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Factores de riesgo y mecanismos de toxicidad hepática
ACTUALIZACIÓN
Factores de riesgo y mecanismos de toxicidad hepática R. Merchán Rodrígueza, E. Santos Corralizaa, I.J. Pastor Encinasb y A. Fuertes Martína a
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Servicio de Medicina Interna II. Unidad de Alcoholismo. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.
Introducción La hepatotoxicidad se define como el daño hepático producido como consecuencia de la exposición a un agente no infeccioso o xenobiótico (sustancia de origen externo con actividad biológica). Se incluyen dentro de los xenobióticos el alcohol, los medicamentos, los productos de herboristería, las drogas recreativas, las toxinas vegetales y los tóxicos industriales. La hepatotoxicidad por alcohol se considera en otro apartado de esta monografía, por lo que sus mecanismos no se tratan aquí. La distinción entre daño y función es importante, ya que la enfermedad clínicamente significativa aparece cuando se afecta la funcionalidad1. Un panel de expertos americanos y europeos estableció en 1989 unos criterios bioquímicos para definir la existencia de daño hepático: alanino aminotransferasa (ALT) o bilirrubina conjugada, dos veces superiores al rango normal o un aumento conjunto de ALT, fosfatasa alcalina (FA) y bilirrubina total, siempre que alguna de éstas sea superior en dos veces al límite alto de la normalidad. Dichos criterios fueron complementados en una conferencia de la Food and Drug Administration (FDA) de febrero de 2001, en la que se estableció que para hablar de daño hepático debe existir una ALT superior a tres veces el rango normal, una FA dos veces superior al límite normal o una bilirrubina total dos veces superior al límite normal, asociada a elevación de ALT o FA. Tiene interés reconocer los distintos patrones, ya que los diferentes xenobióticos tienen tendencia a reproducir un determinado patrón, aunque esto no ocurra en todas las ocasiones. De todas formas, hay que tener en cuenta que el daño hepático definido como elevación de las transaminasas, no siempre indica lesión hepática, ya que el hígado presenta una gran capacidad de tolerancia adaptativa (tal y como se observa con la exposición a algunos fármacos, como la isoniacida o la tacrina). Los test que tienen únicamente en cuenta parámetros de daño hepático no son buenos predictores de gravedad. Como
PUNTOS CLAVE Concepto. La hepatotoxicidad se define como el daño hepático secundario a la exposición a un agente no infeccioso o xenobiótico (alcohol, medicamentos, productos de herboristería, drogas recreativas, toxinas vegetales o tóxicos industriales) • Es clínicamente significativa cuando hay deterioro funcional. Epidemiología. La incidencia real de hepatotoxicidad es desconocida, pero las hepatitis tóxicas suponen el 10% de las hepatitis en adultos • El riesgo de hepatotoxicidad de la mayoría de los fármacos oscila entre 1 caso por 10.000-100.000, pero su estudio está justificado porque las lesiones pueden ser graves, además pueden existir implicaciones legales e implicaciones económicas para la industria farmacéutica • En el caso de las plantas medicinales su interés viene dado porque su uso alcanza hasta un 25% del mercado de productos terapéuticos sin receta médica. Toxicidad por fármacos. Existen unos patrones específicos de toxicidad, dependiendo de la organela afectada • La muerte hepatocelular se puede producir por dos mecanismos: apoptosis o necrosis • En el primero, se mantiene íntegra la membrana citoplasmática, se consume ATP y conlleva escasa respuesta inflamatoria; en cambio, en el segundo, hay pérdida de la integridad de la membrana • El daño hepático se clasifica en predecible, que es dosis dependiente e impredecible, basado en la susceptibilidad individual al fármaco. Factores de riesgo. La aparición de toxicidad hepática depende de dos tipos de factores, los relacionados con las características químicas del fármaco y especialmente los dependientes del propio paciente: edad, género, estado nutricional, enfermedades concomitantes, polimedicación y genética • Este último factor es muy relevante, ya que parece existir una predisposición genética para el desarrollo de hepatotoxicidad asociada a la existencia de polimorfismos en los genes que codifican las enzimas que intervienen en el metabolismo hepático de los medicamentos.
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primeros indicadores de hepatotoxicidad pueden aparecer síntomas vagos tales como anorexia, náuseas, dolor en el hipocondrio derecho y la aparición de orina oscura. Pero se debe sospechar hepatotoxicidad cuando a esta sintomatología se asocia daño hepático (afectación bioquímica) y especialmente cuando aparece también afectación de la función hepática (alteración de la bilirrubina total o conjugada, la albúmina y el tiempo de protrombina).
Epidemiología Se desconoce la incidencia real de la hepatotoxicidad. En la de etiología medicamentosa hay que tener en cuenta que no existen estudios prospectivos que permitan identificar los casos asintomáticos, pero las hepatitis tóxicas suponen en los países occidentales del 2 al 5% de todas las enfermedades del hígado y el 10% de los casos de hepatitis en adultos (en los mayores de 50 años suponen más del 40% de los casos)2. Se estima que, aproximadamente, 1 de cada 100 pacientes ingresados en un servicio de medicina desarrolla daño hepático inducido por fármacos durante su período de hospitalización. La hepatotoxicidad supone la causa más frecuente de retirada de un fármaco del mercado, y su incidencia se mantiene constante a pesar de la retirada del mercado de fármacos por este motivo, ello es debido a la continua introducción de nuevos medicamentos. El interés por el estudio de la hepatotoxicidad por fármacos está justificado por las siguientes razones: a) las lesiones pueden ser graves e incluso mortales, b) pueden existir implicaciones médico-legales, y c) siempre hay implicaciones económicas para la industria farmacéutica que comercializó el fármaco. Otro punto de interés son las plantas medicinales y su potencial hepatotóxico. El mercado de las plantas medicinales está en aumento desde hace años, tanto en Europa como en Norteamérica, alcanzando hasta un 25% del mercado de productos terapéuticos sin receta médica (en general, para el tratamiento de procesos menores). En parte, esta situación se justifica por la creencia general de que estos productos son inocuos, por su supuesto carácter natural. Es importante resaltar que su consumo no suele estar registrado en la historia clínica del paciente. En un estudio observacional realizado en Atención Primaria en la Comunidad Valenciana se demostró que 1 de cada 5 pacientes consumía hierbas medicinales simultáneamente con medicamentos, con el consiguiente riesgo de efectos adversos e interacciones. Su uso habitualmente se justificaba por “gusto” y para el tratamiento de problemas gastrointestinales menores (estomacales, estreñimiento)3. Las hierbas medicinales más consumidas eran la manzanilla y el poleo (con casos descritos en la literatura médica de necrosis hepática). En estudios realizados en atención especializada la situación es parecida. En una encuesta realizada en el Hospital Puerta de Hierro de Madrid, el 22% de los pacientes reconocía tomar alguna sustancia sin calificación de especialidad farmacéutica. Por otra parte, no existe un programa de vigilancia postcomercialización de estos productos, por lo que la incidencia real de efectos adversos es desconocida, aunque existen publicaciones cada vez más frecuentes de 612
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reacciones adversas, interacciones con medicamentos e intoxicaciones por contaminantes. Antes de 1996 se habían notificado a la Organización Mundial de la Salud (OMS) 5.000 reacciones adversas y entre 1993 y 1998 se comunicaron a la FDA 2.621 efectos adversos, de ellos 101 muertes. La hepatotoxicidad en relación con otros productos tales como setas, drogas recreativas o tóxicos industriales es también de interés, en el último caso especialmente por su relación con la medicina laboral.
