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Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica para el estudio farmacocinético de los tumores de mama
+Model RX-662; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS
Radiología. 2014;xxx(xx):xxx---xxx
www.elsevier.es/rx
ORIGINAL
Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica para el estudio farmacocinético de los tumores de mama J. Etxano a,∗ , A. García-Lallana Valbuena b , I. Antón Ibᘠnez c , A. Elizalde a , a d d L. Pina , J. García-Foncillas y V. Boni a
Departamento de Radiología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, Espa˜ na Departamento de Radiología, Hospital San Juan de Dios, Santurce, Vizcaya, Espa˜ na c Progenika Biopharma S.A, Derio, Vizcaya, Espa˜ na d Departamento de Oncología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, Espa˜ na b
Recibido el 4 de septiembre de 2012; aceptado el 26 de enero de 2013
PALABRAS CLAVE Cáncer de mama; Imagen por resonancia magnética; Farmacocinética
∗
Resumen Objetivo: Evaluar la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica (RM-DC) con contraste para el estudio farmacocinético de los tumores de mama. Material y métodos: Estudio prospectivo realizado entre octubre y diciembre de 2009, que incluyó 12 pacientes con cáncer de mama infiltrante en estadios ii-iii sin tratamiento previo. Este trabajo fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de nuestro centro. A las 12 pacientes se les realizó 2 RM-DC en 2 días consecutivos con un protocolo de alta resolución temporal (21 adquisiciones/minuto). Se analizaron por separado los datos obtenidos en un ROI trazado alrededor del diámetro tumoral mayor (ROI 1) y otro que abarcaba la zona de mayor intensidad de Ktrans de la lesión (ROI 2). Se emplearon pruebas estadísticas paramétricas y no paramétricas para estudiar la reproducibilidad y concordancia de las principales variables farmacocinéticas (Ktrans , Kep , Ve y AUC90 ). Resultados: Las correlaciones fueron muy altas (r > 0,80; p < 0,01) en todas las variables del ROI 1, y altas (r = 0,70-0,80; p < 0,01) en todas las del ROI 2, excepto en Ve tanto en el ROI 1 (r = 0,44; p = 0,07) como en el ROI 2 (r = 0,13; p = 0,235). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los 2 estudios para los valores obtenidos de Ktrans , Kep y AUC90 (p > 0,05 para todas ellas), pero sí que las hubo para Ve en el ROI 2 (p = 0,008). Conclusión: El protocolo de alta resolución temporal de RM-DC de nuestro centro es muy reproducible para las principales constantes farmacocinéticas de los tumores de mama. © 2012 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Etxano).
0033-8338/$ – see front matter © 2012 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2013.01.006
Cómo citar este artículo: Etxano J, et al. Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica para el estudio farmacocinético de los tumores de mama. Radiología. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2013.01.006
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J. Etxano et al
KEYWORDS Breast cancer; Magnetic resonance imaging; Pharmacokinetics
Evaluation of the reproducibility of a protocol for the pharmacokinetic study of breast tumors by dynamic magnetic resonance imaging Abstract Objective: To evaluate the reproducibility of a protocol for dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) for the pharmacokinetic study of breast tumors. Material and methods: We carried out this prospective study from October 2009 through December 2009. We studied 12 patients with stage ii-iii invasive breast cancer without prior treatment. Our center’s research ethics committee approved the study. The 12 patients underwent on two consecutive days DCE-MRI with a high temporal resolution protocol (21 acquisitions/minute). The data obtained in an ROI traced around the largest diameter of the tumor (ROI 1) and in another ROI traced around the area of the lesion’s highest Ktrans intensity (ROI 2) were analyzed separately. We used parametric and nonparametric statistical tests to study the reproducibility and concordance of the principal pharmacokinetic variables (Ktrans , Kep , Ve and AUC90 ). Results: The correlations were very high (r>.80; P<.01) for all the variables for ROI 1 and high (r=.70-.80; P<.01) for all the variables for ROI 2, with the exception of Ve both in ROI 1 (r=.44; P=.07) and in ROI 2 (r=.13; P=.235). There were no statistically significant differences between the two studies in the values obtained for Ktrans , Kep and AUC90 (P>.05 for each), but there was a statistically significant difference between the two studies in the values obtained for Ve in ROI 2 (P=.008). Conclusions: The high temporal resolution protocol for DCE-MRI used at out center is very reproducible for the principal pharmacokinetic constants of breast. © 2012 SERAM. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción La resonancia magnética dinámica (RM-DC) con contraste intravenoso es una técnica de imagen cuyo uso se ha ido incrementando en la práctica diaria. Son bien conocidas sus indicaciones en las pacientes de alto riesgo, la estadificación preoperatoria del cáncer de mama, el cáncer de mama oculto, la detección de recidivas y para evaluar la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante1---3 . Al estar basada en la neoangiogénesis, la RM-DC permite valorar funcionalmente los tumores a diferencia de las técnicas convencionales (mamografía y ecografía) que son únicamente morfológicas. Los protocolos actuales tienen una alta resolución espacial (con grosores de corte próximos a 1 mm) y temporal (adquisición en aproximadamente 60 s), que permiten hacer estudios dinámicos semicuantitativos a partir de las curvas de intensidad de se˜ nal/tiempo. Sin embargo, si se incrementa más la resolución temporal, puede determinarse la permeabilidad vascular cuantificando parámetros farmacocinéticos que describen el paso de contraste desde el espacio vascular al intersticio del tumor4 . Para ello será también necesario disponer de un software específico que calcule esos parámetros farmacocinéticos. Son muchos los protocolos de estudio farmacocinético con RM-DC que se han descrito en la bibliografía (tabla 1)5---12 . Algunos incluso se han modificado en el transcurso del estudio10 . Esta variabilidad técnica puede también hacer que cambie el valor de los parámetros farmacocinéticos, lo que hace necesario estudiar la reproducibilidad de los distintos protocolos. El objetivo de este estudio es evaluar la reproducibilidad y concordancia de los datos obtenidos mediante un
protocolo de RM-DC optimizado para el estudio farmacocinético de los tumores de mama en estadios ii-iii, previa instauración de un tratamiento de quimioterapia neoadyuvante.
