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Estrategias terapéuticas frente a las infecciones
Evitar la infección de la persona expuesta
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS FRENTE A LAS INFECCIONES
La estrategia en esta ocasión es el uso de inmunoterapia y vacunas específicas.
J.M. Kindelán Jaquotot, R. Giménez Domenech, C. Natera Kindelán y E. Vidal Verdú
Inmunización pasiva
Sección de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
Introducción El ya muy clásico triángulo de Davis (fig. 1) ha aportado una clara concepción del equilibrio del huésped con el medio que le rodea y el posible desarrollo de enfermedades infecciosas. El huésped, en este caso el ser humano, se encuentra expuesto de forma habitual y continua a multitud de agentes patógenos, estrictos o accidentales. Si el estado de equilibrio entre germen y huésped se inclina a favor del primero, se desarrollará una infección; pero, si por el contrario se inclinara a favor del huésped, estaríamos ante una situación de inmunidad. Y este estado de equilibrio virará a uno u otro lado dependiendo de factores del propio germen (patogenicidad y virulencia) y del propio huésped (inmunodepresión, susceptibilidad o resistencia natural, etc.) En esta relación bidireccional, germenhuésped, y antes de la aparición de antimicrobianos, las únicas medidas que podían plantearse para evitar la enfermedad eran las que estaban dirigidas a impedir la infección y las que procuraran mejorar el estado inmunitario del sujeto. Medidas como la cuarentena en procesos epidémicos o la esterilización del material quirúrgico, fueron y son esenciales. La aplicación de la inmunoterapia y, sobre todo, de vacunas eficaces, tuvo una importantísima repercusión; fue el caso de la vacuna de la viruela que hizo desaparecer esta enfermedad a nivel mundial. La aparición en escena de nuevos recursos terapéuticos antimicrobianos, especialmente de la antibioterapia, modificó sustancialmente estas relaciones bidireccionales germen-huésped, transformándolas en una relación bidireccional de tres factores. El efecto de determinados antimicrobianos llegó a ser tan impactante
que muchas personas creyeron que las enfermedades infecciosas quedarían relegadas en la historia de la medicina. Se creó un falso estado de optimismo basado en el mensaje erróneo de «infección-antibiótico-curación». Pronto se puso en evidencia cómo también los microbios eran capaces de adaptarse a esta nueva situación creando resistencias.
Medidas de prevención Las medidas de prevención de las enfermedades infecciosas podrían estructurarse en tres escalones consecutivos:
Evitar la exposición Es evidente que esta medida tan elemental es la más rentable y la que habitualmente aplicamos (aun sin darnos cuenta). Se aplica de forma activa y sistemática en áreas quirúrgicas (lavado de manos, desinfección de quirófanos, esterilización del material quirúrgico, limpieza del campo operatorio, etc.), en áreas médicas (medidas de aislamiento respiratorio, enteral, de contacto, etc.) y de forma general en salud pública (medidas de precaución universales) y hasta en nuestra vida cotidiana.
La administración de anticuerpos específicos frente a determinados agentes microbianos, especialmente virus, está ampliamente difundida. Es el caso de la inmunoterapia frente a los virus de la hepatitis vírica A y B (HVA, HVB), varicela en inmunodeprimidos y embarazadas, etc.; o frente a C. Tetani. Vacunación Especialmente aplicada de forma sistemática a la población sana en riesgo, ha supuesto un avance indudable en términos de salud pública. Véase como ejemplo prototipo la erradicación mundial de la viruela y el descenso muy significativo de muchas otras enfermedades fundamentalmente víricas y carentes de tratamiento específico. En las tablas 1 y 2 se relacionan las principales vacunas de uso habitual en nuestro país.
Evitar la enfermedad en la persona infectada La enfermedad normalmente es el punto final de una serie de hechos consecutivos, que en ocasiones puede romperse con la administración de un tratamiento adecuado. Un ejemplo válido de ello es el tratamiento de la infección tuberculosa latente (TITL) (mal llamada quimioprofilaxis), o la profilaxis antipalúdica, etc. Con
Antibiótico Sensibilidad
Toxicidad Resistencia
Farmacología
Infección Germen
Huésped Inmunidad
Medicine 2002; 8(61): 3262-3266
3262
Fig. 1. Triángulo de Davis.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS FRENTE A LAS INFECCIONES TABLA 1 Clasificación microbiológica de las vacunas más habituales de nuestro país Bacterianas Vivas atenuadas BGC, cólera, fiebre tifoidea Vivas inactivadas Enteras: tosferina, cólera (parenteral), fiebre tifoidea (parenteral) Toxoides: tétanos, difteria
tria farmacéutica, con una información muchas veces sesgada; etc. No debería perderse nunca de vista el principio de primun non nocere y por lo tanto, el tratamiento racional de un proceso infeccioso deberá ser aquel que sea el más adecuado a la infección, menos perjudicial para el enfermo y con menor coste económico. Antes de prescribir ningún antibiótico debería de contestarse a cada una de las preguntas enumeradas en la tabla 3.
Polisacáridos: meningocócica, neumocócica, Haemophilus influenzae b, fiebre tifoidea Conjugadas: Haemophilus influenzae b Víricas
¿Existe indicación de antibioterapia?
instrumentales. La indicación para profilaxis perioperatoria supone la principal razón del elevado consumo de antibióticos en los hospitales. Y en muchas ocasiones no está indicada o bien establecida. Deberá recordarse que: a) se usará profilaxis sólo cuando sea necesaria; b) deberá elegirse un antibiótico activo contra los gérmenes contaminantes más probables; c) indicar siempre dosis terapéuticas; d) preferiblemente emplear antibióticos de vida media larga; y e) en una sola administración perioperatoria (generalmente en el momento de la inducción anestésica), salvo excepciones.
