Explorations de la fonction musculaire par spectrométrie et imagerie de résonance magnétique

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Journées neuromusculaires Explorations de la fonction musculaire par spectrométrie et imagerie de résonance magnétique D. Bendahan, J.P. Mattei, S. Guis, G. Kozak-Ribbens, P.J. Cozzone Centre de Résonance Magnétique Biologique et Médicale (CRMBM), UMR CNRS N° 6612, Faculté de Médecine de Marseille, Marseille.

RÉSUMÉ Le caractère non invasif et non traumatique des techniques de spectrométrie et d’imagerie de résonance magnétique et leur simplicité de mise en œuvre en font maintenant des outils de choix pour l’exploration de la fonction musculaire in vivo. L’exploration par SRM du P-31 des pathologies ayant une incidence directe ou indirecte sur le métabolisme musculaire entre progressivement dans le champ des explorations cliniques de routine. Pour être pleinement efficace, cette exploration doit s’accompagner du choix d’un protocole standardisé adapté aux patients et de la définition de critères de normalité prenant en compte l’hétérogénéité inter-individuelle caractéristique de toute population distribuée de façon « normale ». L’analyse des résultats de la littérature et notre expérience acquise à partir de l’exploration de 4 000 patients et témoins sur une période de quinze ans permettent dès à présent de tirer un certain nombre de conclusions claires sur les indications, les limites et les perspectives de ce nouveau mode d’exploration du muscle. Les glycogénoses et les myopathies mitochondriales présentent des anomalies métaboliques spécifiques. Il est cependant à souligner que les patients souffrant de désordres mitochondriaux présentent des profils métaboliques variables dont seules certaines constantes sont systématiquement retrouvées. Un autre domaine où l’apport de la SRM du P-31 est significatif concerne l’analyse des désordres métaboliques musculaires secondaires à certaines pathologies (inflammatoires, infectieuses, hormonales, etc.). Dans le cadre de la susceptibilité à l’hyperthermie maligne, les anomalies affectant le transport du calcium se traduisent par un profil métabolique anormal qui permet l’exploration systématique de tous les membres d’une famille à risque. De nouveaux développements technologiques (IRM et spectrométrie couplées) font leur apparition et leur place dans un contexte clinique reste à évaluer. L’IRM quant à elle fournit des informations anatomiques et fonctionnelles sur le muscle au repos, mais également sur le muscle travaillant. Il devient ainsi possible de combiner des mesures anthropométriques de qualité et une identification précise des muscles sollicités au cours d’un effort. De plus, dans le domaine pathologique, l’utilisation de séquences dédiées permet de détecter la présence de processus inflammatoires et/ou œdémateux, de quantifier un éventuel envahissement graisseux, une hypotrophie ou une hypertrophie musculaire. La place actuelle des explorations par SRM et IRM dans le bilan diagnostique et pronostique des maladies musculaires est claire. Compte tenu de leur caractère non invasif, elles constituent, l’examen de première intention dans le cadre d’une suspicion d’une myopathie. La normalité des explorations par SRM et par IRM permet d’éliminer pratiquement la plupart des diagnostics de myopathie métabolique (diagnostic d’exclusion). L’utilisation complémentaire de techniques invasives plus classiques, biochimiques ou histo-enzymologiques demeure nécessaire pour étayer un profil métabolique peu spécifique. En ce qui concerne le versant thérapeutique, la SRM du P-31 a prouvé son utilité dans le suivi au long cours des traitements palliatifs et dans l’évaluation pharmacologique de nouvelles molécules. Dans un proche avenir, la SRM du P-31 représentera vraisemblablement un outil méthodologique privilégié pour étudier les effets réparateurs de la thérapie génique et de la thérapie cellulaire.

Mots-clés : Muscle • Explorations non invasives • Spectrométrie • Imagerie • Myopathies • Diagnostic • Suivi thérapeutique

SUMMARY Non invasive investigation of muscle function using 31P magnetic resonance spectroscopy and 1H MR imaging. D. Bendahan, J.P. Mattei, S. Guis, G. Kozak-Ribbens, P.J. Cozzone, Rev Neurol (Paris) 2006; 162: 4, 467-484 31

P MRS and 1H MRI of skeletal muscle have become major new tools allowing a complete non invasive investigation of muscle function both in the clinical setting and in basic research. The comparative analysis of normal and diseased muscle remains a major requirement to further define metabolic events surrounding muscle contraction and the metabolic anomalies underlying pathologies. Also, standardized rest-exercise-recovery protocols for the exploration of muscle metabolism by P-31 MRS in healthy volunteers as well as in patients with intolerance to exercise have been developed. The CRMBM protocol is based on a short-term intense exercise, which is very informative and well accepted by volunteers and patients. Invariant metabolic parameters have been defined to characterize the normal metabolic response to the protocol. Deviations from normality can be directly interpreted in terms of specific pathologies in some favorable cases. This protocol has been applied to more than 4 000 patients and healthy volunteers over a period of 15 years. On the other hand, MRI investigations provide anatomical and functional information from resting and exercising muscle. From a diagnostic point of view, dedicated pulse sequences can be used in order to detect and quantify muscle inflammation, fatty replacement, muscle hyper and hypotrophy. In most cases, MR techniques provide valuable information which has to be processed Tirés à part : D. BENDAHAN, Centre de Résonance Magnétique Biologique et Médicale (CRMBM), UMR CNRS N° 6612, Faculté de Médecine de Marseille, 27, boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille. E-mail : [email protected]

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in conjunction with traditional invasive biochemical, electrophysiological and histoenzymological tests. P-31 MRS has proved particularly useful in the therapeutic follow-up of palliative therapies (coenzyme Q treatment of mitochondriopathies) and in family investigations. It is now an accepted diagnostic tool in the array of tests which are used to characterize muscle disorders in clinical routine. As a research tool, it will keep bringing new information on the physiopathology of muscle diseases in animal models and in humans and should play a role in the metabolic characterization of gene and cell therapy.

Keywords: Muscle • Non invasive investigation • MRS • MRI • Myopathies • Diagnostic • Therapeutic follow-up

INTRODUCTION L’étude de l’anatomie, de la physiologie et de la pathologie musculaire s’est enrichie ces dernières années des données issues des techniques de résonance magnétique nucléaire. Celles-ci se divisent en deux grandes catégories : l’imagerie et la spectroscopie. La spectroscopie de résonance magnétique du phosphore 31 a permis la percée la plus spectaculaire. Une approche biochimique non invasive des processus métaboliques est devenue possible. Les concentrations en métabolites phosphorylés à haut potentiel énergétique i.e. ATP, phosphocréatine, phosphate inorganique, ainsi que le pH intracellulaire sont mesurables directement sur le muscle, et leurs variations peuvent être aisément suivies au cours d’un exercice musculaire dans des conditions de parfaite intégrité cellulaire. L’imagerie par résonance magnétique permet de voir grâce aux séquences classiques de spin écho ou d’écho de gradient, pondérées en T1 ou en T2, les variations de signaux induites par l’exercice musculaire et d’étudier les facteurs capables de modifier ces signaux. Il est également possible de mesurer de façon précise le volume musculaire maigre. Les techniques de spectroscopie guidée par l’image, de développement plus récent, rapprochent ces deux moyens d’exploration en permettant de localiser parfaitement la zone sur laquelle portera l’étude spectroscopique. Nous exposerons les principaux résultats de l’imagerie et de la spectroscopie en deux chapitres distincts en commençant par les résultats métaboliques.

SPECTROSCOPIE DE RÉSONANCE MAGNÉTIQUE DU PHOSPHORE-31 ET MÉTABOLISME ÉNERGÉTIQUE MUSCULAIRE La spectrométrie de résonance magnétique (SRM) du phosphore-31 (P-31) est devenue progressivement, depuis une vingtaine d’années, un outil de choix permettant l’exploration non invasive du métabolisme énergétique musculaire. Depuis les premières applications à la physiologie musculaire sur des modèles animaux (muscle isolé) en 1974 (Hoult et al., 1974), la technologie a rapidement évolué avec l’introduction des bobines de surface en 1980 (Ackerman et al., 1980) et la construction d’aimants à haut champ offrant des diamètres utiles de plus en plus larges. Les explorations métaboliques ont ainsi pu être rapidement étendues au muscle « in situ » chez l’animal et l’homme (Chance et al., 1980 ; Radda, 1996).

