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Estudio de pacientes con síndrome febril prolongado con 18F-FDG PET-TC
+Model RX-798; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS
Radiología. 2015;xxx(xx):xxx---xxx
www.elsevier.es/rx
ORIGINAL
Estudio de pacientes con síndrome febril prolongado con 18 F-FDG PET-TC M. Moragas a,∗ , M. Puig Cozar b , M. Buxeda c , M. Soler a , E. Riera a y J.R. García a a
Unidad PET Esplugues CETIR-ERESA, Barcelona, Espa˜ na Servicio de Medicina Nuclear ERESA, Hospital General Universitario de Valencia, Espa˜ na c Unidad Teknon CETIR-ERESA, Barcelona, Espa˜ na b
Recibido el 23 de julio de 2014; aceptado el 31 de diciembre de 2014
PALABRAS CLAVE Fluorodesoxiglucosa F18; Tomografía por emisión de positrones; Tomografía computarizada; Fiebre de origen desconocido
∗
Resumen Objetivo: Revisar el resultado de la tomografía por emisión de positrones (PET)-tomografía computarizada (TC) con flúor-18-fluorodesoxiglucosa (18 F-FDG) en pacientes con fiebre de origen desconocido de más de 7 días de evolución. Material y métodos: Estudio observacional descriptivo retrospectivo de 93 estudios de PET-TC con 18 F-FDG solicitados para detectar el foco causante de la fiebre en tres centros de medicina nuclear entre octubre de 2006 y febrero de 2014. Un especialista en medicina nuclear y un radiólogo revisaron las imágenes buscando focos de captación patológica. Las discrepancias se resolvieron con la opinión de un nuevo especialista. El resultado de la 18 F-FDG PET-TC se comprobó clínica y/o anatomopatológicamente. Resultados: En la PET-TC se observaron captaciones anómalas de la 18 F-FDG que podían justificar la causa de la fiebre en 52 de los 93 estudios (56%). La causa se confirmó en 50 de estos 52 estudios. De las 50 causas de fiebre diagnosticadas, la infección (54%) fue la más frecuente, seguida de la enfermedad inflamatoria no infecciosa (28%) y la enfermedad tumoral (18%). Conclusión: La PET-TC con 18 F-FDG es útil para diagnosticar la causa del síndrome febril prolongado, por lo que puede ser práctico emplearla en una etapa más precoz del proceso diagnóstico. © 2014 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M. Moragas).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.12.013 0033-8338/© 2014 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Moragas M, et al. Estudio de pacientes con síndrome febril prolongado con Radiología. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.12.013
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M. Moragas et al
KEYWORDS Fluorodeoxyglucose (18 F); Positron emission tomography; Computed tomography; Fever of unknown origin
Study of patients with prolonged fever with
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F-FDG PET/CT
Abstract Objective: To review the findings on 18 F-FDG PET-CT in patients with fever of unknown origin lasting more than 7 days. Material and methods: This retrospective descriptive observational study included 93 18 F-FDG PET-CT studies to detect a fever-causing focus done at three nuclear medicine centers from October 2006 through February 2014. A nuclear medicine specialist and a radiologist reviewed the images for foci of pathological uptake; another specialist’s opinion resolved discrepancies. The findings on 18 F-FDG PET-CT studies were checked against clinical and/or histological findings. Results: Abnormal 18 F-FDG uptake on PET-CT that could explain the cause of the fever was found in 52 (56%) of the 93 studies, and the cause of the fever was confirmed in 50 of these 52 studies. In the 50 cases in which the cause of the fever was confirmed, infection was the most common cause (54%), followed by noninfectious inflammatory disease (28%) and tumors (18%). Conclusion: 18 F-FDG PET-CT is useful in diagnosing the cause of prolonged febrile illness, so it might be practical to use it earlier in the diagnostic process. © 2014 SERAM. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción La fiebre sin un foco aparente es un síntoma muy frecuente y habitualmente desaparece en unos días, de manera que la mayoría de los pacientes no suele acudir al médico. Un peque˜ no porcentaje de estos pacientes seguirán con fiebre como principal signo de enfermedad durante más de 7 días y suponen un reto diagnóstico1 . Para aclarar la causa se debe actuar de forma sistemática empezando con una anamnesis cuidadosa, una exploración física adecuada y las pruebas bioquímicas, anatomopatológicas y microbiológicas necesarias. Las pruebas de imagen tienen, entonces, un papel fundamental para diagnosticar la causa de la fiebre2 . Las técnicas