Facteurs de risque vasculaire et maladie d' Alzheimer

revue de mfidecine interne ELSEVIER

La revue de m6decine interne 24 (2003) 288s-291s www.elsevier.confloeate/revmed

Facteurs de risque vasculaire et maladie d'Alzheimer Vascular risk factors and Alzheimer' s disease T. Voisin 1,*, S. Lugardon 2, L. Balardy 1, B. Vellas ~ et le groupe REAL.FR 1Service de m~decine interne et gdrontologie clinique, C H U La-Grave Casselardit, 170, avenue de Casselardit, 31300 Toulouse, France 21nserm U558, facultd de mddecine, 37, alldes Jules-Guesde, 31000 Toulouse, France

R6sum~ P r o p o s . - Des donn6es 6pid6miologiques et clinicopathologiques r6centes sugg~rent qu'il existe un lien entre maladie d'Alzheimer et

16sions vasculaires c6r6brales. Des donn6es 6pid6miologiques sont en faveur d'un lien entre la maladie d'Alzheimer et deux facteurs de risque vasculaire majeurs -l'hypertension art~rielle et le diab&e. L'objectif principal de cette 6tude est d'6tudier l'impact des facteurs de risque vasculaire sur l'histoire naturelle de la MA. M ~ t h o d e s . - Analyse descriptive des facteurs de risque vasculaire de la population fij0 du Programme hospitalier de recherche clinique : ~>portant sur 520 sujets pr6sentant une maladie d'Alzheimer. R ~ s u l t a t s . - Un 6tat des lieux des facteurs de risque vasculaire de la population ~ j0 du Programme hospitalier de recherche clinique : <est r6alis6 et les perspectives et les projets d'analyses h partir des donn6es longitudinales sont discut6s. Quarante-cinq pour cent des sujets ont un antdc6dent d'hypertension art6rielle, ces patients sont significativement plus ~g6s (p < 0,05), ont des ADLs significativement plus alt6r6 (p < 0,05) et ont plus souvent un appui unipodal pathologique (p < 0,05). Dix pour cent des sujets sont diab6tiques et 23,95 % hypercholest6rol6miques. C o n c l u s i o n s . - Les donn6es ~ j0 sur les facteurs de risque vasculaire issues du Programme hospitalier de recherche clinique : <~ sont une premibre 6tape dans l'analyse de l'impact des facteurs de risque vasculaire et de leur traitement sur 1' hi stoire naturelle de la maladie d'Alzheimer. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits r6serv6s.

Abstract B a c k g r o u n d a n d o b j e c t i v e . - Recent epidemiological study and clinico-pathologic data suggest overlaps between Alzheimer disease and cerebrovascular lesions that may magnify the effect of mild Alzheimer disease pathology and promote progression of cognitive decline. There is now strong epidemiologic evidence supporting an association between Alzheimer disease and two major vascular risk factors blood pressure and diabetes. The major objective of this study is to analyse the impact of vascular risk factors on natural history of Alzheimer' s disease. M e t h o d s . - Descriptive analyse of the vascular risk factors on 520 Alzheimer's disease patients issue from the population of the <>. R e s u l t s . - T h e description of the vascular risk factors in the Alzheimer's disease patients from the <>was made and the projects and perspectives of analyses based on the longitudinal data were discussed. 45 % of subjects have high blood pressure, they were significatively older (p < 0,05), have more frequent impairment of ADLs (p<0.05), and one-leg balance impairment (p<0.05). 10 % of patients have diabetes and 23.95 % hypercholesterolemia. C o n c l u s i o n s . - The first data on vascular risk factors of the ~>>>are the first step on comprehension of the impact of vascular risk factors and their traitments on Alzheimer's disease. © 2003 Elsevier SAS. All fight reserved. Mots clds ." Maladie d'Alzheimer ; Facteurs de risque vasculaire ; Hypertension art6rielle ; Diab~te ; Hypercholest6rol6mie Keywords: Alzheimer's disease ; Vascular risk factors ; High blood pressure; Diabetes; Hypercholesterolemia

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : dintilhac.b @chu-toulouse.fr (T. Voisin).

© 2003 Elsevier SAS. Tous droits r6serv6s.