Quelques groupes de recherche ont entrepris, au plan international, de documenter de façon précise et systématique les événements métaboliques survenant au cours de l’exercice musculaire chez l’homme en utilisant la SRM du P-31. L’analyse, dans un premier temps qualitative (Chance et al., 1980 ; Arnold et al., 1984b ; McCully et al., 1988 ; Bendahan et al., 1990 ; Kent-Braun et al., 1990 ; Boska, 1991 ; Iotti et al., 1993 ; Conley et al., 1997) a évolué depuis vers une analyse quantitative (Kemp et al., 1993b). Le transfert clinique de la SRM, comprenant l’aide au diagnostic et le suivi thérapeutique, s’est appuyé sur l’exploration du muscle sain lors d’un exercice simple ou après entraînement et sur l’analyse métabolique de maladies musculaires ou de maladies ayant un retentissement musculaire. C’est dans ce cadre que le Centre de Résonance Magnétique Biologique et Médicale (CRMBM, UMR CNRS n° 6612), a développé à Marseille depuis 1987 un programme d’étude de la performance musculaire chez les sujets sains, les sportifs de haut niveau et les patients atteints de pathologies musculaires diverses. Jusqu’au milieu des années 1960, les études du métabolisme énergétique sur le muscle intact étaient limitées aux mesures indirectes de consommation d’oxygène et de production de gaz carbonique, toutes deux indicatrices de l’utilisation des différents substrats. Le calcul du quotient respiratoire fournissait également un indice supplémentaire de l’activité musculaire. C’est en 1975 que Bergström introduisit la technique de biopsie musculaire à l’aiguille permettant d’effectuer des mesures directes de concentrations de certains métabolites à haut potentiel énergétique à partir d’un morceau de muscle prélevé de 0,5 à 1 mg (Bergstrom, 1975). Grâce à cette méthode, l’estimation de l’état métabolique du muscle dans des conditions variées, ainsi que la détermination du « turn-over » des principaux métabolites impliqués dans les phénomènes de fourniture d’énergie est devenue possible. Cependant, cette technique comporte de nombreuses limitations, en particulier celles d’altérer l’intégrité anatomique et de provoquer une dégradation métabolique significative qui se produit entre le moment du prélèvement et celui de l’analyse biochimique de l’échantillon (Bergstrom, 1979). De plus, en raison du caractère destructif de la méthode, l’étude dynamique des variations des métabolites ne peut être réalisée sur le même échantillon. Cette technique présente donc de sérieuses limitations quant à l’étude du métabolisme énergétique musculaire in vivo, chez l’homme. L’examen sur bicyclette ergométrique permet une approche du métabolisme musculaire dans un cadre relativement non invasif. Cependant, les mesures de l’oxygénation pulmonaire du sang veineux, ainsi que les éventuels dosages sanguins associés ne don-

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nent qu’une image systémique des conséquences énergétiques de l’exercice musculaire. Dans l’optique d’études dynamiques effectuées dans des conditions strictement non invasives, la SRM du P-31 apparaît comme la méthode de choix permettant d’aborder le métabolisme énergétique musculaire « en direct ». Cette technique permet d’observer directement les métabolites phosphorylés mobiles, présents dans la cellule musculaire. Cette observation est à la fois qualitative (identification des métabolites) et quantitative (mesure des concentrations). Les avantages multiples offerts par la SRM du P- 31 dans l’étude du métabolisme énergétique ont été déjà présentés et détaillés dans des revues antérieures, auxquelles le lecteur pourra se référer (Cozzone et Bendahan, 1994 ; KentBraun et al., 1994 ; Giannesini, 2003 ; Argov et Arnold, 2000 ; Taylor, 2000 ; Bendahan et al., 2004 ; Bendahan et Cozzone, 2005). Nous nous limiterons donc ici au rappel des points essentiels. Tout comme le proton, et malgré une sensibilité un peu plus faible, le noyau de phosphore-31 se prête bien au phénomène de résonance magnétique. Une fois placé dans un champ magnétique et après excitation par une radiofréquence adéquate, le noyau de phosphore restitue l’énergie reçue sous forme d’un signal détectable par une antenne adaptée (Fig. 1a). Ce signal se présente après traitement informatique sous la forme d’un spectre de fréquences (Fig. 1b). Les atomes de phosphore étant en nombre limité dans les molécules biologiques, il en résulte une grande simplicité des spectres qui se

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réduisent à quelques raies. La série de spectres de RMN du P-31 présentée sur la figure 1b a été enregistrée au niveau des muscles fléchisseurs des doigts. On reconnaît 6 signaux d’intensité variable correspondant respectivement, de la gauche vers la droite, aux atomes de phosphore des sucres phosphates (phosphomonoesters, PME), du phosphate inorganique (Pi), de la phosphocréatine (PCr) et des groupements phosphates en position α , β et γ de l’ATP. Le signal des phosphomonoesters reflète principalement les concentrations en glucose 6-phosphate, l’AMP et l’IMP. Dans certains cas, on observe sur la droite du signal du groupement phosphate en position α de l’ATP un épaulement, correspondant au couple NAD+/NADH. De plus, le phosphate inorganique (Pi), dont le pKa est voisin de 6,7 se présente à pH physiologique sous différentes formes ionisées en équilibre rapide dont les concentrations relatives varient en fonction du pH et déterminent la position de la résonance du Pi. À l’aide de courbes de références appropriées, il est possible de déterminer la valeur du pH intracellulaire à partir de la fréquence du signal du phosphate inorganique. La surface de chacun des différents signaux du spectre est proportionnelle à la concentration des principaux composés phosphorylés intramusculaires (analyse quantitative). Un des apports essentiels de la SRM du P-31 en physiologie musculaire est la possibilité de mesurer de façon répétée et séquentielle les concentrations en PME, Pi, PCr, et ATP et de suivre les variations du pH lors de la contraction musculaire. Les différentes réactions métaboliques survenant dans a b

Fig. 1. – a) Schéma du dispositif expérimental permettant d’enregistrer les événements métaboliques se produisant au niveau des muscles fléchisseurs des doigts soumis à un protocole standardisé. Ce dispositif, développé au CRMBM à Marseille, comprend un système ergonomique permettant de s’adapter à différentes tailles de bras inséré au niveau d’un aimant supraconducteur Biospec-Bruker 47/30 de 30 cm de diamètre. Une antenne de surface disposée au centre magnétique de l’aimant permet d’enregistrer les modifications métaboliques. b) Série de spectres de RMN du P-31 enregistrée chaque minute au cours d’un protocole standardisé. Les trois premiers spectres en partant du bas ont été enregistrés au repos et les trois suivants durant la phase d’exercice. Les spectres restants illustrent la phase de récupération. réf : composé de référence placé dans un capillaire de verre au centre de l’antenne de surface, PME : phosphomonoesters ; Pi : phosphate inorganique ; PCr : phosphocréatine ; ATP α ,β ,δ : groupements phosphate en position α , β et γ de l’ATP. Au cours de la contraction musculaire, la consommation énergétique se traduit par une diminution du contenu en PCr corrélée à une accumulation stoechiométrique de Pi, le contenu en ATP restant stable. Le déplacement du signal de Pi traduit l’acidose intracellulaire. a) Series of P-31 MRS spectra recorded on the finger flexor muscle of a healthy volunteer during rest (3 spectra), exercise (3 spectra) and recovery (10 spectra). Assignments are indicated on the spectrum shown at the top. During exercise, the PCr signal (4) decreases while the Pi signal (3) increases and resonances of Pα (6), Pβ (7) and Pγ (5) of ATP remain stable. Resonance n° 1 is a reference compound (phenylphosphonic acid) used for calibration. b) Experimental set-up developed to record 31P MR spectra on the finger flexor muscles at rest, exercise and during recovery. The apparatus, designed and built at CRMBM (Marseille), is interfaced with the 4.7 T supraconducting magnet of a Bruker Biospec 47/30 system. Signals are detected by a surface coil placed on the forearm. The intensity of the finger flexions is calibrated with a pulley-weight device.

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le myocyte sont alors directement illustrées, au fur et à mesure qu’elles se produisent, par des modifications caractéristiques des spectres. Ces différentes réactions sont rappelées dans la figure 2. Le dispositif expérimental schématisé sur la figure 1a permet d’enregistrer les événements métaboliques induits au niveau des muscles fléchisseurs des doigts au décours d’un protocole comprenant une phase de repos, suivie d’un exercice de traction de poids calibré et une période de récupération prolongée. Le montage développé au CRMBM (Centre de Résonance Magnétique Biolo-

gique et Médicale) à Marseille, comprend un dispositif ergométrique permettant d’effectuer l’effort musculaire directement dans un aimant supraconducteur de 30 cm de diamètre et d’un champ magnétique de 4,7 Tesla (spectromètre imageur Bruker Biospec Avance 47/30). La sélection spatiale du signal de SRM est réalisée à l’aide d’une bobine de surface qui fournit une véritable « radioscopie métabolique » des muscles étudiés. Parallèlement, les paramètres mécaniques (force, travail, puissance) de l’exercice sont enregistrés à l’aide d’un capteur de déplacement amagnétique, placé à l’arrière de l’aimant supraconducteur et relié à une station informatique. Au cours de la contraction, l’énergie chimique présente dans la molécule d’ATP (molécule à haut potentiel énergétique) est transformée en énergie mécanique par l’interaction de deux protéines musculaires, l’actine et la myosine et les modifications métaboliques sous-jacentes peuvent être suivies sur les enregistrements spectrométriques continus (Fig. 1b). Le travail mécanique entraîne une hydrolyse des molécules d’ATP. Toutefois, la concentration en ATP intramyocytaire demeure inchangée pendant l’exercice chez le sujet normal (Fig. 2). En fait, l’ATP est resynthétisée en permanence par trois voies métaboliques complémentaires qui vont se relayer dans le temps. À la phase initiale de l’exercice, la phosphocréatine est transformée en créatine et en ATP sous l’action de la créatine-kinase cytosolique. On observe au cours de cette phase une baisse rapide de la concentration de phosphocréatine, accompagnée d’une accumulation symétrique du phosphate inorganique (Fig. 2). Les processus de la glycolyse anaérobie (Fig. 3) provo-

*PCr

*ATP

CRÉATINE KINASE

GLUCOSE

GLYCOLYSE

*PME

Processus énergie-dépendants

GLYCOGÈNE LACTATE

a b c

PYRUVATE

LDH

PHOSPHORYLATION OXYDATIVE Acides Gras Libres

Fig. 2. – Décours temporels de l’ATP a), de la PCr b) du Pi b) et du pH c) au cours d’un protocole de repos-exercice-récupération. Cette figure illustre le maintien de l’homéostasie de l’ATP au cours de l’effort musculaire (zone grisée) au dépend d’une consommation de PCr et d’une acidose intramusculaire indiquant l’accumulation intramusculaire de lactate. Mean metabolic profiles recorded by 31P MRS in 25 healthy volunteers subjected to a rest-exercise-recovery protocol. The grey areas correspond to the exercise period. Homeostasis of ATP is maintained. The slight acidosis at the onset of recovery is due to PCr resynthesis. Error bars refer to SE.