Vivas atenuadas Sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, fiebre amarilla, polio (oral) Virus inactivadas Enteras: gripe, polio, rabia, hepatitis A Fraccionadas: gripe, hepatitis B Recombinantes: hepatitis B
TABLA 2 Clasificación sanitaria de las vacunas Vacunas sistemáticas Difteria, tétanos, tosferina, poliomielitis, sarampión, rubéola, parotiditis, hepatitis B Vacunas no sistemáticas Fiebre tifoidea, BCG, neumocócica, Meningocócica A y C, cólera, gripe, rabia, fiebre amarilla, poliomielitis, varicela, hepatitia A, Haemophilus influenzae tipo b
esta misma filosofía, también actualmente se ha implantado el uso precoz de antimicrobianos: son las pautas de tratamiento anticipado, hoy en día preconizadas por ejemplo en la infección por citomegalovirus (CMV) en el paciente trasplantado.
Estrategias generales de empleo de quimioterápicos Muchas circunstancias favorecen el empleo inadecuado de antimicrobianos, especialmente de antibióticos: la idea generalizada de su escasa toxicidad y su eficacia incuestionable; la diversidad de antibióticos cada día más extensa y compleja; la necesidad de un conocimiento continuamente actualizado de cada uno de ellos dado el cambio sistemático de las sensibilidades de los distintos agentes patógenos; la propia presión de la indus-
Globalmente considerada, sólo se debería usar antibióticos en enfermos con una infección causada por un germen sensible y que no puede curar espontáneamente. En la práctica clínica el síntoma que con mayor frecuencia nos plantea el dilema de su indicación es la presencia de un síndrome febril. Deberá huirse sistemáticamente del sofisma: fiebre = infección; infección = antibiótico; antibiótico = curación. La fiebre puede ser causada por una infección pero también puede ser debida a otras muy diversas etiologías: neoplasias, vasculitis, conectivopatías, etc. Por otro lado, multitud de episodios febriles son de etiología vírica, frente a los cuales lógicamente no deberían utilizarse antibióticos (por ejemplo, gripe). Otros procesos, aunque son causados por bacterias sensibles, curan espontáneamente y no precisan tratamiento antibiótico alguno (por ejemplo: gastroenteritis por Salmonella sp.). Otra situación particular en la que se plantearía la indicación de antibioterapia es la profilaxis perioperatoria, desarrollada ante determinadas actuaciones quirúrgicas o
TABLA 3 Principios generales de antibioterapia ¿Existe indicación de antibioterapia?
¿Cuál es el antibiótico más adecuado? La elección del mejor antimicrobiano frente a un proceso infeccioso es compleja y difícil. En la práctica clínica se nos presentan muy diversas situaciones en las que debemos decidirnos por uno u otro tratamiento, con mayor o menor grado de evidencia (tabla 4). Para tener un manejo adecuado de todo paciente con fiebre siempre deberíamos plantearnos las siguientes preguntas: 1. ¿Se trata con probabilidad de un proceso infeccioso? 2. ¿Presenta focalidad? Por ejemplo, respiratoria, digestiva, otorrinolaringológica (ORL), neurológica, etc. 3. ¿Cuánto tiempo lleva de evolución? Menos de 1 semana, entre 1 y 3 semanas, más de 3 semanas. 4. ¿Presenta gravedad? Por el propio proceso o por factores de riesgo asociados. Las contestaciones a estas cuatro preguntas nos ayudarán en la elección, si es precisa, del antibiótico adecuado. Ello podrá resumirse en: Elección empírica sindrómica La mayoría de las veces asistiremos a pacientes con procesos infecciosos con fo-
¿Cuál es el antibiótico adecuado? ¿Existe urgencia médica? ¿Cuál es la vía de administración más adecuada?
TABLA 4 Criterios para la elección de antibiótico
¿Cuál es la dosis? ¿Con qué intervalo de dosis? ¿Cuánto tiempo debe durar el tratamiento? ¿Existe alguna circunstancia que modifique los criterios anteriores? ¿Cuál es el coste más barato?
Empírico sindrómico Empírico nosológico Sindrómico + visualización del germen Sindrómico + detección de anticuerpos específicos Etiológico + antibiograma
3263
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
calidad. Así por ejemplo podemos llegar al diagnóstico sindrómico de neumonía adquirida de la comunidad sin enfermedad de base ni gravedad; conocemos que en nuestro ámbito la primera causa es Streptococo pneumoniae, seguida de otra serie de patógenos (Mycoplasma sp., Legionella sp., Coxiella burnetii, etc.); dado que habitualmente no conseguiremos aislar el agente etiológico, y que de forma general no estarían indicadas exploraciones complementarias agresivas, nos veríamos obligados a indicar aquel o aquellos antibióticos para los que se suponen sensibles los agentes anteriormente indicados. Elección empírica nosológica En otras ocasiones, el diagnóstico nosológico lleva parejo el tratamiento antibacteriano de elección; por ejemplo, ante un caso de tétanos el tratamiento invariablemente sería penicilina. Elección sindrómica con visualización del germen En algunas ocasiones, además del cuadro sindrómico podremos disponer de la ayuda de la visualización del germen, aunque no identificado. Por ejemplo: resultado del Gram del esputo en las neumonías, del líquido cefalorraquídeo (LCR) en las meningitis agudas, del exudado purulento en las uretritis, del líquido articular en las artritis, etc. Será de gran ayuda en la elección del antimicrobiano. Elección sindrómica más serología A veces el perfil etiológico de un proceso englobado inicialmente de forma sindrómica (por ejemplo: fiebre sin focalidad de moderada duración) sólo se consigue por el estudio serológico y la demostración de la presencia de anticuerpos específicos (brucelosis, fiebre tifoidea, etc.). Aunque la serología suele aportar datos de forma tardía, es muy importante para el diagnóstico de determinados procesos. Es entonces cuando debe revisarse la buena o equivocada prescripción de un tratamiento indicado. Elección etiológica basada en resultado de antibiograma Por último, en algunas ocasiones (especialmente en situaciones de gravedad) dis3264
pondremos de aislados microbiológicos (hemocultivos, urocultivos, cultivos de exudados, etc.) y estudios de sensibilidades frente a distintos antimicrobianos, que nos orienten hacia la elección de antibiótico ideal: por ejemplo: bacteriemia, endocarditis, etc. Esta situación ideal sería la deseable para todo paciente que ingresara en un hospital con un proceso infeccioso.