Material y métodos Pacientes Entre octubre y diciembre del 2009 se realizó un estudio prospectivo en nuestro centro que incluyó a 12 pacientes con diagnóstico histológico confirmado de cáncer de mama infiltrante en estadios ii-iii, que no habían sido tratadas previamente. Estas 12 pacientes formaron parte de un ensayo clínico multicéntrico en fase ii en el que intervinieron 12 hospitales (código del ensayo clínico: ML22197/2009-01) patrocinado por F. Hoffman- La Roche. En este ensayo en el cual se reclutaron un total de 76 pacientes, se evaluaron los marcadores predictores de la respuesta al tratamiento con el fármaco antiangiogénico bevacizumab (Avastin® , F. Hoffman- La Roche, Basilea, Suiza) y quimioterapia neoadyuvante (docetaxel más adriamicina) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. En la tabla 2 se exponen los criterios de inclusión de las pacientes en el ensayo. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de nuestro hospital y todas las pacientes dieron su consentimiento informado.
Técnica Para validar el protocolo de RM-DC se realizaron 2 exploraciones en 2 días consecutivos, con idénticos parámetros
Cómo citar este artículo: Etxano J, et al. Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica para el estudio farmacocinético de los tumores de mama. Radiología. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2013.01.006
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Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica de mama Tabla 1
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Protocolos de RM-DC en la bibliografía
Estudio
Protocolo
Plano
Tama˜ no de vóxel
Número de adquisiciones
Tiempo total de adquisición
Ah See et al., 20085 Loo et al., 20116
1 1 2 1 1 2 1 1 2 1 1
Sagital Coronal Coronal Sagital Axial Axial Sagital Sagital Sagital Axial Axial
0,8 mm* 1,2 × 1,2 × 1,6 mm 1,1 × 1,1 × 1,2 mm 1,3 × 1,3 × 0,8 mm 0,9 × 1,1 × 2,2 mm 0,8 × 0,9 × 1,6 mm 1,9 × 1 × 3-4 mm** 1 × 1 × 2,2 mm 0,8 × 0,8 × 1,6 mm 1,3 × 1,3 × 5 mm 2,3 × 2,7 × 8 mm
40 5 5 24 5 3 6-7 3 3 14 180
8 min 5 s 7 min 30 s 7 min 30 s 4 min 7 min 30 s 7 min 30 s 5 min 42 s-6 min 39 s 4 min 30 s 6 min 2 min 30 s 24 min
Tateishi et al., 20127 Rahbar et al., 20128 Johansen et al., 20099 Partridge et al., 201010 El Khouli et al., 201111 Baar et al., 200912
RM-DC: resonancia magnética dinámica con contraste. * Este valor se corresponde con el grosor de corte; no se aporta en el artículo la matriz y el FOV utilizados. ** A 12 pacientes del estudio se les realizó el protocolo con un grosor de corte de 3 mm, mientras que a los otros 12 pacientes se les realizó con un grosor de corte de 4 mm.
técnicos y sin que las pacientes hubiesen seguido ningún tratamiento entre las 2. El protocolo de RM se muestra en la tabla 3. La RM-DC se realizó en una resonancia de 1,5 T (Magnetom Symphony® , Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania). Se obtuvieron imágenes mediante una secuencia eco de gradiente potenciada en T1 fl3D estándar del fabricante, que fue modificada con el objeto de mejorar su resolución temporal (150 medidas en vez de 6, en un total de 7 min por prueba, con aproximadamente 21 adquisiciones por minuto). A su vez, se disminuyó la resolución espacial (tama˜ no de vóxel de 1,25 × 1,25 × 4 mm; 22 cortes) y se eliminó el pulso de saturación grasa. Dado que con este protocolo no toda la mama quedaba estudiada, especialmente las mamas grandes, en todas las pacientes se localizó el tumor con ecografía y se marcó su posición sobre la piel para identificarlo en la secuencia de localización de la RM. Tras adquirir 3 imágenes sin contraste intravenoso, se inyectó un bolo de 8 ml de gadobutrol (Gadovist® , Bayer-Schering Pharma AG, Berlín, Alemania) a 4 ml/s utilizando un inyector automático, tras lo que se obtuvieron 147 imágenes dinámicas. Finalmente, se generaron imágenes de substracción de la lesión.
Las imágenes fueron procesadas con un software específico (TISSUE 4D® , Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania), capaz de evaluar la captación dinámica de contraste del tumor calculando valores farmacocinéticos basados en el modelo bicompartimental de Tofts et al.13 . Para calcular la concentración de contraste en sangre o arterial input function (AIF), el software empleado ofrece 3 categorías preestablecidas (rápido, intermedio y lento). Dada la alta resolución temporal de nuestro protocolo, la categoría «rápida» se empleó como predeterminada en todos los pacientes. Se analizaron los siguientes valores: 1) Ktrans : constante de transferencia transendotelial. Mide el paso de contraste desde el espacio intravascular al extracelular del tumor, o lo que es lo mismo, es una medida de la permeabilidad y del flujo de sangre de los vasos tumorales; 2) Kep : constante que relaciona el paso de contraste desde
Tabla 3 Protocolo de resonancia magnética dinámica con contraste intravenoso Resonancia magnética
Secuencia Tabla 2
Criterios de inclusión*
- Mujeres con edad comprendida entre 18 y 70 a˜ nos - Cáncer de mama probado histológicamente mediante biopsia percutánea - Estadios ii o iii, sin haber recibido tratamiento previo - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) categorías 0 a1 - Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% sin signos de fallo cardiaco * Pacientes en el ensayo clínico de valoración de marcadores de respuesta tumoral tras tratamiento neoadyuvante combinado con un fármaco antiangiogénico y quimioterapia de tumores infiltrantes de mama estadios ii-iii (código del ensayo clínico: ML22197/2009-01).
