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Factores predictivos de supervivencia en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2009;133(9):333–336
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original breve
Factores predictivos de supervivencia en pacientes con fibrosis pulmonar idiopa´tica A´lvaro Casanova a,, Rosa Marı´a Giro´n a, Marı´a Molina b,c, Antonio Xaubet b,c y Julio Ancochea a a b c
˜a Servicio de Neumologı´a, Hospital de la Princesa, Madrid, Espan ˜a Servicio de Neumologı´a, Hospital Clı´nico de Barcelona, Barcelona, Espan ˜a Centro de Investigaciones Biome´dicas en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Espan
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 13 de mayo de 2008 Aceptado el 12 de enero de 2009 On-line el 19 de mayo de 2009
Fundamento y objetivo: Determinar la supervivencia y los factores predictivos de supervivencia en un grupo de pacientes fallecidos por fibrosis pulmonar idiopa´tica (FPI). Pacientes y me´todo: Se incluyo´ en el estudio a 29 pacientes con FPI controlados en una unidad monogra´fica ˜ os 2001 y 2006. Se analizo´ el tiempo transcurrido desde la fecha del y que fallecieron entre los an diagno´stico hasta el fallecimiento. Los factores predictivos analizados fueron edad al diagno´stico, sexo, ha´bito taba´quico, asociacio´n de enfisema a la fibrosis y para´metros funcionales respiratorios al diagno´stico. Resultados: Los pacientes tenı´an una edad media de 69,7 an˜os, 16 eran varones (55,2%) y la mediana de supervivencia desde el diagno´stico fue de 28,47 meses (intervalo de confianza del 95%: de 20,44 a 36,5). So´lo hubo diferencia estadı´sticamente significativa entre la mediana de supervivencia de los pacientes ˜ os (22,40 meses) frente a los menores de 65 an ˜ os (56,37 meses) (po0,001). mayores de 65 an ´n: La mediana de supervivencia de los pacientes con FPI es baja, lo que implica la necesidad de Conclusio seguir investigando y encontrar estrategias terape´uticas ma´s selectivas y eficaces que las actuales. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan
Palabras clave: Fibrosis pulmonar idiopa´tica Enfermedad pulmonar intersticial difusa Supervivencia Factores predictivos de supervivencia
Predictive factors for survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis A B S T R A C T
Keywords: Idiopathic pulmonary fibrosis Interstitial lung disease Survival Determinants of survival
Background and objective: To determine the median survival and determinants of survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Patients and method: We retrospectively evaluated 29 IPF patients who died in the pneumology department between 2001 and 2006. Data from the time of diagnosis until death were analysed. Determinants of survival including age at diagnosis, gender, history of cigarette smoking, fibrosisemphysema association, and lung function tests were analysed. Results: The mean age at diagnosis was 69.7, 16 patients were men (55.2%). The median survival time, from the time of diagnosis, was 28.47 months (20.44–36.5 IC95%). There was a significant difference in survival between age groups. The median survival time in patients older than 65 years was 22.40 months and in patients younger than 65 years it was 56.37 months (po0.001). There was no significant difference in survival when other determinants of survival. were evaluated. Conclusion: The median survival of IPF patients is low. It is necessary to continue investigating to find more effective and selective therapeutic strategies. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2008 Elsevier Espan
Introduccio´n Entre las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), la fibrosis pulmonar idiopa´tica (FPI) es la ma´s frecuente. La prevalencia estimada es de 4,6 a 7,6 por 100.000 habitantes por ˜ o. Dentro de las neumopatı´as intersticiales idiopa´ticas es la de an
Autor para correspondencia.
´nico: [email protected] (A. Casanova). Correo electro
peor prono´stico. Trabajos cla´sicos, como el de Turner-Warwick et al en 1980 que estudiaron retrospectivamente 220 casos de FPI, estimaban una supervivencia de un 50% de los pacientes a los 5 ˜ os y de un 25% a los 8 an ˜ os. En este estudio el 57% de los an pacientes tratados con glucocorticoides manifesto´ una mejorı´a subjetiva de su disnea y en un 17% se constato´ una mejorı´a objetiva adicional1. En 1994, Katzenstein y Fiorelli identificaron 64 casos de neumonı´a intersticial idiopa´tica que no cumplı´an los criterios histolo´gicos de neumonitis intersticial usual (NIU) y
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.01.039
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A. Casanova et al / Med Clin (Barc). 2009;133(9):333–336
que definieron como neumonı´a intersticial no especı´fica. En estos pacientes predominaba la inflamacio´n sobre la fibrosis, la respuesta al tratamiento con glucocorticoides era mejor y la supervivencia era ma´s prolongada2. En trabajos recientes, que incluyen so´lo a los pacientes con NIU, se ha observado que la mediana de supervivencia estimada ˜ os, significativamente peor desde el diagno´stico es inferior a 3 an que en otros subgrupos de neumopatı´as intersticiales cro´nicas. El objetivo de este estudio fue determinar la supervivencia y los factores predictivos de supervivencia en un grupo de pacientes fallecidos por FPI que se controlaron en una unidad de EPID.