¿Existe urgencia médica? Determinadas situaciones clínicas precisan tratamiento antibiótico empírico urgente: sepsis grave con shock, neumonía con insuficiencia respiratoria o shock, meningitis bacteriana, gangrena gaseosa, infecciones en granulocitopénicos, diabéticos, cirróticos, o ancianos. Independientemente de que se pongan en marcha los procesos diagnósticos más adecuados (hemocultivos, radiología, ecocardiograma, etc.) se iniciará de inmediato el tratamiento antibiótico que se considere más adecuado a cada situación intentando abarcar con ello a todos los agentes posibles de desarrollar el cuadro.
¿Cuál es la vía de administración más adecuada? En general podríamos asumir que la vía oral, más cómoda y barata, debería ser la de elección en pacientes con infecciones leves, extrahospitalarias y niños. Se reservaría la vía intramuscular para los casos de intolerancia digestiva. La vía intravenosa estaría especialmente indicada en pacientes graves y en aquellos que precisan la administración frecuente de antimicrobianos con una vida media corta y que precise conseguir niveles óptimos del fármaco en sangre.
¿Cuál es la dosis? La dosis a administrar deberá ser suficiente para eliminar el microorganismo del lugar de la infección. No puede plantearse una misma dosis para procesos dispares aunque estén producidos por un mismo germen. Por ejemplo, no se puede indicar penicilina a igual dosis en una neumonía neumocócica que en una meningitis neumocócica. Y por otro lado la posología cambiará según que el aislado microbiológico sea sensible o moderada-
mente resistente; como ejemplo valdría el mismo caso anterior de una neumonía neumocócica, pero dependiendo de la sensibilidad a la penicilina de Streptococcus pneumoniae.
¿Con qué intervalos? La CMI (concentración mínima inhibitoria) se define como la concentración más baja de antimicrobiano que inhibe el crecimiento de un microorganismo después de 24 horas en un medio específico de cultivo. Es un parámetro clásico obtenido in vitro. Como principio general, un antibiótico debería administrarse con la frecuencia que precisara para mantener niveles sanguíneos siempre por encima de su CMI frente al agente implicado. Sin embargo, este principio general se ha ido modificando con el conocimiento más adecuado de la farmacocinética de los distintos grupos de antibióticos. Interesa recordar al menos tres conceptos más recientes (fig. 2): 1. Relación entre concentración sérica máxima (Cmax) y concentración mínima inhibitoria (Cmax/CMI). 2. Fracción del intervalo de dosificación (T) en el que las concentraciones séricas superan la CMI (T > CMI). 3. Factor de intensidad (AUIC): relación entre área bajo la curva (AUC) (concentración en relación a tiempo) dividida por la CMI. En relación a estos conceptos, los antimicrobianos podrían dividirse en dos grupos: Antimicrobianos con efecto bactericida dependiente de la concentración Son aquellos en los que la respuesta clínica se correlaciona de forma muy significativa con los niveles máximos alcanzados en relación con la CMI (Cmax/CMI). Es el caso de los aminoglucósidos, que con una Cmax de 8 a 12 veces superior a la CMI se consiguen respuestas clínicas y microbiológicas en el 90% de los casos. Es la razón por la que se defienden pautas de altas dosis administradas una sola vez al día. Antimicrobianos con efecto bactericida dependiente de tiempo Existen otros antimicrobianos cuya respuesta clínica se correlaciona mejor con el tiempo en que los niveles séricos del
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS FRENTE A LAS INFECCIONES
dentro de ella elegirá la económicamente más rentable para el enfermo y para el sistema sanitario.
Concentración
C máx
Tratamiento de la fiebre Área bajo la curva (AUC) por encima de la CMI CMI Tiempo por encima de la CMI (T>CMI)
Tiempo Fig. 2. Parámetros farmacocineticos. CMI: Concentración mínima inhibitoria.
fármaco están por encima de la CMI (T > CMI, AUIC). Es el caso de los betalactámicos, en los que para aumentar su eficacia se recomienda la administración frecuente, incluso en perfusión continua, con dosis menores Por último, el efecto postantibiótico se define como la supresión del crecimiento bacteriano tras una breve exposición del germen al antibiótico a pesar de su retirada del medio. Aunque repercute con menor importancia sobre la frecuencia de administración del antimicrobiano, es preciso conocer que determinados antibióticos tienen un efecto postantibiótico significativo que nos concede un margen de confianza para distanciar los intervalos de dosificación. Es el caso de los aminoglucósidos y de la rifampicina.
