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Extrapolación de los resultados de los ensayos clínicos en insuficiencia cardiaca a los pacientes hospitalizados en Medicina Interna
Med Clin (Barc). 2014;142(10):463–467
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Artı´culo especial
Extrapolacio´n de los resultados de los ensayos clı´nicos en insuficiencia cardiaca a los pacientes hospitalizados en Medicina Interna Extrapolation of results from clinical trials to heart failure patients hospitalized in Internal Medicine Alicia Conde Martel a,b a Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrı´n, Departamento de Ciencias Me´dicas y Quiru´rgicas, Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, Espan˜a b Grupo de trabajo de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Espan˜ola de Medicina Interna, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 8 de junio de 2013 Aceptado el 20 de junio de 2013 On-line el 7 de septiembre de 2013
La insuficiencia cardiaca (IC) es un problema sanitario de primera magnitud, con una incidencia y prevalencia crecientes, que aumentan con la edad1. Constituye la primera causa de hospitali˜ os en Espan ˜ a y la tercera causa de zacio´n en mayores de 65 an mortalidad cardiovascular2. Sin embargo, las caracterı´sticas de los pacientes hospitalizados por IC en Medicina Interna son diferentes a las de los pacientes ingresados en Cardiologı´a3. Ası´, San Roma´n Tera´n et al.4, tras analizar 27.248 altas hospitalarias por IC, comprobaron que era ma´s probable que un paciente ingresara en Medicina Interna si se trataba de una mujer, con mayor edad, o comorbilidad, incluyendo hipertensio´n, diabetes, obesidad, enfermedad respiratoria, insuficiencia renal o anemia. En caso de que se tratara de un paciente varo´n, ma´s joven, con cardiopatı´a isque´mica o valvulopatı´a era ma´s probable que fuera hospitalizado en Cardiologı´a. De hecho, el perfil del paciente hospitalizado en Medicina Interna segu´n el ˜oles, es el de un estudio SEMI-IC5, realizado en 51 hospitales espan ˜ os, con predominio de mujeres paciente con edad media de 77 an (57%), con fraccio´n de eyeccio´n preservada (FEP) (54%), frecuente comorbilidad y con un porcentaje de deterioro funcional y/o mental elevado (67%). Es evidente que al tratar a los pacientes hospitalizados por IC en Medicina Interna se pretende utilizar aquellos fa´rmacos que han mostrado su eficacia en ensayos clı´nicos aleatorizados (ECA), que constituyen el mejor instrumento para evaluar la eficacia de un medicamento. No obstante, no se suele contar con el hecho de que los ECA podrı´an tener sus limitaciones. Actualmente la mayorı´a de los ensayos clı´nicos publicados en las grandes revistas tienen una adecuada validez interna6, pero no ocurre lo mismo con la validez externa o grado en que los resultados de un estudio pueden ser
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generalizados a otras poblaciones diferentes a la estudiada. Muy pocos ensayos evalu´an la generalizacio´n de sus resultados, a pesar de la importancia que ello tiene para adoptar nuevas intervenciones6,7, y a pesar de ser un requisito de las recomendaciones CONSORT sobre co´mo elaborar y comunicar un ECA, que indican explı´citamente que se debe mencionar en la discusio´n su validez externa, la posible generalizacio´n de los resultados y su aplicabilidad8. De hecho, la falta de validez externa constituye una de las crı´ticas ma´s frecuentes que reciben los ECA, y es uno de sus principales puntos de´biles6. Evaluacio´n de la validez externa y de la posibilidad de aplicar los resultados de un ensayo clı´nico aleatorizado a los pacientes atendidos en Medicina Interna Para evaluar la validez externa de un ECA se pueden considerar varios aspectos, entre los que destacan 2: en primer lugar, si la poblacio´n de estudio es representativa de la poblacio´n de pacientes de la pra´ctica clı´nica diaria, y en segundo lugar, si, aunque la poblacio´n de estudio no sea representativa de la pra´ctica clı´nica diaria, se pueden extrapolar los resultados ma´s alla´ de los criterios de seleccio´n9. Semejanza de la poblacio´n de estudio de los ensayos clı´nicos a la poblacio´n de pacientes atendidos en Medicina Interna en cuanto a edad, sexo, comorbilidad y fraccio´n de eyeccio´n preservada Representacio´n de pacientes de edad avanzada en ensayos clı´nicos aleatorizados sobre insuficiencia cardiaca En un estudio en el que se analizo´ la representacio´n de ancianos, ˜os (1985 a mujeres y minorı´as en 59 ECA sobre IC realizados en 15 an
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.06.011
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1999)10, se observo´ que la edad media de los pacientes incluidos ˜os, edad que se aleja de la edad media descrita en la era de 61 an mayorı´a de las series en servicios de Medicina Interna, cercana a los ˜os. Adema´s, fue habitual la exclusio´n de pacientes u´nicamente 80 an por el lı´mite superior de edad, lo que ocurrio´ en un 29% de ECA. Solo 4 ˜ os. de los 59 estudios incluyeron pacientes con edad superior a 80 an Se podrı´a pensar que esta exclusio´n de pacientes de edad avanzada esta´ condicionada por la fecha de realizacio´n de este trabajo, que incluyo´ ensayos clı´nicos realizados hasta 1999. Sin embargo, en un estudio publicado en 201111 en que se analizaron 251 ECA sobre IC, tambie´n se observo´ que en la cuarta parte de los mismos (25,5%) se excluyo´ de forma arbitraria a pacientes de edad avanzada, basa´ndose u´nicamente en un lı´mite superior de edad. Este lı´mite superior de ˜ os, con una media de 80 an ˜ os. Adema´s, en edad vario´ entre 65 y 95 an un 43% de los estudios analizados se excluyo´ a pacientes por otros criterios como comorbilidad, deterioro fı´sico o mental, o polifarmacia, lo cual podı´a limitar la inclusio´n de pacientes de edad avanzada. Ante esta infrarrepresentacio´n de pacientes mayores en ensayos clı´nicos en general, no solo en IC, se han desarrollado distintas iniciativas para promover la inclusio´n en los ECA de pacientes mayores, como el proyecto de la Unio´n Europea Increasing the PaRticipation of the ElDerly In Clinical Trials –PREDICT–12. Representacio´n