Evaluación de dos pautas de quimioprofilaxis tuberculosa en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

ORIGINALES Evaluación de dos pautas de quimioprofilaxis tuberculosa en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana Elisa Martínez Alfaroa, Fernando Cuadrab, Javier Soleraa, Miguel Ángel Maciác, Paloma Geijod, Pedro Antonio Sánchez Martíneze, Manuel Rodríguez Zapataf, José Largob, María Antonia Sepúlvedab, Carmen Rosad, Lorenzo Sánchezf, Alfredo Espinosaa, Fernando Mateosa, J.J. Blancha, y miembros del grupo GECMEIa Servicios de Medicina Interna. Hospitales Generales de aAlbacete, bToledo, dCuenca y fGuadalajara. e Centro Penitenciario de Ocaña II y Centro de Farmacovigilancia de Castilla-La Mancha. c Consejería de Sanidad. Toledo.

OBJETIVO: Evaluar la cumplimentación, tolerancia y eficacia de una pauta corta de quimioprofilaxis para tuberculosis con isoniacida y rifampicina durante 3 meses frente a una pauta estándar de isoniacida durante 12 meses en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). PACIENTES Y MÉTODOS: Ensayo clínico prospectivo, comparativo, aleatorizado y abierto realizado en cuatro hospitales generales y un centro penitenciario de Castilla-La Mancha. La profilaxis se administró en pacientes PPD positivos y pacientes anérgicos de acuerdo con las normas de los Centers for Diseases Control (CDC) de 1991. Los pacientes se distribuyeron de forma aleatoria en dos pautas: pauta de rifampicina a los que se les administraron 300 mg/día de isoniacida y 600 mg/día de rifampicina durante 3 meses, y pauta de isoniacida a los que se les administraron 300 mg/día de isoniacida durante 12 meses. RESULTADOS: Se incluyeron 133 pacientes: 64 en la pauta isoniacida y 69 en la pauta rifampicina. Se toleró mejor la pauta de rifampicina, con un 28% de efectos adversos frente a un 55% en la pauta de isoniacida. La hepatotoxicidad fue más frecuente en la pauta de isoniacida, con un riesgo relativo (RR) de 2,2 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,23-4,01). La hepatotoxicidad grave, que obligó a suspender el tratamiento, se relacionó con el tiempo de administración del fármaco, siendo más frecuente en la pauta de 12 meses. Se cumplimentó mejor la pauta corta, pero sin diferencias valorables. La incidencia de tuberculosis fue de 4,23 casos por 100 personas-año para la pauta de isoniacida y 2,08 para la pauta de rifampicina, con un riesgo relativo para desarrollar tuberculosis con la pauta de rifampicina de 0,51 (IC del 95%, 0,09-2,8) frente a la pauta de isoniacida, no estadísticamente significativo. La estancia en prisión se asoció con un riesgo significativo de tuberculosis, independientemente de la pauta de tratamiento (RR = 9,2; IC del 95%; 1,06-80,2). CONCLUSIONES: En pacientes con infección por el VIH con PPD positivo o anérgicos, la pauta de rifampicina es al menos igual de eficaz para prevenir el desarrollo de tuberculosis que la pauta de isoniacida, y presenta menos efectos adversos.

Palabras clave:Infección por VIH; Quimioprofilaxis; Tuberculosis.