Toxicidad por fármacos De entre todas las causas de hepatotoxicidad, la de mayor interés por su importancia en la clínica y sus implicaciones económicas es la producida por fármacos. El potencial hepatotóxico de un fármaco es difícilmente detectable en los ensayos clínicos efectuados para conseguir su autorización comercial, ya que el riesgo de hepatotoxicidad de la mayoría de ellos es muy bajo, oscila entre 1 caso por cada 10.000 y 1 por cada 100.000, e incluso menor (1 caso por millón) y los ensayos se efectúan con cohortes de unos 2.000 a 5.000 sujetos, que además no presentan patologías concomitantes. En los últimos años se han publicado diferentes estudios epidemiológicos acerca de este problema, de los cuales cabe destacar los siguientes: uno español4 que recoge la incidencia de hepatotoxicidad en un registro regional en el sur de nuestro país, durante un período de diez años (1994-2004). Estiman una incidencia anual de hepatotoxicidad de unos 34 casos por millón de habitantes, con una incidencia anual de reacciones graves (aquellas que afectaban a la supervivencia, requerían hospitalización o producían incapacidad permanente o muerte) del 16,6 por millón de habitantes. Los grupos farmacológicos más implicados fueron los antiinfecciosos (32%), fármacos del sistema nervioso central (17%), musculoesquelético (17%) y gastrointestinales (10%). La amoxicilina-clavulánico fue el fármaco responsable del mayor número de casos. Dieciocho pacientes presentaron fallo hepático fulminante, doce murieron y 6 recibieron un trasplante hepático. En el grupo de pacientes con fallo hepático fulminante había predominio del sexo femenino, daño hepatocelular y niveles elevados de bilirrubina en plasma Björsson y Olsson5, revisando todos los casos sospechosos de reacciones hepáticas adversas a fármacos con desenlace fatal recibidas por el centro colaborador de la OMS en Uppsala (Suecia), desde 1968 hasta 2003, encontraron que la media de edad de los pacientes era de 45 años y un 50,4% eran mujeres. Los grupos farmacológicos más frecuentemente implicados fueron los analgésicos, los antirretrovirales, los anticonvulsivantes y los antibacterianos. El fármaco más frecuentemente registrado fue el paracetamol, con el 93% de los casos en EE. UU. La troglitazona, que fue el segundo fármaco en frecuencia sospechoso de causar muerte por fallo hepático, fue retirada del mercado en 1999 en el Reino Unido y en 2000 en EE. UU. El único AINE con más de 50 reacciones hepáticas fue el diclofenaco. Un reciente estudio francés6 encontró una incidencia anual de unos 14 casos de hepatotoxicidad por fármacos por
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cada 100.000 habitantes, no encontrando diferencias entre las áreas rural y urbana. Los fármacos más implicados fueron antiinfecciosos, psicotropos, hipolipemiantes y antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Sus resultados sugieren que el número de reacciones hepáticas adversas en Francia en un año serían de unos 8.000 casos, cuando de forma espontánea únicamente se notifican a las autoridades unos 400 o 500, por lo que la hepatotoxicidad sería unas 16 veces superior al número de notificaciones espontáneas. Por último, un estudio estadounidense publicado en 20027 encuentra que la sobredosificación de paracetamol fue la causa más frecuente de hepatotoxicidad por fármacos, implicada en el 39% de los casos. Como dato interesante apuntan que fue preciso realizar un trasplante sólo al 6% de los pacientes de este grupo, mientras que se realizaron en el 53% del grupo de hepatotoxicidad inducida por otros fármacos. La FDA, en respuesta a la preocupación pública que conlleva para la salud fármacos ya aprobados, realizó un convenio a finales de 2004 con el Instituto de Medicina de la Academia Nacional de las Ciencias, para evaluar la seguridad de dichos fármacos y llevar recomendaciones al Congreso para mejorar un uso seguro, este convenio finalizó con la publicación de un libro en 2007 (disponible en: www.nap.edu)8.
Metabolismo hepático de los fármacos La mayoría de estos tóxicos son productos lipofílicos, por lo que atraviesan la barrera intestinal y pueden difundir al interior de las células a través de las membranas fosfolipídicas, interfiriendo en el metabolismo celular y lesionando estructuras vitales. El hígado participa de forma decisiva en la anulación de dicha toxicidad. Mediante diversas transformaciones los hace hidrosolubles, con lo cual se facilita su excreción por la bilis o la orina. El metabolismo hepático se produce en fases sucesivas (fig. 1). La primera tiene lugar en el retículo endoplásmico liso, donde están las enzimas de la superfamilia de los citocromos P450 (CYP) y del sistema microsomal monooxigenasa, que introducen radicales hidrófilos mediante procesos de oxidación, hidroxilación e hidrólisis. Estos procesos son inespecíficos (por lo que la exposición a un xenobiótico determinado induce la hipertrofia de los sistemas enzimáticos implicados en su biotransformación o inducción enzimática, lo que a su vez facilita la catabolización de otras sustancias. Este fenómeno ayuda a entender algunas interacciones entre fármacos). La eficacia de esta primera fase no es completa. Tras ella, es frecuente que se generen metabolitos aún más reactivos y tóxicos que el original, moléculas electrofílicas o radicales libres, que alteran las macromoléculas celulares, incluidos los fosfolípidos de membrana, el ADN y los sistemas de reparación celular. Por esta razón, en el proceso de desintoxicación se requiere una segunda fase en la que los metabolitos resultantes de la primera se unen a diferentes moléculas endógenas (ácido glucurónico, glicina, glutamina, ácido mercaptúrico, radicales metilo, acilo, sulfatos, etc.). Los productos ahora resultantes son hidrosolubles; en general carecen de reactividad y toxicidad y se eliminan fácil-
Fase I
Fármaco
Enzimas CYP
Fase II
Metabolito Transferasas activo
Fármaco conjugado
Lesión hepática
Fig. 1 Metabolismo hepático de los fármacos. Se produce en varias fases. La primera tiene lugar en el retículo endoplásmico liso, intervienen las enzimas de la superfamilia del citocromo P450 (CYP) y se introducen radicales hidrófilos. Tras esta fase es frecuente que se produzcan metabolitos más reactivos y tóxicos que el original; que en una segunda fase se unen a diferentes moléculas endógenas (ácido glucurónico, glicina, glutamina, etc.). Los productos finales hidrosolubles carecen, en general, de reactividad y toxicidad y se eliminan fácilmente por vía biliar o renal.
mente por vía biliar o renal. Esta segunda fase se realiza en los microsomas, el citosol y las mitocondrias, con la participación de glucuroniltransferasas, GHS-S-transferasas, sulfotransferasas, N-acetiltransferasas, etc.9. La tercera fase es la ruta de eliminación que viene determinada por los transportadores excretores de los hepatocitos canaliculares y de la membrana sinusoidal10. Las enzimas CYP desempeñan un papel esencial en la biotransformación de xenobióticos y en la hepatotoxicidad por fármacos. Su expresión está determinada genéticamente, pero en ella también intervienen otros factores. El carácter genético de la expresión de estas enzimas explica que sólo algunos individuos presenten susceptibilidad a determinados fármacos. Por otro lado, la intensidad de la reacción adversa al fármaco puede variar mucho de unos sujetos a otros. Las enzimas CYP se expresan preferentemente en los hepatocitos pericentrales, lo que explica la frecuente localización de las lesiones en la zona 3 del acino lobulillar.
Patogenia de la toxicidad hepática La muerte hepatocelular es la causa de las manifestaciones clínicas de la hepatitis inducida por fármacos. La muerte celular se puede producir por dos mecanismos: apoptosis o necrosis. La primera consiste en un proceso de desensamblaje programado que precisa el uso de ATP (adenosintrifosfato) y que produce la fragmentación celular en cuerpos apoptóticos, manteniéndose intacta la membrana plasmática. Los cuerpos apoptóticos son eliminados rápidamente por la fagocitosis, de ese modo dejan poco sustrato para una respuesta inflamatoria11. La necrosis implica una importante pérdida de función mitocondrial con depleción de ATP y pérdida de la homeostasis iónica, que origina hinchazón celular y lisis. La pérdida de la integridad de membrana es una característica esencial para distinguir la apoptosis de la necrosis. En ciertos casos, una apoptosis masiva puede sobrepasar la capacidad fagocítica del hígado, causando inflamación y necrosis secundaria. Medicine. 2008;10(10):611-8
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Apoptosis. Vía de las caspasas La apoptosis es ejecutada por las caspasas (proteasas aspartato espeFármaco cíficas cisteina-dependientes), que son enzimas proteolíticas. Estas enzimas existen como zimógenos, cuya activación ocurre por autoactivación o activación por otras casMitocondria Metabolito Hepatocitos Hapteno reactivo pasas. La cascada de las caspasas es Unión Respuesta promovida por las iniciadoras (cascovalente inmune adaptativa pasas 8 y 9) y termina con las ejeEstrés oxidativo cutoras (caspasas 3, 6 y 7). “Peligro” Estrés/Muerte celular En los hepatocitos, la activaRecuperación (leve) Adaptación ción de las caspasas ejecutoras requiere mecanismos de amplificaCitocinas NK/NKT ción. El principal participante en Kuppfer PMN estos mecanismos de amplificación es la mitocondria, que libera proSistema Proinflamatorios Antiinflamatorios teínas activadoras de las caspasas inmunitario innato del espacio intermembrana al citoplasma. La liberación de estas proDaño hepático Reparación Recuperación teínas intermembrana (citocromo C, Smac, factor inductor de apoptosis) requiere un incremento en la permeabilidad de la membrana miFig. 