estructurales, como la ecografía, la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM), se utilizan con frecuencia para localizar focos inflamatorios o infecciosos. En especial, la TC es una exploración realizada a diario en pacientes posoperados con fiebre ya que permite diagnosticar y tratar innumerables complicaciones posquirúrgicas, aunque en ocasiones solo muestra signos indirectos de inflamación. Sin embargo, en las fases iniciales de la enfermedad, los cambios morfológicos son escasos y pueden pasar desapercibidos en las pruebas estructurales3,4 . En los últimos tiempos han ganado importancia los estudios funcionales basados en la TC y la RM, como los de perfusión, difusión del agua y espectroscopia. Algunos de estos estudios son complejos y están en fase de consolidación y, a excepción de la RM de cuerpo entero con difusión, la cobertura anatómica es, en general, limitada5,6 . La tomografía por emisión de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa marcada con flúor-18 (18 F-FDG) es un buen marcador de enfermedades malignas y procesos inflamatorios e infecciosos, que aumentan el consumo de glucosa7 . La 18 F-FDG PET, como exploración de imagen funcional, permite detectar enfermedad en las fases iniciales, antes de que aparezcan los cambios estructurales visibles3 . La exploración híbrida 18 F-FDG PET-TC es una técnica que puede
ser útil para estudiar el síndrome febril, ya que en una sola prueba obtenemos información funcional (PET) y morfológica (TC), lo que puede detectar la causa de manera incruenta con rapidez y precisión. El objetivo de este estudio ha sido revisar el resultado de la 18 F-FDG PET-TC en pacientes con fiebre de origen no aclarado de más de 7 días de evolución.
Material y métodos Hicimos un estudio observacional descriptivo revisando retrospectivamente 93 18 F-FDG PET-TC solicitadas para detectar el foco causante de la fiebre en 93 pacientes (57 hombres y 36 mujeres; media de edad: 51 a˜ nos; rango: 189 a˜ nos) con fiebre de más de 7 días de evolución. Estas exploraciones se realizaron consecutivamente en tres centros de medicina nuclear entre octubre de 2006 y febrero de 2014. La prueba se realizó a criterio de los especialistas responsables de los pacientes con síndrome febril prolongado en los que se consideraban agotados otros medios diagnósticos. No se solicitó el permiso del comité de ética ya que se trata de un estudio retrospectivo y la prueba estaba indicada en todos los casos. En todos los pacientes se obtuvieron los consentimientos oportunos para la hacer la exploración. Los estudios se realizaron empleando un equipo híbrido PET-TC (Discovery, GE Healthcare, Milwakee Wi, y Gemini GXL Philips y Gemini tecnología TF Philips, Eindhoven, The Netherlands) con un método convencional. Antes de administrar la 18 F-FDG, los pacientes habían ayunado durante más de 6 h y su glucemia era inferior a 8,33 mmol/l. Las imágenes fueron obtenidas a los 50-60 min tras inyectar en vena 4,625 MBq/kg de peso de 18 F-FDG. En ni˜ nos se siguieron las recomendaciones de la European Association of Nuclear Medicine (EANM)8 . La adquisición de las imágenes fue secuencial e incluyó: a) el topograma con TC, para definir el campo de estudio (120Kv y 10 mA), b) la TC diagnóstica de cuerpo
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entero (140 Kv y 80 mA) y c) la PET corporal con un tiempo de 3 min por campo. Cuando el radiólogo lo consideró necesario, la TC se realizó con contraste intravenoso. Un médico especialista en medicina nuclear y un radiólogo evaluaron conjuntamente las imágenes de la PET, la TC y las de fusión PET-TC. Se realizó un análisis visual y semicuantitativo de las imágenes. Para este último se utilizó el SUV (standardized uptake value) máximo (SUVmáx). El SUV es un índice semicuantitativo que mide la concentración del radiofármaco 18 F-FDG en un área de interés (ROI) y que se localiza en el órgano o lesión que se va a analizar. Se calcula con la dosis inyectada del radiofármaco y el peso corporal del paciente9 . Las discrepancias en el análisis se resolvieron con otros especialistas experimentados en medicina nuclear y radiología. El estudio se consideró patológico cuando había un incremento de la captación de 18 F-FDG, cuantificado por el SUVmáx, no justificado por la actividad o distribución fisiológica del radiofármaco. No se consideraron las captaciones relacionadas con hiperesplenismo ni con hiperreactividad de la médula ósea. Se consideró como estudio negativo aquel que no mostró alteraciones. El resultado de la 18 F-FDG PETTC se comprobó clínica y/o anatomopatológicamente.