Pacientes y me´todo ´n del estudio Poblacio ´n Criterios de inclusio Se incluyo´ en el estudio a los pacientes fallecidos y diagnosticados de FPI que se habı´an estudiado, seguido y tratado en esta Unidad de EPID entre el 1 de enero de 2001 y el 1 de enero de 2006. Esta Unidad monogra´fica esta´ en funcionamiento desde el ˜ o 1998. Se considero´ el diagno´stico de FPI de acuerdo con los an criterios de la ATS (American Thoracic Society ‘Sociedad Tora´cica Americana’) y de la ERS (European Respiratory Society ‘Sociedad Respiratoria Europea’)3. ´n Criterios de exclusio Se excluyo´ del estudio a los pacientes con pruebas clı´nicas de enfermedad del tejido conectivo, insuficiencia ventricular izquierda e historia de exposicio´n a fa´rmacos o de exposicio´n medioambiental y ocupacional a sustancias capaces de producir enfermedad pulmonar intersticial. Tambie´n se excluyo´ del estudio a los pacientes diagnosticados en otros centros hospitalarios, a los fallecidos fuera del hospital (al no disponer de datos como la fecha y la causa del fallecimiento) y a los que se les habı´a practicado un trasplante pulmonar. ´stico Fecha del diagno En los pacientes con biopsia pulmonar abierta se establecio´ como fecha del diagno´stico la fecha de realizacio´n de e´sta. En los pacientes sin biopsia, la fecha del diagno´stico se decidio´ que era el dı´a uno del mes en el que se habı´an realizado todas las pruebas necesarias para establecer el diagno´stico (historia clı´nica detallada, tomografı´a computarizada de alta resolucio´n [TCAR], fibrobroncoscopia y estudio funcional respiratorio). Causa de fallecimiento Se analizo´ el tiempo transcurrido desde la fecha del diagno´stico hasta la fecha del fallecimiento. Se dividieron las causas de fallecimiento en 2 grupos: causas respiratorias y otras causas (no respiratorias). Las causas respiratorias se clasificaron en exacerbacio´n respiratoria aguda (deterioro clı´nico o disnea aguda o subaguda con empeoramiento radiolo´gico no atribuible a causa infecciosa, insuficiencia cardı´aca, embolia pulmonar u otra causa ˜ o pulmonar), infeccio´n respiratoria o neumonı´a aguda de dan (si habı´a un infiltrado parenquimatoso en la radiografı´a), cor pulmonale, ca´ncer de pulmo´n, tromboembolia pulmonar y neumoto´rax. Factores analizados como predictivos de supervivencia Se estudiaron los siguientes factores: edad al diagno´stico ˜ os de edad, en mayores o (se establecio´ el corte a los 65 an ˜ os en el momento del diagno´stico); sexo; ha´bito menores de 65 an taba´quico (no fumadores [si nunca habı´an fumado], exfumadores
[si lo habı´an dejado hacı´a ma´s de 3 meses] y fumadores actuales [si lo eran en la fecha del diagno´stico]); enfisema asociado (se revisaron las TCAR de to´rax de los pacientes y se los dividio´ en 2 grupos, fibrosis pulmonar ma´s enfisema en lo´bulos superiores y fibrosis pulmonar sin enfisema asociado; exploracio´n funcional respiratoria (FVC [forced vital capacity ‘capacidad vital forzada’], capacidad pulmonar total y DLCO [diffusing capacity for lung carbon monoxide ‘capacidad de transferencia pulmonar de mono´xido de carbono’]), y gasometrı´a (presio´n parcial arterial de ˜ o). Para el oxı´geno [PaO2] al diagno´stico, a los 6 meses y al an estudio de la relacio´n de FVC y de DLCO con la supervivencia se decidio´ establecer 2 categorı´as en ambas variables, estableciendo sus medianas como puntos de corte. Se analizaron los cambios de la funcio´n pulmonar y de la PaO2 en los 3 momentos reflejados. Se recogieron, adema´s, las distintas combinaciones de tratamientos realizados: ningu´n tratamiento, prednisona, N-acetilcisteı´na, prednisona con N-acetilcisteı´na y prednisona con azatioprina y N-acetilcisteı´na. Dado el nu´mero reducido de pacientes y la diversidad terape´utica, el tratamiento no se valoro´ como factor predictivo.
´lisis estadı´stico Ana El estudio descriptivo de los datos consistio´ en el ca´lculo de la media y de la desviacio´n esta´ndar para variables cuantitativas y en el ca´lculo de los porcentajes para las variables cualitativas. La asociacio´n entre variables cualitativas se estudio´ mediante el test de la w2 de Pearson o el test exacto de Fisher, cuando e´ste era aplicable. Para comparar las medias de las variables cuantitativas entre 2 o ma´s grupos se utilizaron, respectivamente, el test de la t de Student o el ana´lisis de la variancia. El ana´lisis del tiempo de supervivencia o de la supervivencia libre de progresio´n se realizo´ mediante el me´todo Kaplan-Meier y la comparacio´n entre los distintos subgrupos se efectuo´ mediante el test de log-rank.