de mujeres en ensayos clı´nicos aleatorizados sobre insuficiencia cardiaca Al analizar la inclusio´n de mujeres en ECA sobre IC10, se constato´ que el porcentaje de ellas incluidas en los 59 ECA analizados fue de un 21%. Este valor contrasta con el porcentaje de mujeres con IC en el mundo real, que es de aproximadamente un 50%3,10,13 y algo superior en los servicios de Medicina Interna5. En otro estudio que analizo´ ECA realizados hasta 200614, las mujeres continuaban estando infrarrepresentadas, constituyendo u´nicamente un 23% de los pacientes incluidos, cifra bastante diferente al 50 a 60% de mujeres con IC que se observan en grandes registros, como el ADHERE13. Incluso algunos estudios han incluido solamente a varones15. En otro artı´culo reciente se sigue constatando el bajo porcentaje de inclusio´n de mujeres en ensayos clı´nicos cardiovasculares, de un 30% en 325 ensayos, siendo de un 27% en ECA en IC16. Hay que considerar que en la mujer, la enfermedad cardiovascular se presenta a una edad ma´s avanzada que en el varo´n, de forma que ˜os se observa un predominio de mujeres con IC17. a partir de los 75 an Por ello, al excluir a pacientes mayores se esta´ excluyendo a ma´s mujeres. Ante la infrarrepresentacio´n de mujeres en ECA se han puesto en marcha iniciativas por parte del Instituto Nacional de la Salud americano y la Food and Drug Administration, e incluso se ha promulgado una ley por parte del Congreso en EE. UU. (U.S. Congress Public Law 103-43) para promover la inclusio´n de mujeres en ECA. Representacio´n de pacientes pluripatolo´gicos en ensayos clı´nicos aleatorizados sobre insuficiencia cardiaca Es muy frecuente que en los ECA no se incluya a pacientes por distintas comorbilidades, habie´ndose referido su exclusio´n en un 80% de ellos. Las comorbilidades ma´s frecuentes que han originado la exclusio´n de pacientes son la insuficiencia renal, hepa´tica, las enfermedades neurolo´gicas y los trastornos pulmonares11. Incluso en algunos estudios (10%) no se ha especificado la comorbilidad concreta por la que se excluı´a al paciente11. Dentro de las comorbilidades cabe destacar la enfermedad renal, por su frecuencia y por relacionarse con un peor prono´stico en la IC18. Aproximadamente entre la mitad y dos tercios de los pacientes con IC tienen enfermedad renal cro´nica (ERC), al menos en estadio III. Sin embargo, los pacientes con ERC se han excluido en ma´s de la mitad de los ECA realizados en pacientes con enfermedades cardiovasculares (en 56% de 153 ECA analizados)19.
El umbral para la exclusio´n de pacientes con ERC ha variado, utilizando cifras de creatinina entre 1,5 y 3 mg/dl. Incluso en algunos estudios ni siquiera se menciona el criterio de exclusio´n utilizado. En otro trabajo se constato´ la exclusio´n de pacientes por ERC en el 40% de 251 ECA analizados11. Otra comorbilidad que conviene mencionar es la fibrilacio´n auricular (FA), que puede ser el factor precipitante de una descompensacio´n de la cardiopatı´a y cuya presencia tambie´n se asocia a un peor prono´stico20. La FA tambie´n ha estado infrarrepresentada en los ECA, con una prevalencia de un 12% en una revisio´n de 27 ECA17, frente a una prevalencia bastante superior, de alrededor de un tercio de los pacientes, en amplios estudios poblacionales, pudiendo alcanzar prevalencias de hasta el 50% al aumentar la gravedad de la IC20. Representacio´n de los pacientes con fraccio´n de eyeccio´n preservada Uno de los aspectos ma´s importantes en los ECA realizados en pacientes con IC es la representacio´n de aquellos con FEP, ya que ma´s de la mitad de los pacientes atendidos en Medicina Interna tienen esta caracterı´stica. Badano et al.17 observaron que la mayorı´a de los pacientes incluidos en 27 ECA tenı´an una fraccio´n de eyeccio´n inferior al 30%. No obstante, en la u´ltima de´cada se han realizado algunos ensayos clı´nicos en pacientes con FEP que han incluido a pacientes con una edad media superior y un mayor porcentaje de mujeres, aproxima´ndose ma´s de esta forma a los pacientes del mundo real21–24. Ninguno de estos estudios ha mostrado un claro beneficio en cuanto a reduccio´n de la mortalidad21–24. Es decir, ˜ os se hayan realizado ECA en pacientes con aunque en los u´ltimos an FEP representativos de los pacientes hospitalizados en Medicina Interna, estos estudios no han mostrado eficacia de los fa´rmacos analizados en te´rminos de reduccio´n de mortalidad. Despue´s de analizar el tipo de paciente que se selecciona para participar en los ensayos clı´nicos, una forma de conocer la representatividad de los pacientes del mundo real en los ensayos clı´nicos es preguntarnos: nuestro paciente en concreto podrı´a haber sido incluido en un ensayo clı´nico sobre IC? A esta pregunta le dio respuesta Masoudi et al.25 evaluando a ma´s de 20.000 ˜ os, beneficiarios de Medicare, hospitalizados pacientes 65 an con el diagno´stico principal de IC a los que aplicaron los criterios de exclusio´n del Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)26, del Metoprolol CR/LX Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)27 y del Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)28. En estos ECA se excluyo´ a pacientes con fraccio´n de eyeccio´n superior al 35% (SOLVD y RALES) o al 40% (MERIT-HF). Tambie´n se excluyo´ a pacientes con distintas comorbilidades, como insuficiencia renal. Adema´s, en el SOLVD y MERIT-HF se ˜ os. De esta forma, de excluyeron a los pacientes mayores de 80 an los 20.388 pacientes analizados del mundo real, solo una minorı´a, un 18, 13 y 25%, habrı´an cumplido los criterios de inclusio´n del SOLVD, MERIT-HF y RALES, respectivamente25. Por tanto, la poblacio´n de estudio de la mayorı´a de los ECA no es representativa de la poblacio´n de la pra´ctica clı´nica diaria. En los ECA se incluye a pacientes ma´s jo´venes, con predominio de varones, con escasa comorbilidad y con disfuncio´n sisto´lica. Despue´s de analizar estas evidentes diferencias entre los pacientes incluidos en los ECA y aquellos atendidos en Medicina Interna, el segundo aspecto que nos planteamos es considerar si se pueden extrapolar los resultados de los ECA a los pacientes de la pra´ctica clı´nica diaria. ?