Resultados En 52 de los 93 estudios (56%) se identificaron focos de captación anómala de 18 F-FDG que podían justificar el foco febril. Se confirmó la causa en 50 de ellos. En 2 pacientes con captación anómala en las cadenas ganglionares laterocervicales no fue posible establecer el diagnóstico definitivo porque no se les siguió. En 27 pacientes se confirmó la causa de la infección: 7 endocarditis/valvulopatías/prótesis vasculares y catéteres (fig. 1); 5 espondilodiscitis y osteítis; 4 infecciones pulmonares, 3 hepáticas (fig. 2) y 2 gástricas; 2 pancreatitis víricas; 1 colescititis; 1 amigdalitis; 1 parotiditis y 1 absceso cerebral. En 14 pacientes se confirmó una causa inflamatoria: 5 vasculitis (4 arteritis de células gigantes y 1 arteritis de Takayasu) (fig. 3), 3 adenitis, 2 neumonitis por toxicidad a la quimioterapia, 1 lupus eritematoso sistémico, 1 poliartritis, 1 mielitis cervical y 1 enfermedad inflamatoria intestinal. En 9 pacientes se confirmó un tumor: 3 linfomas (fig. 4), 2 sarcomas de Kaposi, 1 carcinoma epitelial de ovario, 1 hepatocarcinoma, 1 carcinoma papilar de tiroides y 1 rabdomiosarcoma de partes blandas. En resumen, de los 50 estudios positivos con 18 F-FDG en los que se pudo establecer el origen, la infección (54%) fue la primera causa de fiebre, seguida de la enfermedad inflamatoria no infecciosa (28%) y la enfermedad tumoral (18%) (tabla 1).
Discusión El resultado más importante de este estudio es haber reproducido la proporción de pacientes con fiebre de origen desconocido (56%) en los que la 18 F-FDG PET-TC permite detectar el foco de origen del síndrome febril, con una muestra grande. La 18 F-FDG PET-TC se introdujo inicialmente para estudiar tumores9 . La elevada tasa de glucólisis y la sobreexposición del número de transportadores de glucosa en las
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membranas de las células tumorales se traducían en una captación aumentada del radiofármaco4 . Posteriormente se constató que esta captación de 18 F-FDG no era específica del tumor, sino que estaba también presente en procesos inflamatorios e infecciosos en los que predominan los neutrófilos y los macrófagos2 . Este falso positivo reconocido en los estudios oncológicos se transformó en una ventaja potencial de la técnica para estudiar la fiebre de origen desconocido, al permitir valorar de una sola vez la enfermedad tumoral, la infección y la inflamación4 . Sin embargo, la contribución de la 18 F-FDG PET-TC al estudio del síndrome febril no está aún establecida. La tasa de detección de la causa puede estar entre un 50% y un 68% de los pacientes7,10,11 , que es similar a la nuestra. Nuestro estudio tiene como grandes ventajas el gran tama˜ no muestral y el hecho de que la 18 FFDG PET-TC ha permitido modificar la conducta clínica en los 52 pacientes en quienes se detectó la causa de la fiebre. Habitualmente, el diagnóstico etiológico en pacientes con síndrome febril prolongado es complejo y en muchas ocasiones el coste es elevado7 . Por ello, el diagnóstico precoz es importante para iniciar el tratamiento y reducir los gastos. Se han descrito más de 200 causas de fiebre prolongada, y los cuatro principales subgrupos etiológicos son las infecciones, las enfermedades inflamatorias no infecciosas, las neoplasias y una miscelánea2 . Las infecciones son una cuarta parte de las causas de fiebre prolongada, por este orden: tuberculosis, abscesos, endocarditis, osteomielitis y sinusitis12 . De nuestros 50 pacientes con diagnóstico etiológico, más de la mitad tuvieron causa infecciosa, entre las que destacaban las de origen cardíaco o vascular, las osteítis y las infecciones pulmonares. Las causas inflamatorias descritas con mayor frecuencia son la artritis reumatoide y las vasculitis12 . Las causas neoplásicas más frecuentes son el linfoma, la leucemia crónica, el carcinoma renal y la enfermedad metastásica2,12 . Al ser la 18 F-FDG PET-TC una técnica de cuerpo completo, es muy útil en pacientes con fiebre sin focalidad. En nuestro estudio permitió localizar el foco en zonas atípicas como el cerebro (absceso cerebral) y la columna vertebral (espondilodiscitis), para luego estudiarlas más detalladamente con otros medios. La desventaja de la limitación anatómica de la PET se resuelve con los estudios híbridos con TC, que además permiten diferenciar mejor la captación fisiológica de la patológica2 . Una de las limitaciones de nuestro estudio es no disponer de información de seguimiento de los 41 estudios negativos con 18 F-FDG PET-TC. Algunos autores sugieren que ante un paciente con fiebre prolongada en el que se ha excluido la enfermedad sistémica no focal, una 18 F-FDG PET-TC negativa tiene un valor predictivo negativo alto y aconseja la actitud expectante2 . Otra limitación es la imposibilidad de realizar un estudio de validez de prueba diagnóstica en un entorno tan heterogéneo y sin un patrón de referencia válido. La heterogeneidad del origen de los pacientes introduce un sesgo de selección, porque, por ejemplo, impide controlar la calidad de los abordajes clínicos y la posibilidad de que se hubiera llegado al diagnóstico por otros medios. A las otras limitaciones reconocidas hay que a˜ nadir un sesgo de dependencia, una vez que el propio resultado positivo en la exploración que se evalúa puede haber influido en el diagnóstico final, e impide detectar falsos positivos.