¿Cuánto tiempo debe durar el tratamiento? Una dosis única puede administrarse en aquellos procesos en los que podemos demostrar la erradicación de germen del foco. Es el caso de la uretritis gonocócica. La duración estándar del tratamiento antibiótico deberá ser superior a 5 días e inferior a 10. Se considera el intervalo de tiempo en que debería existir respuesta clínica y curación en la mayoría de los procesos infecciosos con focalidad que se presentan en la comunidad. El tratamiento prolongado, por un tiempo habitualmente superior a 30 días, está indicado en procesos con difícil erradicación
y riesgo de recaída, como son la endocarditis bacteriana, la artritis supurada, la brucelosis, el absceso de pulmón, etc. Y por supuesto, se recomiendan otras pautas estandarizadas y prolongadas, para algunos procesos de los que la tuberculosis es el prototipo.
¿Existe alguna circunstancia que modifique las recomendaciones anteriores? Es indudable que, en la práctica clínica rutinaria, frecuentemente se presentan circunstancias que nos harán modificar la dosis, la frecuencia o la vía de administración de uno o varios antimicrobianos. Algunas dependerán del propio paciente: embarazo, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, etc. Otras dependerán del lugar de la infección: sistema nervioso central (SNC), endocardio, pulmón, vías urinarias, etc. Y otras dependerán del germen: sensible, moderadamente resistente o resistencia completa.
¿Cuál es el tratamiento de menor coste? A igualdad de eficacia y toxicidad, es obligado elegir aquel antimicrobiano que tenga un menor coste. El médico debería ser muy crítico y no dejarse influir por determinadas campañas de marketing de la industria farmacéutica. Con los datos más objetivos posibles, indicará la pauta de tratamiento que considere más correcta, y
La fiebre acompaña frecuentemente a los distintos procesos infecciosos. Además de ser un signo de alarma para el propio paciente y para el médico, la fiebre es una respuesta fisiológica caracterizada por la elevación anormal de la temperatura, secundaria generalmente a la presencia de pirógenos endógenos. A diferencia de la fiebre, la hipertermia es aquella otra situación patológica en la que el organismo no es capaz de regular su temperatura: nunca se debe a una causa infecciosa; puede ser producida por un golpe de calor, hipertermia maligna, hipertiroidismo, síndrome neuroléptico maligno, hemorragia intracerebral, etc.; siempre deberá ser tratada como una situación patológica especial. La fiebre, por el contrario, es tan fundamental y esencial para combatir la infección que continúa siendo el principal mecanismo de defensa del huésped contra ella. Globalmente considerada, disminuye la morbimoratlidad de los procesos infecciosos y por lo tanto no siempre deberá ser tratada. Se recomendaría tratamiento frente a la fiebre en los siguientes casos: 1. Evitar afectación importante del estado general. 2. Presencia de una enfermedad grave coexistente. 3. Niños menores de 4 años con antecedentes de convulsiones febriles. 4. Una vez que se ha llegado a un diagnóstico, para aumentar el confort. 5. En pacientes con síntomas o signos graves secundarios a la propia fiebre: hipotensión; confusión (hecho muy habitual en ancianos); taquicardias importantes en pacientes con cardiopatías de base; hipercatabolismos manifestados como hiperventilación y sudación muy marcada, especialmente en pacientes con enfermedades de base y situaciones especiales (cirróticos, inmunodeprimidos, embarazo con riesgo de abortos, etc.). El tratamiento deberá consistir en: 1. Medidas generales: temperatura de la habitación ligeramente fresca para el enfermo, buena hidratación (oral o parenteral), alimentación ligera y frecuente. 3265
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
2. Medidas físicas: compresas de agua fría o alcohol en frente, axilas, ingles, etc.; baño corporal en agua templada (inferior a la temperatura del enfermo). 3. Fármacos: El paracetamol: 500-650 mg vía oral (vo), cada 4-6 horas, y un máximo de 3 gr./día. Es bien tolerado y especialmente indicado en pacientes gastrópatas, anticoagulados o alérgicos al ácido acetilsalicílico. Reducir la dosis en casos de hepatopatía previa o alcoholismo. Como alternativa, el ibuprofeno se puede utilizar sin problemas, especialmente en niños, con una acción probáblemente más intensa y prolongada. El ácido acetilsalicílico: 0,5-1 g/4-6 horas (vo). Provoca una gran sudación en caso de darlo coincidiendo con el pico febril, por lo que se recomienda su administración pautada de forma regular. No debe indicarse en niños con sospecha de pro-
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cesos víricos por asociarse con el síndrome de Reye. El metamizol. Especialmente indicado para su uso intravenoso (iv). Se recomienda la administración de 1 ampolla de metamizol en 100 cc de suero salino y administrarlo muy lentamente (30-60 minutos) para evitar cuadro de hipotensión. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y glucocorticoides no están indicados de forma sistemática porque enmascaran las manifestaciones inflamatorias localizadas, impiden su detección o incluso favorecen su diseminación. Situaciones especiales: En casos de hipertermia maligna y síndrome neuroléptico maligno, el medicamento de elección sería el dantroleno sódico, a dosis de 1 mg/kg iv inicialmente, seguidos de 1-3 mg/kg/6 horas, durante 24-48 horas.
La respuesta clínica de la fiebre al tratamiento con naproxeno o indometacina, se ha relacionado con su posible etiología neoplásica. En pacientes con fiebre secundaria a vasculitis (arteritis de la temporal, etc.) la respuesta al tratamiento con esteroides suele ser espectacular.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Cunha BA. Fiebre. Clínicas de Infectología de Norteamérica. Buenos Aires: Ed. Inter-Médica, 1996. Drobnic L. Tratamiemto antimicrobiano. Madrid: Ed. Doyma, 1993. Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Harrison. Principles of Internal Medicine (14.a ed.). Madrid: McGraw-Hill Interamericana, 2000. León Gil C, Palomar M. Medicina crítica práctica. Antibioterapia sindrómica. Barcelona: Ed. Edika Med, 1998. Mandell G, Bennet J, Dolin R. Principles and practice of infectiuos diseases (5.a ed.). New York: Churchill Livingstone. Inc., 1999.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS FRENTE A LAS INFECCIONES
La estrategia en esta ocasión es el uso de inmunoterapia y vacunas específicas.