Assessment of two chemoprophylaxis regimens for tuberculosis in HIV-infected patients OBJECTIVE: To assess the compliance, tolerance and efficacy of a short chemoprophylasis regimen (IR) for tuberculosis using isoniazid (INH) plus rifampin (RIF) during 3 months versus a standard regimen (I) of isoniazid during 12 months in HIV positive patients. MATERIAL AND METHODS: Prospective, comparative, randomized and open clinical trial in four general hospitals and one prison hospital of Castilla-La Mancha. Prophylaxis was administered to PPD-positive patients and to anergic patients according to the CDC recommendations (1991). Patients were randomized in two treatment groups: regimen IR, isoniazid 300 mg daily and rifampin 600 mg daily; regimen I, isoniazid 300 mg during 12 months. RESULTS: 133 patients were included, 64 to regimen I and 69 to regimen IR. Regimen IR had a better tolerance with a 28% of adverse effects versus 55% in regimen I. Hepatotoxicity was more frequent in regimen I with a RR = 2.2 (CI 95% 1.23-4.01). Severe hepatotoxicity leading to treatment withdrawal was related to drug administration time and was more frequent in the 12 months regimen group. Short regimen showed a better compliance, without significant differences. Tuberculosis incidence rate was a 4.23 cases/100 persons - year for regimen I and 2.08 in regimen IR, with a relative risk for developing tuberculosis with regimen IR group of 0.51 (CI 95% 0.09-2.8) versus regimen I group, without statistical significance. Prison stay was associated to a significant risk for tuberculosis, regardless of both regimens (RR = 9.2 CI 95%, 1.06-80.2). CONCLUSIONS: In HIV-infected patients with PPD(+) or anergic, regimen with IR is at least as effective as regimen I for preventing the development of tuberculous disease, and has less adverse effects.

Med Clin (Barc) 2000; 115: 161-165

Correspondencia: Dra. E. Martínez Alfaro. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General de Albacete. Hnos. Falcó, s/n. 02006 Alicante. *Los miembros del grupo GECMEI que han colaborado en la elaboración de este trabajo son: Lourdes Sáez Méndez, M.a Dolores Ruiz Ribó, Mariano Arévalo y Alberto Roldán. Recibido el 21-2-2000; aceptado para su publicación el 20-6-2000

El riesgo de desarrollar tuberculosis activa es 6-15 veces mayor en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)1,2 dependiendo del grupo de riesgo, estadio de la infección y zona geográfica de procedencia. En los EE.UU. hay una tasa estimada de 6.0009.000 casos nuevos anuales3. La tasa de incidencia anual de tuberculosis en España se estima entre 40 y 50 casos por cada 100.000 habitantes4, representando una de las incidencias más altas de los países occidentales. Desde 1990, España tiene la mayor incidencia de sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) de Europa. Ambas epidemias presentan un amplio solapamiento en nuestro país, con una alta prevalencia de coinfección por el VIH y Mycobacterium tuberculosis. En España la tuberculosis es la enfermedad definitoria de sida más frecuente5. Al igual que en la población general, la detección precoz y el tratamiento de los nuevos casos de enfermedad constituyen las armas más eficaces para el control y la erradicación de la tuberculosis. La quimioprofilaxis ofrece la posibilidad de evitar el desarrollo de la enfermedad, disminuyendo además el riesgo de transmisión a otros sujetos. Los Centers Diseases Control (CDC) y la Sociedad Torácica Americana recomendaron inicialmente un régimen de 12 meses con isoniacida para el tratamiento de la tuberculosis latente en adultos infectados por el VIH6,7. En la actualidad se considera que esta pauta confiere una protección frente a la tuberculosis del 83%8 en pacientes infectados por el VIH, mientra que 6 meses con isoniacida confieren una protección del 67-759,10 en este grupo de pacientes. En los enfermos anérgicos infectados por el VIH se ha demostrado un riesgo de desarrollo de tuberculosis similar a los pacientes PPD positivos1. Por otra parte, también se ha observado que la profilaxis con isoniacida disminuye el riesgo de desarrollar tuberculosis tanto en la población PPD positiva como PPD negativa en zonas con alta endemia de tuberculosis8.

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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 115. NÚM. 5. 2000