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Extrapolacio´n de los resultados de los ensayos clı´nicos aleatorizados a pacientes ancianos Un metaana´lisis de 5 ECA29 mostro´ beneficio del uso de betabloqueantes en pacientes mayores, sin diferencia respecto a
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los pacientes ma´s jo´venes. Sin embargo, la edad utilizada para ˜ os. considerar al paciente como «mayor» estaba en torno a los 65 an Hay que mencionar el estudio SENIORS30, que es el u´nico ensayo realizado para evaluar el efecto de un betabloqueante, el nebivolol, ˜ os, que incluyo´ a un 36% de en pacientes mayores, con edad 70 an pacientes con fraccio´n de eyeccio´n > 35%. En este ECA se demostro´ la eficacia de nebivolol en el resultado final, que era la reduccio´n de ingresos por causa cardiovascular unida a la mortalidad global (14%). En relacio´n con el uso de IECA en pacientes de edad avanzada con IC, un metaana´lisis de 32 ECA mostro´ un beneficio similar en la ˜ os reduccio´n de la morbimortalidad en pacientes mayores de 80 an y de menor edad31. Sin embargo, en la pra´ctica clı´nica habitual estos fa´rmacos – IECA y betabloqueantes– se utilizan menos y con dosis ma´s bajas en pacientes mayores32,33. En ello pueden influir varios factores, como la mayor sensibilidad a los betabloqueantes en pacientes de edad avanzada32, la menor tolerancia a los IECA33, la mayor probabilidad de efectos adversos32 (a lo que contribuye la frecuente comorbilidad y plurifarmacia con posibles interacciones) y una mayor frecuencia de hipotensio´n ortosta´tica. Lo que dicen las guı´as de pra´ctica clı´nica sobre insuficiencia cardiaca en relacio´n con el tratamiento de pacientes mayores 34
La guı´a americana de la American Heart Association (AHA) tiene un apartado dedicado a IC en poblaciones especiales en el que se incluye a ancianos, mujeres y minorı´as e´tnicas. En cuanto a la IC en los ancianos, se menciona la escasa representacio´n en los ECA de pacientes muy mayores. Se indica el uso de tratamiento basado en la evidencia, considerando de forma individualizada la alteracio´n de la capacidad de metabolizar o tolerar la medicacio´n. Tambie´n se menciona la posible menor respuesta de IECA, diure´ticos e inotro´picos positivos, ası´ como el mayor riesgo de efectos adversos. Otras guı´as de pra´ctica clı´nica sobre IC, incluyendo la de la Sociedad Europea de Cardiologı´a35, la guı´a brita´nica del NICE36, o las guı´as canadienses de la Sociedad Cardiovascular37, recomiendan el uso de tratamientos que han mostrado eficacia en los pacientes de menor edad. Todas mencionan que se deben valorar los posibles efectos secundarios, que son ma´s frecuentes en pacientes mayores. La guı´a europea indica que se deben considerar las posibles interacciones y el descenso de la funcio´n renal normal en relacio´n con la edad. Extrapolacio´n de los resultados de los ensayos clı´nicos aleatorizados sobre insuficiencia cardiaca a las mujeres La IC en la mujer presenta diferencias en relacio´n con el varo´n en cuanto a su epidemiologı´a, etiologı´a, fisiopatologı´a, clı´nica, tratamiento y evolucio´n38,39. Se presenta a una edad ma´s avanzada, con predominio de la etiologı´a hipertensiva, de FEP, con mayor comorbilidad y sintomatologı´a, siendo infratratada, con menor uso de IECA y betabloqueantes40. A pesar de ello, en varios estudios se ha observado un mejor prono´stico con una menor mortalidad38, aunque no se ha corroborado en otras series40. En relacio´n con las diferencias en eficacia de un fa´rmaco en funcio´n del sexo, conviene mencionar el metaana´lisis que mostro´ que el uso de a´cido acetilsalicı´lico no aportaba beneficio en la prevencio´n primaria de infarto de miocardio en mujeres, a diferencia de lo que ocurre en los varones41. Por otra parte, el uso de digoxina en pacientes con IC y disfuncio´n sisto´lica se ha asociado a mayor riesgo de muerte en mujeres, pero no en varones42. Algunos ECA realizados sobre betabloqueantes en IC no mostraron beneficio significativo en mujeres27, pero al realizarse un metaana´lisis incluyendo varios estudios, sı´ se ha observado el beneficio de estos fa´rmacos en mujeres43. En relacio´n con el uso de IECA, un metaana´lisis que incluyo´ los principales estudios
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realizados en pacientes con IC, comparando el efecto en varones y en mujeres, mostro´ la falta de significacio´n de su efecto en mujeres, a diferencia de los varones, especialmente en casos de disfuncio´n sisto´lica asintoma´tica43. Lo que dicen las guı´as de pra´ctica clı´nica sobre insuficiencia cardiaca en relacio´n con el tratamiento de las mujeres Las guı´as americanas de la AHA44, que incluyen a las mujeres en el capı´tulo de poblaciones especiales, mencionan que todavı´a la mayor parte de los estudios multice´ntricos no han incluido un nu´mero suficiente de mujeres para extraer conclusiones. En relacio´n con el uso de los IECA en mujeres se expresa su menor uso, el posible menor efecto terape´utico en mujeres con disfuncio´n sisto´lica asintoma´tica y el diferente perfil de seguridad, con mayor riesgo de tos inducida por dichos fa´rmacos. Tambie´n se menciona, ante los resultados contradictorios obtenidos en relacio´n con la eficacia de la digoxina42, que en caso de utilizarla se vigile la dosis y la funcio´n renal. Otras guı´as de pra´ctica clı´nica, como la europea35, la canadiense37, o la brita´nica36, no mencionan diferencias de tratamiento en funcio´n del sexo. Generalizacio´n de los resultados de los ensayos clı´nicos aleatorizados a los pacientes con comorbilidades La comorbilidad es muy frecuente en los pacientes hospitalizados en Medicina Interna. La mayorı´a de los pacientes con IC en el mundo real tienen otras enfermedades, requiriendo otros fa´rmacos que pueden causar interacciones con el tratamiento de la IC. En un estudio que analizo´ la coexistencia de comorbilidades y potenciales conflictos de tratamiento en ma´s de 6.000 pacientes con ˜ os con IC45, se observo´ una media de 6 comorbilidades edad 65 an y la mayorı´a de los pacientes, el 98%, tenı´an al menos una con potencial interferencia en el tratamiento que podı´a complicar su aplicacio´n o asociarse a un efecto adverso grave. En la u´ltima guı´a de pra´ctica clı´nica de la Sociedad Europea de Cardiologı´a sobre IC se menciona la importancia de otras comorbilidades en pacientes con IC, habie´ndose ampliado este capı´tulo35. Generalizacio´n de los resultados de los ensayos clı´nicos aleatorizados a los pacientes con fraccio´n de eyeccio´n ventricular izquierda preservada En este sentido, contamos con pocos ECA, que, aunque ma´s representativos de la poblacio´n general, no han mostrado resultados concluyentes en cuanto a la disminucio´n de la mortalidad. De hecho, en las guı´as de pra´ctica clı´nica americanas se le dedica al tratamiento de la IC con FEP menos de una pa´gina34, y en las guı´as europeas, menos de una columna35, en la que se indica «todavı´a, ningu´n tratamiento ha demostrado de forma convincente reducir la morbimortalidad en pacientes con IC-FEP». En cuanto a la extrapolacio´n de resultados de un ECA sobre IC a la poblacio´n del mundo real, sin referirnos a un subgrupo concreto de pacientes, cabe destacar lo que ocurrio´ con la generalizacio´n del uso de la espironolactona tras la publicacio´n del estudio RALES46. Se observo´ que al aumentar la utilizacio´n de este fa´rmaco se incrementaron las complicaciones, fundamentalmente hiperpotasemia, aumentando el nu´mero de ingresos y muertes por dicho motivo47. Todo ello derivado fundamentalmente de la menor monitorizacio´n y seguimiento en la pra´ctica clı´nica diaria de un fa´rmaco con potenciales efectos adversos graves. Por tanto, hay que ser cautelosos al extrapolar los resultados de un ECA, conocer los efectos secundarios de los fa´rmacos, la necesidad de seguimiento y monitorizacio´n, que se debe realizar de forma adecuada.