J.M. Kindelán Jaquotot, R. Giménez Domenech, C. Natera Kindelán y E. Vidal Verdú
Inmunización pasiva
Sección de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
Introducción El ya muy clásico triángulo de Davis (fig. 1) ha aportado una clara concepción del equilibrio del huésped con el medio que le rodea y el posible desarrollo de enfermedades infecciosas. El huésped, en este caso el ser humano, se encuentra expuesto de forma habitual y continua a multitud de agentes patógenos, estrictos o accidentales. Si el estado de equilibrio entre germen y huésped se inclina a favor del primero, se desarrollará una infección; pero, si por el contrario se inclinara a favor del huésped, estaríamos ante una situación de inmunidad. Y este estado de equilibrio virará a uno u otro lado dependiendo de factores del propio germen (patogenicidad y virulencia) y del propio huésped (inmunodepresión, susceptibilidad o resistencia natural, etc.) En esta relación bidireccional, germenhuésped, y antes de la aparición de antimicrobianos, las únicas medidas que podían plantearse para evitar la enfermedad eran las que estaban dirigidas a impedir la infección y las que procuraran mejorar el estado inmunitario del sujeto. Medidas como la cuarentena en procesos epidémicos o la esterilización del material quirúrgico, fueron y son esenciales. La aplicación de la inmunoterapia y, sobre todo, de vacunas eficaces, tuvo una importantísima repercusión; fue el caso de la vacuna de la viruela que hizo desaparecer esta enfermedad a nivel mundial. La aparición en escena de nuevos recursos terapéuticos antimicrobianos, especialmente de la antibioterapia, modificó sustancialmente estas relaciones bidireccionales germen-huésped, transformándolas en una relación bidireccional de tres factores. El efecto de determinados antimicrobianos llegó a ser tan impactante
que muchas personas creyeron que las enfermedades infecciosas quedarían relegadas en la historia de la medicina. Se creó un falso estado de optimismo basado en el mensaje erróneo de «infección-antibiótico-curación». Pronto se puso en evidencia cómo también los microbios eran capaces de adaptarse a esta nueva situación creando resistencias.
Medidas de prevención Las medidas de prevención de las enfermedades infecciosas podrían estructurarse en tres escalones consecutivos:
Evitar la exposición Es evidente que esta medida tan elemental es la más rentable y la que habitualmente aplicamos (aun sin darnos cuenta). Se aplica de forma activa y sistemática en áreas quirúrgicas (lavado de manos, desinfección de quirófanos, esterilización del material quirúrgico, limpieza del campo operatorio, etc.), en áreas médicas (medidas de aislamiento respiratorio, enteral, de contacto, etc.) y de forma general en salud pública (medidas de precaución universales) y hasta en nuestra vida cotidiana.
La administración de anticuerpos específicos frente a determinados agentes microbianos, especialmente virus, está ampliamente difundida. Es el caso de la inmunoterapia frente a los virus de la hepatitis vírica A y B (HVA, HVB), varicela en inmunodeprimidos y embarazadas, etc.; o frente a C. Tetani. Vacunación Especialmente aplicada de forma sistemática a la población sana en riesgo, ha supuesto un avance indudable en términos de salud pública. Véase como ejemplo prototipo la erradicación mundial de la viruela y el descenso muy significativo de muchas otras enfermedades fundamentalmente víricas y carentes de tratamiento específico. En las tablas 1 y 2 se relacionan las principales vacunas de uso habitual en nuestro país.
Evitar la enfermedad en la persona infectada La enfermedad normalmente es el punto final de una serie de hechos consecutivos, que en ocasiones puede romperse con la administración de un tratamiento adecuado. Un ejemplo válido de ello es el tratamiento de la infección tuberculosa latente (TITL) (mal llamada quimioprofilaxis), o la profilaxis antipalúdica, etc. Con
Antibiótico Sensibilidad
Toxicidad Resistencia
Farmacología
Infección Germen
Huésped Inmunidad
Medicine 2002; 8(61): 3262-3266
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Fig. 1. Triángulo de Davis.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS FRENTE A LAS INFECCIONES TABLA 1 Clasificación microbiológica de las vacunas más habituales de nuestro país Bacterianas Vivas atenuadas BGC, cólera, fiebre tifoidea Vivas inactivadas Enteras: tosferina, cólera (parenteral), fiebre tifoidea (parenteral) Toxoides: tétanos, difteria
tria farmacéutica, con una información muchas veces sesgada; etc. No debería perderse nunca de vista el principio de primun non nocere y por lo tanto, el tratamiento racional de un proceso infeccioso deberá ser aquel que sea el más adecuado a la infección, menos perjudicial para el enfermo y con menor coste económico. Antes de prescribir ningún antibiótico debería de contestarse a cada una de las preguntas enumeradas en la tabla 3.
Polisacáridos: meningocócica, neumocócica, Haemophilus influenzae b, fiebre tifoidea Conjugadas: Haemophilus influenzae b Víricas
¿Existe indicación de antibioterapia?
instrumentales. La indicación para profilaxis perioperatoria supone la principal razón del elevado consumo de antibióticos en los hospitales. Y en muchas ocasiones no está indicada o bien establecida. Deberá recordarse que: a) se usará profilaxis sólo cuando sea necesaria; b) deberá elegirse un antibiótico activo contra los gérmenes contaminantes más probables; c) indicar siempre dosis terapéuticas; d) preferiblemente emplear antibióticos de vida media larga; y e) en una sola administración perioperatoria (generalmente en el momento de la inducción anestésica), salvo excepciones.