*ADP + *Pi

O2 Métabolisme anaérobie Métabolisme aérobie LDH : Lactate déshydrogénase

Fig. 3. – Schéma simplifié des voies métaboliques assurant la resynthèse d’ATP au sein du muscle. Les étoiles indiquent les métabolites quantifiables par SRM du P-31. Metabolic pathways of muscle exercise. During the first seconds of exercise, the breakdown of PCr maintains ATP homeostasis. When exercise is prolonged, other reactions meet the energy demand. Stars indicate metabolites directly observed and assayed by P-31 MRS.

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A

6

pHe/P (unités arbitraires)

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a b

5 4 3

Fig. 4. – a) Relation linéaire entre la concentration de PCr et le pH mesurés en fin d’exercice. Les deux variables ont été rapportées à la puissance de l’effort (P). b) Décours temporels de la vitesse de production d’ATP au cours de l’effort musculaire grâce aux voies anaérobies (PCr, Glycolgénolyse) et aérobies (Ox-Phos).

2 1 0

0

2

4

6

8

10 12

14 16

18

PCre/P (unités arbitraires)

a) Linear relationship between PCr concentration and pH, both measured at end of exercise. Both variables are expressed relative to power output (P). The coefficient correlation value is very high. b) Quantitative analysis of energy production in exercising muscle. Quantitative information refers to relative contributions of anaerobic (Ana) and aerobic pathways (Phos-Ox) to ATP production during fingers flexions exercise. Time-resolution is 15s. At the onset of exercise, contribution of PCr is maximum and decreases with respect to time whereas oxidative ATP production becomes prominent.

quent une acidose intracellulaire, reflétée sur le spectre par un déplacement du signal du phosphate inorganique vers celui de la PCr. Toute diminution de la contribution anaérobie à la fourniture d’ATP se traduit par une augmentation de la contribution aérobie contrôlée par la mitochondrie. Les réactions biochimiques complexes dépendant de cette voie oxydative sont localisées dans la mitochondrie. Pendant la phase de récupération faisant suite à l’exercice, on observe les changements métaboliques inverses avec un retour du pH et des concentrations en métabolites à leurs valeurs initiales. Cette phase est entièrement contrôlée par le métabolisme mitochondrial sans apport anaérobie. De ce fait, l’analyse des cinétiques de récupération du pH et des niveaux en métabolites phosphorylés fournit des renseignements clés sur la fonction oxydative du muscle. Ainsi, les cinétiques d’évolution du pH intracellulaire et des concentrations en métabolites phosphorylés au cours du protocole de repos-exercice-récupération apportent de façon séquentielle des renseignements en direct sur les événements se produisant dans le cytosol et la mitochondrie.

DÉFINITION PAR SRM DU PHOSPHORE-31 D’UNE RÉPONSE MÉTABOLIQUE NORMALE À UN EFFORT CALIBRÉ De nombreux travaux ont comparé les réponses métaboliques de l’exercice musculaire chez des sujets sains et chez des patients atteints de myopathies. Les protocoles expérimentaux utilisés sont très différents, tant au niveau de la durée et de l’intensité de l’exercice que des muscles explorés. Leur choix est guidé par deux impératifs contradictoires. Schématiquement, un exercice court et modéré est mieux accepté par les patients, mais un exercice long et intense facilite la détection des anomalies métaboliques. Ces études utilisant des champs magnétiques compris entre 1,5 et 4,7 T

ont permis d’identifier les profils métaboliques caractéristiques des désordres glycolytique ou oxydatif (Ross et al., 1981 ; Chance et al., 1982 ; Argov et al., 1987a ; Argov et al., 1987b ; Bendahan et al., 1992a). Brièvement, les paramètres métaboliques mesurés au repos renseignent sur l’état énergétique d’un muscle inactif. D’éventuelles anomalies quantitatives de la concentration de base en PCr, Pi, ATP peuvent être identifiées. La présence anormale de phosphodiesters (glycérophosphorylcholine et glycérophosphoryléthanolamine) signant d’éventuels remaniements cellulaires (modification du type de fibres, rhabdomyolyse, lyse cellulaire, hypothyroïdie) peut être détectée. Les paramètres mesurés pendant l’exercice apportent des informations sur le métabolisme glycolytique et sur l’équilibre général des voies métaboliques. Enfin, les processus de récupération, dépendants du métabolisme oxydatif, fournissent des informations sur d’éventuels désordres mitochondriaux. Le caractère anormal des concentrations et des cinétiques utilisées en clinique est défini par les écarts à la moyenne des mêmes paramètres mesurés chez des sujets contrôles. La spécificité et la sensibilité du paramètre retenu dépendent alors de seuils, choisis au mieux à l’aide de courbes statistiques de type ROC. Cependant, la variabilité inter-individuelle de ces paramètres est considérable sur une population « normale », rendant difficile le choix des seuils. Nous avons dès lors contribué à la définition de critères de normalité métabolique en analysant les variations simultanées de plusieurs paramètres métaboliques sur de larges cohortes de témoins et de patients. Ces critères s’expriment sous forme de corrélations linéaires reflétant par exemple le lien entre consommation énergétique et acidose intracellulaire lors de l’exercice ou l’effet modulateur du pH sur les cinétiques de la récupération de la PCr (Bendahan et al., 1990 ; Bendahan et al., 1996a ; Roussel et al., 2000). Un exemple d’une telle relation est donné sur la figure 4a représentant la relation linéaire entre l’acidose intracellulaire et le niveau en PCr, ces deux paramètres

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étant mesurés en fin d’exercice et rapportés à la puissance fournie. Comme on peut le constater, cette relation définit deux cadrans (supérieur gauche et inférieur droit) qui représentent deux zones pathologiques. Dans le cadran supérieur gauche se situent les patients présentant une acidose limitée pour une consommation donnée de PCr et à puissance constante. En revanche, sur le cadran inférieur droit se positionnent les patients présentant une acidose excessive. Ces notions d’acidose excessive et limitée permettent de mieux cerner la manifestation métabolique de la pathologie et de distinguer les phénomènes d’adaptation. Comme le montre la figure 4a, les modifications relatives des paramètres réduisent beaucoup la variabilité observée entre les individus et permettent de définir plus sûrement les limites au-delà desquelles les réactions métaboliques peuvent être considérées comme franchement pathologiques. L’analyse détaillée des modifications affectant les métabolites phosphorylés et le pH au cours des transitions reposexercice et exercice-récupération fournit des informations quantitatives très précises qui ont été recensées (Kemp et Radda, 1994). Ainsi, prenant en compte le fait que l’hydrolyse de la phosphocréatine est une réaction consommatrice de protons (qui devrait donc conduire à une alcalose en l’absence d’autres voies productrices d’énergie), il est possible de calculer le pouvoir tampon de la cellule musculaire en comparant l’évolution temporelle de la PCr et du pH en tout début d’exercice. De la même façon, en prenant en compte les variations de pH et les mécanismes consommateurs de protons (hydrolyse de PCr par exemple), la contribution glycogénolytique à la production d’énergie peut être quantifiée. De plus, comme la production d’énergie est essentiellement anaérobie en début d’exercice, le coût énergétique musculaire global peut être quantifié à partir de l’hydrolyse de la PCr et de la contribution glycogénolytique. Enfin, considérant que l’exercice musculaire est réalisé à coût énergétique constant, la contribution oxydative à la production d’énergie correspond à tout moment de l’exercice à la différence entre le coût énergétique musculaire global et la production anaérobie d’ATP. Ainsi, les contributions des différentes voies métaboliques à la production d’énergie peuvent être quantifiées au cours de l’exercice musculaire (Fig. 4b). Au cours de la phase de récupération faisant suite à l’exercice, l’analyse combinée de l’évolution temporelle du pH et de la PCr renseigne sur l’efflux de protons. La resynthèse de PCr est un mécanisme entièrement oxydatif et la vitesse initiale de ce phénomène en début de récupération correspond à la contribution oxydative mesurée en fin d’exercice (Kemp et al., 1993c). En résumé, de nombreux paramètres quantitatifs sont obtenus grâce à l’analyse détaillée des modifications métaboliques survenant au cours d’un protocole de reposexercice-récupération. Utilisés dans un contexte clinique, les déviations de ces paramètres permettent de documenter de façon plus précise l’impact métabolique de la pathologie analysée.

