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Facteurs prédictifs de traitement conservateur après chimiothérapie néo-adjuvante dans le cancer du sein
G Model
GOFS-93; No. of Pages 6 Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie xxx (2017) xxx–xxx
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein Predictive factors of conservative breast surgery after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer J. Pilloy a,b, C. Fleurier a,b, M. Chas a,b, L. Be´douet a,b, M.L. Jourdan c, F. Arbion d, G. Body a,b,d, L. Ouldamer a,b,c,* a
De´partement de gyne´cologie, centre hospitalier re´gional universitaire de Tours, hoˆpital Bretonneau, 2, boulevard Tonnelle´, 37044 Tours, France Faculte´ de me´decine Franc¸ois-Rabelais, 10, boulevard Tonnelle´, 37044 Tours, France c Unite´ Inserm 1069, 10, boulevard Tonnelle´, 37044 Tours, France d De´partement de pathologie, centre hospitalier re´gional universitaire de Tours, hoˆpital Bretonneau, 2, boulevard Tonnelle´, 37044 Tours, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 6 mars 2017
Objectifs. – L’objectif de ce travail e´tait d’e´valuer l’existence de facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante (CNA) dans les cancers mammaires infiltrants. Me´thodes. – Les patientes incluses dans l’e´tude ont e´te´ traite´es par une CNA, puis une chirurgie mammaire entre le 1er janvier 2007 et le 31 de´cembre 2013 pour un cancer mammaire infiltrant. Une analyse univarie´e, puis multivarie´e a e´te´ re´alise´e pour de´terminer l’association entre diffe´rents facteurs clinicohistologiques de la population et le traitement conservateur (TC) apre`s CNA. Re´sultats. – Durant la pe´riode de l’e´tude, 229 patientes avec un cancer mammaire infiltrant ont be´ne´ficie´ d’une CNA, puis 73 ont eu un TC (32 %). En analyse univarie´e, les facteurs e´ligibles pour une analyse multivarie´e e´taient l’aˆge (OR 0,97 [IC 95 % 0,95–0,99], p = 0,02), la taille radiologique (OR 0,97 [IC 95 % 0,96–0,99], p < 0,001), la multifocalite´ (OR 0,53 [IC 95 % 0,27–1,05], p = 0,06), l’inflammation (OR 0,15 [IC 95 % 0,07–0,32], p < 0,001) et le type de re´cepteurs hormonaux (p = 0,12). En analyse multivarie´e, ces meˆmes facteurs restaient significatifs sauf pour l’aˆge, et sont donc conside´re´s comme des facteurs pre´dictifs inde´pendants. Conclusion. – Ce travail nous a permis d’identifier des facteurs pre´dictifs inde´pendants de TC apre`s CNA qui vont eˆtre inte´gre´s dans un score qui sera e´value´ de fac¸on prospective permettant d’apporter une aide pour le chirurgien et la patiente dans le choix du traitement chirurgical.
C 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s.
Mots cle´s : Cancer du sein Chimiothe´rapie ne´o-adjuvante Traitement conservateur Probabilite´
A B S T R A C T
Keywords: Breast cancer Neoadjuvant chemotherapy Conservative surgery Probability
Objectives. – The aim of our study was to evaluate the existence of predictive factors of conservative breast surgery after neoadjuvant chemotherapy (NAC) for breast cancer. Methods. – We included all women with invasive breast cancer who received NAC and underwent breast surgery between January 2007 and December 2013 in our institution. Univariable and multivariable analyses were performed to determine the association between clinical and histological factors and conservative breast surgery. Results. – During the study period, 229 women were included of whom 73 had breast conservative surgery (32%). At univariable analysis, significant predictive factors were age (OR 0.97 [CI 95% 0.95–0.99], P = 0.02), radiological size (OR 0.97 [CI 95% 0.96–0.99], P < 0.001), multifocality (OR 0.53 [CI 95% 0.27– 1.05], P = 0.06), breast inflammation (OR 0.15 [CI 95% 0.07–0.32], P < 0.001) and the type of hormone
* Auteur correspondant. Service de gyne´cologie, CHU Bretonneau, 2, boulevard Tonnelle´, 37000 Tours, France. Adresse e-mail : [email protected] (L. Ouldamer). http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003 C 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s. 2468-7189/
Pour citer cet article : Pilloy J, et al. Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003
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receptors (P = 0.12). In multivariable analysis, all these factors but age were significant factors and thus considered as independent predictive factors. Conclusion. – This work permitted to identify independent predictive factors of breast conservative surgery after NAC for breast cancer that will be included in a risk scoring system that we aim to evaluate prospectively.
C 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Le cancer du sein infiltrant est, chez la femme, le cancer ayant l’incidence la plus e´leve´e dans le monde et en France avec respectivement 1 400 000 et 48 700 nouveaux cas en 2012. De meˆme, la mortalite´ repre´sentait 460 000 et 12 000 femmes par an [1,2]. L’incidence et la mortalite´ augmentent dans les pays e´mergents, alors qu’elle a tendance a` diminuer dans les pays de´veloppe´s ( 1,5 %), notamment graˆce au de´pistage organise´, la diminution de la prescription du traitement hormonal substitutif et l’ame´lioration des the´rapies des cancers du sein localise´s [3]. Ces dernie`res ont en effet change´ le pronostic de ce cancer en diminuant de moitie´ les re´cidives comme le montrent Cossetti et al., en comparant les pe´riodes de 1986 a` 1992 et 2004 a` 2008 [4]. La chimiothe´rapie ne´o-adjuvante (CNA) fait partie de ces nouvelles strate´gies the´rapeutiques et tient de plus en plus de place dans nos prises en charge actuelles puisqu’elle ame´liore la survie sans re´cidive et la survie globale au meˆme titre que la chimiothe´rapie adjuvante [5–9]. Actuellement, la CNA de re´fe´rence est a` base d’anthracyclines et de taxanes plus ou moins associe´e au trastuzumab si la tumeur est HER 2 positive [5]. Ses inte´reˆts re´sident dans la diminution du volume tumoral pour les cancers non ope´rables d’emble´e ou pour permettre un traitement chirurgical conservateur des cancers avance´s (IIIA sauf T3N1, IIIB, IIIC), la pre´cocite´ d’action sur les microme´tastases en inhibant leur facteur de croissance et la possibilite´ de surveiller la re´ponse au cours de la CNA permettant un ajustement de la the´rapie syste´mique. De plus, la re´ponse histologique tumorale comple`te (pCR) a prouve´ qu’elle e´tait un bon marqueur pronostic [5]. Il existe actuellement des scores pour pre´dire la probabilite´ de re´ponse tumorale comple`te a` la CNA [10–12] en fonction de certains facteurs. En revanche, peu d’e´tudes se sont inte´resse´es a` la pre´diction de la probabilite´ de traitement conservateur (TC) apre`s cette CNA afin de permettre aux patientes de se projeter dans leur plan de soins. L’objectif de ce travail e´tait d’e´valuer les facteurs pre´dictifs, au moment du diagnostic du TC apre`s CNA dans les cancers mammaires infiltrants.