Vivas atenuadas Sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, fiebre amarilla, polio (oral) Virus inactivadas Enteras: gripe, polio, rabia, hepatitis A Fraccionadas: gripe, hepatitis B Recombinantes: hepatitis B
TABLA 2 Clasificación sanitaria de las vacunas Vacunas sistemáticas Difteria, tétanos, tosferina, poliomielitis, sarampión, rubéola, parotiditis, hepatitis B Vacunas no sistemáticas Fiebre tifoidea, BCG, neumocócica, Meningocócica A y C, cólera, gripe, rabia, fiebre amarilla, poliomielitis, varicela, hepatitia A, Haemophilus influenzae tipo b
esta misma filosofía, también actualmente se ha implantado el uso precoz de antimicrobianos: son las pautas de tratamiento anticipado, hoy en día preconizadas por ejemplo en la infección por citomegalovirus (CMV) en el paciente trasplantado.
Estrategias generales de empleo de quimioterápicos Muchas circunstancias favorecen el empleo inadecuado de antimicrobianos, especialmente de antibióticos: la idea generalizada de su escasa toxicidad y su eficacia incuestionable; la diversidad de antibióticos cada día más extensa y compleja; la necesidad de un conocimiento continuamente actualizado de cada uno de ellos dado el cambio sistemático de las sensibilidades de los distintos agentes patógenos; la propia presión de la indus-
Globalmente considerada, sólo se debería usar antibióticos en enfermos con una infección causada por un germen sensible y que no puede curar espontáneamente. En la práctica clínica el síntoma que con mayor frecuencia nos plantea el dilema de su indicación es la presencia de un síndrome febril. Deberá huirse sistemáticamente del sofisma: fiebre = infección; infección = antibiótico; antibiótico = curación. La fiebre puede ser causada por una infección pero también puede ser debida a otras muy diversas etiologías: neoplasias, vasculitis, conectivopatías, etc. Por otro lado, multitud de episodios febriles son de etiología vírica, frente a los cuales lógicamente no deberían utilizarse antibióticos (por ejemplo, gripe). Otros procesos, aunque son causados por bacterias sensibles, curan espontáneamente y no precisan tratamiento antibiótico alguno (por ejemplo: gastroenteritis por Salmonella sp.). Otra situación particular en la que se plantearía la indicación de antibioterapia es la profilaxis perioperatoria, desarrollada ante determinadas actuaciones quirúrgicas o
TABLA 3 Principios generales de antibioterapia ¿Existe indicación de antibioterapia?
¿Cuál es el antibiótico más adecuado? La elección del mejor antimicrobiano frente a un proceso infeccioso es compleja y difícil. En la práctica clínica se nos presentan muy diversas situaciones en las que debemos decidirnos por uno u otro tratamiento, con mayor o menor grado de evidencia (tabla 4). Para tener un manejo adecuado de todo paciente con fiebre siempre deberíamos plantearnos las siguientes preguntas: 1. ¿Se trata con probabilidad de un proceso infeccioso? 2. ¿Presenta focalidad? Por ejemplo, respiratoria, digestiva, otorrinolaringológica (ORL), neurológica, etc. 3. ¿Cuánto tiempo lleva de evolución? Menos de 1 semana, entre 1 y 3 semanas, más de 3 semanas. 4. ¿Presenta gravedad? Por el propio proceso o por factores de riesgo asociados. Las contestaciones a estas cuatro preguntas nos ayudarán en la elección, si es precisa, del antibiótico adecuado. Ello podrá resumirse en: Elección empírica sindrómica La mayoría de las veces asistiremos a pacientes con procesos infecciosos con fo-
¿Cuál es el antibiótico adecuado? ¿Existe urgencia médica? ¿Cuál es la vía de administración más adecuada?
TABLA 4 Criterios para la elección de antibiótico
¿Cuál es la dosis? ¿Con qué intervalo de dosis? ¿Cuánto tiempo debe durar el tratamiento? ¿Existe alguna circunstancia que modifique los criterios anteriores? ¿Cuál es el coste más barato?
Empírico sindrómico Empírico nosológico Sindrómico + visualización del germen Sindrómico + detección de anticuerpos específicos Etiológico + antibiograma
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
calidad. Así por ejemplo podemos llegar al diagnóstico sindrómico de neumonía adquirida de la comunidad sin enfermedad de base ni gravedad; conocemos que en nuestro ámbito la primera causa es Streptococo pneumoniae, seguida de otra serie de patógenos (Mycoplasma sp., Legionella sp., Coxiella burnetii, etc.); dado que habitualmente no conseguiremos aislar el agente etiológico, y que de forma general no estarían indicadas exploraciones complementarias agresivas, nos veríamos obligados a indicar aquel o aquellos antibióticos para los que se suponen sensibles los agentes anteriormente indicados. Elección empírica nosológica En otras ocasiones, el diagnóstico nosológico lleva parejo el tratamiento antibacteriano de elección; por ejemplo, ante un caso de tétanos el tratamiento invariablemente sería penicilina. Elección sindrómica con visualización del germen En algunas ocasiones, además del cuadro sindrómico podremos disponer de la ayuda de la visualización del germen, aunque no identificado. Por ejemplo: resultado del Gram del esputo en las neumonías, del líquido cefalorraquídeo (LCR) en las meningitis agudas, del exudado purulento en las uretritis, del líquido articular en las artritis, etc. Será de gran ayuda en la elección del antimicrobiano. Elección sindrómica más serología A veces el perfil etiológico de un proceso englobado inicialmente de forma sindrómica (por ejemplo: fiebre sin focalidad de moderada duración) sólo se consigue por el estudio serológico y la demostración de la presencia de anticuerpos específicos (brucelosis, fiebre tifoidea, etc.). Aunque la serología suele aportar datos de forma tardía, es muy importante para el diagnóstico de determinados procesos. Es entonces cuando debe revisarse la buena o equivocada prescripción de un tratamiento indicado. Elección etiológica basada en resultado de antibiograma Por último, en algunas ocasiones (especialmente en situaciones de gravedad) dis3264
pondremos de aislados microbiológicos (hemocultivos, urocultivos, cultivos de exudados, etc.) y estudios de sensibilidades frente a distintos antimicrobianos, que nos orienten hacia la elección de antibiótico ideal: por ejemplo: bacteriemia, endocarditis, etc. Esta situación ideal sería la deseable para todo paciente que ingresara en un hospital con un proceso infeccioso.