INFORMATIONS MÉTABOLIQUES FOURNIES PAR LA SRM ET INCIDENCES CLINIQUES Le potentiel clinique de la SRM, comme celui de toute autre technique d’exploration, peut être évalué au travers des capacités diagnostiques, pronostiques et de suivi thérapeutique qu’elle offre. Depuis 1987, nous avons analysé par SRM du P-31 les réponses métaboliques à l’exercice musculaire de plus de 4 000 volontaires et patients, atteints de désordres métaboliques variés, dont 400 dans le cadre de l’exploration des hyperthermies malignes (HM). Nous présenterons ci-après une revue d’ensemble des anomalies classiquement observées par SRM du P-31 à partir d’exemples de pathologies bien définies.

Glycogénoses Les manifestations classiques des myopathies métaboliques sont l’intolérance à l’effort et l’extrême fatigabilité musculaire. Ces symptômes peuvent être liés à des anomalies métaboliques variées que la SRM du P-31 permet de distinguer. L’intolérance à l’effort due à des troubles glycolytiques se traduit par des anomalies caractéristiques des spectres. Ainsi, le profil métabolique de patients atteints d’un déficit en glycogène phosphorylase (syndrome de Mc Ardle) est typique ; il révèle une absence d’acidose au cours de l’exercice, liée à l’inhibition de la glycogénolyse et à l’absence de formation d’acide lactique (Fig. 5a). Une légère alcalose est souvent notée au cours de l’exercice, reflétant la consommation de protons due à l’utilisation excessive de PCr. L’évolution du phosphate inorganique est particulièrement intéressante. On note une surproduction de Pi au cours de l’exercice qui reflète la consommation anormalement importante de PCr. Cette surconsommation vise à compenser l’absence de production glycogénolytique d’énergie (Bendahan et al., 1992a). Par ailleurs, le signal du Pi, qui dans des conditions normales, disparaît transitoirement au cours de la phase initiale de récupération, reste présent pendant toute la période de récupération sur le spectre de RMN du P-31 (Bendahan et al., 1992a). Ce phénomène confirme et complète certaines observations antérieures (Ross et al., 1981 ; Duboc et al., 1987). De plus, l’utilisation des critères de normalité montre un ralentissement des cinétiques de récupération du rapport [PCr]/[Pi] reflétant un dysfonctionnement oxydatif par défaut de substrat, et ce, en parfait accord avec d’autres critères métaboliques comme la consommation maximum d’oxygène (Ross et al., 1981 ; Duboc et al., 1987). Dans d’autres pathologies glycogénolytiques de type distal, comme le déficit en phosphofructokinase ou phosphoglycérate mutase (Argov et al., 1987a ; Duboc et al., 1987) l’accumulation anormale de phosphomonesters couplée à la faible variation de Pi au cours de l’effort constitue un indice assez caractéristique de fatigue musculaire liée à un désordre de type cytosolique.

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Repos Exercice

7,2

10

Récupération

Repos Exercice

9

Récupération

a b

8

7,0

7 6

6,6

PCr/Pi

pH

6,8 Patients 6,4

Témoins

6,2 6,0

5 4 3 2

avant traitement

1

après traitement

0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

1

Temps (min)

4

7

10

13

16

19

22

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Temps (min)

Fig. 5. – a) Décours temporels du pH au cours d’un protocole de repos-exercice-récupération chez un groupe de sujets atteints d’un déficit en glycogène phosphorylase (patients) et un groupe de sujets témoins. b) Décours temporels du rapport PCr/Pi (un index du statut énergétique musculaire) au cours d’un protocole de repos-exercice-récupération chez un patient présentant une myopathie mitochondriale (syndrome de Kearns-Sayre) avant et après six mois de traitement au Coenzyme Q10. a) pH time-dependent changes in 3 patients with Mc Ardle’s disease during a rest-exercice-recovery protocol. The grey areas correspond to the exercise period. The lack of acidosis during exercise is the metabolic illustration of the glycogen phosphorylase deficiency. b) Therapeutic follow-up by 31P MRS of a patient with Kearns-Sayre’s disease, treated by coenzyme Q. [PCr]/[Pi] time -dependent changes recorded before and after 6 months of treatment with coenzyme Q10 (squares). The grey area indicates the exercise period. An acceleration of the reoovery kinetics was recorded after the treatment period suggesting an improvement of aerobic ATP production in agreement with the clinical status.

Myopathies mitochondriales et désordres apparentés L’hétérogénéité des manifestations cliniques des myopathies mitochondriales se retrouve au niveau de leur expression métabolique. En règle générale, les anomalies typiques des désordres oxydatifs sont une acidose limitée et un ralentissement des cinétiques de récupération, notamment de la PCr. Les modifications des paramètres de repos, indiquant une augmentation de la concentration d’ADP libre, ne sont rencontrées que dans les cas les plus sévères de déficit de la chaîne respiratoire (syndrome de Kearns-Sayre) (Bendahan et al., 1992b). Le ralentissement des cinétiques de récupération de la PCr reflète un dysfonctionnement du métabolisme oxydatif, les processus de récupération étant étroitement dépendants du métabolisme mitochondrial (Fig. 5b). L’acidose limitée, c’est-à-dire inférieure à la valeur normale (calculée sur la base de la relation liant la consommation énergétique à l’acidose intracellulaire), témoigne d’un processus d’adaptation. En effet, le dysfonctionnement oxydatif se traduit fréquemment par une acidose lactique anormalement importante mesurée au niveau sanguin. L’acidose intramusculaire limitée, mise en évidence par SRM du P-31, démontre l’existence d’un mécanisme d’adaptation, compensateur de cette hyperactivité glycolytique. L’ensemble de ces perturbations métaboliques est corrélé à une diminution nette de la performance musculaire et à une fatigue intense. Notons que dans quelques cas avérés de myopathies mitochondriales (avec mise en évidence d’un déficit enzymatique par l’analyse biochimique), l’acidose limitée peut ne pas être présente reflétant probablement l’absence de ce phénomène d’adaptation. Cependant, aucune étude systématique n’a permis de relier l’existence de ce phénomène d’adaptation à une quelconque particularité de la pathologie.

Des anomalies oxydatives similaires portant essentiellement sur la phase de récupération ont également été rapportées dans d’autres pathologies comme le diabète (mutation ponctuelle de l’ADN mitochondrial) (Vialettes et al., 1997a ; Vialettes et al., 1997b ; Vialettes et al., 1997c), et l’ataxie de Friedreich (anomalies du gène codant pour la frataxine) (Lodi et al., 1999a ; Vorgerd et al., 2000), l’hypothyroïdie (Kaminsky et al., 1991). Une acidose limitée a également été rapportée dans l’hypertension essentielle (Dudley et al., 1990 ; Ronquist et al., 1995). Dans ce cas, la limitation de l’acidose est vraisemblablement due à une activité anormalement élevée de l’antiport Na+/H+ (Dudley et al., 1990) Notons également qu’un dysfonctionnement de la navette malate-aspartate, responsable du transfert des équivalents réducteurs depuis le cytosol vers la mitochondrie, se traduit également par un ralentissement des cinétiques de récupération de la PCr et du Pi (Hayes et al., 1987). Dans tous ces cas, la SRM permet de confirmer une atteinte mitochondriale et de trancher éventuellement entre une atteinte directe ou indirecte. Ainsi, l’ensemble des paramètres mesurés par SRM peut rendre compte de la pathologie elle-même mais également de son ancienneté et de certains facteurs compensateurs.

Dystrophies musculaires À côté de l’IRM qui fournit des informations sur le remplacement du tissu musculaire par le tissu graisseux (cf. chapitre « Imagerie »), la spectrométrie du proton et du phosphore-31 renseigne également sur le processus dystrophique. La spectrométrie du proton permet de quantifier le rapport eau/graisses qui est totalement inversé chez les patients dystrophiques (Newman et al., 1982). Par ailleurs, les études par SRM du P-31 réalisées chez l’homme et sur

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modèles animaux ont démontré une perturbation du métabolisme énergétique et du transport ionique dans les dystrophies musculaires. Chez l’homme, l’exploration de patients présentant une myopathie de Duchenne ou de Becker a mis en évidence une augmentation du pH au repos ainsi qu’une altération du contenu en métabolites phosphorylés (Barbiroli et al., 1992 ; Kemp et al., 1993a). Par ailleurs, plusieurs études réalisées au cours d’un exercice musculaire ont montré une augmentation du coût énergétique (Kemp et al., 1993a), une acidose limitée (Lodi et al., 1999b) ou un ralentissement des cinétiques de transport du phosphate (Barbiroli et al., 1992). Les explorations conduites sur les modèles animaux, soit le hamster (Argov et al., 1988a ; Le Rumeur et al., 1995) soit la souris (Dunn et al., 1991 ; Goudemant et al., 1998) ont mis en évidence des altérations affectant le muscle au repos similaires à celles observées chez l’homme. Notons qu’une réduction de la capacité oxydative a été rapportée chez le hamster dystrophique (Argov et al., 1988a ; Le Rumeur et al., 1995). Par ailleurs, les explorations par SRM ont également démontré une altération du métabolisme cardiaque chez les patients atteints de dystrophie musculaire (Crilley et al., 2000). Enfin, plusieurs essais thérapeutiques ont été rapportés dans le cadre de la dystrophie musculaire. Le dernier en date suggère un effet bénéfique de la créatine qui a été mis en évidence par une exploration non invasive par SRM du P-31 (Felber et al., 2000).