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T. Voisin et aL / La revue de mgdecine interne 24 (2003) 288s-291s

La maladie d'Alzheimer (MA) est une affection h6tdrogbne et multifactorielle impliquant une combinaison de facteurs h6r6ditaires et environnementaux parmi lesquels les facteurs vasculaires semblent jouer un r61e important [1]. Depuis une dizaine d'anndes, de nombreuses donn6es 6piddmiologiques [2-7] et clinicopathologiques [8-9] se sont accumul6es en faveur de la participation de facteurs de risque vasculaires ou de pathologies cardiovasculaires dans le d6clin des fonctions cognitives ou la MA, tout particuli~rement chez les sujets les plus ~g6s. De plus, la pr6sence d'une pathologie vasculaire c6r6brale (accidents vasculaires cdr6braux, anomalies de la substance blanche c6r6brale) semble pouvoir intensifier la pr6sence ou la s6v6rit6 de sympt6mes de la MA [10]. L'int6rat croissant port6 sur la participation des facteurs de risque vasculaires dans la MA est motiv6 par le caractbre modifiable de ces facteurs de risque et de leur implication potentielle dans la pr6vention de la maladie [11]. Cependant il existe encore peu de donn6es portant sur l'impact des facteurs de risque vasculaire sur l'6volution de la MA une fois que celle-ci est install6e. I1 en est de marne sur l'impact de la prise en charge de ces facteurs de risque sur l'6volution de la maladie. L'objectif principal de cette 6tude est d'6tudier l'impact des facteurs de risque vasculaire sur l'histoire naturelle de la MA. L'objectif secondaire est l'anatyse de l'impact de la prise en charge des facteurs de risque vasculaire sur l'6volution de la MA. I1 est donc r6alis6 ici un 6tat des lieux des facteurs de risque vasculaire de la population h j0 du Programme hospitalier de r e c h e r c h e clinique : <. Les perspectives et les projets d'analyses ~ partir des donndes longitudinales sont discut6s.

1. Sujets et m6thodes Les donn6es sont issues de la population ~ j0 du Programme hospitalier de recherche clinique : <>.Les facteurs de risque vasculaire analys6s dans ce travail sont d6finis comme l'existence d'un antdc6dent d'HTA, de diab~te, d'hypercholest6roldmie, de tabagisme, de fibrillation auriculaire, que ce facteur de risque soit trait6 ou non. Les valeurs ou la normalisation des facteurs de risque vasculaire par un traitement ad hoc ~ j0 ne sont pas prises en compte dans ta d6finition des facteurs de risque. L'analyse des donn6es de l'imagerie est bas6e sur l'interprdtation <>ou <~de l'examen tomodensitom6trique sans pouvoir r6aliser une analyse plus fine 6tant donn6 que l'interpr6tation de l'imagerie c6r6brale n'est pas centralis6e dans le Programme hospitalier de recherche clinique : <>. Sur le plan statistique, pour l'analyse bivari6e, nous avons choisi un degr6 de significativit6 de 5 %, et diff6rents tests ont 6t6 utilis6s : pour les variables quantitatives, la comparaison de moyenne 6tait faite par un test t de Student

si les conditions d' application 6taient respectdes, dans le cas contraire, la comparaison des rangs par le test de KruskalWallis a 6t6 r6alis6e ; pour les variables qualitatives, le test du ~2Mantel-Haenszel 6tait utilis6, si les effectifs thdoriques 6taient sup6rieurs ~ 5, et dans le cas d'effectifs th6oriques insuffisants, le test exact de Fisher 6tait utilis&

2. R6sultats 2.1. Rdpartition des facteurs de risque vasculaire

Les facteurs de risque vasculaire (HTA, diab~te, hypercholest6rol6mie, tabac, fibrillation auriculaire) ~t l'entr~e dans l'6tude de l'ensemble de la population sont r6partis comme indiqu6 dans le Tableau 1. La majorit6 des patients ne pr6sente qu'un facteur de risque vasculaire (41,96 %) parmi lesquels I ' H T A et l'hypercholestdroldmie sont les plus fr6quentes. La prise en charge de ces facteurs de risque vasculaire est r6sum6e dans le Tableau 2. Si I'HTA est trait6e chez plus de 82 % des patients, le traitement du diabbte et de l'hypercholest6roldmie est moins syst6matique avec respectivement 64,71% et 63,33 % de patients traitds. Malgr6 la moyenne d'~ge des patients diab6tiques (76,39 + 5,88), 45,1% des patients diab6tiques sont trait6s par antidiab6tiques oraux. Le traitement de l'hypercholest6rol6mie est une statine darts 39,17 % des cas. 2.2. Comparaison des groupes avec et sans facteur de risque vasculaire (HTA, diabOte, hyperchoIestiroldmie)