Plano Adquisición Saturación grasa TR/TE FoV Grosor de corte Matriz Aceleración Flip angle Número de medidas Número de cortes por bloque Tiempo de adquisición total
1,5 T (Magnetom Symphony® , Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania) Eco de gradiente potenciada en T1 fl3D Coronal Caudocraneal Sin pulso de saturación grasa 4,3/1,29 320 mm 4 mm 256 × 256 ×2 GRAPPA 12◦ 150 2 7,08 min
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J. Etxano et al ROI 1
ROI 2
Roi1 Roi1
0,11
Roi1 Ktrans Kep Ve iAUC
: : : :
0,140 0,475 0,290 16,455 median
0,136 0,472 0,287 16,044 Mean
0,007 0,011 0,009 0,674 std ktrans
0,03
Figura 1 Sobre la imagen de substracción obtenida en el plano coronal (imagen superior izquierda) se identificó el diámetro máximo de la tumoración y se trazó el ROI 1 delimitando la lesión. Tras obtener los parámetros farmacocinéticos, se repitió el procedimiento para así obtener los valores medios de las 2 medidas. Igualmente, utilizando el mapa de color de Ktrans (imagen superior derecha) se marcó el ROI 2 sobre el área de máxima intensidad de Ktrans , repitiéndose el procedimiento para obtener los valores promedio.
el espacio extravascular tumoral hacia el espacio intravascular. Es la constante inversa a Ktrans , y guarda relación con el lavado tumoral; 3) Ve : fracción del volumen tumoral ocupado por el espacio extravascular; y 4) AUC90 : área bajo la curva de intensidad de se˜ nal a lo largo del tiempo, que refleja la variación en el volumen sanguíneo tumoral. Se calculó a los 90 s, que es el valor estándar del software empleado. Estos parámetros se relacionan mediante la ecuación Kep = Ktrans /Ve . En cada una de las 2 RM-DC,se dibujaron 2 áreas de interés (ROI), una alrededor del diámetro máximo de la lesión en imágenes de substracción (ROI 1) y otra con el menor tama˜ no estandarizado posible en la región de máximo valor de Ktrans (ROI 2), que identificamos analizando el mapa de colores de Ktrans de la lesión ofrecido por el software (fig. 1). En ambos casos medimos 2 veces para calcular los valores medios de Ktrans , Kep , Ve y de AUC90 . Elegimos el mapa de Ktrans porque en la bibliografía este valor está considerado como uno de los más relevantes para estudiar los cambios en la neoangiogénesis y de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante5 . Un único radiólogo (LJP) con amplia experiencia en RM-DC, realizó la lectura de todos los casos.
Análisis Para estudiar la reproducibilidad y concordancia de los resultados obtenidos se emplearon pruebas estadísticas paramétricas (coeficiente de correlación intraclase y la prueba t de Student para muestras pareadas) y no paramétricas (rho de Spearman y prueba de los rangos de Wilcoxon), con el software SPSS® v.15.0 (Chicago, Illinois, EE. UU.). Previamente, se analizó la normalidad de las variables del ROI 1 y ROI 2 mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov y Shapiro-Wilk. Se consideró significativa una p < 0,05.
Resultados La media de los diámetros máximos de los tumores por RM fue de 35 mm, con un rango comprendido entre los 14-100 mm. Las 4 variables mostraron una distribución normal en el ROI 1. En el ROI 2 solo en Kep y Ve la distribución fue normal. Los resultados del análisis estadístico se resumen en la tabla 4. Se hallaron correlaciones muy altas (r > 0,80; p < 0,01) entre las 2 RM-DC en todas las variables de ROI 1, y altas (r = 0,70-0,80; p < 0,01) en todas las variables de ROI 2, con la excepción de Ve tanto en el ROI 1 (r = 0,44; p = 0,07) como en el ROI 2 (r = 0,13; p = 0,23). La concordancia media del ROI 1 fue mayor que la del ROI 2 (r = 0,77 vs. r = 0,60). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los 2 estudios para los valores obtenidos de Ktrans , Kep y AUC90 (p > 0,05 para todas ellas), pero sí que las hubo para Ve en el ROI 2 (p = 0,008).
Discusión En nuestro trabajo hemos mostrado que con nuestro protocolo de RM-DC de alta resolución temporal y resolución espacial disminuida, la concordancia de las principales variables farmacocinéticas es muy buena, excepto para la variable Ve . El análisis de la neoangiogénesis con RM-DC en los tumores de mama es un tema de actualidad7,8 . La disminución de la neovascularización tumoral es una de las dianas terapéuticas más estudiada en los últimos a˜ nos y más prometedora en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama14---16 . De ahí la relevancia del análisis de los cambios evolutivos que ocurren en la neovascularización tumoral, para lo que la RM-DC es la técnica más adecuada. En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias estadísticamente
Cómo citar este artículo: Etxano J, et al. Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica para el estudio farmacocinético de los tumores de mama. Radiología. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2013.01.006
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Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica de mama Tabla 4
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Resultados estadísticos
Variable
Prueba t de Student para muestras pareadas
CCI
Media 1
Media 2
Valor de p
Coeficiente
Valor de p
ROI 1 Ktrans Kep Ve AUC90
133,04 291,92 498,83 14,50
134,20 271,80 513,21 13,15
0,928 0,143 0,696 0,196
0,831 0,938 0,443 0,885
0,001 0,001 0,07 0,001
ROI 2 Kep Ve
401,33 610,80
374,00 733,46
0,530 0,008
0,758 0,135
0,001 0,236
Prueba de Wilcoxon
Variable
ROI 2 Ktrans AUC90
Coeficiente rho de Spearman
Mediana 1
Mediana 2
Valor de p
Coeficiente
Valor de p
237,5 24,39
242,5 21,56
0,694 0,272
0,748 0,776
0,005 0,003
AUC90 : área bajo la curva de intensidad de se˜ nal a lo largo del tiempo. Se calculó a los 90 s; CCI: coeficiente de correlación intraclase; Kep : constante de paso de contraste desde el espacio extravascular tumoral hacia el espacio intravascular; Ktrans : constante de transporte transendotelial de contraste desde el espacio intravascular hacia el espacio extracelular del tumor; ROI 1: área de interés trazada alrededor del diámetro máximo de la lesión en imágenes de substracción; ROI 2: área de interés esbozada en la región de máximo valor de Ktrans , identificada mediante el análisis del mapa de colores de Ktrans de la lesión ofrecido por el software; Ve : fracción del volumen tumoral ocupado por el espacio extravascular.