2. Patogénesis de la hepatotoxicidad. El daño hepático inicialmente depende de la aparición de estrés y muerte celular producidos por el fármaco o sus metabolitos reactivos. Este estrés o muerte celular puede tocondrial externa. El grado de conducir a la recuperación celular o activar al sistema inmune innato. El balance entre sustancias pro y antipermeabilidad de la membrana miinflamatorias del sistema inmune innato determina si aparece daño hepático o hay reparación celular. tocondrial depende del balance enNK/NKT:células natural killer/T natural killer; PMN: polimorfonucleares. Modificada de Gunawan B, et al10. tre factores proapoptóticos y antiapoptóticos. El estímulo que inclina la influencia Bcl2 en la dirección proapoptótica y aumenta la permeabilidad mitocondrial puede nacer en la superficie celular apoptosis en el hepatocito, mediada por el receptor Fas. En (vía extrínseca) o dentro de la célula (vía intrínseca). algunos casos la haptenización puede ser insuficiente como La vía extrínseca comienza con la activación de un redesencadenante de respuesta inmune, o puede inducir una ceptor de muerte en la superficie celular. Los principales respuesta inmune no patogénica (por ejemplo, presencia frereceptores de muerte celular en el hígado son el receptor-1 del cuente de anticuerpos anti-CYP2E1 en anestesiólogos exfactor de necrosis tumoral (TNF-R1) y el Fas que, al unirse puestos a halotano). Para el desarrollo de una respuesta al TNF y al Fas ligando respectivamente, activan la cascada inmune se requeriría un factor coestimulador, también de las caspasas. Esta activación de la vía extrínseca inducida llamado “señal de peligro”. La señal de peligro puede ser un por fármacos es mediada por el sistema inmune. El TNF-R1 daño hepático leve subyacente o una infección o inflamación y Fas son activados respectivamente por los sistemas inmucoexistentes; así, la hepatotoxicidad por mecanismo inmune nes innato y adaptativo. El TNF es liberado por las células es más frecuente en los pacientes con infección por virus de de Kuppfer y las células natural killer. Los fármacos y sus mela hepatitis B (VHB) y C (VHC) y de la inmunodeficiencia tabolitos pueden inducir un incremento en la producción de humana (VIH). TNF o una sensibilización a su acción (fig. 2). El último meLa vía intrínseca es independiente del sistema inmune y canismo ha sido atribuido a la toxicidad por paracetamol. es producida por el daño directo producido por los fármacos Hay 2 mecanismos por los cuales los hepatocitos pueden o sus metabolitos a las organelas celulares. sensibilizarse a los efectos del TNF, el primero implica la inLa interacción de los miembros de la familia Bcl2 proahibición del factor nuclear  y el segundo involucra a la depoptóticos (Bid, Bax, Bak, Bmf y Bim) y los antiapoptóticos pleción de glutatión. (Bcl-2, Bcl-xL) regulan la permabilidad de la membrana10. Una vez que los miembros proapoptóticos de la familia Los productos de bajo peso molecular habitualmente no Bcl2 son activados por la vía intrínseca o extrínseca, se proson inmunógenos, pero pueden actuar como haptenos y duce una permeabilización de la membrana mitocondrial exunirse covalentemente a proteínas hepáticas, como las enziterna y se liberan el citocromo c, Smac y factor inductor de mas CYP, alterando su conformación (haptenización) y orila apoptosis que inducen la cascada de las caspasas. ginando neoantígenos. El sistema inmune innato reconoce En resumen, la intervención del sistema inmune condiestas proteínas alteradas por medio de los macrófagos. Las ciona apoptosis por la vía extrínseca; un moderado estrés oxicélulas citotóxicas CD8 presentan el Fas ligando una vez han dativo condiciona apoptosis por la vía intrínseca, y un grave reconocido el neoantígeno/MHC clase I, induciendo la 614
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estrés oxidativo produce una profunda pérdida de la función mitoP450 condrial con depleción de ATP, Droga Membrana pérdida de la homeostasis iónica y lisis celular por necrosis. Un hallazCanalículos 1 2 biliares go clave de la necrosis es la participación de la permeabilidad mitoRetículo 3 endoplasmático condrial de transición (mPT), un poro en la membrana mitocondrial Célula T Vesícula citolítica interna que se abre en respuesta a especies reactivas de oxígeno y calcio. La apertura de estos poros lide4 ra el colapso de la función mitocondrial, un paso clave en el desarrollo Hepatocito de necrosis en la hepatotoxicidad inducida por paracetamol12. Así pues, existen al menos 6 Triglicéridos mecanismos que afectan al hepatocito para producir el daño hepátiApoptosis 6 co13, con unos patrones específicos Mitocondria Caspasas 5 dependiendo de la organela afectada (fig. 3): TNF receptor, Fas 1. Si se afectan las enzimas del citocromo P450 se produce la unión Fig. 3. Existen al menos 6 mecanismos de daño hepático, dependiendo de la organela afectada. 1. La unión covalente del fármaco a proteínas del fármaco a las fibras de actina en la superficie del hepatocito induce lisis celular. 2. En las colestasis intracelulares originando la disfunafectación de filamentos de actina de los canalículos biliares. 3 y 4. Si se forman complejos fármaco-enzima se puede inducir formación de anticuerpos o una respuesta citotóxica directa. 5. Activación de la casción intracelular, con pérdida de la cada de las caspasas a través del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa o Fas. 6. Afectación mihomeostasis cálcica intracelular, tocondrial tanto a nivel de la beta-oxidación como a nivel de las enzimas de la cadena respiratoria. que produce el desensamblaje de Modificada de Lee W13. las fibras de actina en la superficie del hepatocito, originando así la lisis celular. 2. En las enfermedades colestásicas el desensamblaje de los metabolizarse los ácidos grasos libres y por la pérdida de la filamentos de actina ocurre cerca de los canalículos, la porción respiración aeróbica, aparece acumulación de lactato, triglicelular especializada en la excreción de la bilis. Existen tamcéridos y especies reactivas de oxígeno. Las especies reactibién defectos genéticos en los transportadores como ocurre en vas de oxígeno pueden dañar el ADN mitocondrial. Este pala proteína 3 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP3), trón de lesión es característico de una amplia variedad de que condiciona colestasis en el embarazo o durante el trataagentes, incluyendo, entre ellos, a los inhibidores de la transmiento con fármacos que contienen estrógenos. criptasa inversa análogos de nucleósidos (que se unen direc3 y 4. Los fármacos habitualmente son moléculas de bajo tamente al ADN mitocondrial), el ácido valproico, tetraciclipeso molecular, por lo cual difícilmente inducen una resnas y ácido acetilsalicílico. puesta inmune. Pero durante la biotransformación hepática se pueden crear nuevas moléculas por la unión covalente del Mecanismos patogénicos de la hepatotoxicidad fármaco a la enzima, originándose así neoantígenos. Estos complejos enzima-fármaco pueden migrar a la superficie ceLesiones predecibles (hepatotoxinas intrínsecas) lular transportados por vesículas y pueden inducir la formaEn unos casos los metabolitos reactivos se forman en todos ción de anticuerpos (originándose citotoxicidad mediada por los individuos que se exponen al xenobiótico, por lo que se anticuerpos) o inducir una respuesta citotóxica directa metrata de lesiones tóxicas predecibles que tienen las mismas diada por células T. características que las de los tóxicos directos. Es decir, se re5. Con la activación del receptor TNF alfa o el Fas, se aclacionan con la dosis del tóxico, se producen en todos los sutiva la cascada de las caspasas que condiciona la muerte celujetos expuestos, se pueden reproducir en animales de experilar programada o apoptosis. mentación y aparecen tras un período de incubación muy 6. Otra organela que puede afectarse es la mitocondria, breve. Ejemplo de este tipo de lesiones son las producidas así ciertos fármacos inhiben la función mitocondrial por un por el paracetamol. efecto dual, tanto a nivel de la beta-oxidación (interfiriendo con la producción de energía por la inhibición de la síntesis Lesiones impredecibles (hepatotoxinas idiosincrásicas) de nicotinamida adenina dinucleótido y flavina adenina diEn estos casos la reacción tóxica se presenta sólo en unos ponucleótida, con disminución de la producción de ATP) como cos individuos, en menos de una por cada 10.000 personas a nivel de las enzimas de la cadena respiratoria. Al no poder Medicine. 2008;10(10):611-8
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expuestas, no son reproducibles en el animal de experimentación, no guardan relación con la dosis del fármaco y, en general, no existe un período de latencia largo entre la toma del fármaco y la aparición de las lesiones. Están basadas en la susceptibilidad individual al fármaco. Esta susceptibilidad se debe, en unos casos, a que en esos individuos el xenobiótico sigue un metabolismo peculiar, anormal, que da lugar a la formación de un metabolito tóxico (idiosincrasia metabólica), y en otros casos la susceptibilidad individual se debe a que en los individuos susceptibles se produce una reacción inmune que provoca las lesiones (susceptibilidad inmunológica). En estos últimos, la toxicidad hepática va precedida o acompañada de cambios clínicos o analíticos que sugieren la participación de mecanismos inmunológicos (fiebre, exantema, eosinofilia, etc.). Esta reacción, en algunos casos, se justifica por la unión del metabolito a proteínas celulares, dando lugar a la formación de neoantígenos. Cuando se sitúan en la superficie celular, cerca de una molécula HLA I, pueden provocar una respuesta linfocítica citotóxica que da lugar a las lesiones hepáticas. En otros enfermos, la lesión simula las características de las hepatitis autoinmunes con aparición de anticuerpos antiorgánulos. Durante la biotransformación de esos fármacos por sus correspondientes enzimas CYP se producen metabolitos reactivos que permanecen unidos a los citocromos que los han generado. Estos citocromos modificados, antigénicos, determinan la respuesta inmunológica con la aparición de los autoanticuerpos y la hepatitis autoinmune. Las consecuencias de las agresiones son variadas e incluyen la degeneración grasa y la necrosis hepatocelular, la hiperbilirrubinemia no conjugada y la colestasis. Algunas de ellas están involucradas en la carcinogénesis hepática. La gravedad del daño provocado por los xenobióticos depende a su vez de muchos factores, entre los que destacan la cantidad de tóxico, su vida media, la eficacia del sistema biotransformador o la capacidad adaptativa de las células14,15.