Existen varias pautas cortas con asociaciones de fármacos (isoniacida más rifampicina durante 3 meses; isoniacida, rifampicina y pirazinamida durante 3 meses; rifampicina más pirazinamida durante 3 meses, y rifampicina más pirazinamida durante 2 meses) con una eficacia demostrada frente al placebo para prevenir la enfermedad tuberculosa11. Estas pautas cortas pueden ser mejor cumplimentadas por los pacientes y, por tanto, ser más eficaces para prevenir el desarrollo de enfermedad tuberculosa. El objetivo de nuestro estudio fue comparar, en la época previa a los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia, el papel protector de la profilaxis para la tuberculosis con una pauta corta con isoniacida y rifampicina durante 3 meses frente a isoniacida durante 12 meses, valorando también la tolerancia y la adherencia al tratamiento. Pacientes y métodos Ensayo clínico aleatorizado, prospectivo y abierto, desarrollado en cuatro hospitales generales y un centro penitenciario de la Comunidad de Castilla-La Mancha, realizado en pacientes seropositivos para el VIH. Se seleccionaron los pacientes entre agosto de 1994 y octubre de 1997, con un seguimiento previsto de 24 meses o bien hasta la aparición de tuberculosis, muerte del paciente o pérdida para el seguimiento. La inclusión de los pacientes se realizó con las recomendaciones de los CDC y de la American Thoracic Society de 199012,13 de indicación de quimioprofilaxis para tuberculosis: pacientes seropositivos para el VIH con una prueba de tuberculina ≥ 5 mm y personas anérgicas en un área con incidencia de tuberculosis alta, como ocurre en nuestro medio. Los criterios de exclusión fueron: contraindicación para utilizar alguno de los fármacos administrados en el estudio (rifampicina o isoniacida), hepatopatía con transaminasas por encima de 5 veces el valor normal, gestación o lactancia, porfiria, tratamiento con otros fármacos que pueden interferir el metabolismo de la rifampicina, tuberculosis activa, quimioprofilaxis previa y no aceptación del consentimiento informado. La prueba de la tuberculina se realizó con 2 U de PPD RT23 (Instituto Serológico de Copenhague; distribuido por Laboratorios Llorente S.A., Madrid), equivalentes a 5 U de PPD. El procedimiento se realizó según las normas del grupo TIR-SEPAR14 y se leyó a las 48-72 h por una enfermera especialmente entrenada. Se consideró positivo un diámetro de induración igual o superior a 5 mm. En todos los pacientes en los que la lectura fue negativa se repitió la prueba a los 7 días para descartar atenuación de la hipersensibilidad retardada o efecto Booster. La sensibilidad retardada se valoró mediante una prueba cutánea de sensibilidad retardada a 7 antígenos y un testigo con un aplicador comercial de resina acrílica para pruebas cutáneas múltiples (Multitest IMC, Institut Merieux, Lyon, Francia). Se definió como anergia la ausencia de induración igual o superior a 2 mm de diámetro, a las 48 h, a cualquiera de los 7 antígenos. Se consideraron conversores del PPD aquellos pacientes con prueba previa de PPD y Booster negativo y en los que se objetivó una induración de 5 mm o más. El ensayo fue aprobado por los comités éticos de investigación clínica de los distintos centros participantes y se obtuvo el consentimiento informado, por escrito, de todos los sujetos participantes en el mismo. Los pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria en 2 pautas de tratamiento, mediante un método de números aleatorios: pauta I, a los que se les administró isoniacida, 300 mg/día, durante 12 meses (Cemidon 150 B6, Gayoso-Welcome S.A. Madrid y Alcala Farma SL. Madrid) y pauta de rifampicina, que recibieron isoniacida, 300 mg/día, y rifampicina, 600 mg/día, durante 3 meses (Rifinah, Marion Merrel Dow S.A., Madrid).

