Estudio comparativo del efecto de la calcitonina, difosfonatos y magnetoterapia en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica

ORIGINAL

Estudio comparativo del efecto de la calcitonina, difosfonatos y magnetoterapia en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica R. MARTÍNEZ LLANOS*, J. PÉREZ CASTILLA** y R. MORUNO GARCÍA*** *Médico Rehabilitador. **Catedrático de Rehabilitación. ***Profesora Titular. Departamento de Medicina. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.

Resumen.—Nuestro objetivo ha sido comparar la eficacia de 100 UI/día de calcitonina más un gramo de calcio, con 400 mg de etidronato más un gramo de calcio y 800 UI de vitamina D, y con sesiones de magnetoterapia en el tratamiento de mujeres con osteoporosis postmenopáusica, a lo largo de dos años. Se estudiaron 60 mujeres postmenopáusicas (menopausia mayor de cinco años) que presentaban, bien aplastamiento vertebral (independientemente de la densidad mineral ósea –DMO– que tuviesen) o bien una DMO ≤ 0,82 gHA/cm2 sin aplastamiento vertebral. No se admitieron en el estudio las pacientes con aplastamiento vertebral comprendido entre L2 y L4, peso inferior al 20% por debajo del peso ideal o superior al 50%, pacientes con tratamiento que interfiera en el metabolismo óseo, así como casos de osteoporosis secundaria. Las participantes sin criterios de exclusión fueron distribuidas a medida que acudieron a consulta (reclutamiento) en tres grupos de tratamiento, constituido cada uno por 20 pacientes. El seguimiento consistió en revisiones cada seis meses, con control clínico y realización de densitometría ósea (columna y fémur), así como analítica con hemograma, bioquímica general y parámetros de remodelado óseo. Cada 12 meses, se practicó un control radiológico, con radiografía de columna dorso-lumbar. En el análisis estadístico se realizó la comparación de variables cuantitativas, utilizando el test estadístico adecuado según el número de grupos que establece una variable cualitativa (t-Student o ANOVA para variables de distribución normal). Al cabo de los dos años de tratamiento, los pacientes que recibieron etidronato más calcio y vitamina D, habían aumentado su masa ósea en un 4,59% a nivel de columna y en un 2,83% a nivel de cuello de fémur. Este aumento fue superior al conseguido con los otros dos tratamientos. La diferencia al año de tratamiento fue estadísticamente significativa respecto al grupo de calcitonina más calcio y al de magnetoterapia; aunque a los 24 meses, esa diferencia sólo Trabajo recibido el 8-I-01. Aceptado el 19-XI-01. 31

fue estadísticamente significativa respecto al grupo tratado con calcitonina. Los resultados obtenidos por la magnetoterapia han sido un efecto de mantenimiento de la masa ósea, tanto en columna como en fémur. Palabras clave: Osteoporosis. Calcitonina. Etidronato. Campos magnéticos. COMPARATIVE STUDY ON THE EFFECT OF CALCITONIN, DIPHOSPHONATES AND MAGNETOTHERAPY IN THE TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS Summary.—We have aimed to compare the efficacy of 100 IU/day of calcitonin plus one gram of calcium with 400 mg of etidronate plus one gram of calcium and 800 IU of vitamin D, and with magnetotherapy sessions in the treatment of postmenopausal osteoporosis women during a two year period. A total of 60 postmenopausal women (menopause > five years) who presented either vertebral crushing (regardless of the bone mineral density –BMD– they had) or a BMD ≤ 0.82 gHA/cm2 without vertebral crushing were studied. No patients having vertebral crushing between the L2 and L4, weight lower than 20% below their ideal weight or greater than 50%, patients with treatment that interferes with bone metabolism as well as cases of secondary osteoporosis were admitted to the study. Participants without exclusion criteria were distributed as they came to the consultation (enrolment) into three treatment groups, each one made up by 20 patients. The follow-up consisted in check-ups every 6 months, with clinical control and bone densitometry (spine and femur) as well as analysis with complete blood test, general biochemistry and bone remodeling parameters. An Xray control, with dorso-lumbar spine X-rays, was performed every 12 months. In the statistical analysis, comparison of quantitative variables was performed, using the adequate statistical test according to the number of groups that establish a qualitative variable (Student’s t test or ANOVA for normal distribution variables).

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At the end of the two years of treatment, the patients who received etidronate plus calcium and vitamin D had increased their bone mass by 4.59% in the spine and by 2.83% in the femur neck. This increase was superior to that obtained with the two other treatments. The difference at one year of treatment was statistically significant in regards to the calcitonin plus calcium and magnetotherapy group, however this difference was only statistically significant regarding the calcitonin treated group at 24 months. The results obtained by magnetotherapy have been a maintenance effect of bone mass in both the spine and femur. Key words: Osteoporosis. Calcitonin. Etidronate. Magnetic fields.