Hyperactivité glycolytique Plusieurs anomalies suggérant une hyperactivité glycolytique au cours de l’exercice ont été rapportées dans le cas d’un déficit en calcium ATPase (Taylor et al., 1988) d’un syndrome post-viral (Arnold et al., 1984a), mais également chez certains patients atteints d’hyperthyroïdie (Argov et al., 1988b ; Kaminsky et al., 1992 ; Erkintalo et al., 1998) et chez un patient pour qui la biopsie musculaire révélait la présence d’agrégats tubulaires (Bendahan et al., 1996b). Ainsi, des pathologies dont les manifestations cliniques sont très différentes, peuvent donner naissance à des profils métaboliques voisins. Au plan biochimique, de telles dissociations sont tout à fait concevables. Nous avons notamment montré, par une approche quantitative des réactions biochimiques que l’hyperactivation glycolytique non spécifique mesurée en début d’exercice chez les patients hyperthyroïdiens (Erkintalo et al., 1998) traduit en réalité l’existence de mécanismes supplémentaires consommateurs d’énergie vraisemblablement responsables des signes cliniques musculaires de l’hyperthyroïdie. La cause est vraisemblablement similaire dans le cas d’un syndrome post-viral alors que la surcharge calcique consécutive au déficit en calcium ATPase rend compte de l’hyperacidose mesurée. Enfin, dans le cas des agrégats tubulaires, les effets du calcium et/ou d’une dérégulation des mécanismes de prise en charge des protons pourraient rendre compte du profil anormal de pH au cours de l’exercice musculaire.

Anomalies métaboliques des processus inflammatoires Les patients atteints de dermatomyosite ou de polymyosite dont les tissus musculaires sont le siège d’un infiltrat inflammatoire présentent des anomalies métaboliques musculaires. En effet, il existe chez ces patients une diminution du rapport [PCr]/[Pi] mesuré au repos ainsi qu’une consommation énergétique (reflétée par le rapport [PCr]/[Pi]) anormalement élevée au cours de l’exercice. De façon surprenante, un exercice d’intensité modérée s’accompagne d’une consommation importante d’ATP sans qu’il y ait de véritable diminution du contenu en PCr. Ces anomalies ont été interprétées en termes de diminution de la capacité oxydative (Newman et Kurland, 1992 ; Park et al., 1994 ; Park et al., 1995) mais aucune relation directe entre ces anomalies et l’intensité du processus inflammatoire n’a pu être clairement démontrée à ce jour. Cette diminution apparente de la capacité oxydative musculaire a également été rapportée par Cea et al. (2002). Cependant, l’association avec un ralentissement des cinétiques de récupération de pH ont permis de pointer un défaut de perfusion musculaire pouvant être à l’origine de ces anomalies plutôt qu’un déficit mitochondrial primaire (Cea et al., 2002). Les myalgies décrites par les patients présentant une pseudo-polyarthrite rhizomélique ont également été explorées sur le plan énergétique. Une analyse quantitative par SRM du P-31 n’a mis en évidence aucune anomalie métabolique (Mattei et al., 1997) chez ces patients, ce qui renforce les théories physiopathologiques en faveur d’une origine vasculaire ou articulaire de ces douleurs.

Anomalies métaboliques et hyperthermies malignes Du fait d’une prédisposition génétique, les sujets susceptibles à l’hyperthermie maligne (HM) peuvent développer, lors d’une anesthésie utilisant des produits fluorés, un état hypermétabolique pouvant conduire au décès. Les bases physiopathologiques de cette prédisposition incluent un défaut de recyclage du calcium au niveau de la cellule musculaire. La susceptibilité des patients à risque est classiquement mise en évidence à partir des résultats des tests de contracture réalisés in vitro sur des prélèvements biopsiques. Compte tenu du caractère invasif de cette procédure, plusieurs groupes ont entrepris de documenter les anomalies métaboliques des patients susceptibles de faire une crise d’HM en utilisant la SRM du P-31 et dans l’espoir de proposer un test diagnostique non invasif remplaçant les tests de contracture (Kozak-Reiss et al., 1986 ; Olgin et al., 1988 ; Webster et al., 1990 ; Payen et al., 1991 ; Bendahan et al., 1998b). Des anomalies métaboliques ont été rapportées au repos, au cours de l’exercice (Kozak-Reiss et al., 1986 ; Webster et al., 1990 ; Bendahan et al., 1998b) et pendant la phase de récupération (Olgin et al., 1988 ; Payen et al., 1991). Ces anomalies sont vraisemblablement la conséquence d’un trouble du recyclage du calcium intracellulaire. Les différences de résultats entre équipes sont dues

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à des différences de protocoles expérimentaux (muscles différents, exercice précédé d’une mesure de la force maximum ou non, etc.). En ce qui concerne la spécificité de ces anomalies, elle est incontestablement très faible sur une population prise au hasard. En revanche, des valeurs de spécificité et de sensibilité très élevées ont été rapportées par différents groupes chez des sujets à risque (Olgin et al., 1988 ; Bendahan et al., 1998b) mettant ainsi en évidence le haut potentiel diagnostique et pronostique de cette technique dans le dépistage de la susceptibilité à l’hyperthermie maligne. Le caractère non invasif de la SRM du P-31 facilite l’exploration systématique de tous les membres d’une famille à risque y compris les enfants. L’hyperthermie d’effort (HE) partage certaines similitudes cliniques avec l’HM et la question peut se poser de savoir si un sujet victime d’une HE est potentiellement un sujet à risque pour l’HM. Pour cette raison, nous nous sommes intéressés à l’exploration non invasive des sujets ayant présenté une HE. Les premiers résultats montrent que certaines des anomalies métaboliques mises en évidence dans le groupe HE sont similaires à celles observées pour des sujets susceptibles à l’HM (Bendahan et al., 2001). Ces similitudes entre les deux groupes devront être interprétées en termes de susceptibilité à l’HM.

Prise en compte des anomalies secondaires à l’existence d’une pathologie affectant le métabolisme musculaire L’interprétation des anomalies métaboliques détectées par SRM doit tenir compte du retentissement indirect d’une pathologie sur le muscle lié à l’absence d’activité physique et/ou la dénutrition. Ainsi, il a été démontré que les conséquences de l’insuffisance respiratoire sur le métabolisme énergétique n’étaient pas associées aux problèmes de dénutrition (Kutsuzawa et al., 1995). Par ailleurs, une étude détaillée des effets de la dénutrition et de la renutrition sur le métabolisme énergétique du sujet âgé a récemment été publiée (Bourdel-Marchasson et al., 2001). Cette étude montre que la dénutrition s’accompagne d’une diminution de la masse musculaire et d’une diminution des concentrations relatives des composés phosphorylés. Une normalisation de ces concentrations relatives est observée au cours de la renutrition sans effet sur la masse musculaire (BourdelMarchasson et al., 2001). L’absence chronique d’activité physique peut également affecter la masse musculaire et le métabolisme énergétique bien qu’aucune association entre les deux facteurs n’ait été démontrée. Ainsi, dans le cadre du modèle animal de l’insuffisance cardiaque, l’entraînement permet une amélioration de la capacité oxydative musculaire reflétée par une augmentation de l’activité de la citrate-synthase sans que la masse musculaire ne soit affectée (Brunotte et al., 1995). Des observations similaires ont été rapportées chez l’homme avec un effet bénéfique de l’entraînement sur la capacité oxydative musculaire reflétée par certaines activités enzymatiques et les cinétiques de

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consommation énergétique bien qu’aucun effet n’ait été noté sur l’acidose intracellulaire au cours de l’effort (Adamopoulos et al., 1993 ; Cottin et al., 1994 ; Cottin et al., 1996 ; Cottin et al., 2000). Les effets de l’absence d’activité physique ont été également analysés sur une population de sujets contrôles (Tartaglia et al., 2000). L’absence d’activité physique affecte la capacité oxydative musculaire (Tartaglia et al., 2000). Cette observation suggère que des effets bénéfiques d’un entraînement physique devraient être observés chez des patients présentant un désordre métabolique. Cela a été rapporté dans le cadre des myopathies mitochondriales (Taivassalo et al., 1996 ; Taivassalo et al., 1998 ; Taivassalo et al., 1999 ; Taivassalo et al., 2001).