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El principal punto a analizar fue el desarrollo de tuberculosis activa en los 2 primeros años tras el inicio del tratamiento, diagnosticado mediante baciloscopia positiva y confirmación posterior con cultivo, aislamiento de Mycobacterium tuberculosis en cualquier muestra clínica y criterios histopatológicos compatibles con tuberculosis. Se evaluaron también la frecuencia y severidad de los efectos adversos y la adherencia al tratamiento. A todos los pacientes que cumplían criterios de inclusión se les realizó un protocolo clínico y una analítica que incluía hemograma, bioquímica y linfocitos CD4. Se descartó la existencia de enfermedad tuberculosa mediante radiografía de tórax, baciloscopia y cultivo de esputo. En los casos en los que no era posible recoger muestras adecuadas de esputo, se recogieron muestras de orina para baciloscopia y cultivo en medio específico. A los pacientes asignados a la pauta de rifampicina se realizaron controles de seguimiento clínicos y analíticos, con hemograma y bioquímica a los 15, 45 y 90 días, y a los pacientes incluidos en la pauta I se les realizaron controles clínicos y analíticos a los 15, 45, 90 días y 5, 7, 9 y 11 meses. Tras finalizar el tratamiento, a todos los pacientes se les realizaron controles anuales, clínicos y analíticos para descartar la aparición de tuberculosis. Se utilizaron como criterios de retirada la aparición de efectos adversos graves que pusieron en peligro la vida del paciente y/o no pudieran controlarse con tratamiento médico. Se definió hepatotoxicidad como un aumento de AST (aspartato-aminotransferasa) y/o ALT (alanino-aminotransferasa) dos veces por encima de su valor basal15. Se consideró hepatotoxicidad grave la elevación de AST y/o ALT 5 veces por encima del valor normal. La cumplimentación del tratamiento se evaluó mediante entrevista clínica en todos los pacientes, realizando además en algunos casos recuento de comprimidos y estudio de metabolitos en orina. Se consideró cumplimentación adecuada cuando fue mayor del 80% del total del tratamiento. El tamaño de la muestra se calculó partiendo de la hipótesis de trabajo de que la pauta corta sería mejor cumplimentada que la pauta larga, y se estimó en 114 pacientes por grupo. Finalmente, esta cifra no se pudo alcanzar debido a la introducción de nuevos tratamientos antirretrovirales a partir de mediados de 1996, con interacciones entre estos fármacos y la utilización de rifampicina en una de las pautas. Esto hizo difícil la inclusión de pacientes a partir de ese momento y se finalizó antes el estudio. Análisis estadístico La comparación de las variables continuas se llevó a cabo mediante la prueba de la t de Student, o la U de Mann-Whitney cuando no pudo asumirse la normalidad en la distribución de los datos. El análisis estadístico de las variables discretas se realizó mediante la prueba de la χ2 con la corrección para la continuidad de Yates o el test exacto de Fisher cuan-

do alguno de los valores esperados era menor de 5. La tasa de incidencia de tuberculosis por 100 personas año se calculó dividiendo el número de casos de tuberculosis por la suma de los tiempos de seguimiento de cada una de las personas con riesgo. La curva de supervivencia se expresa según el método de Kaplan-Meyer. El riesgo relativo de tuberculosis en función de la pauta de quimioprofilaxis se realizó mediante el cálculo de la razón de riesgo a través de una regresión de riesgos proporcionales o regresión de Cox. Los cálculos se realizaron con el programa estadístico Epi-Info versión 6.0 (CDC, Atlanta, EE.UU.)16. La regresión de Cox se calculó con el programa SPSS.

Resultados Desde agosto de 1994 a octubre de 1997 se incluyeron 133 pacientes en el ensayo; 64 fueron asignados al grupo de isoniacida y 69 al grupo de isoniacida y rifampicina. Los pacientes fueron seguidos hasta febrero de 1999. Las características basales de los dos grupos se detallan en la tabla 1. No se observaron diferencias significativas en cuanto a edad, sexo, antecedente de estancia en prisión, uso de drogas por vía parenteral, estadio de la infección por VIH, cifra media de linfocitos CD4, enfermedades previas, presencia de anticuerpos frente a virus de hepatitis C (VHC), B (VHB) y delta, PPD+ y alteraciones en la radiografía de tórax en las dos pautas de tratamiento. Tampoco se encontraron diferencias entre los valores basales de transaminasas. Efectos adversos De 124 pacientes en los que se pudieron evaluar los efectos adversos, 51 presentaron algún efecto secundario, con diferencias significativas entre los 2 grupos, siendo más frecuentes en la pauta de isoniacida (tabla 2). El efecto adverso más frecuente en las dos pautas fue la hepatotoxicidad, seguido por las alteraciones gastrointestinales, exantema y cefalea. Una paciente tratada con isonicida presentó neuropatía periférica con afección del nervio radial izquierdo cuan-