Tabla 1 Caracterı´sticas de los 29 pacientes afectados de fibrosis pulmonar idiopa´tica Caracterı´sticas clı´nicas
Resultados
Varones/mujeres, n (%) ˜ os) Edad media al diagno´stico (an Fumadores/nunca fumadores, n (%) Enfisema + FPI/no enfisema, n (%) Diagno´stico por biopsia pulmonar abierta, n (%) Media FVC al diagno´stico, ml (DE) Media del predicho de FVC al diagno´stico, % (DE) Media del predicho de DLCO al diagno´stico, % (DE) Media de PaO2 al diagno´stico, mmHg (DE)
16 (55,2)/13 (44,8) 69,7 (54–85) 16 (55,2)/13 (44,8) 5 (17,2)/24 (82,8) 8 (27,6) 2,206 (880) 79,3 (19) 61,5 (18) 70,5 (9,4)
Causa de fallecimiento, n (%) Insuficiencia respiratoria aguda IR Neumonı´a IR + hipertensio´n pulmonar IR + neumoto´rax Ca´ncer de pulmo´n
5 (17,2) 16 (55,2) 2 (6,9) 3 (10,3) 1 (3,4) 2 (6,9)
Tratamientos Ninguno Prednisona NAC Prednisona Prednisona Prednisona
2 (6,9 ) 3 (10,3) 2 (6,9) 2 (6,9) 7 (24,1) 13 (44,8)
recibidos, n (%)
+ NAC + AZA + AZA + NAC
AZA: azatioprina; DE: desviacio´n esta´ndar; DLCO: diffusing capacity for lung carbon monoxide ‘capacidad de transferencia pulmonar de mono´xido de carbono’; FPI: fibrosis pulmonar idiopa´tica; FVC: forced vital capacity ‘capacidad vital forzada’; IR: infeccio´n respiratoria; NAC: N-acetilcisteı´na; PaO2: presio´n parcial arterial de oxı´geno.
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Tabla 2 ˜ o de capacidad vital forzada (%), de capacidad de transferencia pulmonar de mono´xido de carbono (%) y de presio´n parcial Evolucio´n al diagno´stico, a los 6 meses y al an arterial de oxı´geno Variable
Media (DE)
Diferencias de media
p
FVC al diagno´stico (ml) FVC a los 6 meses (ml)l ˜ o (ml) FVC al an
2.206,40 (880,46) 2.113,68 (947,65) 1.984,00 (937,47)
85,23 64,19
0,036 0,167
% FVC al diagno´stico % FVC a los 6 meses ˜o % FVC al an
79,36 (19,36) 75,95 (19,84) 70,89 (20,15)
2,97 2,11
0,069 0,056
% DLCO al diagno´stico % DLCO a los 6 meses ˜o % DLCO al an
61,50 (18,06) 52,03 (16,99) 50,42 (20,71)
2,09 2,17
0,001 0,221
PaO2 al diagno´stico, mmHg PaO2 a los 6 meses, mmHg ˜ o, mmHg PaO2 al an
70,52 (9,47) 62,18 (10,76) 60,81 (11,15)
2,39 1,75
0,006 0,312
DE: desviacio´n esta´ndar; DLCO: diffusing capacity for lung carbon monoxide ‘capacidad de transferencia pulmonar de mono´xido de carbono’; FVC: forced vital capacity ‘capacidad vital forzada’; PaO2: presio´n parcial arterial de oxı´geno. Se utilizaron como categorı´as de referencia para el ca´lculo de las diferencias de medias los valores al diagno´stico con los valores a los 6 meses y los valores a los 6 ˜ o. meses con los valores al an
En todos los casos, se han considerado como estadı´sticamente significativos aquellos valores de p inferiores a 0,05. Todos los ana´lisis se realizaron con la ayuda del programa SPSS versio´n 10.0. Resultados Se incluyo´ en el estudio a 29 pacientes con FPI, con una edad ˜ os (de 54 a 85 an ˜ os). En el 27,6% de los casos el media de 69,7 an diagno´stico se realizo´ por biopsia pulmonar quiru´rgica. En la tabla 1 se muestran las caracterı´sticas generales de los enfermos, los tratamientos recibidos y las causas del fallecimiento. La evolucio´n de la FVC de la DLCO y de la PaO2 al diagno´stico, a los ˜ o se muestran en la tabla 2, donde se observa un 6 meses y al an descenso lentamente progresivo y significativo desde el diagno´stico a los 6 meses. La mediana de supervivencia estimada desde el diagno´stico de la enfermedad fue de 28,47 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%: ˜os tenı´an una de 20,44 a 36,5). Los pacientes mayores de 65 an mediana de supervivencia de 22,40 meses (IC del 95%: de 13,56 a 31,24) con diferencia estadı´sticamente significativa (po0,001) ˜os, en los que la respecto a los pacientes menores de 65 an supervivencia era de 56,37 meses (IC del 95%: de 55,1 a 57,63). La mediana de supervivencia en el grupo de las mujeres fue de 41,10 meses (IC del 95%: de 21,06 a 61,14) y la de los varones fue de 22,40 meses (IC del 95%: de 4,43 a 40,37), diferencia no significativa estadı´sticamente (p ¼ 0,44). No se observaron diferencias estadı´sticamente significativas en la supervivencia al analizar el ha´bito taba´quico ni al analizar la asociacio´n de enfisema a la FPI. La mediana de supervivencia estimada en los pacientes con una FVC inferior al 80% del valor de referencia fue de 31,30 meses (IC del 95%: de 0,6 a 64,68) y en los pacientes con una FVC superior al 80% era de 27,10 meses (IC del 95%: de 23,5 a 30,70) (p ¼ 0,25). Los pacientes con un porcentaje del predicho de DLCO inferior al 60% en el momento del diagno´stico tenı´an una mediana de supervivencia estimada de 19,23 meses (IC del 95%: del 11,9 al 26,57%), mientras que en los pacientes con un porcentaje del predicho de DLCO superior al 60%, la mediana de supervivencia fue de 31,30 meses (IC del 95%: de 11,39 a 51,21) (p ¼ 0,77). Discusio´n En el presente estudio se concluye que los pacientes con FPI fallecidos en una unidad de EPID entre el 1 de enero de 2001 y el 1