l’inflammation locale ou globale mammaire (de´finie par une atteinte cutane´e locale ou globale mammaire d’installation rapide avec œde`me et infiltration cutane´e) ; la bilate´ralite´ ; la multifocalite´ (de´finie par au moins deux foyers d’infiltration tumorale se´pare´s par du tissu sain) ; le grade histopronostic de Scarff-Bloom et Richardson (SBR) ; les re´cepteurs hormonaux (RH) œstroge´niques (RE), progeste´roniques (RP) et human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) de´termine´s par immunohistochimie (+ : ne´gatif, ++ : e´quivoque e´value´ en FISH en amplifie´/non amplifie´ et +++ positif) ; le type de chirurgie axillaire ; le type de ganglion axillaire positif ; les emboles vasculaires ; les re´ponses tumorales comple`tes mammaire, axillaire et globale ; les sous-types tumoraux. Ces derniers sont de´finis pour le sous-type Luminal A par RE + et/ou RP + HER 2 ne´gatif et faible prolife´ration (< 14 %) ; le sous-type Luminal B par RE + et/ou RP + avec forte prolife´ration (> 14 %) inde´pendamment du statut HER 2 positif ou ne´gatif ; le sous-type HER 2 par RE , RP et HER 2 positif ; et enfin le soustype triple-ne´gatif par RE , RP et HER 2 ne´gatif. Les marges ont e´te´ conside´re´es comme ne´gatives lorsque la limite d’exe´re`se n’atteignait pas la composante infiltrante (pas d’encre sur la tumeur) et arrivait a` au moins mm d’un e´ventuel contingent canalaire in situ. Le terme « pCR » de´signe la re´ponse pathologique globale au niveau du sein et du creux axillaire. Le terme « pCR sein » de´signe la re´ponse pathologique comple`te au niveau du sein quelle que soit la re´ponse pathologique axillaire et le terme « pCR axillaire » de´signe la re´ponse pathologique comple`te axillaire quelle que soit la re´ponse pathologique mammaire. Enfin, il a e´te´ recherche´ l’existence d’une e´ventuelle re´cidive locore´gionale ou me´tastatique connue a` la date du recueil des ˆ t 2016) en pre´cisant le type de me´tastases (osseuses, donne´es (aou visce´rales ou ce´re´brales), leur date de diagnostic, la date des dernie`res nouvelles des patients et la date de de´ce`s s’il y a lieu.
2. Me´thodes 2.2. Parcours the´rapeutique 2.1. Population e´tudie´e Nous avons e´tudie´ de fac¸on re´trospective, toutes les donne´es des patientes ope´re´es d’un cancer mammaire infiltrant entre janvier 2007 et de´cembre 2013 dans le service de gyne´cologie du centre hospitalier re´gional universitaire de Tours. Le crite`re d’inclusion e´tait toutes les patientes traite´es par une CNA et ayant eu une chirurgie mammaire entre le 1er janvier 2007 et le 31 de´cembre 2013 pour un cancer mammaire infiltrant (canalaire, lobulaire ou autres histologies). L’aˆge, la parite´, l’indice de masse corporelle (IMC), le statut me´nopausique et les ante´ce´dents me´dicaux de chaque patiente ont e´te´ rapporte´s. Pour chaque tumeur, il e´tait recueilli : la taille radiologique e´value´e par l’e´chographie ou l’imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ;
La se´quence the´rapeutique e´tait de´cide´e en re´union de concertation pluridisciplinaire (RCP) apre`s e´valuation des crite`res des patientes et des caracte´ristiques tumorales. La CNA comportait 3 ou 4 cures de 5-fluorouracile, e´pirubicine et cyclophosphamide (FEC), une re´e´valuation interme´diaire par IRM mammaire, 3 ou 4 cures de taxote`re, puis une dernie`re re´e´valuation par IRM. Elle e´tait associe´e au trastuzumab lorsque la tumeur e´tait HER 2 positive sur les biopsies. La chirurgie, effectue´e dans les 3 semaines apre`s la fin de la CNA, consistait en un TC (zonectomie ou tumorectomie) ou un traitement non conservateur (TNC) (mastectomie) associe´e a` une chirurgie axillaire par recherche du ganglion sentinelle curage axillaire. Apre`s les re´sultats de´finitifs de l’anatomopathologie, chaque dossier de patiente e´tait discute´ en RCP, les tumeurs e´taient classe´es selon la classification TNM HAS 2010 et il e´tait de´cide´ des traitements adjuvants par radiothe´rapie, hormono-
Pour citer cet article : Pilloy J, et al. Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003
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the´rapie, la poursuite e´ventuelle du trastuzumab ou bien une combinaison de ces the´rapies.
Tableau 1 Caracte´ristiques de la population. Caracte´ristiques de la population
Traitement non conservateur (n = 151)
Traitement conservateur (n = 73)
p
Aˆge ans (min-max) Parite´ Nullipare 1 2 3 Indice de masse corporelle (kg/m2) Maigre (< 18) Normal (18–25) Surpoids (25–30) Obe`se ( 30) Statut me´nopausique Non me´nopause´e Me´nopause´e Traitement hormonal substitutif Hypertension arte´rielle Diabe`te Hypercholeste´role´mie
50,3 (24–84)
46,5 (25–65)
0,02 0,85
2.3. Analyse statistique Les analyses statistiques ont e´te´ re´alise´es avec le logiciel R 3.1.2 (package Hmisc, Design and Survival libraries). Les caracte´ristiques de´mographiques et cliniques de base sont re´sume´es par des variables continues et des variables cate´gorielles. Les variables cate´gorielles ont e´te´ compare´es avec le test de Chi2 (x2) ou le test de Fisher. Les diffe´rences entre les variables continues ont e´te´ analyse´es avec le test de Student. Une valeur de p 0,05 a e´te´ conside´re´e comme statistiquement significative. La survie des patientes a e´te´ calcule´e par la me´thode de KaplanMeier, la survie a e´te´ calcule´e comme le nombre de mois a` partir de la date de diagnostic de cancer du sein jusqu’a` la date de de´ce`s, les patientes vivantes a` la date de point ont e´te´ censure´es. Des odds ratio (OR) e´taient de´finis avec un intervalle de confiance a` 95 % (IC 95 %). Une analyse univarie´e a e´te´ re´alise´e pour de´terminer l’association entre les diffe´rents facteurs et le TC apre`s CNA. Les facteurs avec un p 0,15 ont e´te´ utilise´s pour re´aliser une analyse multivarie´e avec un mode`le de re´gression logistique. Des valeurs de p 0,15 ont e´te´ conside´re´es comme statistiquement significatives pour le mode`le multivarie´ [13]. 3. Re´sultats 3.1. Population de l’e´tude Le Tableau 1 pre´sentait les caracte´ristiques des patientes avec un TNC et un TC, ce dernier a pu inclure des techniques d’oncoplastie a` chaque fois que ne´cessaire et possible. Durant la
3
33 25 48 40
(22 (17 (32 (26
%) %) %) %)
15 12 27 17
(21 (16 (37 (23
%) %) %) %)
2 67 46 33
(1,3 %) (44 %) (30 %) (22 %)
3 34 20 13
(4,1 %) (47 %) (27 %) (18 %)
89 62 17 33 5 20
(59 %) (41 %) (27 %) (22 %) (3 %) (13 %)
52 21 7 6 2 4
(71 %) (29 %) (33 %) (8 %) (3 %) (6 %)
0,51
0,07 0,61 0,01 0,82 0,08
pe´riode de l’e´tude, 229 patientes avec un cancer mammaire infiltrant ont be´ne´ficie´ d’une CNA (sur 2083 patientes au total ayant une tumeur infiltrante) avant d’avoir un TNC (n = 151, 66 %), un TC (n = 73, 32 %) ou de ne pas eˆtre ope´re´es (n = 5, 2 %). L’aˆge moyen de la population ge´ne´rale e´tait 49,3 11,5 ans (de 24 a` 84 ans). Les caracte´ristiques anatomopathologies des tumeurs sont pre´sente´es dans le Tableau 2. Il n’existait pas de diffe´rence significative entre les deux groupes en fonction du phe´notype tumoral (p = 0,18), du grade SBR (p = 0,61), du type de chirurgie
Tableau 2 Caracte´ristiques tumorales. Caracte´ristiques tumorales et axillaires Inflammation Bilate´ralite´ Multifocalite´ Grade histopronostique de SBR 1 2 3 Inconnu Sous-types mole´culaire Luminal A Luminal B HER Triple-ne´gatif Re´cepteurs hormonaux RE positif/RP ne´gatif RE ne´gatif/RP positif RE ne´gatif/RP ne´gatif RE positif/RP positif Type de chirurgie axillaire Aucune Curage axillaire Ganglion sentinelle Curage axillaire + ganglion sentinelle Type de ganglion positif Aucun Cellules tumorales isole´es Macrome´tastases Microme´tastases Macro- et microme´tastases Taille radiologique mm (min-max) Taille anatomopathologique mm (min-max) Emboles vasculaires Re´ponse tumorale comple`te mammaire Re´ponse tumorale comple`te axillaire
Traitement non conservateur (n = 151)
Traitement conservateur (n = 73)
70 (46 %) 14 (9,3 %) 46 (30 %)
8 (11 %) 3 (4,1 %) 14 (19 %)
13 54 71 13
(8,6 %) (36 %) (47 %) (8,6 %)
5 30 29 9
(6,9 %) (41 %) (40 %) (12 %)
38 50 26 37
(25 (33 (17 (25
23 27 5 18
(32 %) (37 %) (6,9 %) (25 %)
25 1 63 61
(17 %) (0,66 %) (42 %) (40 %)
8 2 23 39
(11 %) (2,7 %) (32 %) (53 %)
12 126 6 4
(7,9 %) (83 %) (4 %) (2,7 %)
5 59 3 5
(6,9 %) (81 %) (4,1 %) (6,9 %)
8 1 79 1 1 56 29,8 54 23 57
(5,3 %) (0,66 %) (52 %) (0,66 %) (0,66 %) (9–150) (0–210) (36 %) (15 %) (38 %)
p < 0,0001 0,17 0,07 0,61
0,18 %) %) %) %)
0,12
0,51
0,22 8 (11 %) 1 (1,4 %) 26 (36 %) 1 (1,4 %) 0 39 (18–80) 13,3 (0–44) 15 (20 %) 19 (26 %) 39 (53 %)
< 0,001 < 0,001 0,05 0,05 0,03
SBR : Scarff-Bloom et Richardson ; RE : re´cepteur œstroge´nique ; RP : re´cepteur a` la progeste´rone.