¿Existe urgencia médica? Determinadas situaciones clínicas precisan tratamiento antibiótico empírico urgente: sepsis grave con shock, neumonía con insuficiencia respiratoria o shock, meningitis bacteriana, gangrena gaseosa, infecciones en granulocitopénicos, diabéticos, cirróticos, o ancianos. Independientemente de que se pongan en marcha los procesos diagnósticos más adecuados (hemocultivos, radiología, ecocardiograma, etc.) se iniciará de inmediato el tratamiento antibiótico que se considere más adecuado a cada situación intentando abarcar con ello a todos los agentes posibles de desarrollar el cuadro.
¿Cuál es la vía de administración más adecuada? En general podríamos asumir que la vía oral, más cómoda y barata, debería ser la de elección en pacientes con infecciones leves, extrahospitalarias y niños. Se reservaría la vía intramuscular para los casos de intolerancia digestiva. La vía intravenosa estaría especialmente indicada en pacientes graves y en aquellos que precisan la administración frecuente de antimicrobianos con una vida media corta y que precise conseguir niveles óptimos del fármaco en sangre.
¿Cuál es la dosis? La dosis a administrar deberá ser suficiente para eliminar el microorganismo del lugar de la infección. No puede plantearse una misma dosis para procesos dispares aunque estén producidos por un mismo germen. Por ejemplo, no se puede indicar penicilina a igual dosis en una neumonía neumocócica que en una meningitis neumocócica. Y por otro lado la posología cambiará según que el aislado microbiológico sea sensible o moderada-
mente resistente; como ejemplo valdría el mismo caso anterior de una neumonía neumocócica, pero dependiendo de la sensibilidad a la penicilina de Streptococcus pneumoniae.
¿Con qué intervalos? La CMI (concentración mínima inhibitoria) se define como la concentración más baja de antimicrobiano que inhibe el crecimiento de un microorganismo después de 24 horas en un medio específico de cultivo. Es un parámetro clásico obtenido in vitro. Como principio general, un antibiótico debería administrarse con la frecuencia que precisara para mantener niveles sanguíneos siempre por encima de su CMI frente al agente implicado. Sin embargo, este principio general se ha ido modificando con el conocimiento más adecuado de la farmacocinética de los distintos grupos de antibióticos. Interesa recordar al menos tres conceptos más recientes (fig. 2): 1. Relación entre concentración sérica máxima (Cmax) y concentración mínima inhibitoria (Cmax/CMI). 2. Fracción del intervalo de dosificación (T) en el que las concentraciones séricas superan la CMI (T > CMI). 3. Factor de intensidad (AUIC): relación entre área bajo la curva (AUC) (concentración en relación a tiempo) dividida por la CMI. En relación a estos conceptos, los antimicrobianos podrían dividirse en dos grupos: Antimicrobianos con efecto bactericida dependiente de la concentración Son aquellos en los que la respuesta clínica se correlaciona de forma muy significativa con los niveles máximos alcanzados en relación con la CMI (Cmax/CMI). Es el caso de los aminoglucósidos, que con una Cmax de 8 a 12 veces superior a la CMI se consiguen respuestas clínicas y microbiológicas en el 90% de los casos. Es la razón por la que se defienden pautas de altas dosis administradas una sola vez al día. Antimicrobianos con efecto bactericida dependiente de tiempo Existen otros antimicrobianos cuya respuesta clínica se correlaciona mejor con el tiempo en que los niveles séricos del
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS FRENTE A LAS INFECCIONES
dentro de ella elegirá la económicamente más rentable para el enfermo y para el sistema sanitario.
Concentración
C máx
Tratamiento de la fiebre Área bajo la curva (AUC) por encima de la CMI CMI Tiempo por encima de la CMI (T>CMI)
Tiempo Fig. 2. Parámetros farmacocineticos. CMI: Concentración mínima inhibitoria.
fármaco están por encima de la CMI (T > CMI, AUIC). Es el caso de los betalactámicos, en los que para aumentar su eficacia se recomienda la administración frecuente, incluso en perfusión continua, con dosis menores Por último, el efecto postantibiótico se define como la supresión del crecimiento bacteriano tras una breve exposición del germen al antibiótico a pesar de su retirada del medio. Aunque repercute con menor importancia sobre la frecuencia de administración del antimicrobiano, es preciso conocer que determinados antibióticos tienen un efecto postantibiótico significativo que nos concede un margen de confianza para distanciar los intervalos de dosificación. Es el caso de los aminoglucósidos y de la rifampicina.
¿Cuánto tiempo debe durar el tratamiento? Una dosis única puede administrarse en aquellos procesos en los que podemos demostrar la erradicación de germen del foco. Es el caso de la uretritis gonocócica. La duración estándar del tratamiento antibiótico deberá ser superior a 5 días e inferior a 10. Se considera el intervalo de tiempo en que debería existir respuesta clínica y curación en la mayoría de los procesos infecciosos con focalidad que se presentan en la comunidad. El tratamiento prolongado, por un tiempo habitualmente superior a 30 días, está indicado en procesos con difícil erradicación
y riesgo de recaída, como son la endocarditis bacteriana, la artritis supurada, la brucelosis, el absceso de pulmón, etc. Y por supuesto, se recomiendan otras pautas estandarizadas y prolongadas, para algunos procesos de los que la tuberculosis es el prototipo.