de enero de 2006 tuvieron una mediana de supervivencia de 28,47 meses desde el diagno´stico de la enfermedad. Adema´s, hubo una diferencia significativa entre la supervivencia de los pacientes ˜ os. diagnosticados antes y despue´s de los 65 an Publicaciones recientes estiman una mediana de supervivencia ˜ os, a diferencia de los global media de aproximadamente 3 an trabajos cla´sicos que otorgaban una supervivencia mayor. El grupo de Douglas de la Clı´nica Mayo estimo´ una mediana de supervi˜ os al estudiar una muestra de vencia desde el diagno´stico de 3,2 an 487 pacientes con FPI4. Peores resultados obtuvieron Rudd et al, ˜ os5, similar a que observaron una supervivencia media de 2,43 an la de esta serie. En consonancia con la mayorı´a de los trabajos publicados en este campo, en la experiencia de los autores de este artı´culo, la supervivencia fue mayor en los sujetos que tenı´an menos de 65 ˜ os en el momento del diagno´stico. Se observo´ una tendencia, an aunque no significativa, hacia una mayor supervivencia en las mujeres. Estos datos concuerdan con la literatura me´dica. Schwartz et al6 analizaron 74 pacientes con FPI (46 varones y 28 mujeres) y observaron en el ana´lisis univariable una expectativa de vida significativamente menor en los varones. Sin embargo, no todos los trabajos encuentran esta diferencia. El ha´bito taba´quico se considera un factor de riesgo potencial para el desarrollo de FPI. En esta serie llama la atencio´n que casi la mitad de los pacientes (48%) nunca habı´a fumado, lo que difiere de series ma´s amplias, como la de Baumgartner et al7 (de una muestra de 248 pacientes, el 72% habı´a sido fumador). El papel del tabaco como factor predictivo de supervivencia es controvertido. King et al8 indican cierto factor protector del tabaco. Observaron que en el pulmo´n de los fumadores hay una mayor inflamacio´n en el alve´olo, pero una menor inflamacio´n en el insterticio lo que origina un menor depo´sito de tejido conectivo y condiciona una mejor supervivencia. En este estudio, los pacientes con DLCO ma´s baja al diagno´stico mostraban una tendencia hacia una menor supervivencia, aunque sin significacio´n estadı´stica. Schwartz et al vieron que los pacientes con menores porcentajes de FVC y de DLCO en el momento del diagno´stico tenı´an una menor expectativa de vida. Collard et al9 demostraron co´mo los cambios en variables clı´nicas y fisiolo´gicas (FVC y DLCO) en el tiempo (al diagno´stico, a los 6 ˜ o) eran predictivos estadı´sticamente significativos de meses y al an supervivencia en la FPI. En un trabajo reciente de Martı´nez et al10 en el que se analiza el curso clı´nico de 168 enfermos con FPI leve o moderada se observo´ que en los 32 pacientes que fallecen los
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cambios de FVC durante el seguimiento son leves y en el 50% de los casos es un deterioro clı´nico agudo el que los lleva a la muerte. A este sı´ndrome lo denominan exacerbacio´n aguda de la FPI, que ˜ ada se caracteriza por una progresio´n aguda de la disnea, acompan de nuevos infiltrados radiolo´gicos, empeoramiento de la hipoxemia y desarrollo de insuficiencia respiratoria aguda en ausencia de infeccio´n y de otras alternativas diagno´sticas. En estos pacientes ocurrio´ algo similar y los cambios exhibidos a los 6 y a los 12 meses fueron leves; adema´s, pudo suceder que un porcentaje de los pacientes que se diagnosticaron de infeccio´n respiratoria por el me´dico que los asistio´ hubiese fallecido realmente de una exacerbacio´n respiratoria aguda. ˜ alar las limitaciones de este estudio. Se trata de Es preciso sen un estudio retrospectivo sobre un nu´mero reducido de pacientes fallecidos por FPI, que excluye a pacientes vivos (por lo que la supervivencia puede haber sido inferior que si se hubiera realizado un estudio de cohortes) pero en el que los enfermos se seleccionaron cuidadosamente y se penso´ que constituyeron una muestra representativa de los pacientes con FPI que habitualmente se atienden en estas consultas. Se concluye que la mediana de supervivencia de los pacientes con FPI es baja, aspecto que tener en cuenta para enviar precozmente para valoracio´n de trasplante pulmonar a aquellos posibles candidatos. Son necesarias estrategias terape´uticas ma´s selectivas y eficaces que las actuales.