TABLA 1 Características basales de los pacientes Características

N.o de pacientes Edad media (años) Sexo (varón) Prisión ADVP Media linfocitos CD4 (× 106/l) Estadios A1, B1 A2, B2, C2 A3, B3, C3 Ac VHC+ (127) Ac VHB+ (117) Ac VHD+ Enfermedades previas PPD+ Conversión PPD (48) Alteración radiografía tórax a

Total

133 32,2 102 (76%) 56 (42%) 95 (71%) 396 33 (25%) 48 (36%) 50 (38%) 90 (70%) 81 (69%) 2 (1,5%) 87 (65%) 47 (35%) 9 (18%) 11 (8%)

Pauta Ia

64 31,3 49 (76%) 30 (46%) 44 (68%) 353 15 (24%) 21 (33%) 26 (41%) 43 (71%) 39 (70%) 1 (1,5%) 38 (59%) 21 (32%) 5 (21%) 5 (7%)

Pauta IRb

69 33 53 (76%) 26 (37%) 51 (73%) 384 18 (26%) 27 (39%) 24 (34%) 47 (70%) 42 (67%) 1 (1,4%) 49 (71%) 26 (37%) 4 (16%) 6 (8%)

p

0,2 0,8 0,2 0,6 0,3 0,8 0,5 0,6 0,9 0,9 1 0,3 0,6 0,7 0,8

Pauta I: isoniacida 12 meses. bPauta IR: isoniacida más rifampicina 3 meses. ADVP: adictos a drogas por vía parenteral. Ac VHC+: anticuerpos frente al virus de la hepatitis C. Ac VHB+: anticuerpos frente al virus de la hepatitis B. Ac VHD+: anticuerpos frente al virus de la hepatitis delta.

E. MARTÍNEZ ALFARO ET AL.– EVALUACIÓN DE DOS PAUTAS DE QUIMIOPROFILAXIS TUBERCULOSA EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

TABLA 2 Tolerancia, retirada del tratamiento, cumplimentación y abandonos en las dos pautas Características

Efectos adversos (124) Hepatotoxicidad (124) Hepatotoxicidad leve Hepatotoxicidad grave Retirada Cumplimentación correcta Abandono a

Pauta Ia

Total

51 (41%) 37 (29%) 22 (17%) 15 (12%) 20 (15%) 81 (61%) 30 (22%)

33 (55%) 25/60 (41%) 14 (23%) 11 (18%) 15 (23%) 37 (57%) 16 (25%)

Pauta IRa

p

18 (28%) 12/64 (18%) 8 (12,5%) 4 (6%) 5 (7%) 44 (63%) 14 (20%)

0,004 0,009 0,1 0,07 0,01 0,7 0,6

Pauta I: isoniacida 12 meses. bPauta IR: isoniacida más rifampicina 3 meses.

te al 10%) aunque las diferencias tampoco fueron estadísticamente significativas (p = 0,1).

TABLA 3 Momento de aparición de la hepatotoxicidad Tiempo (meses)

Pauta Ia

Pauta IRb

1 2 3 4 5 7 8 9 11

1 1 2 1 1 2 1 1 1

1 1 2

a

Pauta I: isoniacida 12 meses. bPauta IR: isoniacida más rifampicina 3 meses.

do tomaba concomitantemente tratamiento con zidovudina, no pudiéndose atribuir el efecto adverso con mayor probabilidad a uno o a otro. El 41% de los pacientes de la pauta de isoniacida presentaron hepatotoxicidad, frente al 18% de la pauta de rifampicina e isoniacida (RR = 2,22 IC del 95% 1,23-4,01; p = 0,009). La hepatotoxicidad grave también fue más frecuente en la pauta de isoniacida, aunque sin diferencias significativas. En ninguno de los casos de hepatotoxicidad, ésta se manifestó con síntomas clínicos en relación con las alteraciones de la función hepática. El momento de aparición de la hepatotoxicidad se expone en la tabla 3. En las dos pautas se detectaron 4 casos de hepatotoxicidad grave en los primeros 3 meses. Al prolongarse el tiempo de administración de la isoniacida siguieron apareciendo cuadros de hepatotoxicidad grave. La retirada del tratamiento por efectos adversos se produjo en 15 pacientes de la pauta de isoniacida y 5 pacientes de la pauta isoniacida y rifampicina (RR = 3,34; IC del 95% 1,29-8,65; p = 0,01). Se intentó relacionar la aparición de efectos adversos con la condición de ser portador de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C. Los efectos adversos totales fueron más frecuentes en los sujetos seropositivos para el virus de la hepatitis C (46%) que en aquellos seronegativos para el mismo (34%), pero sin diferencias significativas (p = 0,3). La hepatotoxicidad también fue más frecuente en los pacientes portadores de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C (el 35 fren-