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Figura 1 Paciente portador de catéter central con fiebre de origen desconocido y hemocultivo persistentemente positivo por Escherichia coli. A) Imagen de PET volumétrica de cuerpo completo; B) Imagen axial de TC, y C) imagen de fusión PET-TC. En la PET se observa captación patológica de la 18 F-FDG en la aurícula derecha (SUVmáx: 3,3) (flecha negra), que en la imagen de fusión con TC localizamos junto al extremo distal del catéter (flecha blanca) y que obligó a retirarlo. Se confirmó el origen infeccioso de la fiebre.
Figura 2 Paciente con poliquistosis hepatorrenal, síndrome febril y hemocultivo positivo por Escherichia coli que se estudia para buscar el foco infeccioso. A) Imagen de PET volumétrica de cuerpo completo; B) imagen axial de TC, y C) fusión PET-TC. Con la PET se identifica una captación patológica de la 18 F-FDG de distribución anular en el hígado (flecha negra) sugestiva de ser el foco infeccioso. Coincide en la TC sin contraste con una pared engrosada y contenido más denso del quiste del segmento III hepático (flecha blanca). Es compatible con un quiste sobreinfectado.
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Figura 3 Paciente con fiebre y síntomas sugestivos de vasculitis. A) Imagen coronal de PET de cuerpo completo y B) imagen axial de TC con contraste intravenoso. Las imágenes de PET muestran actividad hipermetabólica en las paredes de la aorta (flechas negras) desde la raíz, que se extiende al cayado aórtico, aorta descendente y aorta abdominal. Confirman un proceso inflamatorio mural, sin cambios morfológicos significativos en la imagen axial de la TC. El paciente fue diagnosticado de vasculitis de grandes vasos.
Figura 4 A) Imagen de PET volumétrica de cuerpo completo y B) cortes axiales de fusión PET-TC de un paciente con múltiples adenopatías metabólicamente activas en cadenas supradiafragmáticas (flechas) e infradiafragmáticas (flechas gruesas), y esplenomegalia hipermetabólica con mayor actividad de carácter nodular en el polo inferior (flechas discontinuas). Es compatible con un linfoma con afectación esplénica. La biopsia de una adenopatía laterocervical fue positiva para linfoma de Hodgkin.
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M. Moragas et al Tabla 1
Resultados de los 18F-FDG PET-TC positivos
Localización
N
Entidad clínica
Diagnóstico
Adenopatías-tejido linfático
1 3 1 2 1 2 2
Amigdalitis vírica Adenitis LES Linfoma de Hodgkin Linfoma no hodgkiniano Sarcoma Kaposi en VIH+ Idiopático
Vasos
Páncreas Estómago
1 2 4 1 1 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 2 2
Parótidas Vesícula biliar Cerebro Médula espinal Colon Articulaciones Tiroides Ovario Tejidos blandos
1 1 1 1 1 1 1 1 1
Prótesis vascular aortoilíaca Prótesis vascular de aorta Arteritis de células gigantes Arteritis de Takayasu Neumonía bacteriana Neumonía vírica Neumonitis Espondilodiscitis cervical Espondilodiscitis dorsal Osteítis de isquion Osteítis de esternón Hepatitis vírica Quiste infectado Absceso hepático Hepatocarcinoma Endocarditis bacteriana Prótesis valvular aórtica Punta de catéter central Pancreatitis vírica Gastritis por Helicobacter pylori Parotiditis vírica Colecistitis Absceso cerebral Mielitis transversa cervical Colitis-EII Poliartritis Carcinoma papilar de tiroides Carcinoma epitelial de ovario Rabdomiosarcoma
Infección Inflamación Inflamación Tumor Tumor Tumor Sin diagnóstico Infección Infección Inflamación Inflamación Infección Infección Inflamación Infección Infección Infección Infección Infección Infección Infección Tumor Infección Infección Infección Infección Infección
Pulmón
Hueso
Hígado
Corazón
Infección Infección Infección Inflamación Inflamación Inflamación Tumor Tumor Tumor
EII: enfermedad inflamatoria intestinal; LES: lupus eritematoso sistémico; N: número.