INTRODUCCIÓN La osteoporosis (OP) es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por una masa ósea baja y deterioro microarquitectónico del tejido óseo, con un aumento de la fragilidad del hueso y riesgo de fractura (1). La OMS (2) ha establecido una serie de categorías diagnósticas en base a la cuantificación de la densidad mineral ósea (DMO) mediante densitometría (tabla 1). Desde el punto de vista epidemiológico, la OP es la enfermedad metabólica del hueso más frecuente en los países desarrollados. Su incidencia aumenta exponencialmente después de la edad de 50 años, de la misma forma que lo hacen las fracturas relacionadas, que son las responsables de la gran repercusión sociosanitaria de esta enfermedad. En la población española se ha estimado una prevalencia de OP del 24,46% en columna lumbar y 10,42% en cuello femoral para el grupo de mujeres ≥ 50 años (3). Según las categorías diagnósticas establecidas por la OMS, Melton (4) ha estimado que el 54% de las mujeres blancas postmenopáusicas de los Estados Unidos tienen osteopenia, y que otro 30% tienen OP. Aunque hay una tasa TABLA 1. Categorías diagnósticas de la OMS. 1. Normal: Un valor para la densitometría mineral ósea (DMO) o contenido mineral óseo (CMO) de no más de 1 desviación estándar (DE) por debajo del promedio para adultos jóvenes. 2. Osteopenia: Un valor para DMO o CMO de más de 1 DE por debajo del promedio de un adulto joven, pero no inferior a 2,5 DE por debajo del mismo. 3. Osteoporosis: Un valor para la DMO o CMO de más de 2,5 DE por debajo del promedio para un adulto joven. 4. Osteoporosis severa (establecida): Un valor para DMO o CMO de más de 2,5 DE por debajo del promedio para el joven adulto y la presencia de una o más fracturas por fragilidad. 20

TABLA 2. Marcadores bioquímicos de remodelado óseo. • Marcadores bioquímicos de formación ósea: – Fosfatasa alcalina ósea. – Osteocalcina sérica. – Péptidos terminales del procolágeno tipo I. • Marcadores bioquímicos de resorción ósea: – Calcio urinario en ayunas. – Glicósidos de hidroxiprolina e hidroxilisina. – Fosfatasa plasmática ácida tartrato-resistente. – Excreción urinaria de los puentes de piridinolina y péptidos asociados. – Telopéptidos del colágeno tipo I.

aumentada de la mortalidad por fracturas vertebrales y de cadera, la consecuencia fundamental de la OP es que la mayoría de los pacientes deben vivir con la enfermedad muchos años, con su pérdida de independencia y asociado menoscabo de la calidad de vida (5). Al considerar la fisiopatología, y centrándonos en la OP postmenopáusica, el hecho más relevante es quizá el déficit estrogénico. Los efectos de la deficiencia estrogénica son complejos, destacando los que suceden a nivel del remodelado óseo, y como consecuencia en la masa ósea: aumento en la frecuencia de activación de los sitios nuevos de remodelado en el hueso esponjoso y cortical (6). La masa ósea puede medirse con buena precisión por medio de varias técnicas actualmente válidas (79). La absorciometría por rayos X de energía dual (DEXA) pueden medir la densidad mineral ósea (DMO) en la columna y fémur proximal, así como también en otras regiones. Por otra parte, la tasa de formación o degradación de la matriz ósea pueden evaluarse midiendo los marcadores bioquímicos de resorción y de formación (tabla 2). Es prioritaria la identificación de los enfermos de riesgo. Así, la aproximación médica a la OP es parecida a la de la hipertensión o la hipercolesterolemia. Realmente, demorar el inicio de la OP en cinco a seis años podría suponer una reducción del 50% en el número de las fracturas de cadera esperadas (10). El tratamiento de la OP establecida debe ser individualizado para cada paciente. Respecto a la calcitonina (CT), sabemos que los niveles de CT disminuyen con la edad y son menores en la mujer que en el hombre (11). Asimismo se ha encontrado una menor respuesta de CT a la administración de calcio (reserva de CT) en mujeres osteoporóticas que en mujeres normales de la misma edad (12). Por su parte, el etidronato es un bifosfonato, que inhibe la resorción ósea y deprime el turnover óseo (13), siendo el bifosfonato con el que se tiene más experiencia.

