histolo´gicamente; TIS: tumores in situ; T1: tumores < 2 cm; T2: tumores entre 2 y 5 cm; T3: tumor > 5 cm; T4: tumores que invaden en profundidad ma´s alla´ del plano cuta´neo.

La importancia de una cirugı´a radical o con un margen de seguridad amplio en el CCM es sobre todo eliminar las posibles micrometa´stasis sate´lites ma´s que asegurar unos ma´rgenes histolo´gicamente libres de tumor, por lo que en la actualidad, conocie´ndose la sensibilidad del CCM a la radioterapia, esta debe indicarse en todos los casos como tratamiento coadyuvante del lecho quiru´rgico junto con la irradiacio´n del territorio ganglionar locorregional. La exe´resis amplia del tumor, junto con la irradiacio´n del lecho tumoral y de los ganglios regionales, ha demostrado disminuir la tasa de recidivas locales, aumentar la tasa de tiempo libre de enfermedad y la tasa de supervivencia global (fig. 8)36,37. Para el tratamiento de lesiones localizadas en zonas inaccesibles (pa´rpados) o en tumores inoperables se acepta la radioterapia como tratamiento del tumor primario y del lecho ganglionar, con una buena respuesta y sin recidiva a los 2 an˜os de seguimiento. Como se deduce de estos estudios, en el

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manejo de este tumor han de participar varias especialidades me´dicas y quiru´rgicas, por lo que se recomienda que estas actuaciones se decidan en comite´s de tumores multidisciplinares38. Varias publicaciones recientes concluyen que debe realizarse la biopsia del ganglio centinela (BGC) en todos los casos posibles, independientemente del taman˜o tumoral; en este sentido Howle et al. destacan en su estudio que el 41% de los pacientes con BGC positiva tenı´an un tumor < 1 cm39, al contrario de lo sen˜alado por Stokes et al., que desaconsejan realizar esta te´cnica en tumores < 1 cm40. La mayor limitacio´n se encuentra en los tumores localizados en la cabeza y el cuello, donde los falsos negativos son elevados y disminuyen la rentabilidad de esta te´cnica31,33,34.

Manejo del paciente con biopsia del ganglio centinela positiva y/o enfermedad ganglionar locorregional clı´nica e histolo´gicamente confirmada (estadio III) En cuanto al tratamiento de las micrometa´stasis linfa´ticas demostradas, se especula que la radioterapia del a´rea de drenaje linfa´tico se compara con la linfadenectomı´a terape´utica, como te´cnicas eficaces para evitar las recurrencias de la enfermedad (fig. 8). En un estudio realizado por Fang et al. se consiguio´ el control de la enfermedad locorregional en el 100% de los casos tratados con radioterapia como monoterapia, sin embargo la muestra del estudio era pequen˜a41. Hasta ahora ninguna de las te´cnicas comparadas han demostrado aumentar la supervivencia; en muchos casos se combinan ambas te´cnicas consiguiendo disminuir las tasas de recidivas locales14,39. En los casos en los que no sea posible la BGC se recomienda seguimiento ecogra´fico y clı´nico cada 4 meses, y se puede individualizar la radioterapia de la zona de drenaje linfa´tico. En tumores localizados en la cabeza o el cuello se recomienda aplicar radioterapia del drenaje linfa´tico, a pesar de ser

Cirugía 1-2 cms o C. Mohs + RT del lecho quirúrgico (2do tiempo)

Ganglios clínicamente negativos

Ganglios clínicamente positivos

BGC

Confirmación histológica

Negativa

Positiva

Positiva

RT del territorio ganglionar locorregional

Micrometástasis:

Macrometástasis:

Linfadenectomía terapéutica o RT del territorio ganglionar locorregional

Linfadenectomía radical + RT del territorio ganglionar locorregional + inmunoterapia?

Figura 8 – Algoritmo diagno´stico y terape´utico para el CCM con enfermedad localizada o diseminacio´n ganglionar locorregional.

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Progresión o recidiva locorregional

Mts cutáneas en tránsito o satelitosis

1. Cirugía si es posible

2. Si no es posible cirugía: RT+/– QT

Localmente avanzada, en progresión

Electroquimioterapia

Perfusión hipertérmica de un miembro aislado (extremidades)

Figura 9 – Algoritmo terape´utico para el CCM en progresio´n o metasta´sico.

negativa la BGC, ya que por la dificultad de la te´cnica los resultados pueden ser cuestionables aumentando la tasa de falsos negativos42. Para la enfermedad ganglionar macrosco´picamente detectada e histolo´gicamente confirmada el tratamiento indicado es la linfadenectomı´a completa, seguida de radioterapia adyuvante, y de forma selectiva en algunos pacientes se ha ensayado con inmunoterapia27,42.

