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Facteurs trophiques : perspectives thérapeutiques de l'utilisation des facteurs de croissance et pharmaconutriments dans l'insuffisance intestinale
Nutr Clin Mdtabol 2000 ; 14 : 296-303 © 2000 l~ditions scientifiques et mddicales Elsevier SAS. Tous droits r6serv6s
Nutrition de l'insuffisanee intestinale aigui~ et ehronique
Facteurs trophiques : perspectives th6rapeutiques de |'utilisation des facteurs de croissance et pharmaconutriments dans l'insuffisance intestinale Mo~se Coeffier, Maud Brung-Lefebvre, Pierre D6chelotte* A D E N (appareil digest!f environnement nutrition) et IFR 23, UFR de mddecine-pharmacie de Rouen, 76183 Rouen cedex, France (Accept6 le 5 octobre 2000)
R6sum6 L'optimisation des fonctions intestinales au cours de I'insuffisance intestinale est une approche alternative & la nutrition parent@ale prolong6e. La trophicite intestinale est stimulee par I'apport alimentaire lui-m6me, les polyamines, et certains pharmaco-nutriments azot6s (glutamine, arginine, oxoglutarate d'ornithine), mais aussi par des facteurs de croissance hormonaux ou Iocaux. L'hormone de croissance et le glucagon-like peptide-2 (GLP-2), mais egalement I'insulin growth factor, I'epidermal growth factor et le transforming growth factor-alpha stimulent la prolif6ration cellulaire intestinale, le transforming growth factor-beta I'inhibe. Des traitements associant glutamine, hormone de croissance et modifications dietetiques ont et6 evalu6s chez des patients pr~sentant un gr61e court, avec des r6sultats discordants. L'utilisation du GLP-2, seul ou en association, represente une perspective seduisante qui reste ~. evaluer, Le developpement rapide des connaissances dans le domaine des facteurs de croissance intestinaux et des pharmaconutriments devrait permettre de d6boucher sur une strategie renouvel6e de prise en charge de I'insuffisance intestinale. © 2000 l~ditions scientifiques et medicales Elsevier SAS facteurs de croissance / glutamine / hormone de croissance / intestin / polyamines Summary - Growth factors and pharmaconutrients for intestinal insufficiency. During intestinal insufficiency, improving intestinal functions may limit the needs for prolonged parenteral nutrition. Gut trophicity is supported by the intake of nutrients, polyamines, and nitrogenous pharmaconutrients such as glutamine, arginine and ornithine oxoglurate, but also growth factors acting as hormones or locally. Intestinal cell proliferation is stimulated by growth hormone and glucagonlike peptide-2, as well as by the insulin growth factor, epidermal growth factor, transforming growth factor-alpha, while it is inhibited by transforming growth factor-beta. The evaluation of combined therapies with glutamine, growth hormone and a specialized diet in short bowel patients has yielded conflicting results. The clinical use of GLP-2, alone or in combination, looks promising but need to be evaluated. The knowledge about intestinal growth factors and pharmaconutrients is increasing rapidly and should lead to innovative therapeutic strategies of intestinal insufficiency. © 2000 I~ditions scientifiques et medicales Elsevier SAS glutamine / growth factors / growth hormone / intestine / polyamines
* Correspondance et tir~s ?tpart.
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La prise en charge de l'insuffisance intestinale, cons6quence du syndrome du gr61e court, a 6t6 transformde au cours des derni6res anndes, notamment grSce au d6veloppement de la nutrition parentdrale prolong6e, ~t l'h6pital puis /t domicile. Cependant, cette technique nutritionnelle n'est pas exempte de complications, parfois graves, et laisse le patient dans une situation de ddpendance prolong6e. )t michemin entre l'autonomisation par voie orale et la solution radicale de la transplantation intestinale, l'optimisation de la trophicit6, et par cons6quent des fonctions du gr~le restant, pourrait repr6senter une alternative permettant de limiter le recours ~t la nutrition parentdrale. Plusieurs approches, reposant sur une meilleure connaissance du r61e des facteurs de croissance intestinaux et sur l'utilisation de combinaisons nutritionnelles et/ou pharmacologiques visant am61iorer l'adaptation de l'6pithdlium intestinal, ont ainsi 6t6 ddveloppdes ces derni6res ann6es. En outre, des progrbs tr6s r6cents dans la connaissance du r61e de certains peptides ~teffet trophique (tableau 1) laissent espdrer de nouveaux progr6s cliniques dans ce domaine.
Tableau I. Facteurs influengant la trophicit6 intestinale. Facteurs nutritionnels
Facteurs de croissance
Facteurs stimulants
Bol alimentaire, s6cr6tions biliopancr6atiques Polyamines Glutamine, arginine et ACO
GH Entdroglucagon,GLP-2 IGF, EGF, TGFcg FGF, HGF, TFP
Facteurs inhibiteurs
TGF~ GH : Growth Hormone ; GLP-2 : gtucagon-like peptide-2 ; IGF : Insulin Growth factor ; EGF : Epidermal Growth Factor, TGFc~(~) : Transforming Growth Factor alpha (beta) ;FGF: Fibroblast Growth Factor ; HGF : Hepatocyte Growth Factor ; TFP : Tre:¢bilpeptides
soient plus efficaces que les prot6ines, elles m6me plus efficaces que les polysaccharides. La r6partition de l'alimentation entre les groupes de macronutrimerits semble donc conditionner les possibilit6s d'adaptation intestinale [1]. En revanche, la charge calorique en elle-meme ne semble pas jouer un r61e d6terminant. L'alimentation lact6e constitue un cas particulier. En effet, le r61e classique du lait sur la trophicit6 intestinale semble &re m6di6 par certains facteurs de croissance qu'il contient : l'lnsulin Growth F a c t o r (IGF), l ' E p i d e r m a l G r o w t h Factor (EGF), et les TransJbrming G r o w t h Factors (TGF) c~ et [3. Le r61e de ces effecteurs, 6galement produits dans la muqueuse intestinale, sera dataill6 plus loin [2]. Au-del~t des aliments eux-m6mes et des facteurs de r6gulation exog6nes que peut apporter le bol alimentaire, il est tr6s probable que les s6cr6tions digestives, stimul6es par l'arriv6e des aliments dans le tube digestif, jouent 6galement un r61e trophique important. Ceci a en particulier 6t6 montr6 par des expdriences de diversion et r6instillation des sdcrdtions biliopancrdatiques et pourrait ~tre lid ~ la prdsence de diffdrents facteurs de croissance dans ces sdcrdtions.