Anomalies métaboliques dans le cadre des rhabdomyolyses d’origine génétique et iatrogène Les explorations du métabolisme énergétique dans le cadre de différents types de rhabdomyolyse ont apporté des résultats intéressants pointant dans la plupart des cas des anomalies compatibles avec un dérèglement de l’homéostasie calcique et une situation hypermétabolique. Dans le cas d’un déficit en calcium ATPase, pour lequel la rhabdomyolyse d’effort est documentée (Poels et al., 1993), une acidose précoce, témoin d’une hyperactivation de la glycolyse, a été rapportée (Taylor et al., 1988). Cette anomalie glycolytique a également été retrouvée dans le cadre de l’hyperthermie maligne peranesthésique (Webster et al., 1990 ; Bendahan et al., 1998b) et dans un sous-groupe de sujets (2/3 des sujets examinés) ayant présenté une hyperthermie maligne d’effort (Bendahan et al., 2001). Des signes de lyse membranaire ont également été rapportés par RMN du P-31 chez certains patients susceptibles à l’HM (Payen et al., 1993). Le même type d’acidose précoce révélatrice d’une hyperactivité glycolytique a été décrite chez des patients présentant une hyperthyroïdie (Erkintalo et al., 1998). À côté des rhabdomyolyses d’origine génétique, certaines rhabdomyolyses toxiques ont été explorées par SRM du P-31. Ainsi, les effets toxiques des fluoroquinolones se traduisent au plan métabolique par une dérégulation de l’homéostasie du pH qui pourrait être consécutive à une rupture de l’homéostasie calcique (Guis et al., 2002). Plus récemment, les rhabdomyolyses associées aux traitements hypocholestérolémiants ont fait l’objet d’une attention toute particulière (Gotto, 2003). Bien qu’aucune information concernant le versant énergétique de ces effets toxiques n’ait été rapportée, les premières explorations par tests de contracture in vitro de rhabdomyolyses consécutives à un traitement par les statines mettraient en évidence une rupture de l’homéostasie calcique (Guis et al., 2003 ; Guis et al., 2005). Dans le cadre du traitement des affections gastrointestinales par la fénoverine, des rhabdomyolyses ont été décrites. Les explorations métaboliques par SRM du P-31 ont suggéré l’existence d’un dysfonctionnement musculaire pouvant être à l’origine de ces effets secondaires bien

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Fig. 6. – Coupe transversale au niveau de la cuisse obtenue à l’aide d’une séquence pondérée en T1 (a) et d’une séquence STIR (b) permettant l’élimination sélective du signal graisseux. Transverse images recorded at 1.5T from the thigh in humans using (a) a T1-weighted sequence and (b) a STIR sequence. The STIR sequence allows a selective elimination of the fat signal.

qu’aucun profil métabolique précis n’ait été caractérisé (Jouglard et al., 1996 ; Cea et al., 2002 ; Gotto, 2003).

Suivi thérapeutique et évaluation pharmacologique Un des avantages essentiels de la SRM est de permettre un suivi thérapeutique efficace et non traumatique quand une thérapie est envisageable. Ainsi, plusieurs voies thérapeutiques palliatives ont été explorées dans le cadre des myopathies mitochondriales : vitamine K (Argov et al., 1986), coenzyme Q10 (Bendahan et al., 1992b ; SilvestreAillaud et al., 1995 ; Gold et al., 1996 ; Barbiroli et al., 1997), coenzyme Q10 associé à de multiples vitamines (Matthews et al., 1993), acide ascorbique (Argov et al., 1986), acide lipoique (Barbiroli et al., 1995), dichloroacétate (De Stefano et al., 1995 ; Taivassalo et al., 1996) et créatine (Tarnopolsky et Martin, 1999 ; Tarnopolsky et al., 2004a ; Tarnopolsky et al., 2004b). Dans tous les cas, l’amélioration de la fonction mitochondriale est détectée sur les profils de récupération de la PCr après exercice. Les effets observés sur la fonction musculaire sont différents d’un patient à l’autre. Cependant, les effets bénéfiques mis en évidence par SRM sont quasi systématiquement en accord avec une amélioration clinique. Nous avons ainsi noté, l’effet bénéfique d’un traitement au coenzyme Q10 sur la fonction musculaire d’une patiente présentant un diabète associé à une surdité (Silvestre-Aillaud et al., 1995). L’effet de la propionyl-carnitine a été exploré chez des patients atteints d’insuffisance rénale et qui présentaient des anomalies métaboliques musculaires (Thompson et al., 1997). Pour la majorité des patients atteints de pathologies musculaires directes ou indirectes, la composante liée à l’arrêt de toute activité musculaire doit être prise en compte non seulement pour l’interprétation des anomalies métaboliques, mais également pour la mise en place d’un entraînement (Tartaglia et al., 2000). Ainsi, les effets bénéfiques d’un entraînement associé (Taivassalo et al., 1996) ou non (Taivassalo et al., 1998) à une thérapie palliative ont été documentés par SRM du P-31 chez des patients atteints de myopathie mitochondriale mettant ainsi en évidence l’importance du déconditionnement musculaire dans ces pathologies.

Dans les pathologies inflammatoires, les anomalies métaboliques observées avant traitement par des corticostéroïdes régressent après traitement (Park et al., 1990 ; Park et al., 1994). Dans ces conditions, la SRM est un outil très intéressant permettant de suivre l’évolution de la pathologie en fonction du traitement et éventuellement de moduler la dose prescrite en fonction de cette évolution aussi bien chez l’adulte (King et al., 1994) que chez l’enfant (Park et al., 2000). Enfin, l’effet anti-asthénique du malate de citrulline pourrait avoir une origine métabolique. Nous avons récemment démontré une amélioration de la production oxydative d’ATP consécutive à la prise de malate de citrulline chez des patients asthéniques (Bendahan et al., 2002). Le malate de citrulline aurait un effet stimulant des voies aérobies de production d’ATP aux travers des réactions anaplérotiques. Il est clair que la SRM est le seul outil permettant d’étudier de façon quantitative les effets d’une thérapie dans des conditions non invasives et donc de confort inégalé pour le patient. En conjonction avec l’IRM, elle constituera l’outil de choix pour caractériser les effets réparateurs de la thérapie génique et de la thérapie cellulaire.

IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE ET FONCTION MUSCULAIRE Le muscle normal Le muscle est assez facile à explorer en imagerie. Ceci est dû au fait que les temps de relaxation T1 et T2 du muscle sont assez différents de ceux des tissus environnants, principalement la graisse. Ils sont différents également des temps de relaxation des zones œdémateuses que l’on peut rencontrer dans diverses pathologies. Du fait de la taille des masses musculaires, une haute résolution spatiale n’est pas indispensable. Ceci explique que l’utilisation de hauts champs ne soit pas utile en routine pour l’imagerie musculaire. Les séquences en écho de spin ou en écho de gradient pondérées T1 et T2 (Fig. 6a), ainsi que des séquences de type STIR (Short time Inversion Recovery) sont les plus couramment utilisées en imagerie du muscle. Plus récemment, les séquences d’écho de spin rapide, écho de gradient rapide et d’écho-planar se sont développées. La séquence

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a b Fig. 7. – Coupe transversale au niveau de la cuisse obtenue à l’aide d’une séquence pondérée T1 (a) et d’une séquence STIR (b) d’une patiente présentant une myopathie mitochondriale. On peut voir un envahissement graisseux assez caractéristique qui donne un aspect « marbré » au muscle. L’atteinte des muscles sartorius et gracilis y est fréquente à la différence de la plupart des autres myopathies, ce qui est un élément d’orientation diagnostique. Transverse images recorded at 1.5T from the thigh in a patient with a mitochondrial myopathy using (a) a T1-weighted sequence and (b) a STIR sequence. One can observe the marbled aspect illustrating the fatty replacement of muscle. Sartorius and gracilis muscle are more specifically affected.

de type STIR, qui permet de supprimer sélectivement le signal graisseux (Fig. 6b), a montré une nette supériorité dans la détection d’anomalies par rapport aux séquences pondérées en T2. Dans la plupart des cas, une séquence de type T2 est inutile si on fait une séquence de type STIR, pour peu que l’on utilise des temps d’écho longs (TE/TI:55ms/165ms) (Shellock et Fleckenstein, 2000). Les agents de contraste n’ont pas montré de supériorité nette par rapport aux séquences classiques (Schedel et al., 1995), sauf peut-être dans les atteintes traumatiques (el-Noueam et al., 1997). Le plan axial semble le plus informatif, les plans longitudinaux étant utiles dans l’évaluation de l’extension d’un processus et sa localisation par rapport à certaines articulations. Dans l’ensemble, il est possible d’obtenir une série d’images musculaires assez complète en 15-20 minutes en moyenne. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) musculaire a d’abord été utilisée pour des études anatomiques sur des muscles au repos (Hinshaw et al., 1979). Comme le montre la figure 6a, les différents groupes musculaires sont bien visibles sur les séquences pondérées en T1 qui offrent une bonne définition anatomique. Le muscle sain au repos présente généralement un signal intermédiaire (gris) entre la corticale osseuse en hyposignal (noire) et la graisse en hypersignal (blanche). Les insertions tendineuses des muscles sont normalement en hyposignal. Certaines insertions musculaires, en particulier celles des long et court péronier latéral, ou le tendon du sus-épineux peuvent présenter des hypersignaux intra-tendineux non pathologiques attribués au « magic angle » qui affecte ces trajets tendineux lorsqu’ils font un angle de 55° avec le champ magnétique (Erickson et al., 1993). Pour les détails anatomiques, la définition apportée par l’IRM est nettement supérieure à celle du scanner (Vock et al., 1 985). Cependant, la séparation fine des différents groupes musculaires dans les régions anatomiques complexes comme l’avant-bras ou la main reste difficile car les fascia inter-musculaires sont très minces. L’aire de section musculaire qui est corrélée à la force peut être mesurée en IRM de façon plus fiable que par le scanner qui a tendance à surestimer la surface par rapport aux coupes anatomiques (Engstrom et al., 1991). Le volume musculaire

peut être calculé par la sommation des différentes aires de section musculaire à partir des coupes d’IRM sur lesquelles le muscle est visible. Les temps de relaxation T1 et T2 dépendent non seulement du muscle étudié, mais également du champ magnétique utilisé. Cependant, la reproductibilité de ces mesures est très bonne (Pettersson et al., 1 985). À titre d’exemple, les temps de relaxation longitudinaux et transversaux mesurés au niveau des protons de l’eau des muscles fléchisseurs et extenseurs du poignet sont de 411 ± 15 ms et 34 ± 3 ms selon Petterson (Pettersson et al., 1 985) et de 528 ± 54 ms et de 28 ± 1 ms selon Fleckenstein (Fleckenstein et al., 1988).