Habitualmente la imagen metabólica está reservada para casos difíciles y en la última fase de las etapas diagnósticas. Recientemente la EANM y la Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging han publicado conjuntamente las directrices para aplicar la 18 F-FDG PET-TC al diagnóstico de algunas infecciones13 . Creemos que nuestros resultados apoyan el uso precoz de la 18 F-FDG PET-TC como herramienta diagnóstica en pacientes con fiebre de causa desconocida, cuando materialmente sea posible. En cualquier caso, serán necesarios estudios prospectivos en entornos clínicos controlados, y estudios de repercusión económica según modelos teóricos o reales, para confirmar la eficacia de la 18 F-FDG PET-TC en el síndrome febril de causa desconocida.
Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
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Autorías 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Responsable de la integridad del estudio: MM. Concepción del estudio: MM. Dise˜ no del estudio: MM, JRG y ER. Obtención de los datos: MPC, MB y MS. Análisis e interpretación de los datos: MM. Tratamiento estadístico: MM. Búsqueda bibliográfica: MM. Redacción del trabajo: MM, JRG y ER. Revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: MM, MPC, MB, MS, JRG y ER. 10. Aprobación de la versión final: MM, MPC, MB, MS, JRG y ER.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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F-FDG PET/CT
Abstract Objective: To review the findings on 18 F-FDG PET-CT in patients with fever of unknown origin lasting more than 7 days. Material and methods: This retrospective descriptive observational study included 93 18 F-FDG PET-CT studies to detect a fever-causing focus done at three nuclear medicine centers from October 2006 through February 2014. A nuclear medicine specialist and a radiologist reviewed the images for foci of pathological uptake; another specialist’s opinion resolved discrepancies. The findings on 18 F-FDG PET-CT studies were checked against clinical and/or histological findings. Results: Abnormal 18 F-FDG uptake on PET-CT that could explain the cause of the fever was found in 52 (56%) of the 93 studies, and the cause of the fever was confirmed in 50 of these 52 studies. In the 50 cases in which the cause of the fever was confirmed, infection was the most common cause (54%), followed by noninfectious inflammatory disease (28%) and tumors (18%). Conclusion: 18 F-FDG PET-CT is useful in diagnosing the cause of prolonged febrile illness, so it might be practical to use it earlier in the diagnostic process. © 2014 SERAM. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción La fiebre sin un foco aparente es un síntoma muy frecuente y habitualmente desaparece en unos días, de manera que la mayoría de los pacientes no suele acudir al médico. Un peque˜ no porcentaje de estos pacientes seguirán con fiebre como principal signo de enfermedad durante más de 7 días y suponen un reto diagnóstico1 . Para aclarar la causa se debe actuar de forma sistemática empezando con una anamnesis cuidadosa, una exploración física adecuada y las pruebas bioquímicas, anatomopatológicas y microbiológicas necesarias. Las pruebas de imagen tienen, entonces, un papel fundamental para diagnosticar la causa de la fiebre2 . Las técnicas estructurales, como la ecografía, la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM), se utilizan con frecuencia para localizar focos inflamatorios o infecciosos. En especial, la TC es una exploración realizada a diario en pacientes posoperados con fiebre ya que permite diagnosticar y tratar innumerables complicaciones posquirúrgicas, aunque en ocasiones solo muestra signos indirectos de inflamación. Sin embargo, en las fases iniciales de la enfermedad, los cambios morfológicos son escasos y pueden pasar desapercibidos en las pruebas estructurales3,4 . En los últimos tiempos han ganado importancia los estudios funcionales basados en la TC y la RM, como los de perfusión, difusión del agua y espectroscopia. Algunos de estos estudios son complejos y están en fase de consolidación y, a excepción de la RM de cuerpo entero con difusión, la cobertura anatómica es, en general, limitada5,6 . La tomografía por emisión de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa marcada con flúor-18 (18 F-FDG) es un buen marcador de enfermedades malignas y procesos inflamatorios e infecciosos, que aumentan el consumo de glucosa7 . La 18 F-FDG PET, como exploración de imagen funcional, permite detectar enfermedad en las fases iniciales, antes de que aparezcan los cambios estructurales visibles3 . La exploración híbrida 18 F-FDG PET-TC es una técnica que puede
ser útil para estudiar el síndrome febril, ya que en una sola prueba obtenemos información funcional (PET) y morfológica (TC), lo que puede detectar la causa de manera incruenta con rapidez y precisión. El objetivo de este estudio ha sido revisar el resultado de la 18 F-FDG PET-TC en pacientes con fiebre de origen no aclarado de más de 7 días de evolución.