Cumplimentación Cumplimentaron de forma correcta la quimioprofilaxis el 57% de los pacientes de la pauta isoniacida y el 63% de la pauta isoniacida y rifampicina, sin diferencias significativas (tabla 2). El abandono voluntario de la quimioprofilaxis se produjo en el 25% de los pacientes de la pauta isoniacida frente al 20% de la pauta isoniacida y rifampicina, sin diferencias significativas. Mortalidad Fallecieron 10 pacientes durante el tratamiento o a lo largo del seguimiento, cuatro en la pauta isoniacida y seis en la pauta isoniacida y rifampicina. Ninguna de las causas de muerte pudo atribuirse a la aparición de enfermedad tuberculosa ni tampoco a efectos adversos derivados

del tratamiento y no hubo diferencias estadísticas entre los 2 grupos (p = 0,7). Las causas de fallecimiento fueron las siguientes: cáncer de pulmón (n = 1) caquexia asociada a sida (n = 1), enfermedad diseminada por citomegalovirus (n = 1), infección diseminada por Mycobacterium avium (n = 1), linfoma (n = 1), sepsis por gramnegativos (n = 1), toxoplasmosis cerebral (n = 2), fallecimiento en su domicilio por causa desconocida (n = 1) y muerte violenta (n = 1). Eficacia Seis pacientes (4,5%) desarrollaron tuberculosis; de éstos, cuatro correspondieron a la pauta que había tomado isoniacida (6,25%) y dos a la pauta de isoniacida más rifampicina (2,9%). La mediana de tiempo de seguimiento fue de 19 meses en la pauta isoniacida y de 16 meses en la pauta isoniacida y rifampicina. El número de tuberculosis por 100 personas año fue de 4,23 para el grupo de pacientes que recibió isoniacida y 2,08 para el grupo de pacientes que recibió isoniacida más rifampicina, sin diferencias significativas. En la tabla 4 aparecen los datos de los pacientes en cuanto a PPD, tiempo desde el inicio de la quimioprofilaxis, cumplimentación de la misma y localización de la tuberculosis. Realizando un análisis estadístico multivariante (regresión de Cox), al introducir diferentes covariables con posible valor pronóstico (edad, sexo, uso de drogas por vía

TABLA 4 Pacientes que desarrollaron tuberculosis Pauta

I IR IR I I I

PPD

– + – + + +

Tiempo de latencia

Cumplimentación

7 meses 5 meses 16 meses Durante la quimioprofilaxis 14 meses 14 meses

Sí No Sí Sí Sí No

Localización

Pulmonar Ganglionar Pulmonar Ganglionar Pulmonar y ganglionar Pulmonar

Tiempo de latencia: desde la finalización de la quimioprofilaxis hasta el desarrollo de enfermedad tuberculosa. Pauta I: isoniacida 12 meses; pauta IR: isoniacida más rifampicina 3 meses.

TABLA 5 Características basales de los pacientes PPD (+) y anérgicos Características

Número de pacientes Edad media (años) Sexo (varón) Prisión ADVP Media linfocitos CD4 (× 106/l) Estadios A1, B1 A2, B2, C2 A3, B3, C3 Ac VHC+ (127) Ac VHB+ (117) Enfermedades previas Alteración radiografía tórax

Total

133 32,2 102 (76%) 56 (42%) 95 (71%) 396 33 (25%) 48 (36%) 50 (38%) 90 (70%) 81 (69%) 87 (65%) 11 (8%)

PPD (+)

Anérgicos

47 32,4 42 (89%) 30 (63%) 41 (87%) 526 24 (51%) 19 (40%) 2 (4%) 37 (82%) 29 (69%) 25 (53%) 1 (2%)

86 31,9 60 (69%) 26 (30%) 54 (62%) 281 9 (10%) 29 (34%) 46 (54%) 53 (64%) 50 (66%) 49 (73%) 10 (11%)

p

0,3 0,01 0,0007 0,002 < 0,0001 < 0,0001 0,5 < 0,0001 0,05 0,9 0,04 0,09

ADVP: adictos a drogas por vía parenteral. Ac VHC+: anticuerpos frente al virus de la hepatitis C; Ac VHB+: anticuerpos frente al virus de la hepatitis B.