LES F A C T E U R S N U T R I T I O N N E L S INFLUEN(~ANT LA TROPHICITI~ INTESTINALE Le r61e du bol alimentaire Les cons6quences du jefine sur la croissance intestinale ont 6t6 beaucoup 6tudi6es chez l'animal puis chez l'homme. Ainsi, le jefine complet ou la nutrition parent6rale entra~ne chez le rat une atrophie villositaire rapide. Chez l'homme sous nutrition parent6rale exclusive, la mise au repos du tube digestif a un retentissement moins marqu6, mais entra~ne une hypoplasie mod6rde des villosit6s intestinales et un ralentissement de la vitesse de renouvellement des cellules cryptiques. Parall61ement, la r6alimentation restaure la hauteur des villosit6s et les activit6s enzymatiques de la bordure en brosse. Ces observations confirment que les aliments prdsents dans la lumibre intestinale constituent le stimulus le plus important de la croissance cellulaire intestinale [ 1]. Ces effets trophiques sont variables en fonction du type de nutriment ing6r6, ii semble que les lipides, et notamment les triglycdrides ~ chaines moyennes,
Les polyamines Les polyamines (putrescine, spermidine, spermine) sont des compos6s ubiquitaires, qui jouent un r61e dans la m6diation de l'action humorale et des
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facteurs de croissance. Ces compos6s sont principalement d'origine exog~ne, provenant du mdtabolisme bactdrien intraluminal ou de celui de composants du bol alimentaire. Il existe 6galement une production endog6ne de polyamines par les cellules 6pithdliales intestinales /~ partir d'acides amin6s (arginine, ornithine). Ces polyamines endog6nes semblent jouer un r61e important dans les situations n6cessitant une croissance intestinale intense, comme c'est le cas apr6s r6section intestinale. Chez le rat venant de subir une r6section intestinale massive, l'administration d'oxoglutaxate d'omithine, compos6 ayant un effet stimulant sur la synth6se des polyamines, est associ6e / t u n e stimulation de la trophicit6 du grale restant [3]. La stimulation de la synth6se des polyamines, en plus de celle d'hormone de croissance, pourrait expliquer l'effet trophique obtenu par une suppl6mentation en arginine chez le rat apr6s r6section intestinale [4].
[12-14]. Chez l'homme, la glutamine est fortement absorbde [15], m~me apr6s r6section intestinale 6tendue [ 16]. La glutamine stimule 6galement la synth6se prot6ique intestinale dans diff6rents mod61es exp6rimentaux chez le rat [17, 18], mais pas chez le chien [ 19]. Un effet stimulant de la glutamine sur la synth~se protdique intestinale a ~t6 confirm6 r~cemment lors d'une administration ent6rale ~t doses pharmacologiques chez l'homme [20, 21]. Cet effet sur la synth6se prot6ique pourrait 6tre un des m6canismes rendant compte de l'am6lioration des tests d'absorption [22] ou de perm6abilit6 intestinale [23] observ6e lors d'essais de suppl6mentation. Par ailleurs, i! a 6t6 mis en 6vidence rdcemment qu'une carence en glutamine pouvait induire l'apoptose des cellules 6pithdliales chez le rat [24], et donc favoriser la survenue d'une atrophie 6pith61iale. Apr6s r6section intestinale, l'administration de glutamine amdliore 6galement la r6ponse hormonale peptidique post-prandiale [25]. Les effets de la glutamine sur la trophicit6 intestinale pourraient donc associer la stimulation de la prolif6ration cellulaire et de la synthbse prot6ique, d'une part, et d'autre part la limitation des ph6nom~nes d'apoptose induits par certains facteurs d'agression et une meilleure r6ponse hormonale de type anabolique.
La glutamine Cet acide amin6, classiquement consid6r6 comme non essentiel, est l'acide amin6 libre le plus abondant de l'organisme ; il est impliqu6 dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que le transport interorgane d'azote, la r6gulation de la synthbse prot6ique et la modulation de la prolifdration lymphocytaire. La glutamine est aussi le substrat 6nergdtique pr6fdrentiel de l'entdrocyte [5]. Elle peut ~tre apport6e ~ l'intestin par voie luminale dans l'alimentation ou ~tre d'origine endog6ne, en particulier partir des protdines musculaires. Darts les situations de d6nutrition s6vbre, la ddpl6tion en glutamine peut donc avoir des cons6quences mdtaboliques multiples, qui justifient de consid6rer alors la glutamine comme <>[6]. De nombreux travaux exp6rimentaux ont mis en 6vidence le r61e de la glutamine dans le maintien ou la restauration de la trophicit6 intestinale au cours du j efine, de la nutrition parentdrale et dans diffdrents mod61es d'ent6rocolites exp6rimentales [7, 8]. En outre, dans diff6rents mod61es, la glutamine stimule l'absorption intestinale du sodium [9-11]. Apr6s rdsection expdrimentale massive du gr61e, la capacit6 d'adaptation de l'intestin restant est augment6e par la perfusion intraluminale de glutamine, seule ou associ6e/~ de l'hormone de croissance ou de I'IGF-!
F A C T E U R S DE C R O I S S A N C E HORMONAUX L ' h o r m o n e de croissance Plusieurs hormones circulantes semblent jouer un r61e rdgulateur sur la trophicit6 intestinale, parmi lesquelles l'hormone de croissance (GH), qui a fait l'objet de plusieurs 6tudes. Ainsi, chez le rat g6n6tiquement ddficient en GH, a 6t6 mise en 6vidence une hypoplasie franche des villosit6s intestinales, associde /~ une diminution de volume des cryptes. L'administration parent6rale de GH/t ces m~mes rats entra?ne la correction de l'anomalie. D'autres 6tudes exp6rimentales et cliniques sugg6rent que la GH pourrait avoir un effet potentialisant lorsqu'elle est administrde avec certains substrats tels que la glutamine [26, 27]. Le mode d'action de la GH sur l'intestin reste mal connu. On sait qu'il existe des r6cepteurs sp6cifiques de la GH sur les entdrocytes ; cependant, plusieurs 298
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GLP-2 ne s'exercent pas directement sur les ceUules 6pith61iales mais font intervenir des relais peptidiques paracrines ou endocrines d'aval. En effet, les r6cepteurs au GLP-2 ont 6t6 mis en 6vidence r6cemment au niveau des cellules endocrines du tube digestif, mais aussi dans l'hypothalamus ou le poumon [35].
auteurs sugg6rent un effet indirect, cons6cutif ~ une synth6se locale accrue d'IGF-I. Celle-ci agirait alors de fagon paracrine ou autocrine sur les cellules 6pithdliales intestinales comme facteur de croissance local. L'effet trophique de la GH s'associe ~ une stimulation de l'absorption intestinale des acides amin6s.
F A C T E U R S DE CROISSANCE L O C A U X
Peptides de la famille du proglucagon
Ce sont des substances prot6iques s6cr6t6es localement [36]. Leur r61e peut ~tle soit stimulant, soit inhibiteur sur la croissance 6pith61iale intestinale ; ils permettent ainsi une croissance harmonieuse de l'6pith61ium intestinal en limitant le risque de survehue d' une prolif6ration incontr616e. La connaissance de leur r61e physiologique dans la r6gulation de la trophicit6 intestinale a beaucoup progress6 r6cemmerit, mais leurs applications th6rapeutiques 6ventuelles commencent seulement/t ~tre 6valu6es.