Bibliografı´a 1. Turner-Warwick M, Burrows B, Johnson A. Cryptogenic fibrosing alveolitis: Response to corticosteroid treatment and its effect on survival. Thorax. 1980;35:593–9. 2. Katzenstein AL, Fiorelli RF. Nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis: Histologic patterns and clinical significance. Am J Surg Pathol. 1994;18:136–47. 3. American Thoracic Society/European Respiratory Society. Internacional multidisciplinary consensus classification of idiopathic interstitial pneumonias: General principles and recommendations. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165:277–304. 4. Douglas WW, Ryu JH, Schoroeder DR. Idiopathic pulmonary fibrosis. Impact of oxygen and colchicine, prednisone, or no therapy on survival. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1172–8. 5. Rudd RM, Prescott RJ, Chalmers JC, Johnston ID. British Thoracic Society Study on cryptogenic fibrosing alveolitis: Response to treatment and survival. Thorax. 2007;62:62–6. 6. Schwartz DA, Helmers RA, Galvin JR, Van Fossen DS, Frees KL, Dayton CS, et al. Determinants of survival in idiophatic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149:450–4. 7. Baumgartner KB, Samet JM, Stidley CA, Colby TV, Waldron JA. Cigarette smoking: A risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:242–8. 8. King Jr TE, Tooze JA, Schwarz MI, Brown KR, Cherniack RM. Predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Scoring system and survival model. Am J Resp Crit Care Med. 2001;164:1171–81. 9. Collard HR, King Jr TE, Bartelson BB, Vourlekis JS, Schwarz MI, Brown KK. Changes in clinical and physiologic variables predict survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:538–42. 10. Martı´nez F, Safrin S, Weycker D, Starko K, Bradford W, King T, et al. The clinical course of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med. 2005;142:963–7.
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Fundamento y objetivo: Determinar la supervivencia y los factores predictivos de supervivencia en un grupo de pacientes fallecidos por fibrosis pulmonar idiopa´tica (FPI). Pacientes y me´todo: Se incluyo´ en el estudio a 29 pacientes con FPI controlados en una unidad monogra´fica ˜ os 2001 y 2006. Se analizo´ el tiempo transcurrido desde la fecha del y que fallecieron entre los an diagno´stico hasta el fallecimiento. Los factores predictivos analizados fueron edad al diagno´stico, sexo, ha´bito taba´quico, asociacio´n de enfisema a la fibrosis y para´metros funcionales respiratorios al diagno´stico. Resultados: Los pacientes tenı´an una edad media de 69,7 an˜os, 16 eran varones (55,2%) y la mediana de supervivencia desde el diagno´stico fue de 28,47 meses (intervalo de confianza del 95%: de 20,44 a 36,5). So´lo hubo diferencia estadı´sticamente significativa entre la mediana de supervivencia de los pacientes ˜ os (22,40 meses) frente a los menores de 65 an ˜ os (56,37 meses) (po0,001). mayores de 65 an ´n: La mediana de supervivencia de los pacientes con FPI es baja, lo que implica la necesidad de Conclusio seguir investigando y encontrar estrategias terape´uticas ma´s selectivas y eficaces que las actuales. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan
Palabras clave: Fibrosis pulmonar idiopa´tica Enfermedad pulmonar intersticial difusa Supervivencia Factores predictivos de supervivencia
Predictive factors for survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis A B S T R A C T
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Background and objective: To determine the median survival and determinants of survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Patients and method: We retrospectively evaluated 29 IPF patients who died in the pneumology department between 2001 and 2006. Data from the time of diagnosis until death were analysed. Determinants of survival including age at diagnosis, gender, history of cigarette smoking, fibrosisemphysema association, and lung function tests were analysed. Results: The mean age at diagnosis was 69.7, 16 patients were men (55.2%). The median survival time, from the time of diagnosis, was 28.47 months (20.44–36.5 IC95%). There was a significant difference in survival between age groups. The median survival time in patients older than 65 years was 22.40 months and in patients younger than 65 years it was 56.37 months (po0.001). There was no significant difference in survival when other determinants of survival. were evaluated. Conclusion: The median survival of IPF patients is low. It is necessary to continue investigating to find more effective and selective therapeutic strategies. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2008 Elsevier Espan
Introduccio´n Entre las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), la fibrosis pulmonar idiopa´tica (FPI) es la ma´s frecuente. La prevalencia estimada es de 4,6 a 7,6 por 100.000 habitantes por ˜ o. Dentro de las neumopatı´as intersticiales idiopa´ticas es la de an
Autor para correspondencia.
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peor prono´stico. Trabajos cla´sicos, como el de Turner-Warwick et al en 1980 que estudiaron retrospectivamente 220 casos de FPI, estimaban una supervivencia de un 50% de los pacientes a los 5 ˜ os y de un 25% a los 8 an ˜ os. En este estudio el 57% de los an pacientes tratados con glucocorticoides manifesto´ una mejorı´a subjetiva de su disnea y en un 17% se constato´ una mejorı´a objetiva adicional1. En 1994, Katzenstein y Fiorelli identificaron 64 casos de neumonı´a intersticial idiopa´tica que no cumplı´an los criterios histolo´gicos de neumonitis intersticial usual (NIU) y
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.01.039
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que definieron como neumonı´a intersticial no especı´fica. En estos pacientes predominaba la inflamacio´n sobre la fibrosis, la respuesta al tratamiento con glucocorticoides era mejor y la supervivencia era ma´s prolongada2. En trabajos recientes, que incluyen so´lo a los pacientes con NIU, se ha observado que la mediana de supervivencia estimada ˜ os, significativamente peor desde el diagno´stico es inferior a 3 an que en otros subgrupos de neumopatı´as intersticiales cro´nicas. El objetivo de este estudio fue determinar la supervivencia y los factores predictivos de supervivencia en un grupo de pacientes fallecidos por FPI que se controlaron en una unidad de EPID.