Manejo del paciente con progresio´n o recidiva locorregional En los casos donde la enfermedad recidiva localmente en forma de meta´stasis cuta´neas en el tra´nsito del primario o satelitosis, estas se deben extirpar quiru´rgicamente si el nu´mero, taman˜o o localizacio´n lo permiten; en caso contrario se puede emplear radioterapia local, siendo muy u´til tambie´n para paliar los sı´ntomas del tumor,  quimioterapia (fig. 9)27. Ante enfermedad localmente avanzada y en progresio´n existen nuevas opciones terape´uticas, como la aplicacio´n de electroquimioterapia, o la perfusio´n hiperte´rmica de un miembro aislado, aplicable para extremidades con severa progresio´n local donde estarı´a indicada la amputacio´n. Cuando se aplica el fa´rmaco citoto´xico con el factor de necrosis tumoral alfa se consigue evitar la amputacio´n hasta en un 70%43,44.

Manejo del paciente con enfermedad metasta´sica (estadio III-IV) En el CCM metasta´sico no existe un protocolo de tratamiento siste´mico curativo. Para intentar evitar la progresio´n de la enfermedad se han utilizado varios regı´menes de mono o poliquimioterapia, basa´ndose en la similitud del CCM con otro tumor neuroendocrino como el CPCP. En las terapias combinadas pueden emplearse carboplatino, cisplastino y etopo´sido, ciclofosfamida con vincristina, doxorrubicina, prednisona, bleomicina o 5-fluoracilo. En general, se consiguen buenas respuestas, por lo que se considera un tumor quimiosensible, sin embargo estas no se mantienen en el tiempo, con una media de recurrencia de la enfermedad de 4-15 meses y una alta tasa de efectos adversos, como leucopenia/sepsis, fallo renal o hepa´tico grave, que pueden conllevar la muerte en pacientes

ancianos. Existe la posibilidad de tratar con monoterapia utilizando etopo´sido o antraciclinas, evidencia´ndose respuesta completa y con una media de 16-36 meses libre de enfermedad en algunos pacientes. Actualmente no existe suficiente evidencia para recomendar la quimioterapia de forma estandarizada, ni para recomendar un protocolo u otro27,37,45. Se han empleado fa´rmacos como pazopanib e imatinib con escasos meses (2-4) de respuesta mantenida. Por otro lado, la deteccio´n del CMV (> 80%) ofrece nuevas oportunidades terape´uticas y actualmente se encuentran activos varios ensayos clı´nicos donde se emplean novedosas inmunoterapias dirigidas a la inhibicio´n de los antı´genos T largos (anti CTLA4) y a las mole´culas PDL1/PD-1, ası´ como el empleo de ana´logos de la somatostatina e imiquimod to´pico combinado con radioterapia con respuesta completa y mantenida por 7 meses45.

Seguimiento No existe un consenso; se propone, cuando la enfermedad esta´ controlada, un seguimiento con exploracio´n fı´sica detallada y ecografı´a ganglionar cada 4 meses durante los primeros 3 an˜os y luego cada 6 meses hasta cumplir los 5 an˜os. Se puede acompan˜ar de PET-TC cada 5 an˜os.

Conclusiones El CCM es un tumor cuta´neo poco frecuente, relacionado con la exposicio´n solar, la edad avanzada, la inmunosupresio´n y ma´s recientemente con la inclusio´n del poliomavirus en el genoma de las ce´lulas de Merkel. Su origen ha sido cuestionado y modificado en los u´ltimos an˜os, y actualmente se considera un tumor de origen mixto. A pesar de ser una neoplasia con una baja incidencia, esta continu´a en ascenso, considera´ndose un tumor cuta´neo agresivo tanto localmente como a distancia, con altas tasas de recidiva, donde existe un protocolo establecido para el tratamiento del primario y tendencias mayoritarias a realizar BGC y tratamiento de la afectacio´n ganglionar con linfadenectomı´a completa y

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Puntos clave  El CCM es un tumor cuta´neo con una baja incidencia anual, pero con una tendencia a ascender en las u´ltimas de´cadas.  Los principales factores etiopatoge´nicos implicados son: la exposicio´n solar, la inmunosupresio´n y la infeccio´n por un poliomavirus en las ce´lulas de Merkel.  La expresio´n clı´nica es inespecı´fica y muy variable, manifesta´ndose generalmente como un tumor agresivo y de ra´pido crecimiento.  La inmunohistoquı´mica es fundamental para el diagno´stico definitivo.  El tratamiento de primera lı´nea de la lesio´n primera es la exe´resis quiru´rgica con ma´rgenes de seguridad, ma´s radioterapia del lecho quiru´rgico.  Se debe realizar BGC en todos los casos posibles. De encontrarse micrometa´stasis ganglionares estas pueden tratarse con linfadenectomı´a terape´utica o radioterapia del lecho ganglionar. Si hay macrometa´stasis ganglionares deben tratarse con linfadenectomı´a radical ma´s radioterapia del lecho ganglionar, y en algunos casos ensayar con inmunoterapia.  En enfermedad meta´stasica no existe un protocolo estandarizado de quimioterapia y el prono´stico es infausto.

radioterapia, pero por otro lado el tratamiento del CCM metasta´sico esta´ poco definido y no existe un consenso de que´ protocolo seguir, por lo que vemos la importancia en establecer una actualizacio´n en la estrategia diagno´stica y terape´utica de este carcinoma.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.

b i b l i o g r a f i´ a

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