significativas en ninguna variable entre las 2 pruebas consecutivas, excepto en el caso de Ve en el ROI 2. La concordancia de todas las variables ha sido o alta (ROI 2), o muy alta (ROI 1) excepto para los valores de Ve . Es posible que el haber empleado un valor predeterminado de AIF no ajustado a cada estudio pueda haber influido en la mala concordancia encontrada en ambos casos para Ve . El software empleado no ofrece la posibilidad de realizar un estudio previo al bolo de contraste para calcular el AIF real. De acuerdo con Leach et al.17 , es posible medir el AIF real antes del bolo, pero incrementa el tiempo y la complejidad del estudio. Medirlo requiere inyectar una peque˜ na cantidad de medio de contraste (alrededor de un 10%) y un protocolo de imagen optimizado. Otra alternativa es medir el AIF en una región no tumoral (por ejemplo tejido muscular) que disponga de propiedades farmacocinéticas conocidas17 . Sin embargo, al analizar la transcendencia de este resultado, cabe destacar que las constantes de mayor importancia para evaluar los cambios en la neovascularización tumoral son los que ata˜ nen a la permeabilidad y al paso de contraste mediante la membrana endotelial (Ktrans , Kep )18 . También realizamos el análisis segmentado de los datos obtenidos mediante un ROI dibujado por el perímetro del tumor y otro ROI que abarcaba únicamente el área de máxima intensidad de Ktrans . Es llamativo cómo se cumple que la concordancia de las variables del ROI 1 en todos los casos es mayor que su correspondiente en el ROI 2. Este hecho puede ser debido a que a la hora de dibujar los contornos del ROI 2, nos basamos en el mapa de colores aportado por Ktrans y la realización de los contornos sea más imprecisa. Los datos obtenidos en nuestro trabajo parecen indicar que la cuantificación mediante un ROI dibujado alrededor del diámetro máximo de la lesión puede ser más reproducible
que en un ROI que abarque únicamente la zona de mayor intensidad del mapa de Ktrans , aunque se deberán realizar estudios analíticos con muestras mayores en el futuro para confirmarlo. Disponer de un protocolo de RM-DC altamente reproducible es muy recomendable, ya que varios estudios han demostrado que la valoración de los cambios en las constantes farmacocinéticas (Ktrans , Kep , Ve y AUC90 ) pueden predecir la respuesta tumoral al tratamiento quimioterápico neoadyuvante. Ah-See et al.5 concluyeron que los cambios funcionales precoces de los microvasos tumorales al comienzo del tratamiento quimioterápico neoadyuvante pueden ayudar a definir si se va a producir respuesta tumoral. Padhani et al.19 , encontraron que los cambios en las constantes farmacocinéticas eran igual de sensibles y específicos que los cambios en el tama˜ no tumoral para valorar si se va a producir respuesta terapéutica. Actualmente, nuestro centro participa en un ensayo clínico multicéntrico que pretende evaluar la eficacia del tratamiento neoadyuvante con un fármaco antioangiogénico bevacizumab (Avastin® ) en el cáncer de mama estadio ii-iii, estudiando seriadamente los valores farmacocinéticos obtenidos mediante RM-DC. Nuestro trabajo tiene algunas limitaciones. La primera de ellas es el bajo número de pacientes y la segunda es que únicamente fuera un radiólogo el encargado de la lectura (con lo que no puede analizarse la variabilidad interobservador). No obstante, en el protocolo del ensayo clínico ambos parámetros fueron consensuados. Otra de las limitaciones es la ya comentada ausencia de un cálculo individualizado del AIF para determinar mejor el valor de Ve . Para el estudio de parámetros farmacocinéticos de los tumores más peque˜ nos podría valorarse una modificación del protocolo con mayor resolución espacial y menor resolución temporal.
Cómo citar este artículo: Etxano J, et al. Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica para el estudio farmacocinético de los tumores de mama. Radiología. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2013.01.006
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J. Etxano et al
En conclusión, el protocolo que presentamos para la valoración de las constantes farmacocinéticas de los tumores de mama es muy reproducible para los valores de Ktrans , Kep y AUC90 , con mayor concordancia al valorar el ROI del diámetro máximo tumoral. Sin, embargo, no parece ser adecuado para la constante farmacocinética Ve , aunque deberá volver a analizarse este resultado con un mayor número de pacientes.
Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Autorías 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Responsable de la integridad del estudio: JE y LP. Concepción del estudio: JE y LP. Dise˜ no del estudio: JE, LP y JGF. Obtención de los datos: JE, LP, JGF y VB. Análisis e interpretación de los datos: JE y LP. Tratamiento estadístico: JE, IA y AGL. Búsqueda bibliográfica: JE, AGL, AE y LP. Redacción del trabajo: JE, IA, LP, AE, AGL y LP. Revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: IA, AGL, JGF y VB. 10. Aprobación de la versión final: JE, AGL, IA, AE, JGF, VB y LP.