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Por otro lado, la magnetoterapia consiste en la utilización de los campos magnéticos con fines terapéuticos. Puesto que los electrones están en movimiento alrededor del núcleo atómico, y cada electrón parece estar en rotación constante alrededor de su eje, cada átomo presenta efectos magnéticos (14). Se dice que existe un campo magnético en un punto si se ejerce una fuerza sobre una carga móvil que pasa por dicho punto. Un campo magnético, como un campo eléctrico, puede representarse por líneas llamadas líneas de inducción, cuya dirección en cada punto es la del vector inducción magnética. En el sistema electromagnético una línea de inducción se denomina maxwell, y la inducción magnética se expresa en maxwell por centímetro cuadrado. Un maxwell por centímetro cuadrado se denomina gauss. Su mecanismo de acción se lleva a cabo produciendo modificaciones en la permeabilidad de las membranas celulares, cambios en la afinidad de moléculas efectoras a sus receptores y modificaciones en la transcripción del ADN y en las mitosis (15), mediante efectos piezoeléctricos y efectos metabólicos entre los que destacan: la estimulación de la síntesis de ácido hialurónico, la estimulación en la formación de fibroblastos y la mejora de la circulación periférica. La aplicación médica en la que más se ha desarrollado el uso de campos magnéticos es la estimulación de la osteogénesis. Fukada y Yasuda (16) describieron en los años 50 la generación de cargas eléctricas en el hueso seco al ser sometido a deformación mecánica como consecuencia de la carga fisiológica, y postularon que estos potenciales eléctricos debían ser la señal que modula la señal osteoblástica. Trabajos posteriores (17, 18) completaron estos estudios y comenzaron su aplicación en el tratamiento de las pseudoartrosis y de los defectos congénitos de fusión. En modelos experimentales animales se ha mostrado la utilidad de los campos electromagnéticos pulsados (CEMP) para prevenir la atrofia ósea por desuso o incluso inducir aumento en el grosor del hueso cortical en ausencia de estímulo mecánico (19). No conocemos estudios que traten de reproducir este resultado en el ser humano. En nuestro Servicio de Rehabilitación hemos obtenido unos buenos resultados con el empleo de la magnetoterapia en el estímulo de la actividad ósea en OP experimental (20), así como en la mineralización ósea de los enfermos con síndrome de distrofia simpática refleja (21). Este hecho, junto a la falta de datos sobre el uso de este tratamiento en la OP postmenopáusica, nos ha llevado a plantearnos el presente trabajo. Nuestro objetivo es comparar la eficacia de diferentes medidas terapéuticas (CT más calcio, difosfonatos más calcio y vitamina D, y magnetoterapia) en mujeres con OP postmenopáusica, a lo largo de dos años de tratamiento, cuantificando dicha eficacia a través de la determinación de masa ósea fundamentalmente, de la incidencia de fracturas y de la evolución de los parámetros bioquímicos y de remodelado óseo. 33

TABLA 3. Características de las pacientes del estudio.

N.º Casos Edad IMC Años menopausia Antecedentes F.

Calcitonina

Grupos Etidronato

Magnetoterapia

20 61,15 ± 4,90 29,37 ± 3,84 16,30 ± 6,55 55%

20 59,25 ± 6,80 26,33 ± 3,46 13,05 ± 6,57 35%

20 59,65 ± 5,66 28,74 ± 4,73 15,75 ± 6,86 45%

IMC = índice de masa corporal. Antecedentes F = antecedentes familiares.

PACIENTES Y MÉTODO Se han estudiado 60 mujeres postmenopáusicas (menopausia mayor de cinco años) que presentaban, bien aplastamiento vertebral (independientemente de la DMO que tuviesen) o bien una DMO ≤ 0,82 gHA/cm2 sin aplastamiento vertebral, que corresponde a un valor para la DMO de más de 2,5 DE por debajo del promedio para un adulto joven de nuestra población (1,058 ± 0,094), según la definición de OP dada por la OMS. El estudio experimental diseñado es del tipo ensayo clínico de intervención con una distribución no aleatoria de los sujetos, utilizando el reclutamiento como método de distribución de los individuos en los grupos de estudio. Se establecieron tres grupos de 20 pacientes cada uno (tabla 3). El estudio se ha prolongado hasta completar dos años de tratamiento en los tres grupos establecidos. La localización de las pacientes se realizó en las consultas ambulatorias de Rehabilitación, Reumatología y Medicina Interna. Todas las mujeres objeto de estudio fueron informadas del propósito del trabajo, obteniéndose de ellas el consentimiento previo para su realización. Los criterios de exclusión aplicados en la selección de las pacientes aparecen reflejados en la tabla 4. En el momento de la inclusión de cada paciente en el estudio, se realizó: a) la historia clínica, recogiendo los posibles factores de riesgo; b) una radiografía simple de columna dorso-lumbar (centrada en D12-L1) en proyecciones Ap y L; c) densitometría de columna lumbar y cuello femoral, midiéndose la región comprendida entre L2 y L4 en el caso de la columna. Se eliminaron los casos con calcificaciones extraóseas u osteofitosis marcada, así como escoliosis moderadasevera, que pudieran dar falsas valoraciones de la masa ósea; d) los estudios analíticos se realizaron a partir de muestras de sangre y orina. En el caso de la sangre, la extracción se realizó tras un período de ayuno nocturno, a las nueve horas am. La muestra de orina obtuvo según el protocolo Osteolab (Nordin), recogiendo la orina transcurridas dos horas de la ingesta de 250 cc de agua destilada (después del ayuno nocturno y haber desechado la primera orina de la ma-