Factores de riesgo de hepatotoxicidad La aparición de toxicidad hepática inducida por tóxicos depende de dos tipos de factores: aquellos relacionados con las características químicas del fármaco, y los dependientes del propio paciente (el consumo asociado de otras drogas y/o alcohol, la edad, el género, la existencia de enfermedades concomitantes y especialmente factores genéticos). Estos últimos son más frecuentes y revisten mayor importancia. El conocimiento e identificación precoz de dichos factores de riesgo resulta crucial para prevenir la aparición de reacciones tóxicas16.
Factores relacionados con el fármaco Son importantes tanto la composición química como la estructura molecular del fármaco. El ácido tienílico no produce toxicidad hepática directa, pero puede desencadenar una hepatitis similar a la autoinmune (con positividad de anticuerpos anti-LKM tipo 2) por un mecanismo inmunoalérgi616
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co. Sin embargo, un enantiómero del mismo sí posee toxicidad directa y carece de actividad inmunoalérgica17.
Factores relacionados con el paciente Edad La incidencia de reacciones adversas es 2-3 veces más frecuente en ancianos que en el resto de la población. Generalmente son reacciones dosis-dependientes que se asocian a la mayor prescripción del fármaco, al uso concomitante de otros fármacos, y a la existencia de enfermedades intercurrentes, junto a las diferencias en la biodisponibilidad y metabolismo de los fármacos. Por otra parte, la gravedad del efecto tóxico también parece aumentar con la edad, lo que conlleva un peor pronóstico y un aumento de la mortalidad18. La edad en la que comienza a incrementarse el riesgo de sufrir hepatotoxicidad inducida por fármacos parece estar en torno a los 4060 años, sobre todo en el caso del uso de algunos fármacos como son la isoniacida, el halotano o la clorpromacina15,19. Sin embargo, dentro de los patrones anatomopatológicos de daño hepático, el patrón hepatocelular, que se relaciona con una mayor gravedad, parece estar inversamente relacionado con la edad4. Asimismo, existen algunas excepciones, como es el caso de la toxicidad asociada al consumo de té verde chino (Camellia sinensis), que se da en menores de 40 años, por ser esta franja poblacional quien más lo consume20. En la infancia, la hepatotoxicidad es menos frecuente, porque debido al incremento de las vías metabólicas oxidativas, los niños metabolizan los fármacos con mayor rapidez. Sin embargo, y pese a los aspectos anteriores, los niños pueden ser más vulnerables a la aparición de toxicidad hepática debido a las diferencias metabólicas, farmacocinéticas, farmacodinámicas y a los problemas de dosificación. Bien conocida es la asociación del ácido acetilsalicílico al síndrome de Reye, así como la toxicidad hepática por halotano, ácido valproico o carbamacepina21. En el caso del paracetamol, la incidencia de toxicidad parece ser menor que en los adultos22, probablemente debido a que toleran dosis más elevadas porque presentan mayor concentración de glutatión. Género En general, las mujeres parecen tener un mayor riesgo de desarrollo de toxicidad hepática, que puede expresarse tanto en forma de hepatitis aguda, como de hepatitis crónica activa por fármacos como alfametildopa o nitrofurantoína15. Aunque se desconocen las causas de esta mayor susceptibilidad, se postula que podría estar relacionada con el menor peso medio de las mujeres, las diferencias metabólicas o con factores hormonales23,24. Además, recientes estudios han asociado el sexo femenino (junto con el patrón hepatocelular y los niveles de bilirrubina plasmáticos elevados) con la mayor probabilidad de desarrollo de un fallo hepático fulminante4. El embarazo también podría ser un factor de riesgo, y se han observado casos graves de hepatitis inducidas por tetraciclinas intravenosas en estos casos1,15. Las alteraciones vasculares por azatioprina y las reacciones por tóxicos ocupacionales también parecen ser más frecuentes en el sexo masculino15.
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Estado de nutrición El estado nutricional podría influir en el riesgo de desarrollo de hepatotoxicidad, debido a modificaciones enzimáticas y a la mayor susceptibilidad provocada por la metamorfosis grasa que se asocia a algunas deficiencias nutricionales. Un reciente estudio ha relacionado la existencia de hígado graso no alcohólico en pacientes obesos de mediana edad, con la aparición de daño hepático inducido por drogas25. Asimismo, la obesidad se relaciona con un mayor riesgo de toxicidad por halotano, metotrexate y paracetamol15. En el otro extremo, la malnutrición es común en la enfermedad hepática grave26. El ayuno aumenta el riesgo de toxicidad por paracetamol, tioacetamida y bromobenceno15. En pacientes con anorexia nerviosa, el estrés oxidativo parece estar relacionado con el daño hepático27. Recientes estudios han relacionado el déficit de sustancias con la toxicidad hepática por drogas, como es el caso de la carnitina, cuyo déficit precipita la hepatotoxicidad mediada por cisplatino en ratas28. Enfermedades concomitantes La existencia de enfermedades preexistentes también puede influir en el riesgo de toxicidad hepática, lo que parece evidente en el caso de algunas enfermedades endocrinológicas, infecciones virales, alteraciones inmunitarias o hepatopatías previas. En el caso de las alteraciones hormonales, el hipertiroidismo aumenta la hepatotoxicidad por halotano15, mientras que el hipotiroidismo es un factor protector (así, el propiltiouracilo ejerce un efecto protector sobre la toxicidad por paracetamol). En situaciones experimentales, los glucocorticoides incrementan la toxicidad hepática del tetracloruro de carbono, mientras que con la adrenalectomía ocurre lo contrario. La diabetes mellitus es un factor de riesgo para el desarrollo de toxicidad por etionamida y metotrexate, y la administración de glucosa también aumenta el riesgo, debido a que la lesión del hepatocito disminuye la respuesta de regeneración del hígado17. Hay una evidencia reciente de aumento de daño hepático inducido por tóxicos en pacientes con infecciones virales como el VIH, VHB o VHC16. En el caso de la hepatitis B esta relación únicamente se ha constatado de forma experimental. La infección por el VIH aumenta el riesgo de hepatotoxicidad por cotrimoxazol15. Un tercio de los individuos con infección por el VIH presentan hepatotoxicidad tras iniciar el tratamiento antirretroviral. Por este motivo, se recomienda una monitorización cuidadosa en estos pacientes, sobre todo si presentan una coinfección por el VHB y/o VHC13. Los enfermos con lupus eritematoso sistémico (LES) o artritis reumatoide juvenil tienen predisposición a padecer toxicidad hepática por salicilatos, y en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o insuficiencia renal, existe mayor riesgo de hepatotoxicidad para diversos medicamentos18. Actualmente se debate si la existencia de hepatopatía previa se relaciona con el riesgo de toxicidad por fármacos. Según algunos autores, no existen evidencias que justifiquen una mayor susceptibilidad; sin embargo, para otros el daño hepático previo interfiere en el metabolismo de muchos me-
dicamentos o altera su farmacodinámica, por lo que a pesar de que la reacción tóxica puede ser más difícilmente identificable, sí que parece estar aumentado el riesgo. Finalmente, aunque cabría esperar una disminución de la probabilidad de reacciones tóxicas cuando la función hepática está dañada como consecuencia de la disminución de la actividad enzimática, muchos sistemas enzimáticos están preservados incluso en la hepatopatía avanzada, y por ello, aunque no todos los pacientes con enfermedad hepática tienen mayor riesgo de daño tóxico, sí existen algunas excepciones: la hepatitis C aumenta el riesgo de enfermedad venooclusiva tras una terapia mieloablativa, los individuos con infección por el VIH y coinfección por el VHB y/o VHC son más susceptibles de toxicidad por el tratamiento antirretroviral, y en pacientes con cirrosis estable, el uso de tóxicos aumenta el riesgo de descompensación13. El consumo de etanol produce una importante modificación en la biotransformación hepática por inducción enzimática y reducción de la síntesis de glutatión. De este modo, podría aumentar la toxicidad de otras drogas como el paracetamol, la cocaína, la isoniacida o el metotrexate. Polimedicación En la mayor parte de los casos de toxicidad hepática inducida por drogas (87%), existe asociación de dos o más fármacos, especialmente en ancianos19. La hepatotoxicidad por valproato aumenta con la ingesta de fenitoína o fenobarbital (inductores del CYP). También se potencia la toxicidad con la combinación rifampicina-isoniacida y el fenobarbital puede inducir hepatotoxicidad por antidepresivos15. Genética Parece existir una predisposición genética para el desarrollo de hepatoxicidad, asociada a la existencia de polimorfismos en los genes que codifican enzimas que intervienen en las fases I y II del metabolismo hepático de los medicamentos. Algunas de las enzimas de la superfamilia del citocromo P-450 (CYP), que intervienen en la fase I, como CYP2E1, CYP2D6, CYPC2 y CYPC19 presentan polimorfismos, y algunas de las enzimas que intervienen en la fase II como la N-acetil-transferasa 2 (NAT2), la glutatión sintetasa, las glutatión-Stransferasas GSTM1 y GSTT1 o la tiopurina-S-metil-transferasa (TPMT) son también polimórficas. Estos polimorfismos son funcionantes y modifican la expresión o la actividad de dichas enzimas, lo que explica las diferencias interindividuales en la respuesta a medicamentos. También se ha descrito el desarrollo de hepatotoxicidad asociada a algunos antígenos de histocompatibilidad como el HLA A11 Y HLA DR614,15,29.