¿Existe alguna circunstancia que modifique las recomendaciones anteriores? Es indudable que, en la práctica clínica rutinaria, frecuentemente se presentan circunstancias que nos harán modificar la dosis, la frecuencia o la vía de administración de uno o varios antimicrobianos. Algunas dependerán del propio paciente: embarazo, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, etc. Otras dependerán del lugar de la infección: sistema nervioso central (SNC), endocardio, pulmón, vías urinarias, etc. Y otras dependerán del germen: sensible, moderadamente resistente o resistencia completa.
¿Cuál es el tratamiento de menor coste? A igualdad de eficacia y toxicidad, es obligado elegir aquel antimicrobiano que tenga un menor coste. El médico debería ser muy crítico y no dejarse influir por determinadas campañas de marketing de la industria farmacéutica. Con los datos más objetivos posibles, indicará la pauta de tratamiento que considere más correcta, y
La fiebre acompaña frecuentemente a los distintos procesos infecciosos. Además de ser un signo de alarma para el propio paciente y para el médico, la fiebre es una respuesta fisiológica caracterizada por la elevación anormal de la temperatura, secundaria generalmente a la presencia de pirógenos endógenos. A diferencia de la fiebre, la hipertermia es aquella otra situación patológica en la que el organismo no es capaz de regular su temperatura: nunca se debe a una causa infecciosa; puede ser producida por un golpe de calor, hipertermia maligna, hipertiroidismo, síndrome neuroléptico maligno, hemorragia intracerebral, etc.; siempre deberá ser tratada como una situación patológica especial. La fiebre, por el contrario, es tan fundamental y esencial para combatir la infección que continúa siendo el principal mecanismo de defensa del huésped contra ella. Globalmente considerada, disminuye la morbimoratlidad de los procesos infecciosos y por lo tanto no siempre deberá ser tratada. Se recomendaría tratamiento frente a la fiebre en los siguientes casos: 1. Evitar afectación importante del estado general. 2. Presencia de una enfermedad grave coexistente. 3. Niños menores de 4 años con antecedentes de convulsiones febriles. 4. Una vez que se ha llegado a un diagnóstico, para aumentar el confort. 5. En pacientes con síntomas o signos graves secundarios a la propia fiebre: hipotensión; confusión (hecho muy habitual en ancianos); taquicardias importantes en pacientes con cardiopatías de base; hipercatabolismos manifestados como hiperventilación y sudación muy marcada, especialmente en pacientes con enfermedades de base y situaciones especiales (cirróticos, inmunodeprimidos, embarazo con riesgo de abortos, etc.). El tratamiento deberá consistir en: 1. Medidas generales: temperatura de la habitación ligeramente fresca para el enfermo, buena hidratación (oral o parenteral), alimentación ligera y frecuente. 3265
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
2. Medidas físicas: compresas de agua fría o alcohol en frente, axilas, ingles, etc.; baño corporal en agua templada (inferior a la temperatura del enfermo). 3. Fármacos: El paracetamol: 500-650 mg vía oral (vo), cada 4-6 horas, y un máximo de 3 gr./día. Es bien tolerado y especialmente indicado en pacientes gastrópatas, anticoagulados o alérgicos al ácido acetilsalicílico. Reducir la dosis en casos de hepatopatía previa o alcoholismo. Como alternativa, el ibuprofeno se puede utilizar sin problemas, especialmente en niños, con una acción probáblemente más intensa y prolongada. El ácido acetilsalicílico: 0,5-1 g/4-6 horas (vo). Provoca una gran sudación en caso de darlo coincidiendo con el pico febril, por lo que se recomienda su administración pautada de forma regular. No debe indicarse en niños con sospecha de pro-
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cesos víricos por asociarse con el síndrome de Reye. El metamizol. Especialmente indicado para su uso intravenoso (iv). Se recomienda la administración de 1 ampolla de metamizol en 100 cc de suero salino y administrarlo muy lentamente (30-60 minutos) para evitar cuadro de hipotensión. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y glucocorticoides no están indicados de forma sistemática porque enmascaran las manifestaciones inflamatorias localizadas, impiden su detección o incluso favorecen su diseminación. Situaciones especiales: En casos de hipertermia maligna y síndrome neuroléptico maligno, el medicamento de elección sería el dantroleno sódico, a dosis de 1 mg/kg iv inicialmente, seguidos de 1-3 mg/kg/6 horas, durante 24-48 horas.
La respuesta clínica de la fiebre al tratamiento con naproxeno o indometacina, se ha relacionado con su posible etiología neoplásica. En pacientes con fiebre secundaria a vasculitis (arteritis de la temporal, etc.) la respuesta al tratamiento con esteroides suele ser espectacular.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Cunha BA. Fiebre. Clínicas de Infectología de Norteamérica. Buenos Aires: Ed. Inter-Médica, 1996. Drobnic L. Tratamiemto antimicrobiano. Madrid: Ed. Doyma, 1993. Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Harrison. Principles of Internal Medicine (14.a ed.). Madrid: McGraw-Hill Interamericana, 2000. León Gil C, Palomar M. Medicina crítica práctica. Antibioterapia sindrómica. Barcelona: Ed. Edika Med, 1998. Mandell G, Bennet J, Dolin R. Principles and practice of infectiuos diseases (5.a ed.). New York: Churchill Livingstone. Inc., 1999.