Pacientes y me´todo ´n del estudio Poblacio ´n Criterios de inclusio Se incluyo´ en el estudio a los pacientes fallecidos y diagnosticados de FPI que se habı´an estudiado, seguido y tratado en esta Unidad de EPID entre el 1 de enero de 2001 y el 1 de enero de 2006. Esta Unidad monogra´fica esta´ en funcionamiento desde el ˜ o 1998. Se considero´ el diagno´stico de FPI de acuerdo con los an criterios de la ATS (American Thoracic Society ‘Sociedad Tora´cica Americana’) y de la ERS (European Respiratory Society ‘Sociedad Respiratoria Europea’)3. ´n Criterios de exclusio Se excluyo´ del estudio a los pacientes con pruebas clı´nicas de enfermedad del tejido conectivo, insuficiencia ventricular izquierda e historia de exposicio´n a fa´rmacos o de exposicio´n medioambiental y ocupacional a sustancias capaces de producir enfermedad pulmonar intersticial. Tambie´n se excluyo´ del estudio a los pacientes diagnosticados en otros centros hospitalarios, a los fallecidos fuera del hospital (al no disponer de datos como la fecha y la causa del fallecimiento) y a los que se les habı´a practicado un trasplante pulmonar. ´stico Fecha del diagno En los pacientes con biopsia pulmonar abierta se establecio´ como fecha del diagno´stico la fecha de realizacio´n de e´sta. En los pacientes sin biopsia, la fecha del diagno´stico se decidio´ que era el dı´a uno del mes en el que se habı´an realizado todas las pruebas necesarias para establecer el diagno´stico (historia clı´nica detallada, tomografı´a computarizada de alta resolucio´n [TCAR], fibrobroncoscopia y estudio funcional respiratorio). Causa de fallecimiento Se analizo´ el tiempo transcurrido desde la fecha del diagno´stico hasta la fecha del fallecimiento. Se dividieron las causas de fallecimiento en 2 grupos: causas respiratorias y otras causas (no respiratorias). Las causas respiratorias se clasificaron en exacerbacio´n respiratoria aguda (deterioro clı´nico o disnea aguda o subaguda con empeoramiento radiolo´gico no atribuible a causa infecciosa, insuficiencia cardı´aca, embolia pulmonar u otra causa ˜ o pulmonar), infeccio´n respiratoria o neumonı´a aguda de dan (si habı´a un infiltrado parenquimatoso en la radiografı´a), cor pulmonale, ca´ncer de pulmo´n, tromboembolia pulmonar y neumoto´rax. Factores analizados como predictivos de supervivencia Se estudiaron los siguientes factores: edad al diagno´stico ˜ os de edad, en mayores o (se establecio´ el corte a los 65 an ˜ os en el momento del diagno´stico); sexo; ha´bito menores de 65 an taba´quico (no fumadores [si nunca habı´an fumado], exfumadores
[si lo habı´an dejado hacı´a ma´s de 3 meses] y fumadores actuales [si lo eran en la fecha del diagno´stico]); enfisema asociado (se revisaron las TCAR de to´rax de los pacientes y se los dividio´ en 2 grupos, fibrosis pulmonar ma´s enfisema en lo´bulos superiores y fibrosis pulmonar sin enfisema asociado; exploracio´n funcional respiratoria (FVC [forced vital capacity ‘capacidad vital forzada’], capacidad pulmonar total y DLCO [diffusing capacity for lung carbon monoxide ‘capacidad de transferencia pulmonar de mono´xido de carbono’]), y gasometrı´a (presio´n parcial arterial de ˜ o). Para el oxı´geno [PaO2] al diagno´stico, a los 6 meses y al an estudio de la relacio´n de FVC y de DLCO con la supervivencia se decidio´ establecer 2 categorı´as en ambas variables, estableciendo sus medianas como puntos de corte. Se analizaron los cambios de la funcio´n pulmonar y de la PaO2 en los 3 momentos reflejados. Se recogieron, adema´s, las distintas combinaciones de tratamientos realizados: ningu´n tratamiento, prednisona, N-acetilcisteı´na, prednisona con N-acetilcisteı´na y prednisona con azatioprina y N-acetilcisteı´na. Dado el nu´mero reducido de pacientes y la diversidad terape´utica, el tratamiento no se valoro´ como factor predictivo.
´lisis estadı´stico Ana El estudio descriptivo de los datos consistio´ en el ca´lculo de la media y de la desviacio´n esta´ndar para variables cuantitativas y en el ca´lculo de los porcentajes para las variables cualitativas. La asociacio´n entre variables cualitativas se estudio´ mediante el test de la w2 de Pearson o el test exacto de Fisher, cuando e´ste era aplicable. Para comparar las medias de las variables cuantitativas entre 2 o ma´s grupos se utilizaron, respectivamente, el test de la t de Student o el ana´lisis de la variancia. El ana´lisis del tiempo de supervivencia o de la supervivencia libre de progresio´n se realizo´ mediante el me´todo Kaplan-Meier y la comparacio´n entre los distintos subgrupos se efectuo´ mediante el test de log-rank.