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TABLA 4. Criterios de exclusión. – Aplastamientos vertebrales comprendidos entre L2 y L4. – Peso inferior al 20% por debajo del peso ideal o superior al 50%. – Pacientes con tratamientos que interfieren en el metabolismo óseo: * Difosfonatos en los últimos seis meses, o tratamiento durante más de tres meses en el último año, o más de seis meses en los últimos cinco años. * Flúor en los últimos seis meses. * Calcitonina en los últimos cuatro meses. * Estrógenos en los últimos cuatro meses. * Calcio en los últimos tres meses. * Alguno de los siguientes fármacos en los últimos seis meses: Anabolizantes, corticoides, hormonas tiroideas, anticonvulsivantes, progesterona, vitamina D, heparina, anticoagulantes orales, tiacidas, litio y quimioterapia. – Casos de Osteoporosis secundaria: Hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, hiperadrenalismo, diabetes, síndrome de malabsorción intestinal, resección gástrica o intestinal, hepatopatía crónica, obstrucción biliar, inmovilización prolongada, insuficiencia renal crónica (creatinina > 1,5), colagenopatías y mieloma.

ñana). Las determinaciones consistieron en una analítica general (hemograma y bioquímica), así como de los parámetros de remodelado óseo: osteocalcina (OC), fosfatasa alcalina (FA) y hormona paratiroidea (PTH) en sangre; y desoxipiridinolina (D-PYR) y cociente D-PYR/creatinina en orina. Una vez realizadas las determinaciones basales, descritas anteriormente, se instauró el tratamiento correspondiente, según el grupo de inclusión: Grupo 1: 100 UI/día de CT de salmón por vía intranasal, 15 días/mes, y 1 g de calcio elemento al día; Grupo 2: 400 mg/día de etidronato durante 15 días de cada tres meses, asociado con 1 g de calcio elemento y 800 UI de vitamina D todos los días; Grupo 3: sesiones de magnetoterapia, a razón de 25 sesiones (1 mes y 1 semana) cada seis meses. Cada sesión consistió en 30 minutos de tratamiento con una intensidad de 50 Gauss y una frecuencia de 50 Hz. El seguimiento consistió en revisiones cada seis meses, con control de la evolución clínica y realización de densitometría ósea (columna y fémur), así como analítica con hemograma, bioquímica general y parámetros de remodelado óseo. Cada 12 meses, se practicó un control radiológico, de columna dorsolumbar. La evaluación del dolor se realizó mediante la aplicación de la escala de intensidad del dolor de 11 casillas. Para cuantificar la masa ósea a nivel de la columna lumbar y fémur, se utilizó la DEXA mediante un HOLOGIC QDR-1000. 22

La determinación de PTH, D-PYR y OC se realizó mediante una técnica basada en un inmunoensayo. Los resultados de D-PYR obtenidos con el ensayo se deben normalizar para la concentración de creatinina urinaria, para corregir variaciones en el flujo urinario. En la bioquímica general, las transaminasas (GOT y GPT), albúmina, FA, creatinina, calcio y fósforo en sangre se midieron con un autoanalizador (HITACHI 747). Por su parte las radiografías simples de columna vertebral, en proyecciones Ap y L, centradas en D12L1, se realizaron con un aparato estándar de rayos X. El aparato de magnetoterapia utilizado fue de Equipo PRIMA® de ondas semi-sinusoidales que funciona con frecuencias de 50 Hz y 100 Hz de emisión continua o con variadas modulaciones. Respecto al análisis, los cálculos se han realizado con el programa estadístico SPSSWIN 8.0. En la comparación de variables cuantitativas según los grupos (K = n.º de grupos) que establecía una variable cualitativa, se ha realizado mediante: K = 2.- el test de la t-Student En el caso de que la variable cuantitativa a comparar fuese no normal, utilizamos el test no paramétrico de la U de Mann-Whitney. K > 2.- el ANOVA. Cuando la variable a comparar era no normal, utilizamos el test de Kruskal-Wallis. Cuando las comparaciones han sido de los mismos individuos a lo largo del tiempo, en el caso de dos momentos, hemos utilizado la t de Student para datos apareados o el Test de Wilcoxon (cuando las variables eran no normales). En el caso de más de dos momentos, hemos utilizado el ANOVA de medidas repetidas. Se han calculado también los coeficientes de correlación lineal entre las diferentes variables cuantitativas. RESULTADOS En cuanto a la masa ósea hay que señalar que la diferencia observada en los valores basales entre los grupos de etidronato y magnetoterapia fue estadísticamente significativa para una p<0,05 (test ANOVA). Si bien las diferencias observadas a lo largo del tiempo, y corregidas con esa diferencia de partida, han sido significativas tanto a los seis meses (p<0,01) como a los 12, 18 y 24 meses (p<0,001) (test ANCOVA - análisis de la Covarianza). A nivel del cuello femoral las diferencias observadas en los valores basales entre los tres grupos no fueron significativas (test ANOVA). Al analizar el cambio en la DMO a lo largo del tiempo respecto al valor basal en la columna lumbar, el único grupo que incrementa la masa ósea es el tratado con etidronato (casi un 5% a los 18 meses). Dentro de cada grupo, los cambios a los 6, 12, 18 y 24