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Factores de riesgo y mecanismos de toxicidad hepática R. Merchán Rodrígueza, E. Santos Corralizaa, I.J. Pastor Encinasb y A. Fuertes Martína a
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Servicio de Medicina Interna II. Unidad de Alcoholismo. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.
Introducción La hepatotoxicidad se define como el daño hepático producido como consecuencia de la exposición a un agente no infeccioso o xenobiótico (sustancia de origen externo con actividad biológica). Se incluyen dentro de los xenobióticos el alcohol, los medicamentos, los productos de herboristería, las drogas recreativas, las toxinas vegetales y los tóxicos industriales. La hepatotoxicidad por alcohol se considera en otro apartado de esta monografía, por lo que sus mecanismos no se tratan aquí. La distinción entre daño y función es importante, ya que la enfermedad clínicamente significativa aparece cuando se afecta la funcionalidad1. Un panel de expertos americanos y europeos estableció en 1989 unos criterios bioquímicos para definir la existencia de daño hepático: alanino aminotransferasa (ALT) o bilirrubina conjugada, dos veces superiores al rango normal o un aumento conjunto de ALT, fosfatasa alcalina (FA) y bilirrubina total, siempre que alguna de éstas sea superior en dos veces al límite alto de la normalidad. Dichos criterios fueron complementados en una conferencia de la Food and Drug Administration (FDA) de febrero de 2001, en la que se estableció que para hablar de daño hepático debe existir una ALT superior a tres veces el rango normal, una FA dos veces superior al límite normal o una bilirrubina total dos veces superior al límite normal, asociada a elevación de ALT o FA. Tiene interés reconocer los distintos patrones, ya que los diferentes xenobióticos tienen tendencia a reproducir un determinado patrón, aunque esto no ocurra en todas las ocasiones. De todas formas, hay que tener en cuenta que el daño hepático definido como elevación de las transaminasas, no siempre indica lesión hepática, ya que el hígado presenta una gran capacidad de tolerancia adaptativa (tal y como se observa con la exposición a algunos fármacos, como la isoniacida o la tacrina). Los test que tienen únicamente en cuenta parámetros de daño hepático no son buenos predictores de gravedad. Como
PUNTOS CLAVE Concepto. La hepatotoxicidad se define como el daño hepático secundario a la exposición a un agente no infeccioso o xenobiótico (alcohol, medicamentos, productos de herboristería, drogas recreativas, toxinas vegetales o tóxicos industriales) • Es clínicamente significativa cuando hay deterioro funcional. Epidemiología. La incidencia real de hepatotoxicidad es desconocida, pero las hepatitis tóxicas suponen el 10% de las hepatitis en adultos • El riesgo de hepatotoxicidad de la mayoría de los fármacos oscila entre 1 caso por 10.000-100.000, pero su estudio está justificado porque las lesiones pueden ser graves, además pueden existir implicaciones legales e implicaciones económicas para la industria farmacéutica • En el caso de las plantas medicinales su interés viene dado porque su uso alcanza hasta un 25% del mercado de productos terapéuticos sin receta médica. Toxicidad por fármacos. Existen unos patrones específicos de toxicidad, dependiendo de la organela afectada • La muerte hepatocelular se puede producir por dos mecanismos: apoptosis o necrosis • En el primero, se mantiene íntegra la membrana citoplasmática, se consume ATP y conlleva escasa respuesta inflamatoria; en cambio, en el segundo, hay pérdida de la integridad de la membrana • El daño hepático se clasifica en predecible, que es dosis dependiente e impredecible, basado en la susceptibilidad individual al fármaco. Factores de riesgo. La aparición de toxicidad hepática depende de dos tipos de factores, los relacionados con las características químicas del fármaco y especialmente los dependientes del propio paciente: edad, género, estado nutricional, enfermedades concomitantes, polimedicación y genética • Este último factor es muy relevante, ya que parece existir una predisposición genética para el desarrollo de hepatotoxicidad asociada a la existencia de polimorfismos en los genes que codifican las enzimas que intervienen en el metabolismo hepático de los medicamentos.
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primeros indicadores de hepatotoxicidad pueden aparecer síntomas vagos tales como anorexia, náuseas, dolor en el hipocondrio derecho y la aparición de orina oscura. Pero se debe sospechar hepatotoxicidad cuando a esta sintomatología se asocia daño hepático (afectación bioquímica) y especialmente cuando aparece también afectación de la función hepática (alteración de la bilirrubina total o conjugada, la albúmina y el tiempo de protrombina).
Epidemiología Se desconoce la incidencia real de la hepatotoxicidad. En la de etiología medicamentosa hay que tener en cuenta que no existen estudios prospectivos que permitan identificar los casos asintomáticos, pero las hepatitis tóxicas suponen en los países occidentales del 2 al 5% de todas las enfermedades del hígado y el 10% de los casos de hepatitis en adultos (en los mayores de 50 años suponen más del 40% de los casos)2. Se estima que, aproximadamente, 1 de cada 100 pacientes ingresados en un servicio de medicina desarrolla daño hepático inducido por fármacos durante su período de hospitalización. La hepatotoxicidad supone la causa más frecuente de retirada de un fármaco del mercado, y su incidencia se mantiene constante a pesar de la retirada del mercado de fármacos por este motivo, ello es debido a la continua introducción de nuevos medicamentos. El interés por el estudio de la hepatotoxicidad por fármacos está justificado por las siguientes razones: a) las lesiones pueden ser graves e incluso mortales, b) pueden existir implicaciones médico-legales, y c) siempre hay implicaciones económicas para la industria farmacéutica que comercializó el fármaco. Otro punto de interés son las plantas medicinales y su potencial hepatotóxico. El mercado de las plantas medicinales está en aumento desde hace años, tanto en Europa como en Norteamérica, alcanzando hasta un 25% del mercado de productos terapéuticos sin receta médica (en general, para el tratamiento de procesos menores). En parte, esta situación se justifica por la creencia general de que estos productos son inocuos, por su supuesto carácter natural. Es importante resaltar que su consumo no suele estar registrado en la historia clínica del paciente. En un estudio observacional realizado en Atención Primaria en la Comunidad Valenciana se demostró que 1 de cada 5 pacientes consumía hierbas medicinales simultáneamente con medicamentos, con el consiguiente riesgo de efectos adversos e interacciones. Su uso habitualmente se justificaba por “gusto” y para el tratamiento de problemas gastrointestinales menores (estomacales, estreñimiento)3. Las hierbas medicinales más consumidas eran la manzanilla y el poleo (con casos descritos en la literatura médica de necrosis hepática). En estudios realizados en atención especializada la situación es parecida. En una encuesta realizada en el Hospital Puerta de Hierro de Madrid, el 22% de los pacientes reconocía tomar alguna sustancia sin calificación de especialidad farmacéutica. Por otra parte, no existe un programa de vigilancia postcomercialización de estos productos, por lo que la incidencia real de efectos adversos es desconocida, aunque existen publicaciones cada vez más frecuentes de 612
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reacciones adversas, interacciones con medicamentos e intoxicaciones por contaminantes. Antes de 1996 se habían notificado a la Organización Mundial de la Salud (OMS) 5.000 reacciones adversas y entre 1993 y 1998 se comunicaron a la FDA 2.621 efectos adversos, de ellos 101 muertes. La hepatotoxicidad en relación con otros productos tales como setas, drogas recreativas o tóxicos industriales es también de interés, en el último caso especialmente por su relación con la medicina laboral.