Material y métodos Hicimos un estudio observacional descriptivo revisando retrospectivamente 93 18 F-FDG PET-TC solicitadas para detectar el foco causante de la fiebre en 93 pacientes (57 hombres y 36 mujeres; media de edad: 51 a˜ nos; rango: 189 a˜ nos) con fiebre de más de 7 días de evolución. Estas exploraciones se realizaron consecutivamente en tres centros de medicina nuclear entre octubre de 2006 y febrero de 2014. La prueba se realizó a criterio de los especialistas responsables de los pacientes con síndrome febril prolongado en los que se consideraban agotados otros medios diagnósticos. No se solicitó el permiso del comité de ética ya que se trata de un estudio retrospectivo y la prueba estaba indicada en todos los casos. En todos los pacientes se obtuvieron los consentimientos oportunos para la hacer la exploración. Los estudios se realizaron empleando un equipo híbrido PET-TC (Discovery, GE Healthcare, Milwakee Wi, y Gemini GXL Philips y Gemini tecnología TF Philips, Eindhoven, The Netherlands) con un método convencional. Antes de administrar la 18 F-FDG, los pacientes habían ayunado durante más de 6 h y su glucemia era inferior a 8,33 mmol/l. Las imágenes fueron obtenidas a los 50-60 min tras inyectar en vena 4,625 MBq/kg de peso de 18 F-FDG. En ni˜ nos se siguieron las recomendaciones de la European Association of Nuclear Medicine (EANM)8 . La adquisición de las imágenes fue secuencial e incluyó: a) el topograma con TC, para definir el campo de estudio (120Kv y 10 mA), b) la TC diagnóstica de cuerpo
Cómo citar este artículo: Moragas M, et al. Estudio de pacientes con síndrome febril prolongado con Radiología. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.12.013
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entero (140 Kv y 80 mA) y c) la PET corporal con un tiempo de 3 min por campo. Cuando el radiólogo lo consideró necesario, la TC se realizó con contraste intravenoso. Un médico especialista en medicina nuclear y un radiólogo evaluaron conjuntamente las imágenes de la PET, la TC y las de fusión PET-TC. Se realizó un análisis visual y semicuantitativo de las imágenes. Para este último se utilizó el SUV (standardized uptake value) máximo (SUVmáx). El SUV es un índice semicuantitativo que mide la concentración del radiofármaco 18 F-FDG en un área de interés (ROI) y que se localiza en el órgano o lesión que se va a analizar. Se calcula con la dosis inyectada del radiofármaco y el peso corporal del paciente9 . Las discrepancias en el análisis se resolvieron con otros especialistas experimentados en medicina nuclear y radiología. El estudio se consideró patológico cuando había un incremento de la captación de 18 F-FDG, cuantificado por el SUVmáx, no justificado por la actividad o distribución fisiológica del radiofármaco. No se consideraron las captaciones relacionadas con hiperesplenismo ni con hiperreactividad de la médula ósea. Se consideró como estudio negativo aquel que no mostró alteraciones. El resultado de la 18 F-FDG PETTC se comprobó clínica y/o anatomopatológicamente.
Resultados En 52 de los 93 estudios (56%) se identificaron focos de captación anómala de 18 F-FDG que podían justificar el foco febril. Se confirmó la causa en 50 de ellos. En 2 pacientes con captación anómala en las cadenas ganglionares laterocervicales no fue posible establecer el diagnóstico definitivo porque no se les siguió. En 27 pacientes se confirmó la causa de la infección: 7 endocarditis/valvulopatías/prótesis vasculares y catéteres (fig. 1); 5 espondilodiscitis y osteítis; 4 infecciones pulmonares, 3 hepáticas (fig. 2) y 2 gástricas; 2 pancreatitis víricas; 1 colescititis; 1 amigdalitis; 1 parotiditis y 1 absceso cerebral. En 14 pacientes se confirmó una causa inflamatoria: 5 vasculitis (4 arteritis de células gigantes y 1 arteritis de Takayasu) (fig. 3), 3 adenitis, 2 neumonitis por toxicidad a la quimioterapia, 1 lupus eritematoso sistémico, 1 poliartritis, 1 mielitis cervical y 1 enfermedad inflamatoria intestinal. En 9 pacientes se confirmó un tumor: 3 linfomas (fig. 4), 2 sarcomas de Kaposi, 1 carcinoma epitelial de ovario, 1 hepatocarcinoma, 1 carcinoma papilar de tiroides y 1 rabdomiosarcoma de partes blandas. En resumen, de los 50 estudios positivos con 18 F-FDG en los que se pudo establecer el origen, la infección (54%) fue la primera causa de fiebre, seguida de la enfermedad inflamatoria no infecciosa (28%) y la enfermedad tumoral (18%) (tabla 1).