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% GRUPO Calcitonina Etidronato Magnetoterapia

6 5 4 3 2 1 0 –1 –2

0

6

12 18 Meses de tratamiento

24

Fig. 1.—Modificación de la densidad mineral ósea a nivel de columna vertebral.

meses no fueron significativos en los grupos primero y último. En el grupo del etidronato, los cambios en la DMO fueron significativos con valores de p<0,001 en los cuatro intervalos de tiempo considerados (fig. 1). Cuando se compararon los tres grupos entre sí, en todo el período de estudio no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo 1.º y el 3.º, pero sí al comparar el grupo 2.º con cada uno de los otros, oscilando la significación estadística de la siguiente forma: a los seis meses existió diferencia del 2.º grupo respecto al 1.º (p=0,005) y al 3.º (p=0,002) y este comportamiento se mantuvo a los 12 y 18 meses, siendo la p<0,001 en ambos casos; y a los 24 meses la diferencia del 2.º grupo con el 1.º tuvo una significación de p= 0,001, mientras que respecto al 3.º fue de p<0,001. A nivel del cuello femoral (fig. 2) no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos a los seis meses de tratamiento ni entre los grupos 1.º y 3.º a lo largo de todo el estudio. En cambio, a los 12 meses existió diferencia entre el grupo 2.º y el 1.º (p=0,003) y entre el 2.º y el 3.º (p= 0,025). En los controles de los 18 y 24 meses sólo hubo una diferencia entre los grupos 1.º y 2.º con una significación de p=0,003 y p=0,019 respectivamente. La diferencia entre el grupo tratado con magnetoterapia y el que lo fue con etidronato, fue muy reducida. Al considerar la existencia de antecedentes en los pacientes, sólo en el grupo tratado con etidronato se apreció un cambio en la DMO a los 12 meses (% respecto al valor basal) mayor en los pacientes con antecedentes positivos, existiendo una diferencia estadísticamente significativa respecto a los pacientes sin antecedentes. A los 24 meses la diferencia significativa (p<0,05) se encontró en el grupo tratado con magnetoterapia: mayor ganancia a nivel del fémur en los pacientes con antecedentes positivos. 35

Por lo que respecta a parámetros bioquímicos, las diferencias observadas en los cinco parámetros basales entre los tres grupos de tratamiento no fueron estadísticamente significativas. Se estudiaron las correlaciones de los cinco parámetros entre sí y con la DMO, IMC, antecedentes y años de menopausia en los tres grupos al comienzo del tratamiento. Esta correlación fue significativa al nivel p = 0,05 entre el IMC y el nivel de D-PYR en el grupo de la CT; entre la PTH y el cociente D-PYR/creatinina y entre la DMO en columna y el nivel de FA (correlación negativa) en los pacientes que iniciaron el tratamiento con magnetoterapia. La significación de la correlación alcanzó el nivel 2 p = 0,01 entre la PTH y el cociente D-PYR/creatinina en el grupo tratado con etidronato. No existió correlación significativa entre los demás parámetros relacionados. Al comparar, dentro de cada grupo, los cambios de la OC a lo largo del tiempo, las diferencias no fueron significativas en ninguno de los tres grupos de tratamiento (fig. 3). Cuando comparamos los valores de OC entre los tres grupos de tratamiento, en los diferentes momentos del estudio (6, 12, 18 y 24 meses), observamos un descenso pronunciado de los valores a los seis meses de tratamiento con etidronato, siendo el descenso paulatino y a partir de los 12 meses en los grupos tratados con CT y magnetoterapia respectivamente. Sin embargo, esas diferencias de comportamiento entre los grupos no fueron estadísticamente significativas. Un comportamiento similar observamos en los niveles de D-PYR (fig. 4), es decir, dentro de cada grupo los cambios a lo largo del tiempo tampoco fueron estadísticamente significativos en ninguno de los tres grupos de tratamiento. La comparación de los niveles

% 7

GRUPO Calcitonina Etidronato Magnetoterapia

6 5 4 3 2 1 0 –1 –2

0

6

12 18 Meses de tratamiento

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Fig. 2.—Modificación de la densidad mineral ósea a nivel de fémur.