Pour citer cet article : Pilloy J, et al. Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003
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Tableau 3 Caracte´ristiques des re´cidives locore´gionales et a` distance. p Caracte´ristiques des re´cidives tumorales Traitement non Traitement conservateur conservateur (n = 73) (n = 151) Re´cidives locore´gionales Type de re´cidive Mammaire homolate´rale Mammaire controlate´rale Ganglionnaire homolate´rale Ganglionnaire controlate´rale Ganglionnaire sus-claviculaire Seconde re´cidive Type de re´cidives Carcinome intracanalaire Luminal A Luminal B HER Triple ne´gatif Me´tastases (type) Osseuses Visce´rales Ce´re´brales
25 (17 %)
15 (21 %)
0,47
9 4 5 1 3 4
(6 %) (2,7 %) (3,3 %) (0,66 %) (2 %) (2,7 %)
10 (14 %) 3 (4,1 %) 0 0 2 (2,7 %) 1 (1,4 %)
0,05 0,56 0,12 0,49 0,72 0,54
0 2 (1,3 %) 3 (2 %) 7 (4,6 %) 10 (6,6 %) 70 (46 %) 47 (31 %) 62 (41 %) 24 (16 %)
1 (1,4 %) 0 5 (6,8 %) 1 (1,4 %) 6 (8,2 %) 25 (34 %) 20 (27 %) 22 (30 %) 11 (15 %)
0,15 0,23 0,07 0,22 0,66 0,09 0,57 0,11 0,87
axillaire (p = 0,51) et du type de ganglion positif (p = 0,22). La taille radiologique des tumeurs e´tait dans le groupe TNC de 56 mm (9– 150) et dans le groupe TC de 39 mm (18–80) avec p < 0,001. L’inflammation mammaire clinique e´tait dans le groupe TNC de 70/ 151 (46 %) et dans le groupe TC de 8/73 (11 %) avec p < 0,001. La multifocalite´ e´tait dans le groupe TNC 46/51 (30 %) et dans le groupe TC 14/73 (19 %) avec p = 0,07. Le taux de re´ponse tumorale comple`te mammaire, axillaire et globale (pCR) apre`s CNA dans la population ge´ne´rale e´taient de 18,8 % (n = 42), 42,9 % (n = 96) et 15,6 % (n = 35) respectivement. Il existait une diffe´rence significative dans les deux groupes de p = 0,05 ; p = 0,03 et p = 0,03 respectivement. Les caracte´ristiques des re´cidives tumorales, pre´sente´es dans le Tableau 3, n’ont montre´ aucune diffe´rence significative entre les deux groupes pour les taux de re´cidives locore´gionales (p = 0,47) et a` distance (p = 0,09) avec respectivement pour les groupes TNC et TC, des taux de 17 % vs 21 % et 46 % vs 34 %. 3.2. Survie Il n’existait pas de diffe´rence significative concernant la survie globale (p = 0,35) et la survie sans re´cidive (p = 0,60) entre les deux groupes, tous sous-types tumoraux confondus (Fig. 1). Il en e´tait de meˆme en fonction de chaque sous-type tumoral pris individuellement pour la survie globale avec respectivement pour les
Fig. 1. Survie globale et survie sans re´cidive des patientes en fonction du traitement conservateur ou non apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante d’un cancer infiltrant.
Luminal A p = 0,33 ; les Luminal B p = 0,35 ; les HER2 p = 0,91 et les triples ne´gatifs p = 0,87 (Fig. 2). Pour de´terminer les facteurs pouvant eˆtre incorpore´s dans un mode`le pre´dictif, une analyse univarie´e puis multivarie´e sur la population ge´ne´rale a e´te´ effectue´e (Tableau 4). En analyse univarie´e, les facteurs e´ligibles e´taient l’aˆge (OR 0,97 [IC 95 % 0,95–0,99], p = 0,02), la taille radiologique (OR 0,97 [IC 95 % 0,96– 0,99], p < 0,001), la multifocalite´ (OR 0,53 [IC 95 % 0,27–1,05], p = 0,06), l’inflammation (OR 0,15 [IC 95 % 0,07–0,32], p < 0,001) et le type de re´cepteurs hormonaux (p = 0,12). En analyse multivarie´e, ces meˆmes facteurs avaient un seuil de p < 0,15, sauf pour l’aˆge. Pour l’aˆge et la taille radiologique, la me´thode du minimal pvalue a permis de dichotomiser ces deux variables pour permettre l’utilisation d’un score. Ainsi les seuils de 50 ans pour l’aˆge et de 60 mm pour la taille radiologique ont e´te´ de´termine´s. 4. Discussion Cette e´tude a e´te´ de´veloppe´e pour e´valuer l’existence de facteurs pre´dictifs de TC apre`s une CNA chez les patientes atteintes d’un cancer mammaire infiltrant. L’inte´reˆt de ce syste`me e´tait d’identifier des groupes a` faible et a` forte probabilite´ de TC graˆce a` un score seuil d’utilisation facile dans la pratique courante. Les facteurs retrouve´s sont des crite`res cliniques des patientes et des tumeurs avant la CNA facile a` utiliser au quotidien. Ces facteurs pre´dictifs de TC e´taient l’aˆge infe´rieur a` 50 ans, l’absence d’inflammation, la taille tumorale radiologique < 60 mm, l’absence de multifocalite´ et les RH+ ou RE associe´s a` RP+. Dans l’e´tude de Kim et al. [14,15], ou` 513 patientes avaient rec¸u une CNA avant chirurgie, les facteurs pre´dictifs de TC e´taient une faible taille initiale de la tumeur, une multifocalite´, une pre´sence de microcalcifications a` la mammographie et une grande distance entre la tumeur et le mamelon, avec une aire sous la courbe ROC de 0,80 [IC 95 % 0,769–0,844]. Dans notre CHRU, et probablement dans beaucoup d’autres centres, la distance entre la tumeur et le mamelon est peu re´pertorie´e dans les dossiers, voire non mesure´e de fac¸on routinie`re et peut eˆtre sujet a` controverse puisque sa mesure est ope´rateur de´pendant. De meˆme, malgre´ une relecture de toutes les mammographies avant la chirurgie par les radiologues de se´nologie, s’il persistait un doute a` la mammographie, de nouvelles biopsies e´taient effectue´es. L’e´quipe de Rouzier et al. [16] a cre´e´ un nomogramme pour pre´dire la taille tumorale re´siduelle < 3 cm apre`s CNA et la probabilite´ que la patiente deviennent e´ligible a` un TC ; les facteurs pre´dictifs e´taient la taille initiale tumorale, le type histologique, le grade SBR, la multifocalite´ et le statut RE. Ce mode`le utilisait des crite`res plus proches du notre. En revanche, nous n’avons pas utilise´ le grade SBR puisqu’il avait tendance a` eˆtre sous-estime´ entre l’histologie de la biopsie et l’anatomopathologie de´finitive, comme le montrait Harris et al., avec une concordance entre les grades 1–2 et 3 respectivement de 60 et 84 % [17]. De meˆme, le type histologique e´tait concordant dans 74 %. A` l’inverse, il existait une bonne corre´lation pour les RE et RP avec respectivement une concordance de 90,3 et 89,3 % [18]. Le taux de TC apre`s CNA dans les diffe´rentes e´tudes e´tait de 10 a` 53 %, ce qui e´tait concordant avec notre taux de 32 % [15,16,19]. Les diffe´rences importantes interobservationnelles e´taient dues au stade des tumeurs e´tudie´es ; en effet, nous observions toutes les tumeurs traite´es par CNA sans distinction de taille alors que certaines e´tudes e´tudiaient les tumeurs T3–T4 avec un taux de TC de 10 %, comme pour Al-Azhri et al. [19]. La pCR est de´finie au niveau de l’anatomopathologie de´finitive par l’absence de re´sidu tumoral mammaire et axillaire (ypT0 ypN0). Deux me´ta-analyses re´centes ont montre´ que les taux de pCR e´taient les plus faibles pour le sous-type luminal A
Pour citer cet article : Pilloy J, et al. Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003
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Fig. 2. Survie globale des patientes en fonction du traitement conservateur ou non apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante d’un cancer infiltrant selon les diffe´rents sous-types tumoraux.