Le muscle pathologique L’IRM a démontré sa capacité à distinguer les muscles sains des muscles pathologiques. Quelle que soit l’étiologie sous-jacente (dystrophie, maladie mitochondriale, maladie neuromusculaire, etc.), la pathologie musculaire se traduit souvent par un envahissement graisseux pouvant être localisé ou diffus comme le montre la figure 7a. On peut distinguer également l’œdème, l’amyotrophie ou l’hypertrophie auxquels on peut rajouter l’allongement des temps de relaxation, responsable d’hypersignaux non liés aux phénomènes œdémateux (Tableau I). La combinaison de ces signes et leur répartition permettent une orientation diagnostique. Cependant, en raison du caractère non spécifique des signaux, l’IRM permet rarement une certitude diagnostique. Notons que cette absence de spécificité n’est pas limitée à la seule étude du muscle, mais qu’elle se vérifie également lors de l’exploration de la synoviale, de l’os ou des tendons. Certaines atrophies localisées sont cependant très spécifiques, nous le reverrons. Les modifications de signal apportent une information sur le caractère aigu ou chronique des lésions : l’envahissement graisseux demande en général plusieurs semaines pour se produire, les signaux œdémateux témoignent de lésions aiguës potentiellement réversibles.

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Dans les dystrophies type Duchenne, la dégénérescence graisseuse du muscle se fait lentement sans phénomènes œdémateux initiaux. Le muscle est remplacé progressivement par la graisse et ce « filling-up process » s’accompagne d’un maintien factice du volume musculaire. Le remplacement musculaire (et non l’envahissement) par de la graisse oriente fortement vers le diagnostic d’une myopathie dystrophique et ne se voit pas dans les atteintes d’origine neurologique primitive où l’atrophie pure aura tendance à prédominer (Schedel et al., 1992). L’envahissement graisseux se produisant tardivement au cours de la maladie et n’étant pas précédé par des phases de souffrance œdémateuse, les images obtenues à partir de séquences de type STIR peuvent ne rien montrer au début de la maladie. A contrario, la présence de signaux œdémateux dans le cas d’une pathologie inconnue est en défaveur d’une dystrophie musculaire (Shellock et Fleckenstein, 2000). La mesure du temps de relaxation T1 suit la progression de la maladie. Il diminue avec l’envahissement graisseux. Cette mesure est plus sensible que l’imagerie seule. D’authentiques hypertrophies ont été rapportées dans les maladies de Duchenne, mais elles sont rares. La souffrance musculaire secondaire est souvent tardive dans le cadre des neuropathies. Dans ce contexte, les anomalies sont réparties de façon inhomogène à l’intérieur du muscle conduisant à un aspect mité (« moth-eaten ») (Kaiser et Schalke, 1989). Dans les dystrophies, la souffrance musculaire aura globalement un aspect symétrique, tandis que dans les neuropathies le caractère asymétrique des atteintes va prédominer. En cas de dénervation, l’IRM apporte peu d’information au cours des premières semaines. Elle est plus intéressante ensuite, en raison de l’allongement des temps de relaxation qui accompagne ces dénervations, donnant des signes type pseudo œdémateux, que les séquences de type STIR vont détecter facilement (Fleckenstein et al., 1993). Ces hypersignaux liés à l’allongement des temps de relaxation ne sont pas dus à des phénomènes œdémateux, la dénervation n’en comportant pas habituellement. Ils peuvent se voir pendant un an, puis l’infiltration graisseuse va prendre le relais.

L’imagerie seule est en général assez peu évocatrice dans le cadre des myopathies métaboliques à de rares exceptions près. Des amyotrophies et un envahissement graisseux peuvent se voir dans les déficits en maltase acide au niveau du psoas et des muscles spinaux. Des amyotrophies ont été également rapportées dans la maladie de McArdle au niveau des muscles spinaux. Aucun de ces signes n’est spécifique. Lors de contractures survenant à l’effort chez les patients présentant un déficit en glycogène phosphorylase, il n’y a pas de modification immédiate des signaux. Les modifications usuelles (hypersignal T2 et STIR) post-exercice apparaissent 24 h seulement après l’effort. Ce signe est spécifique, mais rarement recherché. Dans les myopathies mitochondriales, on peut voir une importante modification de la structure musculaire et un envahissement graisseux assez caractéristique qui donnent un aspect « marbré » au muscle. L’atteinte des muscles sartorius et gracilis y est fréquente à la différence de la plupart des autres myopathies, ce qui oriente fortement le diagnostic. Dans les polymyosites, les poussées inflammatoires vont entraîner des hypersignaux grossièrement symétriques à la phase aiguë sur les images obtenues à partir de séquences STIR, rapidement suivis d’une amyotrophie sévère sans « filling-up process ». En revanche, on observera une ondulation des fascia péri-musculaires, un peu comme s’ils étaient relâchés. La détection d’hypersignaux apparaissant rapidement est très utile pour guider la biopsie musculaire. Toutefois, la corrélation entre l’intensité des signes inflammatoires à la biopsie et les hypersignaux d’IRM n’est pas totale. L’IRM est globalement plus sensible et moins spécifique que la biopsie. Pour ce qui est des myosites à inclusions, l’atteinte des muscles distaux est fréquente et l’IRM apporte des informations très précieuses pour le diagnostic (Sekul et al., 1997). Elle permet en effet de voir l’amyotrophie quasi constante touchant le muscle fléchisseur profond des doigts (20 patients sur 21 dans la série de Sekul) et des autres muscles fléchisseurs. Les muscles extenseurs au contraire ne sont jamais touchés. L’atteinte du fléchisseur profond est bien corrélée avec la sévérité de la maladie, mais pas avec sa durée. Cette atteinte bien visible en imagerie peut précé-

Tableau I. – Description schématique de la séméiologie IRM en fonction de pathologies. Tableau I. – Schematic description of MRI signs according to disease states. Signes en IRM Type de Pathologies

Œdème

Dystrophies

Envahissement graisseux

Remplacement graisseux

+

+++

Neuropathies

+++

Myopathies mitochondriales

+++

Glycogénoses

++

Polymyosites

+++

Amyotrophie

Hypertrophie

+

++

+++

Hypersignaux en T2

+++ 0

+ +++

Myosites à inclusions

+

++ avec 48 h de retard

++

+++

+++ muscles fléchisseurs

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a b Fig. 8. – Coupe transversale au niveau de l’avant-bras à l’aide d’une séquence pondérée T2 réalisée avant (a) et après (b) une série de tractions réalisées à l’aide des doigts. On distingue très clairement sur la figure 8b un rehaussement de contraste au niveau des muscles fléchisseurs superficiels des doigts. * T1 : constante caractéristique du milieu, dite temps de relaxation transversale ou spin-réseau. * T2 : constante caractéristique du milieu, dite temps de relaxation transversale ou spin-spin. * ppm : parties par millions, unités d’échelle de déplacement chimique. Le déplacement chimique témoigne de l’environnement électronique du noyau considéré et contrairement aux fréquences de résonances des différents noyaux, est indépendant du champ magnétique utilisé. Ainsi, la comparaison entre mesures effectuées pour différentes valeurs de champ magnétique sur des équipements différents devient possible. Transverse images recorded at 1.5T from the forearm using a T2 weighted sequence before (a) and after (b) a series of finger flexions lifting a weight. One can easily distinguish on figure B contrasted areas illustrating the activation of superficial finger flexor muscles.

der l’atteinte clinique. Elle se traduit par un envahissement graisseux sur les images obtenues à partir de séquences d’écho de spin pondérées en T1 et de séquences STIR. Le muscle sain peut réagir également à la présence de processus tumoraux dans son environnement immédiat. La très bonne sensibilité de l’IRM permet de noter cette réaction sous la forme d’un hypersignal en T2, utile lors des bilans d’extension. Néanmoins, l’absence de spécificité ne permet pas toujours de séparer simple réaction œdémateuse et envahissement tumoral (Beltran et al., 1987). Les malformations artério-veineuses des membres sont bien vues en IRM, ce qui contribue à en préciser la localisation exacte, le volume et l’extension au sein des masses musculaires. Les artères nourricières et les veines de drainage restent cependant difficiles à repérer (Cohen et al., 1986).