Le r61e de l'entgroglucagon dans l'adaptation intestinale avait 6t6 sugg6r6 par la constatation, apr6s r6section intestinale, d'une concentration accrue d'ent6roglucagon dans le sang portal. Cette raise en 6vidence d'un peptide proche du glucagon, mais d'origine intestinale, reposait initialement sur des observations d'immunor6activit6 crois6e. Le r61e des diff6rents peptides de la famille du proglucagon, et en particulier des glucagon-like peptide-1 et -2 (GLP-1, GLP-2), a 6t6 mis en 6vidence par une s6rie de travaux r6cents [28]. Le GLP-1 a essentiellement des effets insulinotrope et antis6cr6toire et moteur gastrique par effet inhibiteur parasympathique central. Le GLP-2 est produit par les cellules endocrines de type L localis6es principalement dans t'il6on, mais aussi dans le colon, en r6ponse au repas. Ce peptide agissant par voie hormonale exerce ~ la fois un effet freinateur sur la vidange gastrique et la vitesse de transit dans le gr~le et un effet trophique sur l'intestin. La production colique de GLP-2 semble possible et m6me accrue apr6s r6section il6ale [29], et ceci pourrait rendre compte en partie de la meilleure adaptation intestihale observ6e chez les patients gardant un colon fonctionnel. Les effets trophiques de l'administration de GLP-2 recombinant ont 6t6 mis en 6vidence dans diff6rents mod61es d'ent6rocolites exp6rimentales [30-33]. Le m6canisme de l'am61ioration des fonctions de transport intestinal par le GLP-2 semble expliqu6 en partie par ses effets sur la prolif6ration cellulaire mais aussi par l'augmentation des activit6s disaccharidasiques au niveau de la bordure en brosse [33]. Par ailleurs, l'administration d'un analogue r6sistant aux prot6ases renforce la fonction de barribre intestinale aussi bien au niveau paracellulaire qu'en limitant le passage transcellulaire de grosses prot6ines [34]. I1 est toutefois probable que les effets trophiques du
Les facteurs stimulants (IGF, EGF, TGF~, FGF, HGF, TFP).
Famille des IGF Les IGF sont des polypeptides dont la structure est proche de la pro-insuline. On en connait deux isoformes IGF-I et IGF-II. Ces peptides agissent/~ la fois par vole endocrine, paracrine, et autocrine. Ils se fixent de fagon sp6cifique fi deux types de r6cepteur, I'IGF-R I dont l'affinit6 est identique pour les deux isoformes et I'IGF-R II dont le ligand sp6cifique est I'IGF-II. Ces peptides sont capables d'activer des processus anaboliques tels que la synth6se d'ADN et la synth6se prot6ique [37]. Darts l'intestin mature, I'IGF-1 est localis6e au niveau des cellules 6pith6liales suivant un gradient d6croissant proximo-distal, et son expression semble ~tre r6gul6e par le jefine et d'autres substances stimulantes (GH) ou inhibitrices, telles que I'EGF. Chez l'animal, lors d'6tudes exp6rimentales, l'administration d'IGF-I fi des rats normaux entraJne une augmentation du poids et de la longueur de l'intestin, 6galement associ6e h une augmentation de hauteur des villosit6s et de la profondeur des cryptes. De plus, le contenu en ARNm de I'IGF-I et la quarttits de r6cepteurs augmentent dans la muqueuse intestinale lors de la r6alimentation apr6s une p6riode de
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jefine de plusieurs heures. L'activit6 trophique de I'IGF-I semble 8tre m6di6e par une augmentation de l'activit6 de l'omithine ddcarboxylase, qui est l'enzyrne lirnitante de la synth6se endogbne des polyarnines. Le r61e de I'IGF-II est encore tr6s mal connu, rnais on sait qu'il s'agit de l'isoforrne la plus exprirn6e au cours du d6veloppernent f~etal chez le rat et 6galernent chez l'hornrne.
6pithdliales, par vole paracrine et autocrine au niveau de l'6pithdliurn intestinal. Plusieurs 6tudes ont rnis en 6vidence son action trophique sur l'6pith61iurn intestinal [40]. En effet, le TGF(x stirnule in vivo la prolif6ration des cellules intestinales de souris et l'absence g6ndtique de son rdcepteur induit un retard de croissance 6pithdlial. L'effet rnitog6nique du TGF~z semble plus puissant que celui de I'EGF.
Famille des EGF
Famille des Fibroblast Growth Factor (FGF)
L'EGF est un polypeptide monorn6rique de 53 acides arnin6s. Sa fixation /~ son rdcepteur rnembranaire permet l'activation de sa propridt6 de rnitog6ne cellulaire, acc61drant la synth6se d'ADN et la multiplication cellulaire. Sa s6cr6tion dans la lurni6re digestive se fair au niveau des glandes sous-maxillaires et des glandes de Brunner duod6nales. L'EGF fair 6galement partie des cornposants naturels du lait, qui e n e s t la source principale chez le nouveau n6. Chez l'anirnal, l'absorption intestinale des 61ectrolytes et des nutriments est significativernent augrnent6e par l'adrninistration d'EGF apr6s trisection intestinale [38]. Chez l'hornrne, I'EGF adrninistr6 par voie parent6rale peut aussi stirnuler la rdg6n6ration de la rnuqueuse intestinale, aussi bien apr6s rdsection intestinale que lors-d'un choc infectieux [39]. En revanche, et /l l'inverse du nourrisson, I'EGF n'a aucune activit6 par voie entdrale chez l'adulte, sans doute en raison d'une d6gradation par les enzymes prot6olytiques intralurninales, essentiellernent pancrdatiques.
La farnille des FGF comporte plusieurs peptides (aFGF, bFGF, kFGF) irnpliqu6s darts la croissance des fibroblastes, rnais 6galernent dans la croissance 6pithdliale intestinale [41]. Par exernple, le kFGF et son rdcepteur sont exprirn6s tout le long du tractus digestif. Son administration chez le rat stimule la prolif6ration de cellules/t mucus. L'aFGF et le bFGF entra]nent une rnajoration de la migration cellulaire. C'est pourquoi, il semble que la famille des FGF joue un r61e dans la rdparation tissulaire 6pithdliale intestinale. L 'Hepatocyte Growth Factor (HGF) L'HGF est un tr6s puissant mitog~ne hdpatocytaire. C'est un peptide dont le r6cepteur est un protooncog6ne, codant pour une protdine ayant une activit6 tyrosine kinase. Le r6cepteur du HGF a 6t6 rnis en 6vidence dans les hdpatocytes, mais 6galernent dans 1' 6pith61iurn intestinal de la souris pendant son ddveloppernent foetal. Toutefois, son r61e sur la trophicit6 6pithdliale intestinale reste discut6.