Conflicto de intereses El laboratorio Roche Pharma ha subvencionado el importe de los estudios de resonancia magnética presentados en este trabajo.
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Cómo citar este artículo: Etxano J, et al. Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica para el estudio farmacocinético de los tumores de mama. Radiología. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2013.01.006
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Radiología. 2014;xxx(xx):xxx---xxx
www.elsevier.es/rx
ORIGINAL
Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica para el estudio farmacocinético de los tumores de mama J. Etxano a,∗ , A. García-Lallana Valbuena b , I. Antón Ibᘠnez c , A. Elizalde a , a d d L. Pina , J. García-Foncillas y V. Boni a
Departamento de Radiología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, Espa˜ na Departamento de Radiología, Hospital San Juan de Dios, Santurce, Vizcaya, Espa˜ na c Progenika Biopharma S.A, Derio, Vizcaya, Espa˜ na d Departamento de Oncología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, Espa˜ na b
Recibido el 4 de septiembre de 2012; aceptado el 26 de enero de 2013
PALABRAS CLAVE Cáncer de mama; Imagen por resonancia magnética; Farmacocinética
∗
Resumen Objetivo: Evaluar la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica (RM-DC) con contraste para el estudio farmacocinético de los tumores de mama. Material y métodos: Estudio prospectivo realizado entre octubre y diciembre de 2009, que incluyó 12 pacientes con cáncer de mama infiltrante en estadios ii-iii sin tratamiento previo. Este trabajo fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de nuestro centro. A las 12 pacientes se les realizó 2 RM-DC en 2 días consecutivos con un protocolo de alta resolución temporal (21 adquisiciones/minuto). Se analizaron por separado los datos obtenidos en un ROI trazado alrededor del diámetro tumoral mayor (ROI 1) y otro que abarcaba la zona de mayor intensidad de Ktrans de la lesión (ROI 2). Se emplearon pruebas estadísticas paramétricas y no paramétricas para estudiar la reproducibilidad y concordancia de las principales variables farmacocinéticas (Ktrans , Kep , Ve y AUC90 ). Resultados: Las correlaciones fueron muy altas (r > 0,80; p < 0,01) en todas las variables del ROI 1, y altas (r = 0,70-0,80; p < 0,01) en todas las del ROI 2, excepto en Ve tanto en el ROI 1 (r = 0,44; p = 0,07) como en el ROI 2 (r = 0,13; p = 0,235). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los 2 estudios para los valores obtenidos de Ktrans , Kep y AUC90 (p > 0,05 para todas ellas), pero sí que las hubo para Ve en el ROI 2 (p = 0,008). Conclusión: El protocolo de alta resolución temporal de RM-DC de nuestro centro es muy reproducible para las principales constantes farmacocinéticas de los tumores de mama. © 2012 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Etxano).
0033-8338/$ – see front matter © 2012 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2013.01.006
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J. Etxano et al
KEYWORDS Breast cancer; Magnetic resonance imaging; Pharmacokinetics
Evaluation of the reproducibility of a protocol for the pharmacokinetic study of breast tumors by dynamic magnetic resonance imaging Abstract Objective: To evaluate the reproducibility of a protocol for dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) for the pharmacokinetic study of breast tumors. Material and methods: We carried out this prospective study from October 2009 through December 2009. We studied 12 patients with stage ii-iii invasive breast cancer without prior treatment. Our center’s research ethics committee approved the study. The 12 patients underwent on two consecutive days DCE-MRI with a high temporal resolution protocol (21 acquisitions/minute). The data obtained in an ROI traced around the largest diameter of the tumor (ROI 1) and in another ROI traced around the area of the lesion’s highest Ktrans intensity (ROI 2) were analyzed separately. We used parametric and nonparametric statistical tests to study the reproducibility and concordance of the principal pharmacokinetic variables (Ktrans , Kep , Ve and AUC90 ). Results: The correlations were very high (r>.80; P<.01) for all the variables for ROI 1 and high (r=.70-.80; P<.01) for all the variables for ROI 2, with the exception of Ve both in ROI 1 (r=.44; P=.07) and in ROI 2 (r=.13; P=.235). There were no statistically significant differences between the two studies in the values obtained for Ktrans , Kep and AUC90 (P>.05 for each), but there was a statistically significant difference between the two studies in the values obtained for Ve in ROI 2 (P=.008). Conclusions: The high temporal resolution protocol for DCE-MRI used at out center is very reproducible for the principal pharmacokinetic constants of breast. © 2012 SERAM. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción La resonancia magnética dinámica (RM-DC) con contraste intravenoso es una técnica de imagen cuyo uso se ha ido incrementando en la práctica diaria. Son bien conocidas sus indicaciones en las pacientes de alto riesgo, la estadificación preoperatoria del cáncer de mama, el cáncer de mama oculto, la detección de recidivas y para evaluar la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante1---3 . Al estar basada en la neoangiogénesis, la RM-DC permite valorar funcionalmente los tumores a diferencia de las técnicas convencionales (mamografía y ecografía) que son únicamente morfológicas. Los protocolos actuales tienen una alta resolución espacial (con grosores de corte próximos a 1 mm) y temporal (adquisición en aproximadamente 60 s), que permiten hacer estudios dinámicos semicuantitativos a partir de las curvas de intensidad de se˜ nal/tiempo. Sin embargo, si se incrementa más la resolución temporal, puede determinarse la permeabilidad vascular cuantificando parámetros farmacocinéticos que describen el paso de contraste desde el espacio vascular al intersticio del tumor4 . Para ello será también necesario disponer de un software específico que calcule esos parámetros farmacocinéticos. Son muchos los protocolos de estudio farmacocinético con RM-DC que se han descrito en la bibliografía (tabla 1)5---12 . Algunos incluso se han modificado en el transcurso del estudio10 . Esta variabilidad técnica puede también hacer que cambie el valor de los parámetros farmacocinéticos, lo que hace necesario estudiar la reproducibilidad de los distintos protocolos. El objetivo de este estudio es evaluar la reproducibilidad y concordancia de los datos obtenidos mediante un
protocolo de RM-DC optimizado para el estudio farmacocinético de los tumores de mama en estadios ii-iii, previa instauración de un tratamiento de quimioterapia neoadyuvante.