Les groupes de patients avec ou sans facteur de risque vasculaire pour 1' HTA, le diab~te et l'hypercholest6rol6mie ont 6t6 compar6s (Tableau 3). Diff6rentes variables quantitatives et qualitatives ont ainsi 6t6 analys6es. Les patients aux ant6c6dents d'hypertension artdrielle sont ainsi plus ~g6s de 2,9 ans par rapport aux patients non hypertendus. Les patients aux antdc6dents d'hypertension artdrielle ont

Tableau 1 Rdpartition des diff6rentsfacteursde risque vasculaire~tj0 Facteurs de risque vasculaire

Pourcentage (nombre)

HTA

45,0 (234)

Diab~te

10,0 (51)

Hypercholest6rol6mie

23,95 (120)

Tabac

5,13 (26)

Fibrillation auriculaire

10,36 (52)

Nombre de facteursde risque vasculaire

1:41,96%; 2:14,26 %; 3:2,65 %; 4:0,41%

HTA : hypertensionartdrielle.

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T. Voisin et al. /La revue de m6decine interne 24 (2003) 288s-291s

Tableau 2 Traitement des facteurs de risque vasculaire HTA n = 234

Diab6te n = 51

Hypercholest~rol~mie n = 120

Non trait6(e)

17,09 %

35,29 %

36,67 %

Trait6(e)

82,91%

64,71% (-19,61% insuline ; 4 5 , 1 % ADO)

63,33 % (-39,17 % statine ; -24,17 % autres)

ADO : anti-diabdtiques oraux.

Tableau 3 Comparaison des groupes avec et sans facteur de risque vasculaire (HTA, diab~te, hypercholest6rol6mie) Variables quantitatives

Variables qualitatives Appui TDM unipodal ~ normale

ATCD d6mence

ADL*

IADL**

32,87% 28,57

78,32% 67,95 % < 0,05

25,0% 19,87%

58,21% 45,09 % < 0,05

32,91% 23,41% < 0,05

18,15_+8,67 25,55% 17,86_+7,67 39,22 %

31,01% 22,22 %

74,02% 66,67 %

22,35% 22,58 %

53,58% 39,58 %

71,35% 79,07 %

19,84_+4,53 18,50_+8,65 24,15 % 20,57_+4,49 16,94_+8,27 35,83 % < 0,05

28,01% 34,44%

71,92 % 79,17 %

22,15 % 26,32 %

50,0% 59,66%

70,83 % 76,15%

MMSE

20,35 _+4,46 17,64_+8,74 29,37% 19,65 _+4,58 18,68_+4,58 23,5 %

HTA

Norm=286 Ouin = 234 p=

76,3I_+6,99 79,24_+6,49 < 0,05

Diab6te

Norm=458 Oui n = 51 p=

77,75_+7,08 19,97 _+4,6 76,39 _+5,88 20,49 _+3,95

Hypercholest6ro16mie

Non n = 381 Oui n = 120 p=

78,14-+7,07 76,03-+6,45 < 0,05

ADAS-Cog

Sexe (% H)

Age

MMSE : Mini Mental Status Examination ; ADAS-Cog : Aizheimer's disease Assessment Scale-Cognition ; H : Homme ; ATCD : ant6c6dent ; ADL : Activities of Daily Living ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; TDM : Tomodensitom6trie c6r4brale. *ADL : =5;5 ; **IADL > 11 ; a Appui unipodal normal.