Le TGFo: Les peptides en trbfles (trefoil peptides)
Le TGFt~ est un polypeptide de 50 acides arnin6s, qui pr6sente des analogies structurales avec les EGF. I1 se fixe A un r6cepteur mernbranaire comrnun aux EGF, avec lesquels il partage des activitds biologiques. Le TGF~z et son rdcepteur sont synthdtisds dans la plupart des tissus 6pith61iaux de 1' organisrne. Dans le tube digestif, le TGFot est ddtect6 dans l'6pithdliurn de l'intestin grSle et du colon au niveau des entdrocytes et des colonocytes, rnais 6galernent dans les cellules /t mucus et les cellules endocrines. I1 est pr6sent avec un gradient d6croissant villosit6-crypte et sa concentration est rnaximale /~ la surface de l'6pith61iurn colique. L'action du TGF(z est essentiellernent rnitog6nique pour de nornbreuses cellules
R6cernment d6couverts dans le tractus digestif, les peptides en trbfie sont des peptides dont la structure contient trois boucles unies par des ponts disulfures. Le peptide PSP (Pancreatic Spasmolytic Polypeptide), identifi6 dans le pancrdas, pr6sente un site de liaison avec I'EGF. I1 sernble capable de favoriser la croissance de cellules coliques turnorales. L'ITF (Intestinal Trefoil Factor), synthdtis6 par les cellules mucus de l'intestin gr~le et du colon chez le rat et chez l'hornrne, sernble avoir essentiellement un r61e protecteur de la rnuqueuse intestinale contre les agressions. Quant au PS2, il sernble 6tre irnpliqu6 dans le phdnorn6ne de cicatrisation des ulc6res [42].
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Les facteurs inhibiteurs : les TGF[3
chez pr6s de 40 % des patients et une r6duction des besoins de perfusion chez la moiti6 des autres patients 6tudids. Toutefois, darts une autre sdrie de patients 6tudids cette fois de fagon contr61de, le bdndfice de ce traitement combin6 est beaucoup moins frappant et se limite ~ une r6duction modeste des d6bits fdcaux de sodium, sans modification morphologique du gr61e [27]. Une nouvelle 6tude contr61de associant 6galement hormone de croissance/L forte dose (0,12 mg/kg.j) et glutamine, mais cette fois sans r6gime riche en hydrates de carbone, ne retrouve aucun b6n6fice sur l'absorption des diff6rents macronutriments ou 61ectrolytes cinq j ours apr6s l'arr6t du traitement [44]. En revanche, une 6tude contr61de contre placebo utilisant cette lois l'hormone de croissance seule, mais ~ doses plus faibles (0,05 mg/kg.j), a mis en 6vidence une am6lioration significative de l'absorption du sodium, de l'eau et des graisses [45]. En l'6tat actuel de ces r6sultats, et tenant compte des effets secondaires en termes notamment de rdtention hydrosodde observds avec l'hormone de croissance darts certaines 6tudes [27, 46], l'utilisation syst6matique d'une association glutamine-hormone de croissance chez un patient prdsentant un gr~le court ne para~t pas justifide. Le conseil di6tdtique incitant ~ une prise importante d'hydrates de carbone est par contre certainement tr6s utile.
Le TGF]3 prdsente trois isoformes : TGFJ3-1, -2 et -3. Ce peptide est un puissant rdgulateur cellulaire capable de moduler la prolifdration, la diff6renciation, la r6paration tissulaire ainsi que la rdgulation inununitaire et la rdponse inflammatoire [43]. Le TGFI3-1 est l'isoforme prddominante dans la muqueuse intestinale des rongeurs et de l'homme. I1 est constitu6 de 224 acides amin6s ; apr6s activation intraluminale, il se fixe sur le r6cepteur II, entrainant la formation d'un dim6re. A c e moment, le signal est transmis par le rdcepteur I. Ce signal inhibe la croissance 6pith6liale en bloquant les cellules en phase G1 du cycle cellulaire. Son effet varie en fonction de la diff6renciation cellulaire: une cellule tr6s diff6rencide r6pond au TGF~3, alors qu'une cellule peu diff6renci6e y est insensible. L'effet inhibiteur du TGF[3 semble ~tre sup6rieur aux effets stimulants de I'EGF, de I'IGF, et du TGFc~. ESSAIS CLINIQUES D ' U T I L I S A T I O N DE F A C T E U R S DE CROISSANCE OU P H A R M A C O N U T R I M E N T S La connaissance des effets trophiques des diffdrents facteurs d6crits plus haut a permis pour quelques-uns d'entre eux d'aborder l'6valuation clinique de leur efficacit6, principalement dans des situations de grale court avec ou sans stomie. L'6valuation de l'effet trophique a en fait 6t6 souvent indirect, au travers des effets sur les bilans nets d'absorptions, en particulier chez des patients stomis6s. Les principaux facteurs 6tudids ont 6t6 la glutamine et l'hormone de croissance, isol6ment ou en association, et plus rdcemment le GLP-2. Tenant compte de ses effets trophiques chez l'anireal et des rdsultats de certaines administrations aigu~s chez l'homme, l'efficacit6 th6rapeutique de la glutamine a 6t6 6valu6e chez des patients prdsentant un gr61e court et ddpendants de la nutrition parentdrale. La glutamine seule s'est r6v616e sans effet significatif sur les capacit6s absorbtives rdsiduelles plusieurs mois apr6s la r6section [26]. Par contre, dans la m~me 6tude ouverte [26], l'administration pendant quelques semaines d'un traitement combin6 associant glutamine (intraveineuse puis orale), hormone de croissance et r6gime riche en fibres permettait d'obtenir un sevrage de la nutrition parentdrale
La ddcouverte r6cente des propridtds trophiques du GLP-2 et la disponibilit6 d'analogues de synth6se a permis la rdalisation d'un premibre 6tude ouverte/ contr616e chez des patients atteints de gr~le court. Le b6n6fice en termes de rendement d'absorption 6tait modeste, mais pourrait atre am61ior6 par l'utilisation de doses plus fortes ou d'une forme galdnique retard assurant une stimulation plus permanente de la prolifdration cellulaire intestinale [47]. CONCLUSION Les progres rapides obtenus ces derni6res anndes dans la connaissance de la rdgulation de la trophicit6 intestinale et des facteurs de croissance nutritionnels, hormonaux et locaux impliqu6s dans sa rdgulation mettent en lumiere l'extreme adaptabilit6 de l'6pithdlium fi son environnement et aux conditions mdtaboliques de l'organisme.
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L a s i t u a t i o n e x t r e m e q u e r e p r d s e n t e la r 6 s e c t i o n intestinale 6tendue n6cessite l'optimisation des capacit6s d u g r d l e r e s t a n t p a r la r a i s e e n j e u d e c e s d i f f 6 r e n t s f a c t e u r s [48]. L a p r i s e e n c o n s i d d r a t i o n d u r61e d e s u b s t r a t s i n t r a l u m i n a u x , t e l s q u e la g l u t a m i n e , et d e la p o t e n t i a l i s a t i o n d e d i f f d r e n t s f a c t e u r s d e c r o i s sance entre eux devrait d6boucher dans un proche a v e n i r sur u n e s t r a t 6 g i e r e n o u v e l 6 e d e p r i s e e n charge de l'insuffisance intestinale, en particulier d a n s la p d r i o d e p o s t - o p d r a t o i r e p r 6 c o c e , o/~ la g l u t a mine, seule ou associ6e g des doses mod6r6es d'horm o n e d e c r o i s s a n c e o u d e G L P - 2 , p o u r r a i t se r d v d l e r p l u s c l a i r e m e n t a c t i v e s u r le p r o c e s s u s d ' a d a p t a t i o n intestinale.