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de D-PYR entre los grupos de tratamiento, a lo largo del estudio, pone de manifiesto un descenso importante a los seis meses que se continúa hasta los 12 meses de tratamiento en el grupo que recibió etidronato. Por el contrario, en los otros dos grupos la evolución es oscilante durante los 24 meses de control. Las diferencias descritas no fueron estadísticamente significativas. El comportamiento del parámetro cociente DPYR/creatinina fue similar al descrito para la D-PYR. Dentro de cada grupo, los cambios de la PTH a lo largo del tiempo, no presentaron significación estadística en ninguno de los tres grupos de tratamiento (fig. 5). La comparación de valores de PTH entre los grupos de tratamiento, a lo largo del estudio, pone de manifiesto un descenso importante a los seis meses en el grupo tratado con etidronato (grupo 2.º), no modificándose prácticamente en las mediciones posteriores hasta los 24 meses. En cambio, los pacientes que fueron tratados con CT (grupo 1.º) o los que siguieron tratamiento con sesiones de magnetoterapia (grupo 3.º), experimentaron un descenso menos brusco que con el etidronato alcanzando a los 12 meses los niveles que tenía el 2.º grupo a los seis meses. Las diferencias descritas no fueron estadísticamente significativas. También se estudió la correlación entre los cambios experimentados por los parámetros de remodelado óseo a los seis meses de tratamiento, con el cambio en la DMO a los dos años respecto al valor basal en los tres grupos. No se encontró significación estadística con ninguno de los cinco parámetros de remodelado considerados en ninguno de los tres grupos de tratamiento. En cambio la intensidad del dolor fue diferente en los tres grupos. La disminución más intensa se consiguió en el grupo 1.º, siendo la diferencia respecto a los otros dos grupos (prueba de Kruskal-Wallis) estadísticamente significativa (p<0,05). Existió una correlación signifi-

nM/mM 12

GRUPO Calcitonina Etidronato Magnetoterapia

11 10 9 8 7 6

0

6

12 18 Meses de tratamiento

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Fig. 4.—Evolución de los valores del cociente desoxipiridinolina/ creatinina.

cativa al nivel 0,05 entre la evolución del dolor y el cambio en la DMO a los dos años de tratamiento en el grupo 2.º. No existió en los grupos 1.º y 3.º.

DISCUSIÓN Sería preciso comenzar señalando que el método para la asignación de los pacientes a cada grupo de estudio (reclutamiento) no es el ideal, aunque suele ser el más utilizado, por razones obvias, en este tipo de estudios clínicos. De igual manera hay que apuntar que, por la duración del estudio (dos años), no es factible la valoración de la incidencia de fracturas vertebrales para lo que se requieren seguimientos como mínimo de 3-5 años. Aunque en este trabajo se detectó únicamente un aplastamiento vertebral, su significación es nula dada la limitación señalada.

ng/ml

pg/ml

14

GRUPO Calcitonina Etidronato Magnetoterapia

13 12

90

GRUPO Calcitonina Etidronato Magnetoterapia

80

11 70

10 9

60

8 7

50

6 5

0

6

12 18 Meses de tratamiento

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Fig. 3.—Evolución de los valores de osteocalcina. 24

40

0

6

12 18 Meses de tratamiento

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Fig. 5.—Evolución de los valores de la parathormona humana.

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En este trabajo hemos estudiado el efecto de tres regímenes terapéuticos en el tratamiento de pacientes con OP postmenopáusica; comparando de forma novedosa la utilización de magnetoterapia, con tratamientos con cuyo manejo se tiene una larga experiencia: etidronato y CT. Primeramente, hemos observado que la evolución de la DMO a lo largo de los años del estudio, en los grupos tratados con CT y etidronato se ajusta a los resultados encontrados en la bibliografía médica. Así, recordamos que se ha conseguido un aumento de la DMO a nivel de columna del 4,13% al año y del 4,59% a los dos años respecto al inicio del tratamiento con etidronato. A nivel del fémur, la ganancia de masa ósea fue del 3,83% y del 2,83% a los 12 y 24 meses respectivamente. En 1990, en dos grupos de trabajo independientes (22, 23) tras 2 años de tratamiento, los pacientes que habían recibido etidronato mostraron aumentos significativos de la DMO a nivel lumbar (4,2 a 5,2%). Las características basales (edad, tiempo desde la menopausia, índice de masa corporal) de los pacientes de nuestro estudio fueron comparables a las de los pacientes del estudio de Watts et al (22). Por su parte, Wimalawansa (24) comunicó, en 1998, incrementos en la DMO de columna y fémur, al tratar pacientes con OP postmenopáusica, del 4,3% y 1,2% respectivamente. Esas cuantificaciones se realizaron después de dos años de tratamiento con etidronato. Heaney et al (25) estudiaron la respuesta de 60 mujeres con OP postmenopáusica (edad media de 68 años) tratadas con etidronato cíclico más calcio y vitamina D durante 2 años. La DMO aumentaba un 4,1% al año y un 2,2% el segundo año respecto al primero a nivel de columna. Estudios posteriores han comunicado datos similares (26-28). En las pacientes que recibieron como tratamiento 100 UI de CT observamos un mantenimiento de la DMO a lo largo de los dos años de seguimiento a nivel de columna. En fémur el balance fue negativo con pérdida del 1,6% y 1,26% al año y a los dos años respectivamente. Sabemos que, de forma general, la respuesta, a los antirresortivos varía en función del recambio óseo, consiguiéndose sólo un efecto de mantenimiento cuando el recambio es normal o bajo. Cuando el recambio óseo es elevado varios estudios han demostrado un efecto positivo de la CT sobre la masa ósea, en OP postmenopáusica y fundamentalmente en los puntos axiales; aunque todavía se discute la dosis y el régimen óptimo. Así la dosis de CT de salmón utilizada para el tratamiento de la OP establecida varía desde 100 hasta 200 UI. En un estudio (29) dosis-respuesta sobre pacientes osteopénicos, la densidad ósea vertebral aumentó un 1% por cada 100 UI/día de CT de salmón durante dos 37