Toxicidad por fármacos De entre todas las causas de hepatotoxicidad, la de mayor interés por su importancia en la clínica y sus implicaciones económicas es la producida por fármacos. El potencial hepatotóxico de un fármaco es difícilmente detectable en los ensayos clínicos efectuados para conseguir su autorización comercial, ya que el riesgo de hepatotoxicidad de la mayoría de ellos es muy bajo, oscila entre 1 caso por cada 10.000 y 1 por cada 100.000, e incluso menor (1 caso por millón) y los ensayos se efectúan con cohortes de unos 2.000 a 5.000 sujetos, que además no presentan patologías concomitantes. En los últimos años se han publicado diferentes estudios epidemiológicos acerca de este problema, de los cuales cabe destacar los siguientes: uno español4 que recoge la incidencia de hepatotoxicidad en un registro regional en el sur de nuestro país, durante un período de diez años (1994-2004). Estiman una incidencia anual de hepatotoxicidad de unos 34 casos por millón de habitantes, con una incidencia anual de reacciones graves (aquellas que afectaban a la supervivencia, requerían hospitalización o producían incapacidad permanente o muerte) del 16,6 por millón de habitantes. Los grupos farmacológicos más implicados fueron los antiinfecciosos (32%), fármacos del sistema nervioso central (17%), musculoesquelético (17%) y gastrointestinales (10%). La amoxicilina-clavulánico fue el fármaco responsable del mayor número de casos. Dieciocho pacientes presentaron fallo hepático fulminante, doce murieron y 6 recibieron un trasplante hepático. En el grupo de pacientes con fallo hepático fulminante había predominio del sexo femenino, daño hepatocelular y niveles elevados de bilirrubina en plasma Björsson y Olsson5, revisando todos los casos sospechosos de reacciones hepáticas adversas a fármacos con desenlace fatal recibidas por el centro colaborador de la OMS en Uppsala (Suecia), desde 1968 hasta 2003, encontraron que la media de edad de los pacientes era de 45 años y un 50,4% eran mujeres. Los grupos farmacológicos más frecuentemente implicados fueron los analgésicos, los antirretrovirales, los anticonvulsivantes y los antibacterianos. El fármaco más frecuentemente registrado fue el paracetamol, con el 93% de los casos en EE. UU. La troglitazona, que fue el segundo fármaco en frecuencia sospechoso de causar muerte por fallo hepático, fue retirada del mercado en 1999 en el Reino Unido y en 2000 en EE. UU. El único AINE con más de 50 reacciones hepáticas fue el diclofenaco. Un reciente estudio francés6 encontró una incidencia anual de unos 14 casos de hepatotoxicidad por fármacos por
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cada 100.000 habitantes, no encontrando diferencias entre las áreas rural y urbana. Los fármacos más implicados fueron antiinfecciosos, psicotropos, hipolipemiantes y antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Sus resultados sugieren que el número de reacciones hepáticas adversas en Francia en un año serían de unos 8.000 casos, cuando de forma espontánea únicamente se notifican a las autoridades unos 400 o 500, por lo que la hepatotoxicidad sería unas 16 veces superior al número de notificaciones espontáneas. Por último, un estudio estadounidense publicado en 20027 encuentra que la sobredosificación de paracetamol fue la causa más frecuente de hepatotoxicidad por fármacos, implicada en el 39% de los casos. Como dato interesante apuntan que fue preciso realizar un trasplante sólo al 6% de los pacientes de este grupo, mientras que se realizaron en el 53% del grupo de hepatotoxicidad inducida por otros fármacos. La FDA, en respuesta a la preocupación pública que conlleva para la salud fármacos ya aprobados, realizó un convenio a finales de 2004 con el Instituto de Medicina de la Academia Nacional de las Ciencias, para evaluar la seguridad de dichos fármacos y llevar recomendaciones al Congreso para mejorar un uso seguro, este convenio finalizó con la publicación de un libro en 2007 (disponible en: www.nap.edu)8.
Metabolismo hepático de los fármacos La mayoría de estos tóxicos son productos lipofílicos, por lo que atraviesan la barrera intestinal y pueden difundir al interior de las células a través de las membranas fosfolipídicas, interfiriendo en el metabolismo celular y lesionando estructuras vitales. El hígado participa de forma decisiva en la anulación de dicha toxicidad. Mediante diversas transformaciones los hace hidrosolubles, con lo cual se facilita su excreción por la bilis o la orina. El metabolismo hepático se produce en fases sucesivas (fig. 1). La primera tiene lugar en el retículo endoplásmico liso, donde están las enzimas de la superfamilia de los citocromos P450 (CYP) y del sistema microsomal monooxigenasa, que introducen radicales hidrófilos mediante procesos de oxidación, hidroxilación e hidrólisis. Estos procesos son inespecíficos (por lo que la exposición a un xenobiótico determinado induce la hipertrofia de los sistemas enzimáticos implicados en su biotransformación o inducción enzimática, lo que a su vez facilita la catabolización de otras sustancias. Este fenómeno ayuda a entender algunas interacciones entre fármacos). La eficacia de esta primera fase no es completa. Tras ella, es frecuente que se generen metabolitos aún más reactivos y tóxicos que el original, moléculas electrofílicas o radicales libres, que alteran las macromoléculas celulares, incluidos los fosfolípidos de membrana, el ADN y los sistemas de reparación celular. Por esta razón, en el proceso de desintoxicación se requiere una segunda fase en la que los metabolitos resultantes de la primera se unen a diferentes moléculas endógenas (ácido glucurónico, glicina, glutamina, ácido mercaptúrico, radicales metilo, acilo, sulfatos, etc.). Los productos ahora resultantes son hidrosolubles; en general carecen de reactividad y toxicidad y se eliminan fácil-
Fase I
Fármaco
Enzimas CYP
Fase II
Metabolito Transferasas activo
Fármaco conjugado
Lesión hepática
Fig. 1 Metabolismo hepático de los fármacos. Se produce en varias fases. La primera tiene lugar en el retículo endoplásmico liso, intervienen las enzimas de la superfamilia del citocromo P450 (CYP) y se introducen radicales hidrófilos. Tras esta fase es frecuente que se produzcan metabolitos más reactivos y tóxicos que el original; que en una segunda fase se unen a diferentes moléculas endógenas (ácido glucurónico, glicina, glutamina, etc.). Los productos finales hidrosolubles carecen, en general, de reactividad y toxicidad y se eliminan fácilmente por vía biliar o renal.
mente por vía biliar o renal. Esta segunda fase se realiza en los microsomas, el citosol y las mitocondrias, con la participación de glucuroniltransferasas, GHS-S-transferasas, sulfotransferasas, N-acetiltransferasas, etc.9. La tercera fase es la ruta de eliminación que viene determinada por los transportadores excretores de los hepatocitos canaliculares y de la membrana sinusoidal10. Las enzimas CYP desempeñan un papel esencial en la biotransformación de xenobióticos y en la hepatotoxicidad por fármacos. Su expresión está determinada genéticamente, pero en ella también intervienen otros factores. El carácter genético de la expresión de estas enzimas explica que sólo algunos individuos presenten susceptibilidad a determinados fármacos. Por otro lado, la intensidad de la reacción adversa al fármaco puede variar mucho de unos sujetos a otros. Las enzimas CYP se expresan preferentemente en los hepatocitos pericentrales, lo que explica la frecuente localización de las lesiones en la zona 3 del acino lobulillar.
Patogenia de la toxicidad hepática La muerte hepatocelular es la causa de las manifestaciones clínicas de la hepatitis inducida por fármacos. La muerte celular se puede producir por dos mecanismos: apoptosis o necrosis. La primera consiste en un proceso de desensamblaje programado que precisa el uso de ATP (adenosintrifosfato) y que produce la fragmentación celular en cuerpos apoptóticos, manteniéndose intacta la membrana plasmática. Los cuerpos apoptóticos son eliminados rápidamente por la fagocitosis, de ese modo dejan poco sustrato para una respuesta inflamatoria11. La necrosis implica una importante pérdida de función mitocondrial con depleción de ATP y pérdida de la homeostasis iónica, que origina hinchazón celular y lisis. La pérdida de la integridad de membrana es una característica esencial para distinguir la apoptosis de la necrosis. En ciertos casos, una apoptosis masiva puede sobrepasar la capacidad fagocítica del hígado, causando inflamación y necrosis secundaria. Medicine. 2008;10(10):611-8
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Apoptosis. Vía de las caspasas La apoptosis es ejecutada por las caspasas (proteasas aspartato espeFármaco cíficas cisteina-dependientes), que son enzimas proteolíticas. Estas enzimas existen como zimógenos, cuya activación ocurre por autoactivación o activación por otras casMitocondria Metabolito Hepatocitos Hapteno reactivo pasas. La cascada de las caspasas es Unión Respuesta promovida por las iniciadoras (cascovalente inmune adaptativa pasas 8 y 9) y termina con las ejeEstrés oxidativo cutoras (caspasas 3, 6 y 7). “Peligro” Estrés/Muerte celular En los hepatocitos, la activaRecuperación (leve) Adaptación ción de las caspasas ejecutoras requiere mecanismos de amplificaCitocinas NK/NKT ción. El principal participante en Kuppfer PMN estos mecanismos de amplificación es la mitocondria, que libera proSistema Proinflamatorios Antiinflamatorios teínas activadoras de las caspasas inmunitario innato del espacio intermembrana al citoplasma. La liberación de estas proDaño hepático Reparación Recuperación teínas intermembrana (citocromo C, Smac, factor inductor de apoptosis) requiere un incremento en la permeabilidad de la membrana miFig. 