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Nutrition de l'insuffisanee intestinale aigui~ et ehronique
Facteurs trophiques : perspectives th6rapeutiques de |'utilisation des facteurs de croissance et pharmaconutriments dans l'insuffisance intestinale Mo~se Coeffier, Maud Brung-Lefebvre, Pierre D6chelotte* A D E N (appareil digest!f environnement nutrition) et IFR 23, UFR de mddecine-pharmacie de Rouen, 76183 Rouen cedex, France (Accept6 le 5 octobre 2000)
R6sum6 L'optimisation des fonctions intestinales au cours de I'insuffisance intestinale est une approche alternative & la nutrition parent@ale prolong6e. La trophicite intestinale est stimulee par I'apport alimentaire lui-m6me, les polyamines, et certains pharmaco-nutriments azot6s (glutamine, arginine, oxoglutarate d'ornithine), mais aussi par des facteurs de croissance hormonaux ou Iocaux. L'hormone de croissance et le glucagon-like peptide-2 (GLP-2), mais egalement I'insulin growth factor, I'epidermal growth factor et le transforming growth factor-alpha stimulent la prolif6ration cellulaire intestinale, le transforming growth factor-beta I'inhibe. Des traitements associant glutamine, hormone de croissance et modifications dietetiques ont et6 evalu6s chez des patients pr~sentant un gr61e court, avec des r6sultats discordants. L'utilisation du GLP-2, seul ou en association, represente une perspective seduisante qui reste ~. evaluer, Le developpement rapide des connaissances dans le domaine des facteurs de croissance intestinaux et des pharmaconutriments devrait permettre de d6boucher sur une strategie renouvel6e de prise en charge de I'insuffisance intestinale. © 2000 l~ditions scientifiques et medicales Elsevier SAS facteurs de croissance / glutamine / hormone de croissance / intestin / polyamines Summary - Growth factors and pharmaconutrients for intestinal insufficiency. During intestinal insufficiency, improving intestinal functions may limit the needs for prolonged parenteral nutrition. Gut trophicity is supported by the intake of nutrients, polyamines, and nitrogenous pharmaconutrients such as glutamine, arginine and ornithine oxoglurate, but also growth factors acting as hormones or locally. Intestinal cell proliferation is stimulated by growth hormone and glucagonlike peptide-2, as well as by the insulin growth factor, epidermal growth factor, transforming growth factor-alpha, while it is inhibited by transforming growth factor-beta. The evaluation of combined therapies with glutamine, growth hormone and a specialized diet in short bowel patients has yielded conflicting results. The clinical use of GLP-2, alone or in combination, looks promising but need to be evaluated. The knowledge about intestinal growth factors and pharmaconutrients is increasing rapidly and should lead to innovative therapeutic strategies of intestinal insufficiency. © 2000 I~ditions scientifiques et medicales Elsevier SAS glutamine / growth factors / growth hormone / intestine / polyamines
* Correspondance et tir~s ?tpart.
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La prise en charge de l'insuffisance intestinale, cons6quence du syndrome du gr61e court, a 6t6 transformde au cours des derni6res anndes, notamment grSce au d6veloppement de la nutrition parentdrale prolong6e, ~t l'h6pital puis /t domicile. Cependant, cette technique nutritionnelle n'est pas exempte de complications, parfois graves, et laisse le patient dans une situation de ddpendance prolong6e. )t michemin entre l'autonomisation par voie orale et la solution radicale de la transplantation intestinale, l'optimisation de la trophicit6, et par cons6quent des fonctions du gr~le restant, pourrait repr6senter une alternative permettant de limiter le recours ~t la nutrition parentdrale. Plusieurs approches, reposant sur une meilleure connaissance du r61e des facteurs de croissance intestinaux et sur l'utilisation de combinaisons nutritionnelles et/ou pharmacologiques visant am61iorer l'adaptation de l'6pithdlium intestinal, ont ainsi 6t6 ddveloppdes ces derni6res ann6es. En outre, des progrbs tr6s r6cents dans la connaissance du r61e de certains peptides ~teffet trophique (tableau 1) laissent espdrer de nouveaux progr6s cliniques dans ce domaine.
Tableau I. Facteurs influengant la trophicit6 intestinale. Facteurs nutritionnels
Facteurs de croissance
Facteurs stimulants
Bol alimentaire, s6cr6tions biliopancr6atiques Polyamines Glutamine, arginine et ACO
GH Entdroglucagon,GLP-2 IGF, EGF, TGFcg FGF, HGF, TFP
Facteurs inhibiteurs
TGF~ GH : Growth Hormone ; GLP-2 : gtucagon-like peptide-2 ; IGF : Insulin Growth factor ; EGF : Epidermal Growth Factor, TGFc~(~) : Transforming Growth Factor alpha (beta) ;FGF: Fibroblast Growth Factor ; HGF : Hepatocyte Growth Factor ; TFP : Tre:¢bilpeptides
soient plus efficaces que les prot6ines, elles m6me plus efficaces que les polysaccharides. La r6partition de l'alimentation entre les groupes de macronutrimerits semble donc conditionner les possibilit6s d'adaptation intestinale [1]. En revanche, la charge calorique en elle-meme ne semble pas jouer un r61e d6terminant. L'alimentation lact6e constitue un cas particulier. En effet, le r61e classique du lait sur la trophicit6 intestinale semble &re m6di6 par certains facteurs de croissance qu'il contient : l'lnsulin Growth F a c t o r (IGF), l ' E p i d e r m a l G r o w t h Factor (EGF), et les TransJbrming G r o w t h Factors (TGF) c~ et [3. Le r61e de ces effecteurs, 6galement produits dans la muqueuse intestinale, sera dataill6 plus loin [2]. Au-del~t des aliments eux-m6mes et des facteurs de r6gulation exog6nes que peut apporter le bol alimentaire, il est tr6s probable que les s6cr6tions digestives, stimul6es par l'arriv6e des aliments dans le tube digestif, jouent 6galement un r61e trophique important. Ceci a en particulier 6t6 montr6 par des expdriences de diversion et r6instillation des sdcrdtions biliopancrdatiques et pourrait ~tre lid ~ la prdsence de diffdrents facteurs de croissance dans ces sdcrdtions.