años. Peichl et al (30) encontraron incrementos en la DMO axial del 2,8% al tratar con 200 UI de forma intermitente durante un año a pacientes con OP severa y más de un aplastamiento vertebral. Un estudio de Lozano et al (31) comparaba el etidronato sódico frente a CT en el tratamiento de la OP postmenopáusica. El régimen de tratamiento utilizado fue el mismo que hemos utilizado en nuestro caso (100 UI CT de salmón frente a 400 mg de etidronato) y la edad media de las enfermas (57,6±5,6), muy similar a la nuestra (60,01±5,76). Las mediciones de la DMO al año de tratamiento demostraron que el incremento fue mayor, de forma significativa, en las mujeres tratadas con etidronato a nivel de la columna lumbar y de fémur, mientras que en el segundo año, el incremento significativo sólo ocurrió a nivel de la columna en los tratados con etidronato frente a las que recibieron CT. Otros autores (32), al analizar 18 ensayos clínicos realizados con tirocalcitonina y seis con etidronato, concluyen que mientras que la ganancia de DMO es superior con etidronato (3,20% frente a 1,97% en columna), las fracturas evitadas son del 59,2 por 1.000 con CT y del 28,3 por 1.000 con etidronato. El tratamiento mediante sesiones de magnetoterapia consiguió mantener la masa ósea a nivel vertebral y aumentarla, en un 1,66%, al cabo de los dos años en cuello de fémur respecto al valor al inicio del estudio. Estos resultados serían equiparables a los encontrados en el grupo tratado con CT a nivel de la columna lumbar. A nivel de fémur, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, el aumento de la DMO es superior con magnetoterapia. No existió diferencia significativa a los dos años a nivel de fémur, entre etidronato y magnetoterapia. Es difícil comparar los resultados obtenidos en este trabajo, al no haber encontrado estudios en la bibliografía médica sobre el uso de la magnetoterapia en el tratamiento de la OP postmenopáusica establecida. Algunos autores (33) han comprobado, en laboratorio, la diferencia de respuesta del tejido óseo esponjoso y del tejido óseo cortical, en base a la diferencia entre la morfología de las familias de células óseas. Las células alargadas (fibroblastos) responden mejor a basas frecuencias mientras que los osteocitos responden a frecuencias más altas. Otros autores como Basset et al (34) y Rubin et al (35) han obtenido resultados favorables sobre la formación ósea con la utilización de los CEMP. Este efecto osteogénico favorable se manifiesta, en estudios experimentales (20), con un aumento de la actividad de los osteoblastos y, por tanto, de la formación ósea. En un estudio experimental, realizado en nuestro servicio (20), el efecto conseguido con los CEMP fue similar al ob-