Material y métodos Pacientes Entre octubre y diciembre del 2009 se realizó un estudio prospectivo en nuestro centro que incluyó a 12 pacientes con diagnóstico histológico confirmado de cáncer de mama infiltrante en estadios ii-iii, que no habían sido tratadas previamente. Estas 12 pacientes formaron parte de un ensayo clínico multicéntrico en fase ii en el que intervinieron 12 hospitales (código del ensayo clínico: ML22197/2009-01) patrocinado por F. Hoffman- La Roche. En este ensayo en el cual se reclutaron un total de 76 pacientes, se evaluaron los marcadores predictores de la respuesta al tratamiento con el fármaco antiangiogénico bevacizumab (Avastin® , F. Hoffman- La Roche, Basilea, Suiza) y quimioterapia neoadyuvante (docetaxel más adriamicina) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. En la tabla 2 se exponen los criterios de inclusión de las pacientes en el ensayo. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de nuestro hospital y todas las pacientes dieron su consentimiento informado.
Técnica Para validar el protocolo de RM-DC se realizaron 2 exploraciones en 2 días consecutivos, con idénticos parámetros
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Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica de mama Tabla 1
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Protocolos de RM-DC en la bibliografía
Estudio
Protocolo
Plano
Tama˜ no de vóxel
Número de adquisiciones
Tiempo total de adquisición
Ah See et al., 20085 Loo et al., 20116
1 1 2 1 1 2 1 1 2 1 1
Sagital Coronal Coronal Sagital Axial Axial Sagital Sagital Sagital Axial Axial
0,8 mm* 1,2 × 1,2 × 1,6 mm 1,1 × 1,1 × 1,2 mm 1,3 × 1,3 × 0,8 mm 0,9 × 1,1 × 2,2 mm 0,8 × 0,9 × 1,6 mm 1,9 × 1 × 3-4 mm** 1 × 1 × 2,2 mm 0,8 × 0,8 × 1,6 mm 1,3 × 1,3 × 5 mm 2,3 × 2,7 × 8 mm
40 5 5 24 5 3 6-7 3 3 14 180
8 min 5 s 7 min 30 s 7 min 30 s 4 min 7 min 30 s 7 min 30 s 5 min 42 s-6 min 39 s 4 min 30 s 6 min 2 min 30 s 24 min
Tateishi et al., 20127 Rahbar et al., 20128 Johansen et al., 20099 Partridge et al., 201010 El Khouli et al., 201111 Baar et al., 200912
RM-DC: resonancia magnética dinámica con contraste. * Este valor se corresponde con el grosor de corte; no se aporta en el artículo la matriz y el FOV utilizados. ** A 12 pacientes del estudio se les realizó el protocolo con un grosor de corte de 3 mm, mientras que a los otros 12 pacientes se les realizó con un grosor de corte de 4 mm.
técnicos y sin que las pacientes hubiesen seguido ningún tratamiento entre las 2. El protocolo de RM se muestra en la tabla 3. La RM-DC se realizó en una resonancia de 1,5 T (Magnetom Symphony® , Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania). Se obtuvieron imágenes mediante una secuencia eco de gradiente potenciada en T1 fl3D estándar del fabricante, que fue modificada con el objeto de mejorar su resolución temporal (150 medidas en vez de 6, en un total de 7 min por prueba, con aproximadamente 21 adquisiciones por minuto). A su vez, se disminuyó la resolución espacial (tama˜ no de vóxel de 1,25 × 1,25 × 4 mm; 22 cortes) y se eliminó el pulso de saturación grasa. Dado que con este protocolo no toda la mama quedaba estudiada, especialmente las mamas grandes, en todas las pacientes se localizó el tumor con ecografía y se marcó su posición sobre la piel para identificarlo en la secuencia de localización de la RM. Tras adquirir 3 imágenes sin contraste intravenoso, se inyectó un bolo de 8 ml de gadobutrol (Gadovist® , Bayer-Schering Pharma AG, Berlín, Alemania) a 4 ml/s utilizando un inyector automático, tras lo que se obtuvieron 147 imágenes dinámicas. Finalmente, se generaron imágenes de substracción de la lesión.
Las imágenes fueron procesadas con un software específico (TISSUE 4D® , Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania), capaz de evaluar la captación dinámica de contraste del tumor calculando valores farmacocinéticos basados en el modelo bicompartimental de Tofts et al.13 . Para calcular la concentración de contraste en sangre o arterial input function (AIF), el software empleado ofrece 3 categorías preestablecidas (rápido, intermedio y lento). Dada la alta resolución temporal de nuestro protocolo, la categoría «rápida» se empleó como predeterminada en todos los pacientes. Se analizaron los siguientes valores: 1) Ktrans : constante de transferencia transendotelial. Mide el paso de contraste desde el espacio intravascular al extracelular del tumor, o lo que es lo mismo, es una medida de la permeabilidad y del flujo de sangre de los vasos tumorales; 2) Kep : constante que relaciona el paso de contraste desde
Tabla 3 Protocolo de resonancia magnética dinámica con contraste intravenoso Resonancia magnética
Secuencia Tabla 2
Criterios de inclusión*
- Mujeres con edad comprendida entre 18 y 70 a˜ nos - Cáncer de mama probado histológicamente mediante biopsia percutánea - Estadios ii o iii, sin haber recibido tratamiento previo - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) categorías 0 a1 - Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% sin signos de fallo cardiaco * Pacientes en el ensayo clínico de valoración de marcadores de respuesta tumoral tras tratamiento neoadyuvante combinado con un fármaco antiangiogénico y quimioterapia de tumores infiltrantes de mama estadios ii-iii (código del ensayo clínico: ML22197/2009-01).