2. Patogénesis de la hepatotoxicidad. El daño hepático inicialmente depende de la aparición de estrés y muerte celular producidos por el fármaco o sus metabolitos reactivos. Este estrés o muerte celular puede tocondrial externa. El grado de conducir a la recuperación celular o activar al sistema inmune innato. El balance entre sustancias pro y antipermeabilidad de la membrana miinflamatorias del sistema inmune innato determina si aparece daño hepático o hay reparación celular. tocondrial depende del balance enNK/NKT:células natural killer/T natural killer; PMN: polimorfonucleares. Modificada de Gunawan B, et al10. tre factores proapoptóticos y antiapoptóticos. El estímulo que inclina la influencia Bcl2 en la dirección proapoptótica y aumenta la permeabilidad mitocondrial puede nacer en la superficie celular apoptosis en el hepatocito, mediada por el receptor Fas. En (vía extrínseca) o dentro de la célula (vía intrínseca). algunos casos la haptenización puede ser insuficiente como La vía extrínseca comienza con la activación de un redesencadenante de respuesta inmune, o puede inducir una ceptor de muerte en la superficie celular. Los principales respuesta inmune no patogénica (por ejemplo, presencia frereceptores de muerte celular en el hígado son el receptor-1 del cuente de anticuerpos anti-CYP2E1 en anestesiólogos exfactor de necrosis tumoral (TNF-R1) y el Fas que, al unirse puestos a halotano). Para el desarrollo de una respuesta al TNF y al Fas ligando respectivamente, activan la cascada inmune se requeriría un factor coestimulador, también de las caspasas. Esta activación de la vía extrínseca inducida llamado “señal de peligro”. La señal de peligro puede ser un por fármacos es mediada por el sistema inmune. El TNF-R1 daño hepático leve subyacente o una infección o inflamación y Fas son activados respectivamente por los sistemas inmucoexistentes; así, la hepatotoxicidad por mecanismo inmune nes innato y adaptativo. El TNF es liberado por las células es más frecuente en los pacientes con infección por virus de de Kuppfer y las células natural killer. Los fármacos y sus mela hepatitis B (VHB) y C (VHC) y de la inmunodeficiencia tabolitos pueden inducir un incremento en la producción de humana (VIH). TNF o una sensibilización a su acción (fig. 2). El último meLa vía intrínseca es independiente del sistema inmune y canismo ha sido atribuido a la toxicidad por paracetamol. es producida por el daño directo producido por los fármacos Hay 2 mecanismos por los cuales los hepatocitos pueden o sus metabolitos a las organelas celulares. sensibilizarse a los efectos del TNF, el primero implica la inLa interacción de los miembros de la familia Bcl2 proahibición del factor nuclear  y el segundo involucra a la depoptóticos (Bid, Bax, Bak, Bmf y Bim) y los antiapoptóticos pleción de glutatión. (Bcl-2, Bcl-xL) regulan la permabilidad de la membrana10. Una vez que los miembros proapoptóticos de la familia Los productos de bajo peso molecular habitualmente no Bcl2 son activados por la vía intrínseca o extrínseca, se proson inmunógenos, pero pueden actuar como haptenos y duce una permeabilización de la membrana mitocondrial exunirse covalentemente a proteínas hepáticas, como las enziterna y se liberan el citocromo c, Smac y factor inductor de mas CYP, alterando su conformación (haptenización) y orila apoptosis que inducen la cascada de las caspasas. ginando neoantígenos. El sistema inmune innato reconoce En resumen, la intervención del sistema inmune condiestas proteínas alteradas por medio de los macrófagos. Las ciona apoptosis por la vía extrínseca; un moderado estrés oxicélulas citotóxicas CD8 presentan el Fas ligando una vez han dativo condiciona apoptosis por la vía intrínseca, y un grave reconocido el neoantígeno/MHC clase I, induciendo la 614
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estrés oxidativo produce una profunda pérdida de la función mitoP450 condrial con depleción de ATP, Droga Membrana pérdida de la homeostasis iónica y lisis celular por necrosis. Un hallazCanalículos 1 2 biliares go clave de la necrosis es la participación de la permeabilidad mitoRetículo 3 endoplasmático condrial de transición (mPT), un poro en la membrana mitocondrial Célula T Vesícula citolítica interna que se abre en respuesta a especies reactivas de oxígeno y calcio. La apertura de estos poros lide4 ra el colapso de la función mitocondrial, un paso clave en el desarrollo Hepatocito de necrosis en la hepatotoxicidad inducida por paracetamol12. Así pues, existen al menos 6 Triglicéridos mecanismos que afectan al hepatocito para producir el daño hepátiApoptosis 6 co13, con unos patrones específicos Mitocondria Caspasas 5 dependiendo de la organela afectada (fig. 3): TNF receptor, Fas 1. Si se afectan las enzimas del citocromo P450 se produce la unión Fig. 3. Existen al menos 6 mecanismos de daño hepático, dependiendo de la organela afectada. 1. La unión covalente del fármaco a proteínas del fármaco a las fibras de actina en la superficie del hepatocito induce lisis celular. 2. En las colestasis intracelulares originando la disfunafectación de filamentos de actina de los canalículos biliares. 3 y 4. Si se forman complejos fármaco-enzima se puede inducir formación de anticuerpos o una respuesta citotóxica directa. 5. Activación de la casción intracelular, con pérdida de la cada de las caspasas a través del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa o Fas. 6. Afectación mihomeostasis cálcica intracelular, tocondrial tanto a nivel de la beta-oxidación como a nivel de las enzimas de la cadena respiratoria. que produce el desensamblaje de Modificada de Lee W13. las fibras de actina en la superficie del hepatocito, originando así la lisis celular. 2. En las enfermedades colestásicas el desensamblaje de los metabolizarse los ácidos grasos libres y por la pérdida de la filamentos de actina ocurre cerca de los canalículos, la porción respiración aeróbica, aparece acumulación de lactato, triglicelular especializada en la excreción de la bilis. Existen tamcéridos y especies reactivas de oxígeno. Las especies reactibién defectos genéticos en los transportadores como ocurre en vas de oxígeno pueden dañar el ADN mitocondrial. Este pala proteína 3 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP3), trón de lesión es característico de una amplia variedad de que condiciona colestasis en el embarazo o durante el trataagentes, incluyendo, entre ellos, a los inhibidores de la transmiento con fármacos que contienen estrógenos. criptasa inversa análogos de nucleósidos (que se unen direc3 y 4. Los fármacos habitualmente son moléculas de bajo tamente al ADN mitocondrial), el ácido valproico, tetraciclipeso molecular, por lo cual difícilmente inducen una resnas y ácido acetilsalicílico. puesta inmune. Pero durante la biotransformación hepática se pueden crear nuevas moléculas por la unión covalente del Mecanismos patogénicos de la hepatotoxicidad fármaco a la enzima, originándose así neoantígenos. Estos complejos enzima-fármaco pueden migrar a la superficie ceLesiones predecibles (hepatotoxinas intrínsecas) lular transportados por vesículas y pueden inducir la formaEn unos casos los metabolitos reactivos se forman en todos ción de anticuerpos (originándose citotoxicidad mediada por los individuos que se exponen al xenobiótico, por lo que se anticuerpos) o inducir una respuesta citotóxica directa metrata de lesiones tóxicas predecibles que tienen las mismas diada por células T. características que las de los tóxicos directos. Es decir, se re5. Con la activación del receptor TNF alfa o el Fas, se aclacionan con la dosis del tóxico, se producen en todos los sutiva la cascada de las caspasas que condiciona la muerte celujetos expuestos, se pueden reproducir en animales de experilar programada o apoptosis. mentación y aparecen tras un período de incubación muy 6. Otra organela que puede afectarse es la mitocondria, breve. Ejemplo de este tipo de lesiones son las producidas así ciertos fármacos inhiben la función mitocondrial por un por el paracetamol. efecto dual, tanto a nivel de la beta-oxidación (interfiriendo con la producción de energía por la inhibición de la síntesis Lesiones impredecibles (hepatotoxinas idiosincrásicas) de nicotinamida adenina dinucleótido y flavina adenina diEn estos casos la reacción tóxica se presenta sólo en unos ponucleótida, con disminución de la producción de ATP) como cos individuos, en menos de una por cada 10.000 personas a nivel de las enzimas de la cadena respiratoria. Al no poder Medicine. 2008;10(10):611-8
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expuestas, no son reproducibles en el animal de experimentación, no guardan relación con la dosis del fármaco y, en general, no existe un período de latencia largo entre la toma del fármaco y la aparición de las lesiones. Están basadas en la susceptibilidad individual al fármaco. Esta susceptibilidad se debe, en unos casos, a que en esos individuos el xenobiótico sigue un metabolismo peculiar, anormal, que da lugar a la formación de un metabolito tóxico (idiosincrasia metabólica), y en otros casos la susceptibilidad individual se debe a que en los individuos susceptibles se produce una reacción inmune que provoca las lesiones (susceptibilidad inmunológica). En estos últimos, la toxicidad hepática va precedida o acompañada de cambios clínicos o analíticos que sugieren la participación de mecanismos inmunológicos (fiebre, exantema, eosinofilia, etc.). Esta reacción, en algunos casos, se justifica por la unión del metabolito a proteínas celulares, dando lugar a la formación de neoantígenos. Cuando se sitúan en la superficie celular, cerca de una molécula HLA I, pueden provocar una respuesta linfocítica citotóxica que da lugar a las lesiones hepáticas. En otros enfermos, la lesión simula las características de las hepatitis autoinmunes con aparición de anticuerpos antiorgánulos. Durante la biotransformación de esos fármacos por sus correspondientes enzimas CYP se producen metabolitos reactivos que permanecen unidos a los citocromos que los han generado. Estos citocromos modificados, antigénicos, determinan la respuesta inmunológica con la aparición de los autoanticuerpos y la hepatitis autoinmune. Las consecuencias de las agresiones son variadas e incluyen la degeneración grasa y la necrosis hepatocelular, la hiperbilirrubinemia no conjugada y la colestasis. Algunas de ellas están involucradas en la carcinogénesis hepática. La gravedad del daño provocado por los xenobióticos depende a su vez de muchos factores, entre los que destacan la cantidad de tóxico, su vida media, la eficacia del sistema biotransformador o la capacidad adaptativa de las células14,15.