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tenido con la utilización de CT de salmón y un suplemento de calcio. La conclusión fue que tanto la CT como la magnetoterapia estimulan la actividad ósea, siendo útiles en el tratamiento de la OP. Se han realizado varios estudios, principalmente a nivel experimental, sobre los efectos de los CEMP en el metabolismo óseo, en el acoplamiento funcional de las células del hueso en la resorción-formación. En un trabajo reciente (36), los autores concluyen que los CEMP estimulan la resorción ósea, requiriéndose la presencia de osteoblastos para que ese efecto suceda. Con relación a los parámetros (37, 38) las enfermas de nuestro estudio, con edad media de 60,01 años y con 15,03 años desde el momento de la menopausia, corresponden al período de transición entre el período postmenopáusico temprano y lo que llamaríamos OP senil. Esto podría explicar el hecho de que, si bien se consiguió una disminución de los parámetros de remodelado con el tratamiento, esa modificación no fue significativa, en parte debido a que dichos parámetros no estaban muy elevados en nuestras enfermas de forma basal; o lo que es lo mismo, el índice de remodelado óseo no era muy elevado, y, también, debido al elevado valor de la desviación estándar encontrada. A la hora de evaluar la efectividad de un tratamiento, sobre todo cuando es a largo plazo, es muy importante considerar la comodidad de administración del mismo, así como los efectos secundarios que conlleva (39). En nuestro caso no se comunicaron en las pacientes tratadas con etidronato efectos secundarios gastrointestinales. La otra gran ventaja del etidronato sigue siendo la comodidad de administración: 15 días en cada trimestre: Este aspecto debe ser tenido muy presente sobre todo en pacientes con edades avanzadas, donde el cumplimiento terapéutico es cada vez más difícil de conseguir. La administración nasal de CT es una alternativa que evita los efectos indeseables más acusados de la administración parenteral de la droga, subcutánea o intramuscular (40). No se ha descrito que la CT sea tóxica para ningún órgano del cuerpo. Respecto a las interacciones medicamentosas, Passiu et al (41) dicen que las necesidades de litio, en los tratamientos en los que se necesita, deben ser ajustadas en los pacientes que siguen tratamiento concomitante con tirocalcitonina, pues ésta disminuye los niveles plasmáticos de litio en el hombre. La magnetoterapia presenta una serie de ventajas, sobre todo en cuanto a tolerancia y ausencia de efectos adversos. Como única contraindicación tendríamos los enfermos portadores de un marcapasos, en los que los CEMP puede interferirlos (42), siendo prudente la no utilización en los casos de tumores malignos. Si se considera el coste económico de los tratamientos, algunos autores (43) al estudiar el coste-eficacia de tratamientos como la CT y el etidronato, con26

cluyen que además del coste material del producto hay que tener presente el grado de cumplimiento por parte del paciente, al ser este parámetro claramente decisivo en la valoración global. En nuestro estudio, el coste del tratamiento con etidronato es claramente inferior a los otros dos tratamientos considerados. Centrándonos en la modalidad de tratamiento que ha estimulado la realización de este trabajo, y que puede ser útil en el tratamiento de la OP postmenopáusica como lo demuestran nuestros resultados, quizá el mayor problema, aún sin resolver, es la dificultad para establecer la dosis en cuanto a intensidad, así como el tipo de frecuencia más adecuada a utilizar para el tratamiento de la OP con CEMP. De igual forma, una de las dificultades que impiden generalizar los resultados del tratamiento de los defectos óseos con campos magnéticos es la variedad de parámetros físicos que intervienen en él: forma de la onda, intensidad y velocidad de variación del campo magnético, frecuencia y duración de los impulsos, su número en los grupos de ondas y frecuencia de los grupos de ondas, colocación de los terminales, anisotropía del tejido óseo. De hecho, no se conoce cuál es la característica del estímulo que se correlaciona mejor con el efecto biológico por lo que todavía no podemos establecer la dosificación óptima ni comparar los resultados entre sí. Varios estudios que han tratado de aclarar algunas de estas cuestiones (44-46) sugieren que configuraciones de onda más simples (sinusoidales, simétricas) que las habitualmente empleadas pueden ser igualmente efectivas, a pesar de inducir menos energía eléctrica en el tejido tratado, y que la respuesta osteogénica es fuertemente dependiente de la frecuencia del campo inducido. En la dosis utilizada en nuestro estudio (50 Hz), aún cuando su cálculo se ha hecho de forma empírica, se ha tenido presente el hecho de que, por ejemplo, la resonancia del Ca2+ y el Mg2+ es de 38,7 y 61,5 Hz respectivamente. De igual forma, una dosis media como la utilizada compartiría los efectos de actuar sobre los iones, tener efecto analgésico y antiinflamatorio y, a la vez, estimular el metabolismo celular (47). En cuanto a la intensidad, a nivel experimental, el efecto de estímulo de la osteogénesis se consiguió con una intensidad de 50 Gauss (20), y mediante un solenoide de núcleo de aire. En nuestro caso, se ha utilizado la misma intensidad (intensidad media-baja), considerando la edad del paciente (media de 60 años), pero también intentando acercarse a las intensidades medias (40-100 Gauss), en las que predomina el efecto de reparación tisular y que suele utilizarse como dosis de ataque (42). Como conclusión, podemos establecer que el etidronato administrado cíclicamente consigue un incremento significativo de la masa ósea en la columna lum-

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bar, frente al tratamiento con CT o magnetoterapia, al año y a los dos años de tratamiento. Asimismo, incrementa la masa ósea de forma significativa a nivel del fémur, respecto al tratamiento con CT y magnetoterapia, al año de tratamiento; a los dos años persiste la diferencia significativa respecto a CT, pero no respecto a magnetoterapia. Por lo que respecta a la magnetoterapia, se ha conseguido un efecto de mantenimiento de la masa ósea después de dos años de tratamiento, en mujeres con OP primaria y más de cinco años de menopausia. No obstante se precisan más estudios para optimizar la aplicación de la magnetoterapia en el tratamiento de la OP postmenopáusica.

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Correspondencia: R. Martínez Llanos Núcleo Santísima Trinidad, 3, 1º D 41008 Sevilla

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