Discusión El resultado más importante de este estudio es haber reproducido la proporción de pacientes con fiebre de origen desconocido (56%) en los que la 18 F-FDG PET-TC permite detectar el foco de origen del síndrome febril, con una muestra grande. La 18 F-FDG PET-TC se introdujo inicialmente para estudiar tumores9 . La elevada tasa de glucólisis y la sobreexposición del número de transportadores de glucosa en las
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membranas de las células tumorales se traducían en una captación aumentada del radiofármaco4 . Posteriormente se constató que esta captación de 18 F-FDG no era específica del tumor, sino que estaba también presente en procesos inflamatorios e infecciosos en los que predominan los neutrófilos y los macrófagos2 . Este falso positivo reconocido en los estudios oncológicos se transformó en una ventaja potencial de la técnica para estudiar la fiebre de origen desconocido, al permitir valorar de una sola vez la enfermedad tumoral, la infección y la inflamación4 . Sin embargo, la contribución de la 18 F-FDG PET-TC al estudio del síndrome febril no está aún establecida. La tasa de detección de la causa puede estar entre un 50% y un 68% de los pacientes7,10,11 , que es similar a la nuestra. Nuestro estudio tiene como grandes ventajas el gran tama˜ no muestral y el hecho de que la 18 FFDG PET-TC ha permitido modificar la conducta clínica en los 52 pacientes en quienes se detectó la causa de la fiebre. Habitualmente, el diagnóstico etiológico en pacientes con síndrome febril prolongado es complejo y en muchas ocasiones el coste es elevado7 . Por ello, el diagnóstico precoz es importante para iniciar el tratamiento y reducir los gastos. Se han descrito más de 200 causas de fiebre prolongada, y los cuatro principales subgrupos etiológicos son las infecciones, las enfermedades inflamatorias no infecciosas, las neoplasias y una miscelánea2 . Las infecciones son una cuarta parte de las causas de fiebre prolongada, por este orden: tuberculosis, abscesos, endocarditis, osteomielitis y sinusitis12 . De nuestros 50 pacientes con diagnóstico etiológico, más de la mitad tuvieron causa infecciosa, entre las que destacaban las de origen cardíaco o vascular, las osteítis y las infecciones pulmonares. Las causas inflamatorias descritas con mayor frecuencia son la artritis reumatoide y las vasculitis12 . Las causas neoplásicas más frecuentes son el linfoma, la leucemia crónica, el carcinoma renal y la enfermedad metastásica2,12 . Al ser la 18 F-FDG PET-TC una técnica de cuerpo completo, es muy útil en pacientes con fiebre sin focalidad. En nuestro estudio permitió localizar el foco en zonas atípicas como el cerebro (absceso cerebral) y la columna vertebral (espondilodiscitis), para luego estudiarlas más detalladamente con otros medios. La desventaja de la limitación anatómica de la PET se resuelve con los estudios híbridos con TC, que además permiten diferenciar mejor la captación fisiológica de la patológica2 . Una de las limitaciones de nuestro estudio es no disponer de información de seguimiento de los 41 estudios negativos con 18 F-FDG PET-TC. Algunos autores sugieren que ante un paciente con fiebre prolongada en el que se ha excluido la enfermedad sistémica no focal, una 18 F-FDG PET-TC negativa tiene un valor predictivo negativo alto y aconseja la actitud expectante2 . Otra limitación es la imposibilidad de realizar un estudio de validez de prueba diagnóstica en un entorno tan heterogéneo y sin un patrón de referencia válido. La heterogeneidad del origen de los pacientes introduce un sesgo de selección, porque, por ejemplo, impide controlar la calidad de los abordajes clínicos y la posibilidad de que se hubiera llegado al diagnóstico por otros medios. A las otras limitaciones reconocidas hay que a˜ nadir un sesgo de dependencia, una vez que el propio resultado positivo en la exploración que se evalúa puede haber influido en el diagnóstico final, e impide detectar falsos positivos.
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Figura 1 Paciente portador de catéter central con fiebre de origen desconocido y hemocultivo persistentemente positivo por Escherichia coli. A) Imagen de PET volumétrica de cuerpo completo; B) Imagen axial de TC, y C) imagen de fusión PET-TC. En la PET se observa captación patológica de la 18 F-FDG en la aurícula derecha (SUVmáx: 3,3) (flecha negra), que en la imagen de fusión con TC localizamos junto al extremo distal del catéter (flecha blanca) y que obligó a retirarlo. Se confirmó el origen infeccioso de la fiebre.