avec un taux < 10 %, et les plus e´leve´es dans le sous-type triplene´gatif avec un taux > 30 % et le sous-type HER 2 recevant une chimiothe´rapie a` base de trastuzumab avec un taux de pCR entre 30 a` 50 % [20,21]. Dans l’e´tude core´enne de Kim et al. [15], la
re´ponse tumorale comple`te globale e´tait de 10,5 % contre 15,6 % dans notre e´tude probablement en rapport avec les chimiothe´rapies diffe´rentes utilise´es. En effet, dans notre centre, le protocole utilise´ e´tait 3 ou 4 cycles de FEC, puis 3 ou 4 cycles de doce´taxel
Tableau 4 Facteurs pre´dictifs en analyse univarie´e et multivarie´e de la population ge´ne´rale. Caracte´ristiques de la population et tumorales
Facteurs de l’analyse univarie´e OR (IC 95 %)
Aˆge Aˆge < 50 ans Parite´ Indice de masse corporelle Me´nopause Taille radiologique Taille radio > 60 mm Multifocalite´ Inflammation Grade SBR Pre´sence de carcinome in situ Sous-type mole´culaire HER2 Luminal A Luminal B Triple ne´gatif Re´cepteurs hormonaux RE positif/RP ne´gatif RE ne´gatif/RP ne´gatif RE positif/RP positif RE ne´gatif/RP positif
0,97 1,76 1 [0,83–1,22] 0,96 0,58 0,97 0,29 0,53 0,15 0,92 1,30
[0,95–0,99] [0,98–3,16] [0,91–1,02] [0,31–1,06] [0,96–0,99] [0,14–0,59] [0,27–1,05] [0,07–0,32] [0,59–1,43] [0,73–2,32]
Facteurs de l’analyse multivarie´e p-value
OR (IC 95 %)
0,02 0,05 0,94 0,21 0,07 < 0,0001 < 0,0001 0,06 < 0,0001 0,71 0,38 0,16
– 1,34 – – – – 0,42 0,51 0,17 – – – – – – –
Re´fe´rence 3,15 [1,06–9,34] 2,81 [0,97–8,15] 2,53 [0,83–7,68]
[0,68–2,64]
0,38
[0,18–0,97] [0,22–1,16] [0,07–0,40]
0,03 0,10 < 0,001
0,12 Re´fe´rence 1,14 [0,45–2,89] 1,99 [0,82–4,87] 6,25 [0,50–78,4]
p-value
0,13 – 1,15 [0,40–3,30] 2,26 [0,82–6,26] 6,05 [0,41–88,6]
SBR : Scarff-Bloom et Richardson ; RE : re´cepteur œstroge´nique ; RP : re´cepteur a` la progeste´rone.
Pour citer cet article : Pilloy J, et al. Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003
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alors que ce protocole n’e´tait utilise´ que dans 1,8 % des CNA core´ennes. Dans le meˆme temps, plusieurs e´tudes prouvaient que l’association entre la CNA a` base d’anthracyclines et de taxanes, associe´es a` des sels de platine augmentait significativement la pCR [22–24]. Notre taux e´tait cohe´rent avec celui observe´ dans l’e´tude de Mathieu et al. de 14,7 %. [25]. Notre taux de re´cidive locore´gionale ou a` distance pendant la pe´riode d’e´tude e´tait de 17 % pour le TNC et de 21 % pour le TC sans diffe´rence significative. Dans l’e´tude de Mamounas E.P. et al. [26], l’incidence cumulative de re´cidive locore´gionale a` 10 ans e´tait de 12,3 % pour le TNC (8,9 % local ; 3,4 % re´gionale) et 10,3 % pour le TC (8,1 % locales ; 2,2 % re´gionale). Les facteurs pre´dictifs inde´pendants de re´cidive locore´gionale dans le groupe TC e´taient l’aˆge, l’e´tat clinique ganglionnaire avant CNA et la re´ponse histologique tumorale ganglionnaire et mammaire. Les limitations de notre e´tude e´taient son caracte`re monocentrique, re´trospectif avec les biais qui sont inhe´rents a` ces caracte´ristiques. Alors que la CNA a des indications claires, il n’existe actuellement aucun consensus pour la prise en charge chirurgicale apre`s cette CNA (en dehors e´ventuellement des tumeurs inflammatoires), cette dernie`re e´tant laisse´e a` l’appre´ciation du chirurgien avec l’avis de la patiente en fonction de crite`res cliniques et histologiques. Enfin, malgre´ de nombreux tests mole´culaires et ge´nomiques sur le marche´, une seule e´tude utilisant le Breast Cancer Index (BCI) a essaye´ de pre´dire la probabilite´ de TC apre`s CNA [25]. En effet, le BCI, qui est une combinaison de l’activite´ de 7 ge`nes (ratio HOXB13 : IL17BR, BUB1B, CENPA, NEK2, RACGAP1, RRM2) et classant les patientes en bas, interme´diaire ou haut risque, a montre´ que pour les groupes a` risques interme´diaire et haut la probabilite´ de TC e´tait entre 30 et 60 %, mais infe´rieur a` 30 % pour le groupe a` risque bas. La validite´ interne du mode`le e´tait bonne puisque l’aire sous la courbe ROC du BCI en association avec des crite`res cliniques et histologiques tumoraux (RE, RP, HER 2, taille tumorale et grade SBR) e´tait de 0,843. 5. Conclusion Malheureusement le BCI n’est pas approuve´ par la Food and Drug Administration (FDA) et non recommande´ actuellement par l’Institut national du cancer (INCa), donc actuellement inutilisable en pratique. Une prochaine e´tude prospective e´valuant les facteurs pre´dictifs retrouve´s dans notre e´tude inte´gre´s dans un score permettrait de valider son utilisation et d’aider les patientes et leurs chirurgiens dans leurs prises de de´cision. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Youlden DR, Cramb SM, Dunn NAM, et al. The descriptive epidemiology of female breast cancer: an international comparison of screening, incidence, survival and mortality. Cancer Epidemiol 2012;36(3):237–48. [2] Binder-Foucard F, Belot A, Delafosse P. Estimation nationale de l’incidence et de la mortalite´ par cancer en France entre 1980 et 2012. Partie 1–tumeurs solides. Saint-Maurice (Fra): Institut de veille sanitaire; 2013, 122 p. [3] DeSantis CE, Bray F, Ferlay J. International variation in female breast cancer incidence and mortality rates. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015;24(10):1495–506.