Tabla 1 Caracterı´sticas de los 29 pacientes afectados de fibrosis pulmonar idiopa´tica Caracterı´sticas clı´nicas
Resultados
Varones/mujeres, n (%) ˜ os) Edad media al diagno´stico (an Fumadores/nunca fumadores, n (%) Enfisema + FPI/no enfisema, n (%) Diagno´stico por biopsia pulmonar abierta, n (%) Media FVC al diagno´stico, ml (DE) Media del predicho de FVC al diagno´stico, % (DE) Media del predicho de DLCO al diagno´stico, % (DE) Media de PaO2 al diagno´stico, mmHg (DE)
16 (55,2)/13 (44,8) 69,7 (54–85) 16 (55,2)/13 (44,8) 5 (17,2)/24 (82,8) 8 (27,6) 2,206 (880) 79,3 (19) 61,5 (18) 70,5 (9,4)
Causa de fallecimiento, n (%) Insuficiencia respiratoria aguda IR Neumonı´a IR + hipertensio´n pulmonar IR + neumoto´rax Ca´ncer de pulmo´n
5 (17,2) 16 (55,2) 2 (6,9) 3 (10,3) 1 (3,4) 2 (6,9)
Tratamientos Ninguno Prednisona NAC Prednisona Prednisona Prednisona
2 (6,9 ) 3 (10,3) 2 (6,9) 2 (6,9) 7 (24,1) 13 (44,8)
recibidos, n (%)
+ NAC + AZA + AZA + NAC
AZA: azatioprina; DE: desviacio´n esta´ndar; DLCO: diffusing capacity for lung carbon monoxide ‘capacidad de transferencia pulmonar de mono´xido de carbono’; FPI: fibrosis pulmonar idiopa´tica; FVC: forced vital capacity ‘capacidad vital forzada’; IR: infeccio´n respiratoria; NAC: N-acetilcisteı´na; PaO2: presio´n parcial arterial de oxı´geno.
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Tabla 2 ˜ o de capacidad vital forzada (%), de capacidad de transferencia pulmonar de mono´xido de carbono (%) y de presio´n parcial Evolucio´n al diagno´stico, a los 6 meses y al an arterial de oxı´geno Variable
Media (DE)
Diferencias de media
p
FVC al diagno´stico (ml) FVC a los 6 meses (ml)l ˜ o (ml) FVC al an
2.206,40 (880,46) 2.113,68 (947,65) 1.984,00 (937,47)
85,23 64,19
0,036 0,167
% FVC al diagno´stico % FVC a los 6 meses ˜o % FVC al an
79,36 (19,36) 75,95 (19,84) 70,89 (20,15)
2,97 2,11
0,069 0,056
% DLCO al diagno´stico % DLCO a los 6 meses ˜o % DLCO al an
61,50 (18,06) 52,03 (16,99) 50,42 (20,71)
2,09 2,17
0,001 0,221
PaO2 al diagno´stico, mmHg PaO2 a los 6 meses, mmHg ˜ o, mmHg PaO2 al an
70,52 (9,47) 62,18 (10,76) 60,81 (11,15)
2,39 1,75
0,006 0,312
DE: desviacio´n esta´ndar; DLCO: diffusing capacity for lung carbon monoxide ‘capacidad de transferencia pulmonar de mono´xido de carbono’; FVC: forced vital capacity ‘capacidad vital forzada’; PaO2: presio´n parcial arterial de oxı´geno. Se utilizaron como categorı´as de referencia para el ca´lculo de las diferencias de medias los valores al diagno´stico con los valores a los 6 meses y los valores a los 6 ˜ o. meses con los valores al an
En todos los casos, se han considerado como estadı´sticamente significativos aquellos valores de p inferiores a 0,05. Todos los ana´lisis se realizaron con la ayuda del programa SPSS versio´n 10.0. Resultados Se incluyo´ en el estudio a 29 pacientes con FPI, con una edad ˜ os (de 54 a 85 an ˜ os). En el 27,6% de los casos el media de 69,7 an diagno´stico se realizo´ por biopsia pulmonar quiru´rgica. En la tabla 1 se muestran las caracterı´sticas generales de los enfermos, los tratamientos recibidos y las causas del fallecimiento. La evolucio´n de la FVC de la DLCO y de la PaO2 al diagno´stico, a los ˜ o se muestran en la tabla 2, donde se observa un 6 meses y al an descenso lentamente progresivo y significativo desde el diagno´stico a los 6 meses. La mediana de supervivencia estimada desde el diagno´stico de la enfermedad fue de 28,47 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%: ˜os tenı´an una de 20,44 a 36,5). Los pacientes mayores de 65 an mediana de supervivencia de 22,40 meses (IC del 95%: de 13,56 a 31,24) con diferencia estadı´sticamente significativa (po0,001) ˜os, en los que la respecto a los pacientes menores de 65 an supervivencia era de 56,37 meses (IC del 95%: de 55,1 a 57,63). La mediana de supervivencia en el grupo de las mujeres fue de 41,10 meses (IC del 95%: de 21,06 a 61,14) y la de los varones fue de 22,40 meses (IC del 95%: de 4,43 a 40,37), diferencia no significativa estadı´sticamente (p ¼ 0,44). No se observaron diferencias estadı´sticamente significativas en la supervivencia al analizar el ha´bito taba´quico ni al analizar la asociacio´n de enfisema a la FPI. La mediana de supervivencia estimada en los pacientes con una FVC inferior al 80% del valor de referencia fue de 31,30 meses (IC del 95%: de 0,6 a 64,68) y en los pacientes con una FVC superior al 80% era de 27,10 meses (IC del 95%: de 23,5 a 30,70) (p ¼ 0,25). Los pacientes con un porcentaje del predicho de DLCO inferior al 60% en el momento del diagno´stico tenı´an una mediana de supervivencia estimada de 19,23 meses (IC del 95%: del 11,9 al 26,57%), mientras que en los pacientes con un porcentaje del predicho de DLCO superior al 60%, la mediana de supervivencia fue de 31,30 meses (IC del 95%: de 11,39 a 51,21) (p ¼ 0,77). Discusio´n En el presente estudio se concluye que los pacientes con FPI fallecidos en una unidad de EPID entre el 1 de enero de 2001 y el 1