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Por todo ello, podemos concluir que, en la actualidad, a excepcio´n de los ECA realizados en IC con FEP, que no han demostrado beneficio en la supervivencia, la mayorı´a de los ECA en IC se han realizado en poblaciones de pacientes diferentes a los del mundo real tratados en Medicina Interna, con infrarrepresentacio´n de ancianos, mujeres y pacientes pluripatolo´gicos. Sin embargo, dado que los resultados de los ECA constituyen la mejor evidencia disponible, debemos aproximar el tratamiento de los pacientes hospitalizados en Medicina Interna al que ha demostrado mayor evidencia, considerando siempre la coexistencia de comorbilidad, las posibles interacciones y la mayor toxicidad, aspectos en los que el internista aporta esa visio´n del paciente de una forma global e integral. Conflicto de intereses La autora declara no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Anguita Sa´nchez M, Crespo Leiro MG, de Teresa Galva´n E, Jime´nez Navarro M, ˜ iz Garcı´a J, PRICE Study Investigators. Prevalence of heart Alonso-Pulpo´n L, Mun failure in the Spanish general population aged over 45 years. The PRICE Study. Rev Esp Cardiol. 2008;61:1041–9. 2. Banegas JR, Rodrı´guez-Artalejo J, Guallar-Castillo´n P. Situacio´n epidemiolo´gica ˜ a. Rev Esp Cardiol. 2006;6:4–9. de la insuficiencia cardiaca en Espan 3. Di Lenarda A, Scherillo M, Maggioni AP, Acquarone N, Ambrosio GB, Annicchiarico M, et al.; TEMISTOCLE Investigators. Current presentation and management of heart failure in cardiology and internal medicine hospital units: A tale of two worlds–The TEMISTOCLE study. Am Heart J. 2003;146:E12. 4. San Roma´n Tera´n CM, Guijarro Merino R, Guil Garcı´a M, Villar Jime´nez J, Martı´n Pe´rez M, Go´mez Huelgas R, Efficiency Group of the International Medicine Services; Andalusian Society of Internal Medicine (SADEMI). Analysis of 27,248 hospital discharges for heart failure: A study of an administrative database 1998-2002. Rev Clin Esp. 2008;208:281–7. ˜ ola de Medicina 5. Grupo de Trabajo de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Espan Interna (SEMI). La insuficiencia cardiaca en los servicios de Medicina Interna (Estudio SEMI-IC). Med Clin (Barc). 2002;118:605–10. 6. Bonell C, Oakley A, Hargreaves J, Strange V, Rees R. Assessment of generalisability in trials of health interventions: Suggested framework and systematic review. BMJ. 2006;333:346–9. 7. Eldridge S, Ashby D, Bennett C, Wakelin M, Feder G. Internal and external validity of cluster randomised trials: Systematic review of recent trials. BMJ. 2008;336:876–80. 8. Schulz KF, Altman DG, Moher D. CONSORT 2010 statement: Updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ. 2010;340:c332. 9. Dekkers OM, von Elm EE, Algra A, Romijn JA, Vandenbroucke JP. How to assess the external validity of therapeutic trials: A conceptual approach. Int J Epidemiol. 2010;39:89–94. 10. Heiat A, Gross CP, Krumholz HM. Representation of the elderly, women, and minorities in heart failure clinical trials. Arch Intern Med. 2002;162:1682–8. 11. Cherubini A, Oristrell J, Pla X, Ruggiero C, Ferretti R, Diestre G, et al. The persistent exclusion of older patients from ongoing clinical trials regarding heart failure. Arch Intern Med. 2011;171:550–6. 12. PREDICT. Increasing the PaRticipation of the ElDerly In Clinical Trials. [consultado 24 May 2013]. Disponible en: http://www.predicteu.org/ 13. Adams Jr KF, Fonarow GC, Emerman CL, LeJemtel TH, Costanzo MR, Abraham WT, et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: Rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J. 2005;149:209–16. 14. Kim ES, Menon V. Status of women in cardiovascular clinical trials. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:279–83. 15. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, Cobb F, Francis G, Tristani F, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 1991;325:303–10. 16. Tsang W, Alter DA, Wijeysundera HC, Zhang T, Ko DT. The impact of cardiovascular disease prevalence on women’s enrollment in landmark randomized cardiovascular trials: A systematic review. J Gen Intern Med. 2012;27:93–8. 17. Badano LP, Di Lenarda A, Bellotti P, Albanese MC, Sinagra G, Fioretti PM. Patients with chronic heart failure encountered in daily clinical practice are different from the ‘‘typical’’ patient enrolled in therapeutic trials. Ital Heart J. 2003;4: 84–91. 18. Patel UD, Hernandez AF, Liang L, Peterson ED, LaBresh KA, Yancy CW, et al. Quality of care and outcomes among patients with heart failure and chronic kidney disease: A get with the guidelines – Heart Failure Program study. Am Heart J. 2008;156:674–81. 19. Coca SG, Krumholz HM, Garg AX, Parikh CR. Underrepresentation of renal disease in randomized controlled trials of cardiovascular disease. JAMA. 2006;296:1377–84.