Factores de riesgo de hepatotoxicidad La aparición de toxicidad hepática inducida por tóxicos depende de dos tipos de factores: aquellos relacionados con las características químicas del fármaco, y los dependientes del propio paciente (el consumo asociado de otras drogas y/o alcohol, la edad, el género, la existencia de enfermedades concomitantes y especialmente factores genéticos). Estos últimos son más frecuentes y revisten mayor importancia. El conocimiento e identificación precoz de dichos factores de riesgo resulta crucial para prevenir la aparición de reacciones tóxicas16.
Factores relacionados con el fármaco Son importantes tanto la composición química como la estructura molecular del fármaco. El ácido tienílico no produce toxicidad hepática directa, pero puede desencadenar una hepatitis similar a la autoinmune (con positividad de anticuerpos anti-LKM tipo 2) por un mecanismo inmunoalérgi616
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co. Sin embargo, un enantiómero del mismo sí posee toxicidad directa y carece de actividad inmunoalérgica17.
Factores relacionados con el paciente Edad La incidencia de reacciones adversas es 2-3 veces más frecuente en ancianos que en el resto de la población. Generalmente son reacciones dosis-dependientes que se asocian a la mayor prescripción del fármaco, al uso concomitante de otros fármacos, y a la existencia de enfermedades intercurrentes, junto a las diferencias en la biodisponibilidad y metabolismo de los fármacos. Por otra parte, la gravedad del efecto tóxico también parece aumentar con la edad, lo que conlleva un peor pronóstico y un aumento de la mortalidad18. La edad en la que comienza a incrementarse el riesgo de sufrir hepatotoxicidad inducida por fármacos parece estar en torno a los 4060 años, sobre todo en el caso del uso de algunos fármacos como son la isoniacida, el halotano o la clorpromacina15,19. Sin embargo, dentro de los patrones anatomopatológicos de daño hepático, el patrón hepatocelular, que se relaciona con una mayor gravedad, parece estar inversamente relacionado con la edad4. Asimismo, existen algunas excepciones, como es el caso de la toxicidad asociada al consumo de té verde chino (Camellia sinensis), que se da en menores de 40 años, por ser esta franja poblacional quien más lo consume20. En la infancia, la hepatotoxicidad es menos frecuente, porque debido al incremento de las vías metabólicas oxidativas, los niños metabolizan los fármacos con mayor rapidez. Sin embargo, y pese a los aspectos anteriores, los niños pueden ser más vulnerables a la aparición de toxicidad hepática debido a las diferencias metabólicas, farmacocinéticas, farmacodinámicas y a los problemas de dosificación. Bien conocida es la asociación del ácido acetilsalicílico al síndrome de Reye, así como la toxicidad hepática por halotano, ácido valproico o carbamacepina21. En el caso del paracetamol, la incidencia de toxicidad parece ser menor que en los adultos22, probablemente debido a que toleran dosis más elevadas porque presentan mayor concentración de glutatión. Género En general, las mujeres parecen tener un mayor riesgo de desarrollo de toxicidad hepática, que puede expresarse tanto en forma de hepatitis aguda, como de hepatitis crónica activa por fármacos como alfametildopa o nitrofurantoína15. Aunque se desconocen las causas de esta mayor susceptibilidad, se postula que podría estar relacionada con el menor peso medio de las mujeres, las diferencias metabólicas o con factores hormonales23,24. Además, recientes estudios han asociado el sexo femenino (junto con el patrón hepatocelular y los niveles de bilirrubina plasmáticos elevados) con la mayor probabilidad de desarrollo de un fallo hepático fulminante4. El embarazo también podría ser un factor de riesgo, y se han observado casos graves de hepatitis inducidas por tetraciclinas intravenosas en estos casos1,15. Las alteraciones vasculares por azatioprina y las reacciones por tóxicos ocupacionales también parecen ser más frecuentes en el sexo masculino15.
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Estado de nutrición El estado nutricional podría influir en el riesgo de desarrollo de hepatotoxicidad, debido a modificaciones enzimáticas y a la mayor susceptibilidad provocada por la metamorfosis grasa que se asocia a algunas deficiencias nutricionales. Un reciente estudio ha relacionado la existencia de hígado graso no alcohólico en pacientes obesos de mediana edad, con la aparición de daño hepático inducido por drogas25. Asimismo, la obesidad se relaciona con un mayor riesgo de toxicidad por halotano, metotrexate y paracetamol15. En el otro extremo, la malnutrición es común en la enfermedad hepática grave26. El ayuno aumenta el riesgo de toxicidad por paracetamol, tioacetamida y bromobenceno15. En pacientes con anorexia nerviosa, el estrés oxidativo parece estar relacionado con el daño hepático27. Recientes estudios han relacionado el déficit de sustancias con la toxicidad hepática por drogas, como es el caso de la carnitina, cuyo déficit precipita la hepatotoxicidad mediada por cisplatino en ratas28. Enfermedades concomitantes La existencia de enfermedades preexistentes también puede influir en el riesgo de toxicidad hepática, lo que parece evidente en el caso de algunas enfermedades endocrinológicas, infecciones virales, alteraciones inmunitarias o hepatopatías previas. En el caso de las alteraciones hormonales, el hipertiroidismo aumenta la hepatotoxicidad por halotano15, mientras que el hipotiroidismo es un factor protector (así, el propiltiouracilo ejerce un efecto protector sobre la toxicidad por paracetamol). En situaciones experimentales, los glucocorticoides incrementan la toxicidad hepática del tetracloruro de carbono, mientras que con la adrenalectomía ocurre lo contrario. La diabetes mellitus es un factor de riesgo para el desarrollo de toxicidad por etionamida y metotrexate, y la administración de glucosa también aumenta el riesgo, debido a que la lesión del hepatocito disminuye la respuesta de regeneración del hígado17. Hay una evidencia reciente de aumento de daño hepático inducido por tóxicos en pacientes con infecciones virales como el VIH, VHB o VHC16. En el caso de la hepatitis B esta relación únicamente se ha constatado de forma experimental. La infección por el VIH aumenta el riesgo de hepatotoxicidad por cotrimoxazol15. Un tercio de los individuos con infección por el VIH presentan hepatotoxicidad tras iniciar el tratamiento antirretroviral. Por este motivo, se recomienda una monitorización cuidadosa en estos pacientes, sobre todo si presentan una coinfección por el VHB y/o VHC13. Los enfermos con lupus eritematoso sistémico (LES) o artritis reumatoide juvenil tienen predisposición a padecer toxicidad hepática por salicilatos, y en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o insuficiencia renal, existe mayor riesgo de hepatotoxicidad para diversos medicamentos18. Actualmente se debate si la existencia de hepatopatía previa se relaciona con el riesgo de toxicidad por fármacos. Según algunos autores, no existen evidencias que justifiquen una mayor susceptibilidad; sin embargo, para otros el daño hepático previo interfiere en el metabolismo de muchos me-
dicamentos o altera su farmacodinámica, por lo que a pesar de que la reacción tóxica puede ser más difícilmente identificable, sí que parece estar aumentado el riesgo. Finalmente, aunque cabría esperar una disminución de la probabilidad de reacciones tóxicas cuando la función hepática está dañada como consecuencia de la disminución de la actividad enzimática, muchos sistemas enzimáticos están preservados incluso en la hepatopatía avanzada, y por ello, aunque no todos los pacientes con enfermedad hepática tienen mayor riesgo de daño tóxico, sí existen algunas excepciones: la hepatitis C aumenta el riesgo de enfermedad venooclusiva tras una terapia mieloablativa, los individuos con infección por el VIH y coinfección por el VHB y/o VHC son más susceptibles de toxicidad por el tratamiento antirretroviral, y en pacientes con cirrosis estable, el uso de tóxicos aumenta el riesgo de descompensación13. El consumo de etanol produce una importante modificación en la biotransformación hepática por inducción enzimática y reducción de la síntesis de glutatión. De este modo, podría aumentar la toxicidad de otras drogas como el paracetamol, la cocaína, la isoniacida o el metotrexate. Polimedicación En la mayor parte de los casos de toxicidad hepática inducida por drogas (87%), existe asociación de dos o más fármacos, especialmente en ancianos19. La hepatotoxicidad por valproato aumenta con la ingesta de fenitoína o fenobarbital (inductores del CYP). También se potencia la toxicidad con la combinación rifampicina-isoniacida y el fenobarbital puede inducir hepatotoxicidad por antidepresivos15. Genética Parece existir una predisposición genética para el desarrollo de hepatoxicidad, asociada a la existencia de polimorfismos en los genes que codifican enzimas que intervienen en las fases I y II del metabolismo hepático de los medicamentos. Algunas de las enzimas de la superfamilia del citocromo P-450 (CYP), que intervienen en la fase I, como CYP2E1, CYP2D6, CYPC2 y CYPC19 presentan polimorfismos, y algunas de las enzimas que intervienen en la fase II como la N-acetil-transferasa 2 (NAT2), la glutatión sintetasa, las glutatión-Stransferasas GSTM1 y GSTT1 o la tiopurina-S-metil-transferasa (TPMT) son también polimórficas. Estos polimorfismos son funcionantes y modifican la expresión o la actividad de dichas enzimas, lo que explica las diferencias interindividuales en la respuesta a medicamentos. También se ha descrito el desarrollo de hepatotoxicidad asociada a algunos antígenos de histocompatibilidad como el HLA A11 Y HLA DR614,15,29.
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