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Pour citer cet article : Pilloy J, et al. Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003
GOFS-93; No. of Pages 6 Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie xxx (2017) xxx–xxx
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein Predictive factors of conservative breast surgery after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer J. Pilloy a,b, C. Fleurier a,b, M. Chas a,b, L. Be´douet a,b, M.L. Jourdan c, F. Arbion d, G. Body a,b,d, L. Ouldamer a,b,c,* a
De´partement de gyne´cologie, centre hospitalier re´gional universitaire de Tours, hoˆpital Bretonneau, 2, boulevard Tonnelle´, 37044 Tours, France Faculte´ de me´decine Franc¸ois-Rabelais, 10, boulevard Tonnelle´, 37044 Tours, France c Unite´ Inserm 1069, 10, boulevard Tonnelle´, 37044 Tours, France d De´partement de pathologie, centre hospitalier re´gional universitaire de Tours, hoˆpital Bretonneau, 2, boulevard Tonnelle´, 37044 Tours, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 6 mars 2017
Objectifs. – L’objectif de ce travail e´tait d’e´valuer l’existence de facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante (CNA) dans les cancers mammaires infiltrants. Me´thodes. – Les patientes incluses dans l’e´tude ont e´te´ traite´es par une CNA, puis une chirurgie mammaire entre le 1er janvier 2007 et le 31 de´cembre 2013 pour un cancer mammaire infiltrant. Une analyse univarie´e, puis multivarie´e a e´te´ re´alise´e pour de´terminer l’association entre diffe´rents facteurs clinicohistologiques de la population et le traitement conservateur (TC) apre`s CNA. Re´sultats. – Durant la pe´riode de l’e´tude, 229 patientes avec un cancer mammaire infiltrant ont be´ne´ficie´ d’une CNA, puis 73 ont eu un TC (32 %). En analyse univarie´e, les facteurs e´ligibles pour une analyse multivarie´e e´taient l’aˆge (OR 0,97 [IC 95 % 0,95–0,99], p = 0,02), la taille radiologique (OR 0,97 [IC 95 % 0,96–0,99], p < 0,001), la multifocalite´ (OR 0,53 [IC 95 % 0,27–1,05], p = 0,06), l’inflammation (OR 0,15 [IC 95 % 0,07–0,32], p < 0,001) et le type de re´cepteurs hormonaux (p = 0,12). En analyse multivarie´e, ces meˆmes facteurs restaient significatifs sauf pour l’aˆge, et sont donc conside´re´s comme des facteurs pre´dictifs inde´pendants. Conclusion. – Ce travail nous a permis d’identifier des facteurs pre´dictifs inde´pendants de TC apre`s CNA qui vont eˆtre inte´gre´s dans un score qui sera e´value´ de fac¸on prospective permettant d’apporter une aide pour le chirurgien et la patiente dans le choix du traitement chirurgical.
C 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s.
Mots cle´s : Cancer du sein Chimiothe´rapie ne´o-adjuvante Traitement conservateur Probabilite´
A B S T R A C T
Keywords: Breast cancer Neoadjuvant chemotherapy Conservative surgery Probability
Objectives. – The aim of our study was to evaluate the existence of predictive factors of conservative breast surgery after neoadjuvant chemotherapy (NAC) for breast cancer. Methods. – We included all women with invasive breast cancer who received NAC and underwent breast surgery between January 2007 and December 2013 in our institution. Univariable and multivariable analyses were performed to determine the association between clinical and histological factors and conservative breast surgery. Results. – During the study period, 229 women were included of whom 73 had breast conservative surgery (32%). At univariable analysis, significant predictive factors were age (OR 0.97 [CI 95% 0.95–0.99], P = 0.02), radiological size (OR 0.97 [CI 95% 0.96–0.99], P < 0.001), multifocality (OR 0.53 [CI 95% 0.27– 1.05], P = 0.06), breast inflammation (OR 0.15 [CI 95% 0.07–0.32], P < 0.001) and the type of hormone
* Auteur correspondant. Service de gyne´cologie, CHU Bretonneau, 2, boulevard Tonnelle´, 37000 Tours, France. Adresse e-mail : [email protected] (L. Ouldamer). http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003 C 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s. 2468-7189/
Pour citer cet article : Pilloy J, et al. Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003
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receptors (P = 0.12). In multivariable analysis, all these factors but age were significant factors and thus considered as independent predictive factors. Conclusion. – This work permitted to identify independent predictive factors of breast conservative surgery after NAC for breast cancer that will be included in a risk scoring system that we aim to evaluate prospectively.
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1. Introduction Le cancer du sein infiltrant est, chez la femme, le cancer ayant l’incidence la plus e´leve´e dans le monde et en France avec respectivement 1 400 000 et 48 700 nouveaux cas en 2012. De meˆme, la mortalite´ repre´sentait 460 000 et 12 000 femmes par an [1,2]. L’incidence et la mortalite´ augmentent dans les pays e´mergents, alors qu’elle a tendance a` diminuer dans les pays de´veloppe´s ( 1,5 %), notamment graˆce au de´pistage organise´, la diminution de la prescription du traitement hormonal substitutif et l’ame´lioration des the´rapies des cancers du sein localise´s [3]. Ces dernie`res ont en effet change´ le pronostic de ce cancer en diminuant de moitie´ les re´cidives comme le montrent Cossetti et al., en comparant les pe´riodes de 1986 a` 1992 et 2004 a` 2008 [4]. La chimiothe´rapie ne´o-adjuvante (CNA) fait partie de ces nouvelles strate´gies the´rapeutiques et tient de plus en plus de place dans nos prises en charge actuelles puisqu’elle ame´liore la survie sans re´cidive et la survie globale au meˆme titre que la chimiothe´rapie adjuvante [5–9]. Actuellement, la CNA de re´fe´rence est a` base d’anthracyclines et de taxanes plus ou moins associe´e au trastuzumab si la tumeur est HER 2 positive [5]. Ses inte´reˆts re´sident dans la diminution du volume tumoral pour les cancers non ope´rables d’emble´e ou pour permettre un traitement chirurgical conservateur des cancers avance´s (IIIA sauf T3N1, IIIB, IIIC), la pre´cocite´ d’action sur les microme´tastases en inhibant leur facteur de croissance et la possibilite´ de surveiller la re´ponse au cours de la CNA permettant un ajustement de la the´rapie syste´mique. De plus, la re´ponse histologique tumorale comple`te (pCR) a prouve´ qu’elle e´tait un bon marqueur pronostic [5]. Il existe actuellement des scores pour pre´dire la probabilite´ de re´ponse tumorale comple`te a` la CNA [10–12] en fonction de certains facteurs. En revanche, peu d’e´tudes se sont inte´resse´es a` la pre´diction de la probabilite´ de traitement conservateur (TC) apre`s cette CNA afin de permettre aux patientes de se projeter dans leur plan de soins. L’objectif de ce travail e´tait d’e´valuer les facteurs pre´dictifs, au moment du diagnostic du TC apre`s CNA dans les cancers mammaires infiltrants.
l’inflammation locale ou globale mammaire (de´finie par une atteinte cutane´e locale ou globale mammaire d’installation rapide avec œde`me et infiltration cutane´e) ; la bilate´ralite´ ; la multifocalite´ (de´finie par au moins deux foyers d’infiltration tumorale se´pare´s par du tissu sain) ; le grade histopronostic de Scarff-Bloom et Richardson (SBR) ; les re´cepteurs hormonaux (RH) œstroge´niques (RE), progeste´roniques (RP) et human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) de´termine´s par immunohistochimie (+ : ne´gatif, ++ : e´quivoque e´value´ en FISH en amplifie´/non amplifie´ et +++ positif) ; le type de chirurgie axillaire ; le type de ganglion axillaire positif ; les emboles vasculaires ; les re´ponses tumorales comple`tes mammaire, axillaire et globale ; les sous-types tumoraux. Ces derniers sont de´finis pour le sous-type Luminal A par RE + et/ou RP + HER 2 ne´gatif et faible prolife´ration (< 14 %) ; le sous-type Luminal B par RE + et/ou RP + avec forte prolife´ration (> 14 %) inde´pendamment du statut HER 2 positif ou ne´gatif ; le sous-type HER 2 par RE , RP et HER 2 positif ; et enfin le soustype triple-ne´gatif par RE , RP et HER 2 ne´gatif. Les marges ont e´te´ conside´re´es comme ne´gatives lorsque la limite d’exe´re`se n’atteignait pas la composante infiltrante (pas d’encre sur la tumeur) et arrivait a` au moins mm d’un e´ventuel contingent canalaire in situ. Le terme « pCR » de´signe la re´ponse pathologique globale au niveau du sein et du creux axillaire. Le terme « pCR sein » de´signe la re´ponse pathologique comple`te au niveau du sein quelle que soit la re´ponse pathologique axillaire et le terme « pCR axillaire » de´signe la re´ponse pathologique comple`te axillaire quelle que soit la re´ponse pathologique mammaire. Enfin, il a e´te´ recherche´ l’existence d’une e´ventuelle re´cidive locore´gionale ou me´tastatique connue a` la date du recueil des ˆ t 2016) en pre´cisant le type de me´tastases (osseuses, donne´es (aou visce´rales ou ce´re´brales), leur date de diagnostic, la date des dernie`res nouvelles des patients et la date de de´ce`s s’il y a lieu.