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Artı´culo especial
Extrapolacio´n de los resultados de los ensayos clı´nicos en insuficiencia cardiaca a los pacientes hospitalizados en Medicina Interna Extrapolation of results from clinical trials to heart failure patients hospitalized in Internal Medicine Alicia Conde Martel a,b a Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrı´n, Departamento de Ciencias Me´dicas y Quiru´rgicas, Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, Espan˜a b Grupo de trabajo de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Espan˜ola de Medicina Interna, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 8 de junio de 2013 Aceptado el 20 de junio de 2013 On-line el 7 de septiembre de 2013
La insuficiencia cardiaca (IC) es un problema sanitario de primera magnitud, con una incidencia y prevalencia crecientes, que aumentan con la edad1. Constituye la primera causa de hospitali˜ os en Espan ˜ a y la tercera causa de zacio´n en mayores de 65 an mortalidad cardiovascular2. Sin embargo, las caracterı´sticas de los pacientes hospitalizados por IC en Medicina Interna son diferentes a las de los pacientes ingresados en Cardiologı´a3. Ası´, San Roma´n Tera´n et al.4, tras analizar 27.248 altas hospitalarias por IC, comprobaron que era ma´s probable que un paciente ingresara en Medicina Interna si se trataba de una mujer, con mayor edad, o comorbilidad, incluyendo hipertensio´n, diabetes, obesidad, enfermedad respiratoria, insuficiencia renal o anemia. En caso de que se tratara de un paciente varo´n, ma´s joven, con cardiopatı´a isque´mica o valvulopatı´a era ma´s probable que fuera hospitalizado en Cardiologı´a. De hecho, el perfil del paciente hospitalizado en Medicina Interna segu´n el ˜oles, es el de un estudio SEMI-IC5, realizado en 51 hospitales espan ˜ os, con predominio de mujeres paciente con edad media de 77 an (57%), con fraccio´n de eyeccio´n preservada (FEP) (54%), frecuente comorbilidad y con un porcentaje de deterioro funcional y/o mental elevado (67%). Es evidente que al tratar a los pacientes hospitalizados por IC en Medicina Interna se pretende utilizar aquellos fa´rmacos que han mostrado su eficacia en ensayos clı´nicos aleatorizados (ECA), que constituyen el mejor instrumento para evaluar la eficacia de un medicamento. No obstante, no se suele contar con el hecho de que los ECA podrı´an tener sus limitaciones. Actualmente la mayorı´a de los ensayos clı´nicos publicados en las grandes revistas tienen una adecuada validez interna6, pero no ocurre lo mismo con la validez externa o grado en que los resultados de un estudio pueden ser
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generalizados a otras poblaciones diferentes a la estudiada. Muy pocos ensayos evalu´an la generalizacio´n de sus resultados, a pesar de la importancia que ello tiene para adoptar nuevas intervenciones6,7, y a pesar de ser un requisito de las recomendaciones CONSORT sobre co´mo elaborar y comunicar un ECA, que indican explı´citamente que se debe mencionar en la discusio´n su validez externa, la posible generalizacio´n de los resultados y su aplicabilidad8. De hecho, la falta de validez externa constituye una de las crı´ticas ma´s frecuentes que reciben los ECA, y es uno de sus principales puntos de´biles6. Evaluacio´n de la validez externa y de la posibilidad de aplicar los resultados de un ensayo clı´nico aleatorizado a los pacientes atendidos en Medicina Interna Para evaluar la validez externa de un ECA se pueden considerar varios aspectos, entre los que destacan 2: en primer lugar, si la poblacio´n de estudio es representativa de la poblacio´n de pacientes de la pra´ctica clı´nica diaria, y en segundo lugar, si, aunque la poblacio´n de estudio no sea representativa de la pra´ctica clı´nica diaria, se pueden extrapolar los resultados ma´s alla´ de los criterios de seleccio´n9. Semejanza de la poblacio´n de estudio de los ensayos clı´nicos a la poblacio´n de pacientes atendidos en Medicina Interna en cuanto a edad, sexo, comorbilidad y fraccio´n de eyeccio´n preservada Representacio´n de pacientes de edad avanzada en ensayos clı´nicos aleatorizados sobre insuficiencia cardiaca En un estudio en el que se analizo´ la representacio´n de ancianos, ˜os (1985 a mujeres y minorı´as en 59 ECA sobre IC realizados en 15 an
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.06.011
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1999)10, se observo´ que la edad media de los pacientes incluidos ˜os, edad que se aleja de la edad media descrita en la era de 61 an mayorı´a de las series en servicios de Medicina Interna, cercana a los ˜os. Adema´s, fue habitual la exclusio´n de pacientes u´nicamente 80 an por el lı´mite superior de edad, lo que ocurrio´ en un 29% de ECA. Solo 4 ˜ os. de los 59 estudios incluyeron pacientes con edad superior a 80 an Se podrı´a pensar que esta exclusio´n de pacientes de edad avanzada esta´ condicionada por la fecha de realizacio´n de este trabajo, que incluyo´ ensayos clı´nicos realizados hasta 1999. Sin embargo, en un estudio publicado en 201111 en que se analizaron 251 ECA sobre IC, tambie´n se observo´ que en la cuarta parte de los mismos (25,5%) se excluyo´ de forma arbitraria a pacientes de edad avanzada, basa´ndose u´nicamente en un lı´mite superior de edad. Este lı´mite superior de ˜ os, con una media de 80 an ˜ os. Adema´s, en edad vario´ entre 65 y 95 an un 43% de los estudios analizados se excluyo´ a pacientes por otros criterios como comorbilidad, deterioro fı´sico o mental, o polifarmacia, lo cual podı´a limitar la inclusio´n de pacientes de edad avanzada. Ante esta infrarrepresentacio´n de pacientes mayores en ensayos clı´nicos en general, no solo en IC, se han desarrollado distintas iniciativas para promover la inclusio´n en los ECA de pacientes mayores, como el proyecto de la Unio´n Europea Increasing the PaRticipation of the ElDerly In Clinical Trials –PREDICT–12. Representacio´n de mujeres en ensayos clı´nicos aleatorizados sobre insuficiencia cardiaca Al analizar la inclusio´n de mujeres