Modifications IRM faisant suite à l’exercice musculaire En raison de l’augmentation du flux dans les capillaires sanguins et/ou du contenu en eau extracellulaire et/ou de l’activation métabolique survenant au cours de l’exercice musculaire, il existe une modification des temps de relaxation et donc du contraste permettant de localiser les zones musculaires actives (Fig. 8). L’exercice musculaire entraîne une augmentation des temps de relaxation T1 et T2 qui se traduit en imagerie sous forme d’un hypersignal du muscle actif mieux visible sur les séquences en spin écho ou en écho de gradient ayant une forte pondération T2. Ainsi, les muscles sollicités par un exercice peuvent être localisés (Fleckenstein et al., 1988 ; Patten et al., 2003). Ces modifications permettent de déceler des variations anatomiques (le long palmaire n’est présent que chez 79 p. 100 des sujets) et de mieux préciser le rôle de certains muscles : les

fléchisseurs superficiels des doigts interviennent lors de la flexion du poignet (Fleckenstein et al., 1992). Elles ont montré également l’existence d’une hétérogénéité interindividuelle très importante en termes de muscles sollicités et ce pour un même exercice. Une véritable étude anatomique et fonctionnelle est rendue possible grâce à l’IRM. Ces modifications des temps de relaxation sont corrélées au pH musculaire de fin d’exercice, tel qu’on peut le déterminer par spectroscopie. Elles sont beaucoup moins intenses en cas de myopathies glycogénolytiques (McArdle et déficit en phosphofructokinase) (de Kerviler et al., 1991). Les variations du temps de relaxation T2 seraient plus intenses pour les muscles lors d’exercices concentriques (contraction-raccourcissement) que lors d’exercices excentriques (extension-allongement). Ces derniers s’accompagnent d’une moindre consommation d’oxygène, produisent moins de lactate et mobilisent moins d’unités motrices (Shellock et al., 1991a). Cependant, les exercices excentriques provoquent davantage de lésions musculaires qui faussent indirectement ces variations (Shellock et al., 1991b). Les modifications de signal observées lors d’exercices musculaires concentriques sont limitées dans le temps ; elles durent de 10 à 30 minutes après l’arrêt de l’exercice (Shellock et al., 1991a). Celles observées lors d’exercices musculaires excentriques sont plus tardives apparaissant de 3 à 10 jours après l’exercice et peuvent persister jusqu’à 75 jours alors que les phénomènes douloureux musculaires ont disparu (Shellock et al., 1991b). Les modifications des temps de relaxation sont corrélées modérément (Fleckenstein et al., 1988) ou fortement selon les auteurs (Fisher et al., 1990) avec l’intensité de l’exercice. La durée de l’exercice et le type de fibres mises en jeu pourraient expliquer ces variations. Les modifications de signal sont limitées dans le temps, elles durent de 10 à 30 minutes. La cause exacte des modifications des signaux lors de l’exercice n’est pas connue parfaitement. Les variations du

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signal ne sont pas affectées lors d’exercices ischémiques, ce qui montre que l’afflux sanguin n’est pas seul en cause. Selon Fleckenstein et al. (1988), ces variations pourraient s’expliquer, en partie au moins, par l’augmentation du contenu en eau du compartiment extracellulaire, lors de l’effort musculaire, phénomène démontré par ailleurs. Les techniques de transfert d’aimantation réalisées sur des muscles avant et après exercice montrent des modifications du signal en faveur d’une augmentation de l’eau extracellulaire (Zhu et al., 1992). Selon Fischer et al. (1990), l’augmentation de l’eau libre intracellulaire serait le phénomène prépondérant. La douleur liée à l’exercice musculaire a été étudiée également en imagerie. Les phénomènes douloureux peuvent être immédiats ou survenir de façon retardée, de quelques heures à quelques jours. La douleur s’accompagne toujours d’une augmentation des temps de relaxation qui touche la périphérie des muscles et qui diminue concentriquement. Des stries d’hyposignal, dont la nature exacte est indéterminée, apparaissent dans la graisse des fascias péri-musculaires ou dans le tissu graisseux sous-cutané adjacent aux muscles concernés. Ces modifications sont plus précoces que l’augmentation du taux sérique de créatine kinase et durent beaucoup plus longtemps, de 3 à 48 jours. Ces anomalies sont moins intenses chez les sujets très entraînés comme les marathoniens, chez lesquels elles prédominent au niveau des insertions musculaires (Fleckenstein et al., 1989). Les stimulations des muscles squelettiques sont largement utilisées en rééducation, notamment pour les muscles de membres paralysés. L’IRM a permis de montrer qu’à stimulation égale sur les mêmes groupes musculaires, l’augmentation du temps de relaxation T2 variait beaucoup selon les sujets. Les stimulations électromyographiques ne touchent pas seulement la superficie des muscles, comme on le pensait jusqu’à présent, mais aussi des régions profondes. L’augmentation du temps de relaxation T2 est plus importante à force isométrique constante lors des stimulations électriques que lors d’efforts volontaires (Adams et al., 1993). L’IRM a permis tout récemment de prouver l’augmentation de volume et de l’aire de section des muscles, provoquée par l’entraînement musculaire, chez le sujet âgé. Le calcul du volume musculaire serait une méthode plus fiable que celui de l’aire de section musculaire pour corréler à la force musculaire les modifications musculaires observées après exercice (Roman et al., 1993).

PLACE ACTUELLE DES EXPLORATIONS PAR SRM ET IRM DANS LE BILAN DIAGNOSTIQUE ET PRONOSTIQUE DES PATHOLOGIES NEUROMUSCULAIRES Ces exemples illustrent les applications actuelles des techniques de SRM et d’IRM dans la mise en évidence de désordres métaboliques du muscle. L’analyse des paramètres métaboliques enregistrés au repos, lors de l’exercice

musculaire et durant la phase de récupération permet de différencier facilement les désordres d’origine cytosolique des désordres d’origine mitochondriale. Elle permet également de détecter des désordres énergétiques que l’on ne peut, pour l’instant, rattacher à des pathologies clairement reconnues et qui nécessitent une exploration par les méthodes conventionnelles. L’avantage majeur de la SRM du P-31 dans l’étude des pathologies neuromusculaires réside dans son caractère non invasif et dans la possibilité de répéter l’examen autant de fois que nécessaire. Elle supplante de ce point de vue, les techniques classiques d’exploration en physiopathologie musculaire (EMG, biopsie musculaire, test ergométrique) plus agressives et moins faciles ou impossibles à réitérer. Le test sur bicyclette ergométrique est, parmi tous ces tests, le moins invasif, mais il nécessite la production d’un effort maximum difficilement acceptable par les patients présentant les atteintes les plus sévères. Quant à l’IRM, elle apporte des informations nouvelles sur l’anatomie et la physiologie du muscle normal. L’obtention d’une véritable cartographie des muscles actifs est ainsi possible. Elle a confirmé par ailleurs sa puissance en pathologie dans le diagnostic des lésions musculaires traumatiques ou lors du bilan d’extension de processus tumoraux musculaires ou osseux. Compte tenu de tous ces éléments, les explorations par SRM et IRM peuvent être proposées en première intention pour la recherche d’anomalies du métabolisme énergétique. Du fait du caractère hétérogène de la majorité des pathologies neuromusculaires, aussi bien au plan génétique qu’au plan phénotypique, une approche isolée ne peut être satisfaisante. Ainsi, la combinaison de différentes techniques d’exploration non invasives de préférence, est nécessaire pour affiner le potentiel diagnostique des techniques de RMN (imagerie et spectrométrie couplées, oxymétrie par infra-rouge (Bendahan et al., 1996a ; Toussaint et al., 1996 ; Brillault-Salvat et al., 1997 ; Bendahan et al., 1998a). La solution qui se dégage à l’heure actuelle est une stratégie pluridisciplinaire au sein de laquelle, les explorations non invasives sont proposées en première intention. On peut en effet considérer qu’un examen spectrométrique normal élimine avec quasi-certitude un désordre métabolique (diagnostic d’exclusion). En revanche, la mise en évidence d’un profil métabolique anormal doit être suivie d’une batterie d’examens complémentaires pour poser si possible un diagnostic de certitude. Enfin, une fois le diagnostic posé ou le problème physiopathologique mieux cerné, la SRM du P31 couplée à l’IRM est une méthode de choix pour l’analyse évolutive et le suivi thérapeutique, y compris prochainement celui des effets réparateurs de la thérapie génique et de la thérapie cellulaire. Remerciements. Les travaux sur le métabolisme musculaire sont réalisés au CRMBM avec la collaboration de, S. ConfortGouny, Y. Le Fur, B. Giannesini, M. Izquierdo, C. Marie Dit Moisson et N. Cuge. Les études concernant la physiopathologie musculaire ont été effectuées avec la collaboration de Messieurs les Professeurs J. Pouget, (Service des Maladies du Système Nerveux et de l’Appareil Locomoteur, CHU de la Timone, Marseille), JR Harle (Service de Médecine Interne, Hôpital de la Conception, Marseille), J.F. Pellissier et D. Figarella-Branger (Service d’Ana-

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tomie Pathologique et de Neuropathologie, CHU de la Timone, Marseille), C. Desnuelle (Service de Neurologie, Hôpital Pasteur, Nice), P. Vague (Service d’Endocrinologie, CHU de la Timone, Marseille), B. Vialettes (Service d’Endocrinologie, CHU Sainte Marguerite, Marseille), J.L. Gastaut et F. Nicoli (Service de Neurologie, Hôpital de Sainte Marguerite, Marseille), J. Roudier (Service de Rhumatologie, Hôpital de la Conception, Marseille), et Y. Jammes (Laboratoire d’Explorations Fonctionnelles Respiratoires, Hôpital Nord, Marseille). Les travaux sur le métabolisme énergétique musculaire menés au CRMBM bénéficient de l’aide financière du Centre National de la Recherche Scientifique (UMR n° 6612), de l’Association Française contre les Myopathies (AFM), du Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC 1997) et de l’Institut Universitaire de France.

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