LES F A C T E U R S N U T R I T I O N N E L S INFLUEN(~ANT LA TROPHICITI~ INTESTINALE Le r61e du bol alimentaire Les cons6quences du jefine sur la croissance intestinale ont 6t6 beaucoup 6tudi6es chez l'animal puis chez l'homme. Ainsi, le jefine complet ou la nutrition parent6rale entra~ne chez le rat une atrophie villositaire rapide. Chez l'homme sous nutrition parent6rale exclusive, la mise au repos du tube digestif a un retentissement moins marqu6, mais entra~ne une hypoplasie mod6rde des villosit6s intestinales et un ralentissement de la vitesse de renouvellement des cellules cryptiques. Parall61ement, la r6alimentation restaure la hauteur des villosit6s et les activit6s enzymatiques de la bordure en brosse. Ces observations confirment que les aliments prdsents dans la lumibre intestinale constituent le stimulus le plus important de la croissance cellulaire intestinale [ 1]. Ces effets trophiques sont variables en fonction du type de nutriment ing6r6, ii semble que les lipides, et notamment les triglycdrides ~ chaines moyennes,
Les polyamines Les polyamines (putrescine, spermidine, spermine) sont des compos6s ubiquitaires, qui jouent un r61e dans la m6diation de l'action humorale et des
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facteurs de croissance. Ces compos6s sont principalement d'origine exog~ne, provenant du mdtabolisme bactdrien intraluminal ou de celui de composants du bol alimentaire. Il existe 6galement une production endog6ne de polyamines par les cellules 6pithdliales intestinales /~ partir d'acides amin6s (arginine, ornithine). Ces polyamines endog6nes semblent jouer un r61e important dans les situations n6cessitant une croissance intestinale intense, comme c'est le cas apr6s r6section intestinale. Chez le rat venant de subir une r6section intestinale massive, l'administration d'oxoglutaxate d'omithine, compos6 ayant un effet stimulant sur la synth6se des polyamines, est associ6e / t u n e stimulation de la trophicit6 du grale restant [3]. La stimulation de la synth6se des polyamines, en plus de celle d'hormone de croissance, pourrait expliquer l'effet trophique obtenu par une suppl6mentation en arginine chez le rat apr6s r6section intestinale [4].
[12-14]. Chez l'homme, la glutamine est fortement absorbde [15], m~me apr6s r6section intestinale 6tendue [ 16]. La glutamine stimule 6galement la synth6se prot6ique intestinale dans diff6rents mod61es exp6rimentaux chez le rat [17, 18], mais pas chez le chien [ 19]. Un effet stimulant de la glutamine sur la synth~se protdique intestinale a ~t6 confirm6 r~cemment lors d'une administration ent6rale ~t doses pharmacologiques chez l'homme [20, 21]. Cet effet sur la synth6se prot6ique pourrait 6tre un des m6canismes rendant compte de l'am6lioration des tests d'absorption [22] ou de perm6abilit6 intestinale [23] observ6e lors d'essais de suppl6mentation. Par ailleurs, i! a 6t6 mis en 6vidence rdcemment qu'une carence en glutamine pouvait induire l'apoptose des cellules 6pithdliales chez le rat [24], et donc favoriser la survenue d'une atrophie 6pith61iale. Apr6s r6section intestinale, l'administration de glutamine amdliore 6galement la r6ponse hormonale peptidique post-prandiale [25]. Les effets de la glutamine sur la trophicit6 intestinale pourraient donc associer la stimulation de la prolif6ration cellulaire et de la synthbse prot6ique, d'une part, et d'autre part la limitation des ph6nom~nes d'apoptose induits par certains facteurs d'agression et une meilleure r6ponse hormonale de type anabolique.
La glutamine Cet acide amin6, classiquement consid6r6 comme non essentiel, est l'acide amin6 libre le plus abondant de l'organisme ; il est impliqu6 dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que le transport interorgane d'azote, la r6gulation de la synthbse prot6ique et la modulation de la prolifdration lymphocytaire. La glutamine est aussi le substrat 6nergdtique pr6fdrentiel de l'entdrocyte [5]. Elle peut ~tre apport6e ~ l'intestin par voie luminale dans l'alimentation ou ~tre d'origine endog6ne, en particulier partir des protdines musculaires. Darts les situations de d6nutrition s6vbre, la ddpl6tion en glutamine peut donc avoir des cons6quences mdtaboliques multiples, qui justifient de consid6rer alors la glutamine comme <
F A C T E U R S DE C R O I S S A N C E HORMONAUX L ' h o r m o n e de croissance Plusieurs hormones circulantes semblent jouer un r61e rdgulateur sur la trophicit6 intestinale, parmi lesquelles l'hormone de croissance (GH), qui a fait l'objet de plusieurs 6tudes. Ainsi, chez le rat g6n6tiquement ddficient en GH, a 6t6 mise en 6vidence une hypoplasie franche des villosit6s intestinales, associde /~ une diminution de volume des cryptes. L'administration parent6rale de GH/t ces m~mes rats entra?ne la correction de l'anomalie. D'autres 6tudes exp6rimentales et cliniques sugg6rent que la GH pourrait avoir un effet potentialisant lorsqu'elle est administrde avec certains substrats tels que la glutamine [26, 27]. Le mode d'action de la GH sur l'intestin reste mal connu. On sait qu'il existe des r6cepteurs sp6cifiques de la GH sur les entdrocytes ; cependant, plusieurs 298
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GLP-2 ne s'exercent pas directement sur les ceUules 6pith61iales mais font intervenir des relais peptidiques paracrines ou endocrines d'aval. En effet, les r6cepteurs au GLP-2 ont 6t6 mis en 6vidence r6cemment au niveau des cellules endocrines du tube digestif, mais aussi dans l'hypothalamus ou le poumon [35].
auteurs sugg6rent un effet indirect, cons6cutif ~ une synth6se locale accrue d'IGF-I. Celle-ci agirait alors de fagon paracrine ou autocrine sur les cellules 6pithdliales intestinales comme facteur de croissance local. L'effet trophique de la GH s'associe ~ une stimulation de l'absorption intestinale des acides amin6s.
F A C T E U R S DE CROISSANCE L O C A U X
Peptides de la famille du proglucagon
Ce sont des substances prot6iques s6cr6t6es localement [36]. Leur r61e peut ~tle soit stimulant, soit inhibiteur sur la croissance 6pith61iale intestinale ; ils permettent ainsi une croissance harmonieuse de l'6pith61ium intestinal en limitant le risque de survehue d' une prolif6ration incontr616e. La connaissance de leur r61e physiologique dans la r6gulation de la trophicit6 intestinale a beaucoup progress6 r6cemmerit, mais leurs applications th6rapeutiques 6ventuelles commencent seulement/t ~tre 6valu6es.