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TABLA 6 Tolerancia y cumplimentación de la quimioprofilaxis en pacientes PPD (+) frente a anérgicos Características

Efectos adversos (124) Hepatotoxicidad (124) Hepatotoxicidad leve Hepatotoxicidad grave Retirada por efectos secundarios Cumplimentación correcta Abandono

Total

Anérgicos

p

12 (29%) 11/42 (26%) 7 (16%) 4 (9%)

39 (46%) 26/82 (31%) 15 (18%) 11 (13%)

0,09 0,6 0,9 0,7

20 (15%) 81 (61%) 30 (22%)

4 (8%) 26 (55%) 15 (31%)

16 (18%) 55 (63%) 15 (17%)

0,2 0,4 0,09

parenteral [ADVP], estancia en prisión, estadio C de infección por VIH, número de CD4), no se modificó la estimación del RR de tuberculosis en relación con la pauta de tratamiento. Del resto de variables sólo la estancia en prisión se asoció con un riesgo relativo significativo (p = 0,04) de desarrollo de tuberculosis: RR = 9,2 (IC del 95%, 1,1-80,2), independientemente del resultado del PPD. Pacientes PPD (+) frente a pacientes anérgicos Se compararon estos dos grupos de pacientes en relación con los efectos adversos, eficacia y cumplimentación. Las características basales de los dos grupos fueron diferentes en cuanto al sexo, estancia en prisión, uso de drogas por vía parenteral, número de CD4, estadio de la infección por VIH y enfermedades previas (tabla 5). Los 10 pacientes fallecidos eran anérgicos, frente a ningún paciente fallecido en el grupo de PPD (+) (p = 0,01). No se observaron diferencias en la tolerancia y cumplimentación del tratamiento entre los pacientes PPD (+) y los anérgicos (tabla 6). En cuanto a la incidencia de tuberculosis aparecieron 4 casos de tuberculosis (8,5%) en pacientes PPD (+) frente a dos en los pacientes anérgicos (2,3%), sin diferencias significativas (RR = 5,02; IC del 95% 0,927,8; p = 0,06). Discusión La quimioprofilaxis para tuberculosis con isoniacida ha demostrado ser eficaz, tanto en pacientes seronegativos como seropositivos para el VIH, en la prevención de la enfermedad tuberculosa. Su eficacia depende del tiempo de administración del fármaco y de la cumplimentación del tratamiento. Las pautas cortas de quimioprofilaxis también han sido ensayadas en pacientes con infección por VIH, demostrando eficacia similar a la pauta de 12 meses con isoniacida. Según los CDC, se consideran opciones razonables para la prevención del desarrollo de enfermedad tuberculosa las pautas cortas con asocia-

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PPD (+)

51 (41%) 37 (29%) 22 (17%) 15 (12%)