en ECA sobre IC10, se constato´ que el porcentaje de ellas incluidas en los 59 ECA analizados fue de un 21%. Este valor contrasta con el porcentaje de mujeres con IC en el mundo real, que es de aproximadamente un 50%3,10,13 y algo superior en los servicios de Medicina Interna5. En otro estudio que analizo´ ECA realizados hasta 200614, las mujeres continuaban estando infrarrepresentadas, constituyendo u´nicamente un 23% de los pacientes incluidos, cifra bastante diferente al 50 a 60% de mujeres con IC que se observan en grandes registros, como el ADHERE13. Incluso algunos estudios han incluido solamente a varones15. En otro artı´culo reciente se sigue constatando el bajo porcentaje de inclusio´n de mujeres en ensayos clı´nicos cardiovasculares, de un 30% en 325 ensayos, siendo de un 27% en ECA en IC16. Hay que considerar que en la mujer, la enfermedad cardiovascular se presenta a una edad ma´s avanzada que en el varo´n, de forma que ˜os se observa un predominio de mujeres con IC17. a partir de los 75 an Por ello, al excluir a pacientes mayores se esta´ excluyendo a ma´s mujeres. Ante la infrarrepresentacio´n de mujeres en ECA se han puesto en marcha iniciativas por parte del Instituto Nacional de la Salud americano y la Food and Drug Administration, e incluso se ha promulgado una ley por parte del Congreso en EE. UU. (U.S. Congress Public Law 103-43) para promover la inclusio´n de mujeres en ECA. Representacio´n de pacientes pluripatolo´gicos en ensayos clı´nicos aleatorizados sobre insuficiencia cardiaca Es muy frecuente que en los ECA no se incluya a pacientes por distintas comorbilidades, habie´ndose referido su exclusio´n en un 80% de ellos. Las comorbilidades ma´s frecuentes que han originado la exclusio´n de pacientes son la insuficiencia renal, hepa´tica, las enfermedades neurolo´gicas y los trastornos pulmonares11. Incluso en algunos estudios (10%) no se ha especificado la comorbilidad concreta por la que se excluı´a al paciente11. Dentro de las comorbilidades cabe destacar la enfermedad renal, por su frecuencia y por relacionarse con un peor prono´stico en la IC18. Aproximadamente entre la mitad y dos tercios de los pacientes con IC tienen enfermedad renal cro´nica (ERC), al menos en estadio III. Sin embargo, los pacientes con ERC se han excluido en ma´s de la mitad de los ECA realizados en pacientes con enfermedades cardiovasculares (en 56% de 153 ECA analizados)19.
El umbral para la exclusio´n de pacientes con ERC ha variado, utilizando cifras de creatinina entre 1,5 y 3 mg/dl. Incluso en algunos estudios ni siquiera se menciona el criterio de exclusio´n utilizado. En otro trabajo se constato´ la exclusio´n de pacientes por ERC en el 40% de 251 ECA analizados11. Otra comorbilidad que conviene mencionar es la fibrilacio´n auricular (FA), que puede ser el factor precipitante de una descompensacio´n de la cardiopatı´a y cuya presencia tambie´n se asocia a un peor prono´stico20. La FA tambie´n ha estado infrarrepresentada en los ECA, con una prevalencia de un 12% en una revisio´n de 27 ECA17, frente a una prevalencia bastante superior, de alrededor de un tercio de los pacientes, en amplios estudios poblacionales, pudiendo alcanzar prevalencias de hasta el 50% al aumentar la gravedad de la IC20. Representacio´n de los pacientes con fraccio´n de eyeccio´n preservada Uno de los aspectos ma´s importantes en los ECA realizados en pacientes con IC es la representacio´n de aquellos con FEP, ya que ma´s de la mitad de los pacientes atendidos en Medicina Interna tienen esta caracterı´stica. Badano et al.17 observaron que la mayorı´a de los pacientes incluidos en 27 ECA tenı´an una fraccio´n de eyeccio´n inferior al 30%. No obstante, en la u´ltima de´cada se han realizado algunos ensayos clı´nicos en pacientes con FEP que han incluido a pacientes con una edad media superior y un mayor porcentaje de mujeres, aproxima´ndose ma´s de esta forma a los pacientes del mundo real21–24. Ninguno de estos estudios ha mostrado un claro beneficio en cuanto a reduccio´n de la mortalidad21–24. Es decir, ˜ os se hayan realizado ECA en pacientes con aunque en los u´ltimos an FEP representativos de los pacientes hospitalizados en Medicina Interna, estos estudios no han mostrado eficacia de los fa´rmacos analizados en te´rminos de reduccio´n de mortalidad. Despue´s de analizar el tipo de paciente que se selecciona para participar en los ensayos clı´nicos, una forma de conocer la representatividad de los pacientes del mundo real en los ensayos clı´nicos es preguntarnos: nuestro paciente en concreto podrı´a haber sido incluido en un ensayo clı´nico sobre IC? A esta pregunta le dio respuesta Masoudi et al.25 evaluando a ma´s de 20.000 ˜ os, beneficiarios de Medicare, hospitalizados pacientes 65 an con el diagno´stico principal de IC a los que aplicaron los criterios de exclusio´n del Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)26, del Metoprolol CR/LX Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)27 y del Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)28. En estos ECA se excluyo´ a pacientes con fraccio´n de eyeccio´n superior al 35% (SOLVD y RALES) o al 40% (MERIT-HF). Tambie´n se excluyo´ a pacientes con distintas comorbilidades, como insuficiencia renal. Adema´s, en el SOLVD y MERIT-HF se ˜ os. De esta forma, de excluyeron a los pacientes mayores de 80 an los 20.388 pacientes analizados del mundo real, solo una minorı´a, un 18, 13 y 25%, habrı´an cumplido los criterios de inclusio´n del SOLVD, MERIT-HF y RALES, respectivamente25. Por tanto, la poblacio´n de estudio de la mayorı´a de los ECA no es representativa de la poblacio´n de la pra´ctica clı´nica diaria. En los ECA se incluye a pacientes ma´s jo´venes, con predominio de varones, con escasa comorbilidad y con disfuncio´n sisto´lica. Despue´s de analizar estas evidentes diferencias entre los pacientes incluidos en los ECA y aquellos atendidos en Medicina Interna, el segundo aspecto que nos planteamos es considerar si se pueden extrapolar los resultados de los ECA a los pacientes de la pra´ctica clı´nica diaria. ?