Le r61e de l'entgroglucagon dans l'adaptation intestinale avait 6t6 sugg6r6 par la constatation, apr6s r6section intestinale, d'une concentration accrue d'ent6roglucagon dans le sang portal. Cette raise en 6vidence d'un peptide proche du glucagon, mais d'origine intestinale, reposait initialement sur des observations d'immunor6activit6 crois6e. Le r61e des diff6rents peptides de la famille du proglucagon, et en particulier des glucagon-like peptide-1 et -2 (GLP-1, GLP-2), a 6t6 mis en 6vidence par une s6rie de travaux r6cents [28]. Le GLP-1 a essentiellement des effets insulinotrope et antis6cr6toire et moteur gastrique par effet inhibiteur parasympathique central. Le GLP-2 est produit par les cellules endocrines de type L localis6es principalement dans t'il6on, mais aussi dans le colon, en r6ponse au repas. Ce peptide agissant par voie hormonale exerce ~ la fois un effet freinateur sur la vidange gastrique et la vitesse de transit dans le gr~le et un effet trophique sur l'intestin. La production colique de GLP-2 semble possible et m6me accrue apr6s r6section il6ale [29], et ceci pourrait rendre compte en partie de la meilleure adaptation intestihale observ6e chez les patients gardant un colon fonctionnel. Les effets trophiques de l'administration de GLP-2 recombinant ont 6t6 mis en 6vidence dans diff6rents mod61es d'ent6rocolites exp6rimentales [30-33]. Le m6canisme de l'am61ioration des fonctions de transport intestinal par le GLP-2 semble expliqu6 en partie par ses effets sur la prolif6ration cellulaire mais aussi par l'augmentation des activit6s disaccharidasiques au niveau de la bordure en brosse [33]. Par ailleurs, l'administration d'un analogue r6sistant aux prot6ases renforce la fonction de barribre intestinale aussi bien au niveau paracellulaire qu'en limitant le passage transcellulaire de grosses prot6ines [34]. I1 est toutefois probable que les effets trophiques du
Les facteurs stimulants (IGF, EGF, TGF~, FGF, HGF, TFP).
Famille des IGF Les IGF sont des polypeptides dont la structure est proche de la pro-insuline. On en connait deux isoformes IGF-I et IGF-II. Ces peptides agissent/~ la fois par vole endocrine, paracrine, et autocrine. Ils se fixent de fagon sp6cifique fi deux types de r6cepteur, I'IGF-R I dont l'affinit6 est identique pour les deux isoformes et I'IGF-R II dont le ligand sp6cifique est I'IGF-II. Ces peptides sont capables d'activer des processus anaboliques tels que la synth6se d'ADN et la synth6se prot6ique [37]. Darts l'intestin mature, I'IGF-1 est localis6e au niveau des cellules 6pith6liales suivant un gradient d6croissant proximo-distal, et son expression semble ~tre r6gul6e par le jefine et d'autres substances stimulantes (GH) ou inhibitrices, telles que I'EGF. Chez l'animal, lors d'6tudes exp6rimentales, l'administration d'IGF-I fi des rats normaux entraJne une augmentation du poids et de la longueur de l'intestin, 6galement associ6e h une augmentation de hauteur des villosit6s et de la profondeur des cryptes. De plus, le contenu en ARNm de I'IGF-I et la quarttits de r6cepteurs augmentent dans la muqueuse intestinale lors de la r6alimentation apr6s une p6riode de
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jefine de plusieurs heures. L'activit6 trophique de I'IGF-I semble 8tre m6di6e par une augmentation de l'activit6 de l'omithine ddcarboxylase, qui est l'enzyrne lirnitante de la synth6se endogbne des polyarnines. Le r61e de I'IGF-II est encore tr6s mal connu, rnais on sait qu'il s'agit de l'isoforrne la plus exprirn6e au cours du d6veloppernent f~etal chez le rat et 6galernent chez l'hornrne.
6pithdliales, par vole paracrine et autocrine au niveau de l'6pithdliurn intestinal. Plusieurs 6tudes ont rnis en 6vidence son action trophique sur l'6pith61iurn intestinal [40]. En effet, le TGF(x stirnule in vivo la prolif6ration des cellules intestinales de souris et l'absence g6ndtique de son rdcepteur induit un retard de croissance 6pithdlial. L'effet rnitog6nique du TGF~z semble plus puissant que celui de I'EGF.
Famille des EGF
Famille des Fibroblast Growth Factor (FGF)
L'EGF est un polypeptide monorn6rique de 53 acides arnin6s. Sa fixation /~ son rdcepteur rnembranaire permet l'activation de sa propridt6 de rnitog6ne cellulaire, acc61drant la synth6se d'ADN et la multiplication cellulaire. Sa s6cr6tion dans la lurni6re digestive se fair au niveau des glandes sous-maxillaires et des glandes de Brunner duod6nales. L'EGF fair 6galement partie des cornposants naturels du lait, qui e n e s t la source principale chez le nouveau n6. Chez l'anirnal, l'absorption intestinale des 61ectrolytes et des nutriments est significativernent augrnent6e par l'adrninistration d'EGF apr6s trisection intestinale [38]. Chez l'hornrne, I'EGF adrninistr6 par voie parent6rale peut aussi stirnuler la rdg6n6ration de la rnuqueuse intestinale, aussi bien apr6s rdsection intestinale que lors-d'un choc infectieux [39]. En revanche, et /l l'inverse du nourrisson, I'EGF n'a aucune activit6 par voie entdrale chez l'adulte, sans doute en raison d'une d6gradation par les enzymes prot6olytiques intralurninales, essentiellernent pancrdatiques.
La farnille des FGF comporte plusieurs peptides (aFGF, bFGF, kFGF) irnpliqu6s darts la croissance des fibroblastes, rnais 6galernent dans la croissance 6pithdliale intestinale [41]. Par exernple, le kFGF et son rdcepteur sont exprirn6s tout le long du tractus digestif. Son administration chez le rat stimule la prolif6ration de cellules/t mucus. L'aFGF et le bFGF entra]nent une rnajoration de la migration cellulaire. C'est pourquoi, il semble que la famille des FGF joue un r61e dans la rdparation tissulaire 6pithdliale intestinale. L 'Hepatocyte Growth Factor (HGF) L'HGF est un tr6s puissant mitog~ne hdpatocytaire. C'est un peptide dont le r6cepteur est un protooncog6ne, codant pour une protdine ayant une activit6 tyrosine kinase. Le r6cepteur du HGF a 6t6 rnis en 6vidence dans les hdpatocytes, mais 6galernent dans 1' 6pith61iurn intestinal de la souris pendant son ddveloppernent foetal. Toutefois, son r61e sur la trophicit6 6pithdliale intestinale reste discut6.