Figura 2 Paciente con poliquistosis hepatorrenal, síndrome febril y hemocultivo positivo por Escherichia coli que se estudia para buscar el foco infeccioso. A) Imagen de PET volumétrica de cuerpo completo; B) imagen axial de TC, y C) fusión PET-TC. Con la PET se identifica una captación patológica de la 18 F-FDG de distribución anular en el hígado (flecha negra) sugestiva de ser el foco infeccioso. Coincide en la TC sin contraste con una pared engrosada y contenido más denso del quiste del segmento III hepático (flecha blanca). Es compatible con un quiste sobreinfectado.
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Figura 3 Paciente con fiebre y síntomas sugestivos de vasculitis. A) Imagen coronal de PET de cuerpo completo y B) imagen axial de TC con contraste intravenoso. Las imágenes de PET muestran actividad hipermetabólica en las paredes de la aorta (flechas negras) desde la raíz, que se extiende al cayado aórtico, aorta descendente y aorta abdominal. Confirman un proceso inflamatorio mural, sin cambios morfológicos significativos en la imagen axial de la TC. El paciente fue diagnosticado de vasculitis de grandes vasos.
Figura 4 A) Imagen de PET volumétrica de cuerpo completo y B) cortes axiales de fusión PET-TC de un paciente con múltiples adenopatías metabólicamente activas en cadenas supradiafragmáticas (flechas) e infradiafragmáticas (flechas gruesas), y esplenomegalia hipermetabólica con mayor actividad de carácter nodular en el polo inferior (flechas discontinuas). Es compatible con un linfoma con afectación esplénica. La biopsia de una adenopatía laterocervical fue positiva para linfoma de Hodgkin.
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M. Moragas et al Tabla 1
Resultados de los 18F-FDG PET-TC positivos
Localización
N
Entidad clínica
Diagnóstico
Adenopatías-tejido linfático
1 3 1 2 1 2 2
Amigdalitis vírica Adenitis LES Linfoma de Hodgkin Linfoma no hodgkiniano Sarcoma Kaposi en VIH+ Idiopático
Vasos
Páncreas Estómago
1 2 4 1 1 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 2 2
Parótidas Vesícula biliar Cerebro Médula espinal Colon Articulaciones Tiroides Ovario Tejidos blandos
1 1 1 1 1 1 1 1 1
Prótesis vascular aortoilíaca Prótesis vascular de aorta Arteritis de células gigantes Arteritis de Takayasu Neumonía bacteriana Neumonía vírica Neumonitis Espondilodiscitis cervical Espondilodiscitis dorsal Osteítis de isquion Osteítis de esternón Hepatitis vírica Quiste infectado Absceso hepático Hepatocarcinoma Endocarditis bacteriana Prótesis valvular aórtica Punta de catéter central Pancreatitis vírica Gastritis por Helicobacter pylori Parotiditis vírica Colecistitis Absceso cerebral Mielitis transversa cervical Colitis-EII Poliartritis Carcinoma papilar de tiroides Carcinoma epitelial de ovario Rabdomiosarcoma
Infección Inflamación Inflamación Tumor Tumor Tumor Sin diagnóstico Infección Infección Inflamación Inflamación Infección Infección Inflamación Infección Infección Infección Infección Infección Infección Infección Tumor Infección Infección Infección Infección Infección
Pulmón
Hueso
Hígado
Corazón
Infección Infección Infección Inflamación Inflamación Inflamación Tumor Tumor Tumor
EII: enfermedad inflamatoria intestinal; LES: lupus eritematoso sistémico; N: número.
Habitualmente la imagen metabólica está reservada para casos difíciles y en la última fase de las etapas diagnósticas. Recientemente la EANM y la Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging han publicado conjuntamente las directrices para aplicar la 18 F-FDG PET-TC al diagnóstico de algunas infecciones13 . Creemos que nuestros resultados apoyan el uso precoz de la 18 F-FDG PET-TC como herramienta diagnóstica en pacientes con fiebre de causa desconocida, cuando materialmente sea posible. En cualquier caso, serán necesarios estudios prospectivos en entornos clínicos controlados, y estudios de repercusión económica según modelos teóricos o reales, para confirmar la eficacia de la 18 F-FDG PET-TC en el síndrome febril de causa desconocida.
Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
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Autorías 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Responsable de la integridad del estudio: MM. Concepción del estudio: MM. Dise˜ no del estudio: MM, JRG y ER. Obtención de los datos: MPC, MB y MS. Análisis e interpretación de los datos: MM. Tratamiento estadístico: MM. Búsqueda bibliográfica: MM. Redacción del trabajo: MM, JRG y ER. Revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: MM, MPC, MB, MS, JRG y ER. 10. Aprobación de la versión final: MM, MPC, MB, MS, JRG y ER.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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