2. Me´thodes 2.2. Parcours the´rapeutique 2.1. Population e´tudie´e Nous avons e´tudie´ de fac¸on re´trospective, toutes les donne´es des patientes ope´re´es d’un cancer mammaire infiltrant entre janvier 2007 et de´cembre 2013 dans le service de gyne´cologie du centre hospitalier re´gional universitaire de Tours. Le crite`re d’inclusion e´tait toutes les patientes traite´es par une CNA et ayant eu une chirurgie mammaire entre le 1er janvier 2007 et le 31 de´cembre 2013 pour un cancer mammaire infiltrant (canalaire, lobulaire ou autres histologies). L’aˆge, la parite´, l’indice de masse corporelle (IMC), le statut me´nopausique et les ante´ce´dents me´dicaux de chaque patiente ont e´te´ rapporte´s. Pour chaque tumeur, il e´tait recueilli : la taille radiologique e´value´e par l’e´chographie ou l’imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ;
La se´quence the´rapeutique e´tait de´cide´e en re´union de concertation pluridisciplinaire (RCP) apre`s e´valuation des crite`res des patientes et des caracte´ristiques tumorales. La CNA comportait 3 ou 4 cures de 5-fluorouracile, e´pirubicine et cyclophosphamide (FEC), une re´e´valuation interme´diaire par IRM mammaire, 3 ou 4 cures de taxote`re, puis une dernie`re re´e´valuation par IRM. Elle e´tait associe´e au trastuzumab lorsque la tumeur e´tait HER 2 positive sur les biopsies. La chirurgie, effectue´e dans les 3 semaines apre`s la fin de la CNA, consistait en un TC (zonectomie ou tumorectomie) ou un traitement non conservateur (TNC) (mastectomie) associe´e a` une chirurgie axillaire par recherche du ganglion sentinelle curage axillaire. Apre`s les re´sultats de´finitifs de l’anatomopathologie, chaque dossier de patiente e´tait discute´ en RCP, les tumeurs e´taient classe´es selon la classification TNM HAS 2010 et il e´tait de´cide´ des traitements adjuvants par radiothe´rapie, hormono-
Pour citer cet article : Pilloy J, et al. Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003
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the´rapie, la poursuite e´ventuelle du trastuzumab ou bien une combinaison de ces the´rapies.
Tableau 1 Caracte´ristiques de la population. Caracte´ristiques de la population
Traitement non conservateur (n = 151)
Traitement conservateur (n = 73)
p
Aˆge ans (min-max) Parite´ Nullipare 1 2 3 Indice de masse corporelle (kg/m2) Maigre (< 18) Normal (18–25) Surpoids (25–30) Obe`se ( 30) Statut me´nopausique Non me´nopause´e Me´nopause´e Traitement hormonal substitutif Hypertension arte´rielle Diabe`te Hypercholeste´role´mie
50,3 (24–84)
46,5 (25–65)
0,02 0,85
2.3. Analyse statistique Les analyses statistiques ont e´te´ re´alise´es avec le logiciel R 3.1.2 (package Hmisc, Design and Survival libraries). Les caracte´ristiques de´mographiques et cliniques de base sont re´sume´es par des variables continues et des variables cate´gorielles. Les variables cate´gorielles ont e´te´ compare´es avec le test de Chi2 (x2) ou le test de Fisher. Les diffe´rences entre les variables continues ont e´te´ analyse´es avec le test de Student. Une valeur de p 0,05 a e´te´ conside´re´e comme statistiquement significative. La survie des patientes a e´te´ calcule´e par la me´thode de KaplanMeier, la survie a e´te´ calcule´e comme le nombre de mois a` partir de la date de diagnostic de cancer du sein jusqu’a` la date de de´ce`s, les patientes vivantes a` la date de point ont e´te´ censure´es. Des odds ratio (OR) e´taient de´finis avec un intervalle de confiance a` 95 % (IC 95 %). Une analyse univarie´e a e´te´ re´alise´e pour de´terminer l’association entre les diffe´rents facteurs et le TC apre`s CNA. Les facteurs avec un p 0,15 ont e´te´ utilise´s pour re´aliser une analyse multivarie´e avec un mode`le de re´gression logistique. Des valeurs de p 0,15 ont e´te´ conside´re´es comme statistiquement significatives pour le mode`le multivarie´ [13]. 3. Re´sultats 3.1. Population de l’e´tude Le Tableau 1 pre´sentait les caracte´ristiques des patientes avec un TNC et un TC, ce dernier a pu inclure des techniques d’oncoplastie a` chaque fois que ne´cessaire et possible. Durant la
3
33 25 48 40
(22 (17 (32 (26
%) %) %) %)
15 12 27 17
(21 (16 (37 (23
%) %) %) %)
2 67 46 33
(1,3 %) (44 %) (30 %) (22 %)
3 34 20 13
(4,1 %) (47 %) (27 %) (18 %)
89 62 17 33 5 20
(59 %) (41 %) (27 %) (22 %) (3 %) (13 %)
52 21 7 6 2 4
(71 %) (29 %) (33 %) (8 %) (3 %) (6 %)
0,51
0,07 0,61 0,01 0,82 0,08
pe´riode de l’e´tude, 229 patientes avec un cancer mammaire infiltrant ont be´ne´ficie´ d’une CNA (sur 2083 patientes au total ayant une tumeur infiltrante) avant d’avoir un TNC (n = 151, 66 %), un TC (n = 73, 32 %) ou de ne pas eˆtre ope´re´es (n = 5, 2 %). L’aˆge moyen de la population ge´ne´rale e´tait 49,3 11,5 ans (de 24 a` 84 ans). Les caracte´ristiques anatomopathologies des tumeurs sont pre´sente´es dans le Tableau 2. Il n’existait pas de diffe´rence significative entre les deux groupes en fonction du phe´notype tumoral (p = 0,18), du grade SBR (p = 0,61), du type de chirurgie
Tableau 2 Caracte´ristiques tumorales. Caracte´ristiques tumorales et axillaires Inflammation Bilate´ralite´ Multifocalite´ Grade histopronostique de SBR 1 2 3 Inconnu Sous-types mole´culaire Luminal A Luminal B HER Triple-ne´gatif Re´cepteurs hormonaux RE positif/RP ne´gatif RE ne´gatif/RP positif RE ne´gatif/RP ne´gatif RE positif/RP positif Type de chirurgie axillaire Aucune Curage axillaire Ganglion sentinelle Curage axillaire + ganglion sentinelle Type de ganglion positif Aucun Cellules tumorales isole´es Macrome´tastases Microme´tastases Macro- et microme´tastases Taille radiologique mm (min-max) Taille anatomopathologique mm (min-max) Emboles vasculaires Re´ponse tumorale comple`te mammaire Re´ponse tumorale comple`te axillaire
Traitement non conservateur (n = 151)
Traitement conservateur (n = 73)
70 (46 %) 14 (9,3 %) 46 (30 %)
8 (11 %) 3 (4,1 %) 14 (19 %)
13 54 71 13
(8,6 %) (36 %) (47 %) (8,6 %)
5 30 29 9
(6,9 %) (41 %) (40 %) (12 %)
38 50 26 37
(25 (33 (17 (25
23 27 5 18
(32 %) (37 %) (6,9 %) (25 %)
25 1 63 61
(17 %) (0,66 %) (42 %) (40 %)
8 2 23 39
(11 %) (2,7 %) (32 %) (53 %)
12 126 6 4
(7,9 %) (83 %) (4 %) (2,7 %)
5 59 3 5
(6,9 %) (81 %) (4,1 %) (6,9 %)
8 1 79 1 1 56 29,8 54 23 57
(5,3 %) (0,66 %) (52 %) (0,66 %) (0,66 %) (9–150) (0–210) (36 %) (15 %) (38 %)
p < 0,0001 0,17 0,07 0,61
0,18 %) %) %) %)
0,12
0,51
0,22 8 (11 %) 1 (1,4 %) 26 (36 %) 1 (1,4 %) 0 39 (18–80) 13,3 (0–44) 15 (20 %) 19 (26 %) 39 (53 %)
< 0,001 < 0,001 0,05 0,05 0,03
SBR : Scarff-Bloom et Richardson ; RE : re´cepteur œstroge´nique ; RP : re´cepteur a` la progeste´rone.