Le TGFo: Les peptides en trbfles (trefoil peptides)
Le TGFt~ est un polypeptide de 50 acides arnin6s, qui pr6sente des analogies structurales avec les EGF. I1 se fixe A un r6cepteur mernbranaire comrnun aux EGF, avec lesquels il partage des activitds biologiques. Le TGF~z et son rdcepteur sont synthdtisds dans la plupart des tissus 6pith61iaux de 1' organisrne. Dans le tube digestif, le TGFot est ddtect6 dans l'6pithdliurn de l'intestin grSle et du colon au niveau des entdrocytes et des colonocytes, rnais 6galernent dans les cellules /t mucus et les cellules endocrines. I1 est pr6sent avec un gradient d6croissant villosit6-crypte et sa concentration est rnaximale /~ la surface de l'6pith61iurn colique. L'action du TGF(z est essentiellernent rnitog6nique pour de nornbreuses cellules
R6cernment d6couverts dans le tractus digestif, les peptides en trbfie sont des peptides dont la structure contient trois boucles unies par des ponts disulfures. Le peptide PSP (Pancreatic Spasmolytic Polypeptide), identifi6 dans le pancrdas, pr6sente un site de liaison avec I'EGF. I1 sernble capable de favoriser la croissance de cellules coliques turnorales. L'ITF (Intestinal Trefoil Factor), synthdtis6 par les cellules mucus de l'intestin gr~le et du colon chez le rat et chez l'hornrne, sernble avoir essentiellement un r61e protecteur de la rnuqueuse intestinale contre les agressions. Quant au PS2, il sernble 6tre irnpliqu6 dans le phdnorn6ne de cicatrisation des ulc6res [42].
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Les facteurs inhibiteurs : les TGF[3
chez pr6s de 40 % des patients et une r6duction des besoins de perfusion chez la moiti6 des autres patients 6tudids. Toutefois, darts une autre sdrie de patients 6tudids cette fois de fagon contr61de, le bdndfice de ce traitement combin6 est beaucoup moins frappant et se limite ~ une r6duction modeste des d6bits fdcaux de sodium, sans modification morphologique du gr61e [27]. Une nouvelle 6tude contr61de associant 6galement hormone de croissance/L forte dose (0,12 mg/kg.j) et glutamine, mais cette fois sans r6gime riche en hydrates de carbone, ne retrouve aucun b6n6fice sur l'absorption des diff6rents macronutriments ou 61ectrolytes cinq j ours apr6s l'arr6t du traitement [44]. En revanche, une 6tude contr61de contre placebo utilisant cette lois l'hormone de croissance seule, mais ~ doses plus faibles (0,05 mg/kg.j), a mis en 6vidence une am6lioration significative de l'absorption du sodium, de l'eau et des graisses [45]. En l'6tat actuel de ces r6sultats, et tenant compte des effets secondaires en termes notamment de rdtention hydrosodde observds avec l'hormone de croissance darts certaines 6tudes [27, 46], l'utilisation syst6matique d'une association glutamine-hormone de croissance chez un patient prdsentant un gr~le court ne para~t pas justifide. Le conseil di6tdtique incitant ~ une prise importante d'hydrates de carbone est par contre certainement tr6s utile.
Le TGF]3 prdsente trois isoformes : TGFJ3-1, -2 et -3. Ce peptide est un puissant rdgulateur cellulaire capable de moduler la prolifdration, la diff6renciation, la r6paration tissulaire ainsi que la rdgulation inununitaire et la rdponse inflammatoire [43]. Le TGFI3-1 est l'isoforme prddominante dans la muqueuse intestinale des rongeurs et de l'homme. I1 est constitu6 de 224 acides amin6s ; apr6s activation intraluminale, il se fixe sur le r6cepteur II, entrainant la formation d'un dim6re. A c e moment, le signal est transmis par le rdcepteur I. Ce signal inhibe la croissance 6pith6liale en bloquant les cellules en phase G1 du cycle cellulaire. Son effet varie en fonction de la diff6renciation cellulaire: une cellule tr6s diff6rencide r6pond au TGF~3, alors qu'une cellule peu diff6renci6e y est insensible. L'effet inhibiteur du TGF[3 semble ~tre sup6rieur aux effets stimulants de I'EGF, de I'IGF, et du TGFc~. ESSAIS CLINIQUES D ' U T I L I S A T I O N DE F A C T E U R S DE CROISSANCE OU P H A R M A C O N U T R I M E N T S La connaissance des effets trophiques des diffdrents facteurs d6crits plus haut a permis pour quelques-uns d'entre eux d'aborder l'6valuation clinique de leur efficacit6, principalement dans des situations de grale court avec ou sans stomie. L'6valuation de l'effet trophique a en fait 6t6 souvent indirect, au travers des effets sur les bilans nets d'absorptions, en particulier chez des patients stomis6s. Les principaux facteurs 6tudids ont 6t6 la glutamine et l'hormone de croissance, isol6ment ou en association, et plus rdcemment le GLP-2. Tenant compte de ses effets trophiques chez l'anireal et des rdsultats de certaines administrations aigu~s chez l'homme, l'efficacit6 th6rapeutique de la glutamine a 6t6 6valu6e chez des patients prdsentant un gr61e court et ddpendants de la nutrition parentdrale. La glutamine seule s'est r6v616e sans effet significatif sur les capacit6s absorbtives rdsiduelles plusieurs mois apr6s la r6section [26]. Par contre, dans la m~me 6tude ouverte [26], l'administration pendant quelques semaines d'un traitement combin6 associant glutamine (intraveineuse puis orale), hormone de croissance et r6gime riche en fibres permettait d'obtenir un sevrage de la nutrition parentdrale
La ddcouverte r6cente des propridtds trophiques du GLP-2 et la disponibilit6 d'analogues de synth6se a permis la rdalisation d'un premibre 6tude ouverte/ contr616e chez des patients atteints de gr~le court. Le b6n6fice en termes de rendement d'absorption 6tait modeste, mais pourrait atre am61ior6 par l'utilisation de doses plus fortes ou d'une forme galdnique retard assurant une stimulation plus permanente de la prolifdration cellulaire intestinale [47]. CONCLUSION Les progres rapides obtenus ces derni6res anndes dans la connaissance de la rdgulation de la trophicit6 intestinale et des facteurs de croissance nutritionnels, hormonaux et locaux impliqu6s dans sa rdgulation mettent en lumiere l'extreme adaptabilit6 de l'6pithdlium fi son environnement et aux conditions mdtaboliques de l'organisme.
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L a s i t u a t i o n e x t r e m e q u e r e p r d s e n t e la r 6 s e c t i o n intestinale 6tendue n6cessite l'optimisation des capacit6s d u g r d l e r e s t a n t p a r la r a i s e e n j e u d e c e s d i f f 6 r e n t s f a c t e u r s [48]. L a p r i s e e n c o n s i d d r a t i o n d u r61e d e s u b s t r a t s i n t r a l u m i n a u x , t e l s q u e la g l u t a m i n e , et d e la p o t e n t i a l i s a t i o n d e d i f f d r e n t s f a c t e u r s d e c r o i s sance entre eux devrait d6boucher dans un proche a v e n i r sur u n e s t r a t 6 g i e r e n o u v e l 6 e d e p r i s e e n charge de l'insuffisance intestinale, en particulier d a n s la p d r i o d e p o s t - o p d r a t o i r e p r 6 c o c e , o/~ la g l u t a mine, seule ou associ6e g des doses mod6r6es d'horm o n e d e c r o i s s a n c e o u d e G L P - 2 , p o u r r a i t se r d v d l e r p l u s c l a i r e m e n t a c t i v e s u r le p r o c e s s u s d ' a d a p t a t i o n intestinale.
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