Plano Adquisición Saturación grasa TR/TE FoV Grosor de corte Matriz Aceleración Flip angle Número de medidas Número de cortes por bloque Tiempo de adquisición total
1,5 T (Magnetom Symphony® , Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania) Eco de gradiente potenciada en T1 fl3D Coronal Caudocraneal Sin pulso de saturación grasa 4,3/1,29 320 mm 4 mm 256 × 256 ×2 GRAPPA 12◦ 150 2 7,08 min
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J. Etxano et al ROI 1
ROI 2
Roi1 Roi1
0,11
Roi1 Ktrans Kep Ve iAUC
: : : :
0,140 0,475 0,290 16,455 median
0,136 0,472 0,287 16,044 Mean
0,007 0,011 0,009 0,674 std ktrans
0,03
Figura 1 Sobre la imagen de substracción obtenida en el plano coronal (imagen superior izquierda) se identificó el diámetro máximo de la tumoración y se trazó el ROI 1 delimitando la lesión. Tras obtener los parámetros farmacocinéticos, se repitió el procedimiento para así obtener los valores medios de las 2 medidas. Igualmente, utilizando el mapa de color de Ktrans (imagen superior derecha) se marcó el ROI 2 sobre el área de máxima intensidad de Ktrans , repitiéndose el procedimiento para obtener los valores promedio.
el espacio extravascular tumoral hacia el espacio intravascular. Es la constante inversa a Ktrans , y guarda relación con el lavado tumoral; 3) Ve : fracción del volumen tumoral ocupado por el espacio extravascular; y 4) AUC90 : área bajo la curva de intensidad de se˜ nal a lo largo del tiempo, que refleja la variación en el volumen sanguíneo tumoral. Se calculó a los 90 s, que es el valor estándar del software empleado. Estos parámetros se relacionan mediante la ecuación Kep = Ktrans /Ve . En cada una de las 2 RM-DC,se dibujaron 2 áreas de interés (ROI), una alrededor del diámetro máximo de la lesión en imágenes de substracción (ROI 1) y otra con el menor tama˜ no estandarizado posible en la región de máximo valor de Ktrans (ROI 2), que identificamos analizando el mapa de colores de Ktrans de la lesión ofrecido por el software (fig. 1). En ambos casos medimos 2 veces para calcular los valores medios de Ktrans , Kep , Ve y de AUC90 . Elegimos el mapa de Ktrans porque en la bibliografía este valor está considerado como uno de los más relevantes para estudiar los cambios en la neoangiogénesis y de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante5 . Un único radiólogo (LJP) con amplia experiencia en RM-DC, realizó la lectura de todos los casos.
Análisis Para estudiar la reproducibilidad y concordancia de los resultados obtenidos se emplearon pruebas estadísticas paramétricas (coeficiente de correlación intraclase y la prueba t de Student para muestras pareadas) y no paramétricas (rho de Spearman y prueba de los rangos de Wilcoxon), con el software SPSS® v.15.0 (Chicago, Illinois, EE. UU.). Previamente, se analizó la normalidad de las variables del ROI 1 y ROI 2 mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov y Shapiro-Wilk. Se consideró significativa una p < 0,05.
Resultados La media de los diámetros máximos de los tumores por RM fue de 35 mm, con un rango comprendido entre los 14-100 mm. Las 4 variables mostraron una distribución normal en el ROI 1. En el ROI 2 solo en Kep y Ve la distribución fue normal. Los resultados del análisis estadístico se resumen en la tabla 4. Se hallaron correlaciones muy altas (r > 0,80; p < 0,01) entre las 2 RM-DC en todas las variables de ROI 1, y altas (r = 0,70-0,80; p < 0,01) en todas las variables de ROI 2, con la excepción de Ve tanto en el ROI 1 (r = 0,44; p = 0,07) como en el ROI 2 (r = 0,13; p = 0,23). La concordancia media del ROI 1 fue mayor que la del ROI 2 (r = 0,77 vs. r = 0,60). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los 2 estudios para los valores obtenidos de Ktrans , Kep y AUC90 (p > 0,05 para todas ellas), pero sí que las hubo para Ve en el ROI 2 (p = 0,008).
Discusión En nuestro trabajo hemos mostrado que con nuestro protocolo de RM-DC de alta resolución temporal y resolución espacial disminuida, la concordancia de las principales variables farmacocinéticas es muy buena, excepto para la variable Ve . El análisis de la neoangiogénesis con RM-DC en los tumores de mama es un tema de actualidad7,8 . La disminución de la neovascularización tumoral es una de las dianas terapéuticas más estudiada en los últimos a˜ nos y más prometedora en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama14---16 . De ahí la relevancia del análisis de los cambios evolutivos que ocurren en la neovascularización tumoral, para lo que la RM-DC es la técnica más adecuada. En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias estadísticamente
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Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica de mama Tabla 4
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Resultados estadísticos
Variable
Prueba t de Student para muestras pareadas
CCI
Media 1
Media 2
Valor de p
Coeficiente
Valor de p
ROI 1 Ktrans Kep Ve AUC90
133,04 291,92 498,83 14,50
134,20 271,80 513,21 13,15
0,928 0,143 0,696 0,196
0,831 0,938 0,443 0,885
0,001 0,001 0,07 0,001
ROI 2 Kep Ve
401,33 610,80
374,00 733,46
0,530 0,008
0,758 0,135
0,001 0,236
Prueba de Wilcoxon
Variable
ROI 2 Ktrans AUC90
Coeficiente rho de Spearman
Mediana 1
Mediana 2
Valor de p
Coeficiente
Valor de p
237,5 24,39
242,5 21,56
0,694 0,272
0,748 0,776
0,005 0,003
AUC90 : área bajo la curva de intensidad de se˜ nal a lo largo del tiempo. Se calculó a los 90 s; CCI: coeficiente de correlación intraclase; Kep : constante de paso de contraste desde el espacio extravascular tumoral hacia el espacio intravascular; Ktrans : constante de transporte transendotelial de contraste desde el espacio intravascular hacia el espacio extracelular del tumor; ROI 1: área de interés trazada alrededor del diámetro máximo de la lesión en imágenes de substracción; ROI 2: área de interés esbozada en la región de máximo valor de Ktrans , identificada mediante el análisis del mapa de colores de Ktrans de la lesión ofrecido por el software; Ve : fracción del volumen tumoral ocupado por el espacio extravascular.