ciones de fármacos durante 2-3 meses (pirazinamida más rifampicina11,17,18, isoniacida más rifampicina9). En nuestro estudio llama la atención la alta incidencia de efectos adversos, en las dos pautas de tratamiento respecto a otras series9,10. Los pacientes de la pauta isoniacida presentaron algún efecto adverso en el 55% de los pacientes, frente al 11,2% en la serie de Whalen9. En cuanto a los pacientes de la pauta de isoniacida y rifampicina se observaron efectos adversos en el 28%, frente al 9,7% de la misma serie. Es posible que el riguroso control analítico de los pacientes pueda influir en el alto porcentaje de casos detectados respecto a otras series, ya que la mayor proporción de efectos adversos fue debida a hepatotoxicidad, y ésta cursó de forma asintomática casi siempre, incluso cuando los pacientes presentaban cifras de transaminasas por encima de 5 veces el valor normal y se encontraban asintomáticos. El hecho de ser una población con un alto porcentaje de hepatopatía por virus C podría haber influido en la hipertransaminasemia, si bien esto no se ha podido demostrar en nuestro trabajo. Cuando se valora la toxicidad hepática en relación con el empleo de fármacos antituberculosos, en pacientes sin infección por VIH, Malcolm et al19, en un metaanálisis, observaron en las pautas de isoniacida una media de toxicidad hepática del 0,5% (límites, 0-2,9%), mientras que en los regímenes que incluían isoniacida más rifampicina la toxicidad hepática media fue del 2,73% (rango, 0,4-24%). Nosotros no hemos encontrado mayor toxicidad en relación con el uso de dos fármacos, sino con el tiempo de administración de tratamiento antituberculoso. Comparamos también los datos de hepatotoxicidad con un estudio de población sin VIH de nuestro medio20 en la que se estudiaron con el mismo control clínico y analítico las cifras de efectos adversos, que también fueron superiores (el 55 frente al 12%) en la pauta de isoniacida, siendo del 28 frente al 13% en la pauta de isoniacida más rifampicina. En nuestro trabajo no se encuentran diferencias en cuanto a la cumplimentación

entre las dos pautas. En un estudio previo de nuestro grupo realizado en población sin VIH, la pauta corta fue mejor cumplimentada que la pauta larga20. Esta tendencia se observa también en los pacientes con infección por VIH, pero sin llegar a existir diferencias estadísticas, quizá por el tamaño de la muestra. Teniendo en cuenta que el riesgo de desarrollar tuberculosis en nuestro medio es de 6,93 por 100 personas-año2, la pauta de isoniacida y rifampicina resultó más eficaz para evitar el desarrollo de tuberculosis que la pauta con isoniacida durante 12 meses, aunque sin diferencias valorables. En nuestro estudio, los pacientes PPD (+) representan una diferente población de pacientes respecto a los anérgicos. En los pacientes con PPD (+) es más frecuente el antecedente de uso de drogas por vía parenteral o la estancia en prisión, y ambas circunstancias son factores de riesgo para el desarrollo de tuberculosis independientemente de la infección por VIH. En este estudio la estancia en prisión supuso un riesgo 9 veces mayor de desarrollar tuberculosis. Los pacientes anérgicos tienen una cifra de CD4 significativamente menor y un estadio más avanzado de infección por VIH; ambas circunstancias reflejan una mayor inmunodepresión, que justifica también la anergia de estos pacientes. Todos los fallecimientos se produjeron en el grupo de pacientes anérgicos. El desarrollo de tuberculosis fue casi 4 veces mayor en el grupo de pacientes PPD (+) frente a los anérgicos, si bien las diferencias no son estadísticamente significativas. Los pacientes anérgicos reflejan tanto a los pacientes infectados por M. tuberculosis en los que la quimioprofilaxis previene el desarrollo de enfermedad como a la población no infectada, en los cuales no hay riesgo de enfermedad y, por tanto, el efecto de la prevención es menor. En nuestro medio, la incidencia de tuberculosis es alta y estudios epidemiológicos previos1,2 reflejan un alto riesgo de infección tuberculosa en pacientes anérgicos, por lo que nos parece justificada la utilización de profilaxis en este grupo. En un metaanálisis de ensayos controlados sobre profilaxis con isoniacida, realizado por Bucher21, se ha demostrado la reducción del riesgo de tuberculosis en personas infectadas por el VIH. Este efecto es significativo en las personas PPD (+), mientras que en los PPD negativos la reducción del riesgo es menor. Se debe remarcar el hecho de que nuestros pacientes no sólo eran PPD negativos, sino que también presentaban negatividad en otros tests de hipersensibilidad retardada y, por tanto, corresponden a poblaciones diferentes.

E. MARTÍNEZ ALFARO ET AL.– EVALUACIÓN DE DOS PAUTAS DE QUIMIOPROFILAXIS TUBERCULOSA EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

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