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Extrapolacio´n de los resultados de los ensayos clı´nicos aleatorizados a pacientes ancianos Un metaana´lisis de 5 ECA29 mostro´ beneficio del uso de betabloqueantes en pacientes mayores, sin diferencia respecto a
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los pacientes ma´s jo´venes. Sin embargo, la edad utilizada para ˜ os. considerar al paciente como «mayor» estaba en torno a los 65 an Hay que mencionar el estudio SENIORS30, que es el u´nico ensayo realizado para evaluar el efecto de un betabloqueante, el nebivolol, ˜ os, que incluyo´ a un 36% de en pacientes mayores, con edad 70 an pacientes con fraccio´n de eyeccio´n > 35%. En este ECA se demostro´ la eficacia de nebivolol en el resultado final, que era la reduccio´n de ingresos por causa cardiovascular unida a la mortalidad global (14%). En relacio´n con el uso de IECA en pacientes de edad avanzada con IC, un metaana´lisis de 32 ECA mostro´ un beneficio similar en la ˜ os reduccio´n de la morbimortalidad en pacientes mayores de 80 an y de menor edad31. Sin embargo, en la pra´ctica clı´nica habitual estos fa´rmacos – IECA y betabloqueantes– se utilizan menos y con dosis ma´s bajas en pacientes mayores32,33. En ello pueden influir varios factores, como la mayor sensibilidad a los betabloqueantes en pacientes de edad avanzada32, la menor tolerancia a los IECA33, la mayor probabilidad de efectos adversos32 (a lo que contribuye la frecuente comorbilidad y plurifarmacia con posibles interacciones) y una mayor frecuencia de hipotensio´n ortosta´tica. Lo que dicen las guı´as de pra´ctica clı´nica sobre insuficiencia cardiaca en relacio´n con el tratamiento de pacientes mayores 34
La guı´a americana de la American Heart Association (AHA) tiene un apartado dedicado a IC en poblaciones especiales en el que se incluye a ancianos, mujeres y minorı´as e´tnicas. En cuanto a la IC en los ancianos, se menciona la escasa representacio´n en los ECA de pacientes muy mayores. Se indica el uso de tratamiento basado en la evidencia, considerando de forma individualizada la alteracio´n de la capacidad de metabolizar o tolerar la medicacio´n. Tambie´n se menciona la posible menor respuesta de IECA, diure´ticos e inotro´picos positivos, ası´ como el mayor riesgo de efectos adversos. Otras guı´as de pra´ctica clı´nica sobre IC, incluyendo la de la Sociedad Europea de Cardiologı´a35, la guı´a brita´nica del NICE36, o las guı´as canadienses de la Sociedad Cardiovascular37, recomiendan el uso de tratamientos que han mostrado eficacia en los pacientes de menor edad. Todas mencionan que se deben valorar los posibles efectos secundarios, que son ma´s frecuentes en pacientes mayores. La guı´a europea indica que se deben considerar las posibles interacciones y el descenso de la funcio´n renal normal en relacio´n con la edad. Extrapolacio´n de los resultados de los ensayos clı´nicos aleatorizados sobre insuficiencia cardiaca a las mujeres La IC en la mujer presenta diferencias en relacio´n con el varo´n en cuanto a su epidemiologı´a, etiologı´a, fisiopatologı´a, clı´nica, tratamiento y evolucio´n38,39. Se presenta a una edad ma´s avanzada, con predominio de la etiologı´a hipertensiva, de FEP, con mayor comorbilidad y sintomatologı´a, siendo infratratada, con menor uso de IECA y betabloqueantes40. A pesar de ello, en varios estudios se ha observado un mejor prono´stico con una menor mortalidad38, aunque no se ha corroborado en otras series40. En relacio´n con las diferencias en eficacia de un fa´rmaco en funcio´n del sexo, conviene mencionar el metaana´lisis que mostro´ que el uso de a´cido acetilsalicı´lico no aportaba beneficio en la prevencio´n primaria de infarto de miocardio en mujeres, a diferencia de lo que ocurre en los varones41. Por otra parte, el uso de digoxina en pacientes con IC y disfuncio´n sisto´lica se ha asociado a mayor riesgo de muerte en mujeres, pero no en varones42. Algunos ECA realizados sobre betabloqueantes en IC no mostraron beneficio significativo en mujeres27, pero al realizarse un metaana´lisis incluyendo varios estudios, sı´ se ha observado el beneficio de estos fa´rmacos en mujeres43. En relacio´n con el uso de IECA, un metaana´lisis que incluyo´ los principales estudios
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realizados en pacientes con IC, comparando el efecto en varones y en mujeres, mostro´ la falta de significacio´n de su efecto en mujeres, a diferencia de los varones, especialmente en casos de disfuncio´n sisto´lica asintoma´tica43. Lo que dicen las guı´as de pra´ctica clı´nica sobre insuficiencia cardiaca en relacio´n con el tratamiento de las mujeres Las guı´as americanas de la AHA44, que incluyen a las mujeres en el capı´tulo de poblaciones especiales, mencionan que todavı´a la mayor parte de los estudios multice´ntricos no han incluido un nu´mero suficiente de mujeres para extraer conclusiones. En relacio´n con el uso de los IECA en mujeres se expresa su menor uso, el posible menor efecto terape´utico en mujeres con disfuncio´n sisto´lica asintoma´tica y el diferente perfil de seguridad, con mayor riesgo de tos inducida por dichos fa´rmacos. Tambie´n se menciona, ante los resultados contradictorios obtenidos en relacio´n con la eficacia de la digoxina42, que en caso de utilizarla se vigile la dosis y la funcio´n renal. Otras guı´as de pra´ctica clı´nica, como la europea35, la canadiense37, o la brita´nica36, no mencionan diferencias de tratamiento en funcio´n del sexo. Generalizacio´n de los resultados de los ensayos clı´nicos aleatorizados a los pacientes con comorbilidades La comorbilidad es muy frecuente en los pacientes hospitalizados en Medicina Interna. La mayorı´a de los pacientes con IC en el mundo real tienen otras enfermedades, requiriendo otros fa´rmacos que pueden causar interacciones con el tratamiento de la IC. En un estudio que analizo´ la coexistencia de comorbilidades y potenciales conflictos de tratamiento en ma´s de 6.000 pacientes con ˜ os con IC45, se observo´ una media de 6 comorbilidades edad 65 an y la mayorı´a de los pacientes, el 98%, tenı´an al menos una con potencial interferencia en el tratamiento que podı´a complicar su aplicacio´n o asociarse a un efecto adverso grave. En la u´ltima guı´a de pra´ctica clı´nica de la Sociedad Europea de Cardiologı´a sobre IC se menciona la importancia de otras comorbilidades en pacientes con IC, habie´ndose ampliado este capı´tulo35. Generalizacio´n de los resultados de los ensayos clı´nicos aleatorizados a los pacientes con fraccio´n de eyeccio´n ventricular izquierda preservada En este sentido, contamos con pocos ECA, que, aunque ma´s representativos de la poblacio´n general, no han mostrado resultados concluyentes en cuanto a la disminucio´n de la mortalidad. De hecho, en las guı´as de pra´ctica clı´nica americanas se le dedica al tratamiento de la IC con FEP menos de una pa´gina34, y en las guı´as europeas, menos de una columna35, en la que se indica «todavı´a, ningu´n tratamiento ha demostrado de forma convincente reducir la morbimortalidad en pacientes con IC-FEP». En cuanto a la extrapolacio´n de resultados de un ECA sobre IC a la poblacio´n del mundo real, sin referirnos a un subgrupo concreto de pacientes, cabe destacar lo que ocurrio´ con la generalizacio´n del uso de la espironolactona tras la publicacio´n del estudio RALES46. Se observo´ que al aumentar la utilizacio´n de este fa´rmaco se incrementaron las complicaciones, fundamentalmente hiperpotasemia, aumentando el nu´mero de ingresos y muertes por dicho motivo47. Todo ello derivado fundamentalmente de la menor monitorizacio´n y seguimiento en la pra´ctica clı´nica diaria de un fa´rmaco con potenciales efectos adversos graves. Por tanto, hay que ser cautelosos al extrapolar los resultados de un ECA, conocer los efectos secundarios de los fa´rmacos, la necesidad de seguimiento y monitorizacio´n, que se debe realizar de forma adecuada.