significativas en ninguna variable entre las 2 pruebas consecutivas, excepto en el caso de Ve en el ROI 2. La concordancia de todas las variables ha sido o alta (ROI 2), o muy alta (ROI 1) excepto para los valores de Ve . Es posible que el haber empleado un valor predeterminado de AIF no ajustado a cada estudio pueda haber influido en la mala concordancia encontrada en ambos casos para Ve . El software empleado no ofrece la posibilidad de realizar un estudio previo al bolo de contraste para calcular el AIF real. De acuerdo con Leach et al.17 , es posible medir el AIF real antes del bolo, pero incrementa el tiempo y la complejidad del estudio. Medirlo requiere inyectar una peque˜ na cantidad de medio de contraste (alrededor de un 10%) y un protocolo de imagen optimizado. Otra alternativa es medir el AIF en una región no tumoral (por ejemplo tejido muscular) que disponga de propiedades farmacocinéticas conocidas17 . Sin embargo, al analizar la transcendencia de este resultado, cabe destacar que las constantes de mayor importancia para evaluar los cambios en la neovascularización tumoral son los que ata˜ nen a la permeabilidad y al paso de contraste mediante la membrana endotelial (Ktrans , Kep )18 . También realizamos el análisis segmentado de los datos obtenidos mediante un ROI dibujado por el perímetro del tumor y otro ROI que abarcaba únicamente el área de máxima intensidad de Ktrans . Es llamativo cómo se cumple que la concordancia de las variables del ROI 1 en todos los casos es mayor que su correspondiente en el ROI 2. Este hecho puede ser debido a que a la hora de dibujar los contornos del ROI 2, nos basamos en el mapa de colores aportado por Ktrans y la realización de los contornos sea más imprecisa. Los datos obtenidos en nuestro trabajo parecen indicar que la cuantificación mediante un ROI dibujado alrededor del diámetro máximo de la lesión puede ser más reproducible
que en un ROI que abarque únicamente la zona de mayor intensidad del mapa de Ktrans , aunque se deberán realizar estudios analíticos con muestras mayores en el futuro para confirmarlo. Disponer de un protocolo de RM-DC altamente reproducible es muy recomendable, ya que varios estudios han demostrado que la valoración de los cambios en las constantes farmacocinéticas (Ktrans , Kep , Ve y AUC90 ) pueden predecir la respuesta tumoral al tratamiento quimioterápico neoadyuvante. Ah-See et al.5 concluyeron que los cambios funcionales precoces de los microvasos tumorales al comienzo del tratamiento quimioterápico neoadyuvante pueden ayudar a definir si se va a producir respuesta tumoral. Padhani et al.19 , encontraron que los cambios en las constantes farmacocinéticas eran igual de sensibles y específicos que los cambios en el tama˜ no tumoral para valorar si se va a producir respuesta terapéutica. Actualmente, nuestro centro participa en un ensayo clínico multicéntrico que pretende evaluar la eficacia del tratamiento neoadyuvante con un fármaco antioangiogénico bevacizumab (Avastin® ) en el cáncer de mama estadio ii-iii, estudiando seriadamente los valores farmacocinéticos obtenidos mediante RM-DC. Nuestro trabajo tiene algunas limitaciones. La primera de ellas es el bajo número de pacientes y la segunda es que únicamente fuera un radiólogo el encargado de la lectura (con lo que no puede analizarse la variabilidad interobservador). No obstante, en el protocolo del ensayo clínico ambos parámetros fueron consensuados. Otra de las limitaciones es la ya comentada ausencia de un cálculo individualizado del AIF para determinar mejor el valor de Ve . Para el estudio de parámetros farmacocinéticos de los tumores más peque˜ nos podría valorarse una modificación del protocolo con mayor resolución espacial y menor resolución temporal.
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En conclusión, el protocolo que presentamos para la valoración de las constantes farmacocinéticas de los tumores de mama es muy reproducible para los valores de Ktrans , Kep y AUC90 , con mayor concordancia al valorar el ROI del diámetro máximo tumoral. Sin, embargo, no parece ser adecuado para la constante farmacocinética Ve , aunque deberá volver a analizarse este resultado con un mayor número de pacientes.
Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Autorías 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Responsable de la integridad del estudio: JE y LP. Concepción del estudio: JE y LP. Dise˜ no del estudio: JE, LP y JGF. Obtención de los datos: JE, LP, JGF y VB. Análisis e interpretación de los datos: JE y LP. Tratamiento estadístico: JE, IA y AGL. Búsqueda bibliográfica: JE, AGL, AE y LP. Redacción del trabajo: JE, IA, LP, AE, AGL y LP. Revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: IA, AGL, JGF y VB. 10. Aprobación de la versión final: JE, AGL, IA, AE, JGF, VB y LP.
Conflicto de intereses El laboratorio Roche Pharma ha subvencionado el importe de los estudios de resonancia magnética presentados en este trabajo.
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Cómo citar este artículo: Etxano J, et al. Evaluación de la reproducibilidad de un protocolo de resonancia magnética dinámica para el estudio farmacocinético de los tumores de mama. Radiología. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2013.01.006