Pour citer cet article : Pilloy J, et al. Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003
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Tableau 3 Caracte´ristiques des re´cidives locore´gionales et a` distance. p Caracte´ristiques des re´cidives tumorales Traitement non Traitement conservateur conservateur (n = 73) (n = 151) Re´cidives locore´gionales Type de re´cidive Mammaire homolate´rale Mammaire controlate´rale Ganglionnaire homolate´rale Ganglionnaire controlate´rale Ganglionnaire sus-claviculaire Seconde re´cidive Type de re´cidives Carcinome intracanalaire Luminal A Luminal B HER Triple ne´gatif Me´tastases (type) Osseuses Visce´rales Ce´re´brales
25 (17 %)
15 (21 %)
0,47
9 4 5 1 3 4
(6 %) (2,7 %) (3,3 %) (0,66 %) (2 %) (2,7 %)
10 (14 %) 3 (4,1 %) 0 0 2 (2,7 %) 1 (1,4 %)
0,05 0,56 0,12 0,49 0,72 0,54
0 2 (1,3 %) 3 (2 %) 7 (4,6 %) 10 (6,6 %) 70 (46 %) 47 (31 %) 62 (41 %) 24 (16 %)
1 (1,4 %) 0 5 (6,8 %) 1 (1,4 %) 6 (8,2 %) 25 (34 %) 20 (27 %) 22 (30 %) 11 (15 %)
0,15 0,23 0,07 0,22 0,66 0,09 0,57 0,11 0,87
axillaire (p = 0,51) et du type de ganglion positif (p = 0,22). La taille radiologique des tumeurs e´tait dans le groupe TNC de 56 mm (9– 150) et dans le groupe TC de 39 mm (18–80) avec p < 0,001. L’inflammation mammaire clinique e´tait dans le groupe TNC de 70/ 151 (46 %) et dans le groupe TC de 8/73 (11 %) avec p < 0,001. La multifocalite´ e´tait dans le groupe TNC 46/51 (30 %) et dans le groupe TC 14/73 (19 %) avec p = 0,07. Le taux de re´ponse tumorale comple`te mammaire, axillaire et globale (pCR) apre`s CNA dans la population ge´ne´rale e´taient de 18,8 % (n = 42), 42,9 % (n = 96) et 15,6 % (n = 35) respectivement. Il existait une diffe´rence significative dans les deux groupes de p = 0,05 ; p = 0,03 et p = 0,03 respectivement. Les caracte´ristiques des re´cidives tumorales, pre´sente´es dans le Tableau 3, n’ont montre´ aucune diffe´rence significative entre les deux groupes pour les taux de re´cidives locore´gionales (p = 0,47) et a` distance (p = 0,09) avec respectivement pour les groupes TNC et TC, des taux de 17 % vs 21 % et 46 % vs 34 %. 3.2. Survie Il n’existait pas de diffe´rence significative concernant la survie globale (p = 0,35) et la survie sans re´cidive (p = 0,60) entre les deux groupes, tous sous-types tumoraux confondus (Fig. 1). Il en e´tait de meˆme en fonction de chaque sous-type tumoral pris individuellement pour la survie globale avec respectivement pour les
Fig. 1. Survie globale et survie sans re´cidive des patientes en fonction du traitement conservateur ou non apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante d’un cancer infiltrant.
Luminal A p = 0,33 ; les Luminal B p = 0,35 ; les HER2 p = 0,91 et les triples ne´gatifs p = 0,87 (Fig. 2). Pour de´terminer les facteurs pouvant eˆtre incorpore´s dans un mode`le pre´dictif, une analyse univarie´e puis multivarie´e sur la population ge´ne´rale a e´te´ effectue´e (Tableau 4). En analyse univarie´e, les facteurs e´ligibles e´taient l’aˆge (OR 0,97 [IC 95 % 0,95–0,99], p = 0,02), la taille radiologique (OR 0,97 [IC 95 % 0,96– 0,99], p < 0,001), la multifocalite´ (OR 0,53 [IC 95 % 0,27–1,05], p = 0,06), l’inflammation (OR 0,15 [IC 95 % 0,07–0,32], p < 0,001) et le type de re´cepteurs hormonaux (p = 0,12). En analyse multivarie´e, ces meˆmes facteurs avaient un seuil de p < 0,15, sauf pour l’aˆge. Pour l’aˆge et la taille radiologique, la me´thode du minimal pvalue a permis de dichotomiser ces deux variables pour permettre l’utilisation d’un score. Ainsi les seuils de 50 ans pour l’aˆge et de 60 mm pour la taille radiologique ont e´te´ de´termine´s. 4. Discussion Cette e´tude a e´te´ de´veloppe´e pour e´valuer l’existence de facteurs pre´dictifs de TC apre`s une CNA chez les patientes atteintes d’un cancer mammaire infiltrant. L’inte´reˆt de ce syste`me e´tait d’identifier des groupes a` faible et a` forte probabilite´ de TC graˆce a` un score seuil d’utilisation facile dans la pratique courante. Les facteurs retrouve´s sont des crite`res cliniques des patientes et des tumeurs avant la CNA facile a` utiliser au quotidien. Ces facteurs pre´dictifs de TC e´taient l’aˆge infe´rieur a` 50 ans, l’absence d’inflammation, la taille tumorale radiologique < 60 mm, l’absence de multifocalite´ et les RH+ ou RE associe´s a` RP+. Dans l’e´tude de Kim et al. [14,15], ou` 513 patientes avaient rec¸u une CNA avant chirurgie, les facteurs pre´dictifs de TC e´taient une faible taille initiale de la tumeur, une multifocalite´, une pre´sence de microcalcifications a` la mammographie et une grande distance entre la tumeur et le mamelon, avec une aire sous la courbe ROC de 0,80 [IC 95 % 0,769–0,844]. Dans notre CHRU, et probablement dans beaucoup d’autres centres, la distance entre la tumeur et le mamelon est peu re´pertorie´e dans les dossiers, voire non mesure´e de fac¸on routinie`re et peut eˆtre sujet a` controverse puisque sa mesure est ope´rateur de´pendant. De meˆme, malgre´ une relecture de toutes les mammographies avant la chirurgie par les radiologues de se´nologie, s’il persistait un doute a` la mammographie, de nouvelles biopsies e´taient effectue´es. L’e´quipe de Rouzier et al. [16] a cre´e´ un nomogramme pour pre´dire la taille tumorale re´siduelle < 3 cm apre`s CNA et la probabilite´ que la patiente deviennent e´ligible a` un TC ; les facteurs pre´dictifs e´taient la taille initiale tumorale, le type histologique, le grade SBR, la multifocalite´ et le statut RE. Ce mode`le utilisait des crite`res plus proches du notre. En revanche, nous n’avons pas utilise´ le grade SBR puisqu’il avait tendance a` eˆtre sous-estime´ entre l’histologie de la biopsie et l’anatomopathologie de´finitive, comme le montrait Harris et al., avec une concordance entre les grades 1–2 et 3 respectivement de 60 et 84 % [17]. De meˆme, le type histologique e´tait concordant dans 74 %. A` l’inverse, il existait une bonne corre´lation pour les RE et RP avec respectivement une concordance de 90,3 et 89,3 % [18]. Le taux de TC apre`s CNA dans les diffe´rentes e´tudes e´tait de 10 a` 53 %, ce qui e´tait concordant avec notre taux de 32 % [15,16,19]. Les diffe´rences importantes interobservationnelles e´taient dues au stade des tumeurs e´tudie´es ; en effet, nous observions toutes les tumeurs traite´es par CNA sans distinction de taille alors que certaines e´tudes e´tudiaient les tumeurs T3–T4 avec un taux de TC de 10 %, comme pour Al-Azhri et al. [19]. La pCR est de´finie au niveau de l’anatomopathologie de´finitive par l’absence de re´sidu tumoral mammaire et axillaire (ypT0 ypN0). Deux me´ta-analyses re´centes ont montre´ que les taux de pCR e´taient les plus faibles pour le sous-type luminal A
Pour citer cet article : Pilloy J, et al. Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003
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Fig. 2. Survie globale des patientes en fonction du traitement conservateur ou non apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante d’un cancer infiltrant selon les diffe´rents sous-types tumoraux.