de enero de 2006 tuvieron una mediana de supervivencia de 28,47 meses desde el diagno´stico de la enfermedad. Adema´s, hubo una diferencia significativa entre la supervivencia de los pacientes ˜ os. diagnosticados antes y despue´s de los 65 an Publicaciones recientes estiman una mediana de supervivencia ˜ os, a diferencia de los global media de aproximadamente 3 an trabajos cla´sicos que otorgaban una supervivencia mayor. El grupo de Douglas de la Clı´nica Mayo estimo´ una mediana de supervi˜ os al estudiar una muestra de vencia desde el diagno´stico de 3,2 an 487 pacientes con FPI4. Peores resultados obtuvieron Rudd et al, ˜ os5, similar a que observaron una supervivencia media de 2,43 an la de esta serie. En consonancia con la mayorı´a de los trabajos publicados en este campo, en la experiencia de los autores de este artı´culo, la supervivencia fue mayor en los sujetos que tenı´an menos de 65 ˜ os en el momento del diagno´stico. Se observo´ una tendencia, an aunque no significativa, hacia una mayor supervivencia en las mujeres. Estos datos concuerdan con la literatura me´dica. Schwartz et al6 analizaron 74 pacientes con FPI (46 varones y 28 mujeres) y observaron en el ana´lisis univariable una expectativa de vida significativamente menor en los varones. Sin embargo, no todos los trabajos encuentran esta diferencia. El ha´bito taba´quico se considera un factor de riesgo potencial para el desarrollo de FPI. En esta serie llama la atencio´n que casi la mitad de los pacientes (48%) nunca habı´a fumado, lo que difiere de series ma´s amplias, como la de Baumgartner et al7 (de una muestra de 248 pacientes, el 72% habı´a sido fumador). El papel del tabaco como factor predictivo de supervivencia es controvertido. King et al8 indican cierto factor protector del tabaco. Observaron que en el pulmo´n de los fumadores hay una mayor inflamacio´n en el alve´olo, pero una menor inflamacio´n en el insterticio lo que origina un menor depo´sito de tejido conectivo y condiciona una mejor supervivencia. En este estudio, los pacientes con DLCO ma´s baja al diagno´stico mostraban una tendencia hacia una menor supervivencia, aunque sin significacio´n estadı´stica. Schwartz et al vieron que los pacientes con menores porcentajes de FVC y de DLCO en el momento del diagno´stico tenı´an una menor expectativa de vida. Collard et al9 demostraron co´mo los cambios en variables clı´nicas y fisiolo´gicas (FVC y DLCO) en el tiempo (al diagno´stico, a los 6 ˜ o) eran predictivos estadı´sticamente significativos de meses y al an supervivencia en la FPI. En un trabajo reciente de Martı´nez et al10 en el que se analiza el curso clı´nico de 168 enfermos con FPI leve o moderada se observo´ que en los 32 pacientes que fallecen los
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cambios de FVC durante el seguimiento son leves y en el 50% de los casos es un deterioro clı´nico agudo el que los lleva a la muerte. A este sı´ndrome lo denominan exacerbacio´n aguda de la FPI, que ˜ ada se caracteriza por una progresio´n aguda de la disnea, acompan de nuevos infiltrados radiolo´gicos, empeoramiento de la hipoxemia y desarrollo de insuficiencia respiratoria aguda en ausencia de infeccio´n y de otras alternativas diagno´sticas. En estos pacientes ocurrio´ algo similar y los cambios exhibidos a los 6 y a los 12 meses fueron leves; adema´s, pudo suceder que un porcentaje de los pacientes que se diagnosticaron de infeccio´n respiratoria por el me´dico que los asistio´ hubiese fallecido realmente de una exacerbacio´n respiratoria aguda. ˜ alar las limitaciones de este estudio. Se trata de Es preciso sen un estudio retrospectivo sobre un nu´mero reducido de pacientes fallecidos por FPI, que excluye a pacientes vivos (por lo que la supervivencia puede haber sido inferior que si se hubiera realizado un estudio de cohortes) pero en el que los enfermos se seleccionaron cuidadosamente y se penso´ que constituyeron una muestra representativa de los pacientes con FPI que habitualmente se atienden en estas consultas. Se concluye que la mediana de supervivencia de los pacientes con FPI es baja, aspecto que tener en cuenta para enviar precozmente para valoracio´n de trasplante pulmonar a aquellos posibles candidatos. Son necesarias estrategias terape´uticas ma´s selectivas y eficaces que las actuales.
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