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Por todo ello, podemos concluir que, en la actualidad, a excepcio´n de los ECA realizados en IC con FEP, que no han demostrado beneficio en la supervivencia, la mayorı´a de los ECA en IC se han realizado en poblaciones de pacientes diferentes a los del mundo real tratados en Medicina Interna, con infrarrepresentacio´n de ancianos, mujeres y pacientes pluripatolo´gicos. Sin embargo, dado que los resultados de los ECA constituyen la mejor evidencia disponible, debemos aproximar el tratamiento de los pacientes hospitalizados en Medicina Interna al que ha demostrado mayor evidencia, considerando siempre la coexistencia de comorbilidad, las posibles interacciones y la mayor toxicidad, aspectos en los que el internista aporta esa visio´n del paciente de una forma global e integral. Conflicto de intereses La autora declara no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Anguita Sa´nchez M, Crespo Leiro MG, de Teresa Galva´n E, Jime´nez Navarro M, ˜ iz Garcı´a J, PRICE Study Investigators. Prevalence of heart Alonso-Pulpo´n L, Mun failure in the Spanish general population aged over 45 years. The PRICE Study. Rev Esp Cardiol. 2008;61:1041–9. 2. Banegas JR, Rodrı´guez-Artalejo J, Guallar-Castillo´n P. Situacio´n epidemiolo´gica ˜ a. Rev Esp Cardiol. 2006;6:4–9. de la insuficiencia cardiaca en Espan 3. Di Lenarda A, Scherillo M, Maggioni AP, Acquarone N, Ambrosio GB, Annicchiarico M, et al.; TEMISTOCLE Investigators. Current presentation and management of heart failure in cardiology and internal medicine hospital units: A tale of two worlds–The TEMISTOCLE study. Am Heart J. 2003;146:E12. 4. San Roma´n Tera´n CM, Guijarro Merino R, Guil Garcı´a M, Villar Jime´nez J, Martı´n Pe´rez M, Go´mez Huelgas R, Efficiency Group of the International Medicine Services; Andalusian Society of Internal Medicine (SADEMI). Analysis of 27,248 hospital discharges for heart failure: A study of an administrative database 1998-2002. Rev Clin Esp. 2008;208:281–7. ˜ ola de Medicina 5. Grupo de Trabajo de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Espan Interna (SEMI). La insuficiencia cardiaca en los servicios de Medicina Interna (Estudio SEMI-IC). Med Clin (Barc). 2002;118:605–10. 6. Bonell C, Oakley A, Hargreaves J, Strange V, Rees R. Assessment of generalisability in trials of health interventions: Suggested framework and systematic review. BMJ. 2006;333:346–9. 7. Eldridge S, Ashby D, Bennett C, Wakelin M, Feder G. Internal and external validity of cluster randomised trials: Systematic review of recent trials. BMJ. 2008;336:876–80. 8. Schulz KF, Altman DG, Moher D. CONSORT 2010 statement: Updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ. 2010;340:c332. 9. Dekkers OM, von Elm EE, Algra A, Romijn JA, Vandenbroucke JP. How to assess the external validity of therapeutic trials: A conceptual approach. Int J Epidemiol. 2010;39:89–94. 10. Heiat A, Gross CP, Krumholz HM. Representation of the elderly, women, and minorities in heart failure clinical trials. Arch Intern Med. 2002;162:1682–8. 11. Cherubini A, Oristrell J, Pla X, Ruggiero C, Ferretti R, Diestre G, et al. The persistent exclusion of older patients from ongoing clinical trials regarding heart failure. Arch Intern Med. 2011;171:550–6. 12. PREDICT. Increasing the PaRticipation of the ElDerly In Clinical Trials. [consultado 24 May 2013]. Disponible en: http://www.predicteu.org/ 13. Adams Jr KF, Fonarow GC, Emerman CL, LeJemtel TH, Costanzo MR, Abraham WT, et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: Rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J. 2005;149:209–16. 14. Kim ES, Menon V. Status of women in cardiovascular clinical trials. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:279–83. 15. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, Cobb F, Francis G, Tristani F, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 1991;325:303–10. 16. Tsang W, Alter DA, Wijeysundera HC, Zhang T, Ko DT. The impact of cardiovascular disease prevalence on women’s enrollment in landmark randomized cardiovascular trials: A systematic review. J Gen Intern Med. 2012;27:93–8. 17. Badano LP, Di Lenarda A, Bellotti P, Albanese MC, Sinagra G, Fioretti PM. Patients with chronic heart failure encountered in daily clinical practice are different from the ‘‘typical’’ patient enrolled in therapeutic trials. Ital Heart J. 2003;4: 84–91. 18. Patel UD, Hernandez AF, Liang L, Peterson ED, LaBresh KA, Yancy CW, et al. Quality of care and outcomes among patients with heart failure and chronic kidney disease: A get with the guidelines – Heart Failure Program study. Am Heart J. 2008;156:674–81. 19. Coca SG, Krumholz HM, Garg AX, Parikh CR. Underrepresentation of renal disease in randomized controlled trials of cardiovascular disease. JAMA. 2006;296:1377–84.
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