plus souvent un score A D L pathologique, un appui unipodal p a t h o l o g i q u e et un e x a m e n t o m o d e n s i t o m d t r i q u e c6r6bral anormal. Les patients diab6tiques ne different pas des nond i a b d t i q u e s sur les d i f f 6 r e n t e s v a r i a b l e s 6 t u d i d e s . L e s patients aux ant6cddents d ' h y p e r c h o l e s t 6 r o l d m i e sont plus j e u n e s de 2,1 arts par rapport aux sujets ne prdsentant pas ce facteur de risque. Ces patients sont 6galement plus souvent de sexe masculin. 2.3. Discussion, perspectives et projets d'analyses I1 existe actuellement de plus en plus de donn6es 6pid6m i o l o g i q u e s ou c l i n i c o p a t h o l o g i q u e s en f a v e u r d ' u n lien 6troit entre les facteurs de risque vasculaire, la p a t h o l o g i e cdrdbrovasculaire et la maladie d ' A l z h e i m e r . C e p e n d a n t de nombreuses questions restent en suspens c o n c e m a n t non pas les facteurs de risque vasculaire c o m m e facteurs de risque de M A mais concernant l ' i m p a c t des facteurs de risque vasculaire sur l ' 6 v o l u t i o n de la M A . Les analyses prdliminaires des facteurs de risque vasculaire de cette p o p u l a t i o n de patients atteints de M A soulb-

v e n t d i f f 6 r e n t e s q u e s t i o n s . E s t - c e q u e les p e r f o r m a n c e s m o i n d r e s g l ' a p p u i u n i p o d a l et aux A D L s dans le g r o u p e hypertendu est en relation avec I ' H T A et ses cons6quences c6r6brales qui pourraient ainsi pr6dire une 6volution diff6rente sur la perte d' a u t o n o m i e et n o t a m m e n t sur les troubles de la m a r c h e , ou s o n t - e l l e s en r e l a t i o n a v e c l ' ~ g e p l u s avanc6 de ce groupe ? Est-ce que le traitement des facteurs de r i s q u e v a s c u l a i r e s i n f l u e n c e le c o u r s 6 v o l u t i f de la maladie ? A u sein de ces traitements n o t a m m e n t pour le diab~te et l'hypercholestdrol6mie, le choix d ' u n e classe th6rapeutique influence-t-elle le cours 6volutif de la m a l a d i e ? ...

2.4. Conclusion L e s donn6es g j 0 sur les facteurs de r i s q u e v a s c u l a i r e issues du P r o g r a m m e h o s p i t a l i e r de r e c h e r c h e c l i n i q u e : <~R d s e a u sur la m a l a d i e d ' A l z h e i m e r frangais >> sont une p r e m i e r e 6tape dans l ' a n a l y s e de l ' i m p a c t des facteurs de risque vasculaire et de leur traitement sur l ' h i s t o i r e naturelle de la maladie d ' A l z h e i m e r . L ' a n a l y s e des donndes longitu-

T. Voisin et aL / L a revue de mddecine interne 24 (2003) 288s-291s

dinales du Programme hospitalier de recherche clinique : ~ R6seau sur la maladie d ' A l z h e i m e r Franqais >> devrait pouvoir, au moins en partie r6pondre ~ ces interrogations.

R6f~rences [1] [2]

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Groupe REAL.FR : lnvestigateurprincipal : Pr B. Vellas (Toulouse). lnvestigateurs associ& : Pr M. Rainfray, Dr S. Richard-Harston (Bordeaux) ; Pr A. Franco, Dr P. Couturier (Grenoble) ; Pr F. Pasquier, Dr N. Fenaert (Lille) ; Dr B. Frigard, Dr H. Idiri (Lille) ; Dr B. Michel, Dr J.C. Saint-Jean (Marseille) ; Pr C. Jeandel, Dr A. Perez (Montpellier) ; Pr J. Touchon, Dr F. Portet, Dr S. Lerouge (Montpellier) ; Pr Ph. Robert, Dr P. Brocker, C. Bertogliati (Nice) ; Pr B. Forette, Dr L. Teillet, Dr L. Lechowski (Paris) ; Pr J. Belmin, D. S. Pariel-Madjelssi (Paris) ; Pr M. Verny, Dr MA. Artaz (Paris) ; Pr F. Forette, Dr AS. Rigand, Dr F. Latour (Paris) ; Pr P. Jouanny, Dr S. BeUiard, Dr O. Michel (Rennes) ; Dr C. Girtanner, Dr Thomas-Anterion (Saint]~tienne). Coordinateurs de l'(tude : S. Gillette-Guyonnet, Dr F. Nourhash6mi, Dr PJ. Ousset (Toulouse). EpidYmiologiste : Dr S. Andrieu. Traitement des donnYes : C. Cantet (Toulouse). Financement : ministate de la Sant6 dans le cadre de Programmes bospitaliers de recherche clinique (PHRC 1998 n ° 98-47 N, PHRC 2001 n ° 18-05).