avec un taux < 10 %, et les plus e´leve´es dans le sous-type triplene´gatif avec un taux > 30 % et le sous-type HER 2 recevant une chimiothe´rapie a` base de trastuzumab avec un taux de pCR entre 30 a` 50 % [20,21]. Dans l’e´tude core´enne de Kim et al. [15], la
re´ponse tumorale comple`te globale e´tait de 10,5 % contre 15,6 % dans notre e´tude probablement en rapport avec les chimiothe´rapies diffe´rentes utilise´es. En effet, dans notre centre, le protocole utilise´ e´tait 3 ou 4 cycles de FEC, puis 3 ou 4 cycles de doce´taxel
Tableau 4 Facteurs pre´dictifs en analyse univarie´e et multivarie´e de la population ge´ne´rale. Caracte´ristiques de la population et tumorales
Facteurs de l’analyse univarie´e OR (IC 95 %)
Aˆge Aˆge < 50 ans Parite´ Indice de masse corporelle Me´nopause Taille radiologique Taille radio > 60 mm Multifocalite´ Inflammation Grade SBR Pre´sence de carcinome in situ Sous-type mole´culaire HER2 Luminal A Luminal B Triple ne´gatif Re´cepteurs hormonaux RE positif/RP ne´gatif RE ne´gatif/RP ne´gatif RE positif/RP positif RE ne´gatif/RP positif
0,97 1,76 1 [0,83–1,22] 0,96 0,58 0,97 0,29 0,53 0,15 0,92 1,30
[0,95–0,99] [0,98–3,16] [0,91–1,02] [0,31–1,06] [0,96–0,99] [0,14–0,59] [0,27–1,05] [0,07–0,32] [0,59–1,43] [0,73–2,32]
Facteurs de l’analyse multivarie´e p-value
OR (IC 95 %)
0,02 0,05 0,94 0,21 0,07 < 0,0001 < 0,0001 0,06 < 0,0001 0,71 0,38 0,16
– 1,34 – – – – 0,42 0,51 0,17 – – – – – – –
Re´fe´rence 3,15 [1,06–9,34] 2,81 [0,97–8,15] 2,53 [0,83–7,68]
[0,68–2,64]
0,38
[0,18–0,97] [0,22–1,16] [0,07–0,40]
0,03 0,10 < 0,001
0,12 Re´fe´rence 1,14 [0,45–2,89] 1,99 [0,82–4,87] 6,25 [0,50–78,4]
p-value
0,13 – 1,15 [0,40–3,30] 2,26 [0,82–6,26] 6,05 [0,41–88,6]
SBR : Scarff-Bloom et Richardson ; RE : re´cepteur œstroge´nique ; RP : re´cepteur a` la progeste´rone.
Pour citer cet article : Pilloy J, et al. Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003
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alors que ce protocole n’e´tait utilise´ que dans 1,8 % des CNA core´ennes. Dans le meˆme temps, plusieurs e´tudes prouvaient que l’association entre la CNA a` base d’anthracyclines et de taxanes, associe´es a` des sels de platine augmentait significativement la pCR [22–24]. Notre taux e´tait cohe´rent avec celui observe´ dans l’e´tude de Mathieu et al. de 14,7 %. [25]. Notre taux de re´cidive locore´gionale ou a` distance pendant la pe´riode d’e´tude e´tait de 17 % pour le TNC et de 21 % pour le TC sans diffe´rence significative. Dans l’e´tude de Mamounas E.P. et al. [26], l’incidence cumulative de re´cidive locore´gionale a` 10 ans e´tait de 12,3 % pour le TNC (8,9 % local ; 3,4 % re´gionale) et 10,3 % pour le TC (8,1 % locales ; 2,2 % re´gionale). Les facteurs pre´dictifs inde´pendants de re´cidive locore´gionale dans le groupe TC e´taient l’aˆge, l’e´tat clinique ganglionnaire avant CNA et la re´ponse histologique tumorale ganglionnaire et mammaire. Les limitations de notre e´tude e´taient son caracte`re monocentrique, re´trospectif avec les biais qui sont inhe´rents a` ces caracte´ristiques. Alors que la CNA a des indications claires, il n’existe actuellement aucun consensus pour la prise en charge chirurgicale apre`s cette CNA (en dehors e´ventuellement des tumeurs inflammatoires), cette dernie`re e´tant laisse´e a` l’appre´ciation du chirurgien avec l’avis de la patiente en fonction de crite`res cliniques et histologiques. Enfin, malgre´ de nombreux tests mole´culaires et ge´nomiques sur le marche´, une seule e´tude utilisant le Breast Cancer Index (BCI) a essaye´ de pre´dire la probabilite´ de TC apre`s CNA [25]. En effet, le BCI, qui est une combinaison de l’activite´ de 7 ge`nes (ratio HOXB13 : IL17BR, BUB1B, CENPA, NEK2, RACGAP1, RRM2) et classant les patientes en bas, interme´diaire ou haut risque, a montre´ que pour les groupes a` risques interme´diaire et haut la probabilite´ de TC e´tait entre 30 et 60 %, mais infe´rieur a` 30 % pour le groupe a` risque bas. La validite´ interne du mode`le e´tait bonne puisque l’aire sous la courbe ROC du BCI en association avec des crite`res cliniques et histologiques tumoraux (RE, RP, HER 2, taille tumorale et grade SBR) e´tait de 0,843. 5. Conclusion Malheureusement le BCI n’est pas approuve´ par la Food and Drug Administration (FDA) et non recommande´ actuellement par l’Institut national du cancer (INCa), donc actuellement inutilisable en pratique. Une prochaine e´tude prospective e´valuant les facteurs pre´dictifs retrouve´s dans notre e´tude inte´gre´s dans un score permettrait de valider son utilisation et d’aider les patientes et leurs chirurgiens dans leurs prises de de´cision. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Youlden DR, Cramb SM, Dunn NAM, et al. The descriptive epidemiology of female breast cancer: an international comparison of screening, incidence, survival and mortality. Cancer Epidemiol 2012;36(3):237–48. [2] Binder-Foucard F, Belot A, Delafosse P. Estimation nationale de l’incidence et de la mortalite´ par cancer en France entre 1980 et 2012. Partie 1–tumeurs solides. Saint-Maurice (Fra): Institut de veille sanitaire; 2013, 122 p. [3] DeSantis CE, Bray F, Ferlay J. International variation in female breast cancer incidence and mortality rates. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015;24(10):1495–506.
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Pour citer cet article : Pilloy J, et al. Facteurs pre´dictifs de traitement conservateur apre`s chimiothe´rapie ne´o-adjuvante dans le cancer du sein. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2017.07.003