Farmacología de los opioides

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Farmacología de los opioides D. Fletcher Los opioides se emplean como analgésicos en el dolor agudo y crónico. Su acción está mediada por una interacción con cuatro receptores específicos. La biología molecular, la fisiología de la nocicepción y la genética han permitido avanzar en la comprensión de la interacción opioides-sistema nervioso central y periférico y precisar el impacto del polimorfismo genético. La farmacología clásica permite clasificar los diferentes opioides según la naturaleza de su interacción con los receptores. Las nuevas moléculas opioides son escasas; la futura disponibilidad del tapentadol representa la primera innovación desde hace mucho tiempo. Sin embargo, se han desarrollado nuevas vías de administración, como las vías transmucosa, transcutánea pasiva y por iontoforesis. La acción común a todos los opioides sobre el sistema nervioso central expone a los pacientes a un efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio, una acción psicoafectiva y una hiperalgesia. Los otros efectos secundarios incluyen náuseas y vómitos, estreñimiento, retención urinaria, broncoconstricción y depresión de la tos. Los antagonistas de acción periférica ofrecen una acción preventiva sobre los efectos digestivos. El uso mucho más amplio de los opioides a largo plazo expone a un aumento de su empleo inadecuado. Los opioides constituyen una familia de analgésicos de referencia empleados tanto en la anestesia como en el tratamiento del dolor agudo y crónico. © 2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Opioides; Anestesia: Dolor agudo; Dolor crónico; Farmacología

Plan ¶ Reseña histórica

1

¶ Estructura general de los opioides y clasificación

2

¶ Mecanismos y sitios de acción de los opioides Familia de los receptores opioides Receptor opioide µ Receptores opioides j, d y ORL1 Otros efectores de los opioides endógenos Receptores oligómeros Endomorfinas Polimorfismo genético y acción de los opioides

2 2 3 3 4 4 4 4

¶ Mecanismos de la analgesia opioide Afinidad, eficacia, actividad intrínseca Mecanismos de acción celular Analgesia periférica y sistema inmunitario Desensibilización, internalización y secuestro de los receptores opioides Receptores morfínicos periféricos Control de la analgesia opioide a nivel medular y del tronco cerebral

7 7 7 7

¶ Propiedades farmacodinámicas de los agonistas opioides Acción sobre el sistema nervioso central Acción respiratoria Anestesia-Reanimación

8 8 8 8 8 10

Acción cardiovascular Acción sobre el tubo digestivo Acción sobre el ojo Acción sobre el aparato urinario y las vías biliares Acción sobre el feto Opioides e inmunidad

11 11 11 11 11 11

¶ Uso clínico Reseña general Agonistas opioides empleados para la anestesia Agonistas opioides empleados para la analgesia Antiopioides

12 12 12 15 19

¶ Conclusión

20

■ Reseña histórica Los efectos del opio probablemente se conocen desde hace más de 5.000 años antes de Cristo, época en la cual los sumerios cultivaban la adormidera para extraer de ella el opio con fines religiosos y medicinales. Habrá que esperar a 1817 para extraer el principio activo del opio, que se llamó morfina en referencia al dios del sueño, Morfeo. Algunos años más tarde se aisló la codeína del opio. En la segunda mitad del siglo XIX, se comenzó a emplear la morfina durante intervenciones quirúrgicas durante la guerra entre Francia y Prusia y

1

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durante la guerra civil estadounidense. En 1901, el japonés Katawata inyectó morfina en el espacio subaracnoideo. Durante la primera mitad del siglo XX, han aparecido los diferentes opioides agonistas y agonistasantagonistas sintéticos como la N-alil-norcodeína, la metadona o la N-alil-normorfina.

Cuadro I. Clasificación de los diferentes opioides. Origen del opioide Propiedad

Actividad

Naturales

Agonistas puros

Alta

Morfina

Morfina

Morfina

Codeína

Fentanilo

Fentanilo

Tebaína

Hidromorfona

Hidromorfona

Semisintéticos

Agonistas parciales

Intermedia

Heroína

Buprenorfina

Buprenorfina

■ Estructura general de los opioides y clasificación

Noscapina

«Opioide» es el término empleado para definir cualquier sustancia endógena o sintética que produce efectos similares a la morfina y que se bloquea por un antagonista. El término «opiáceos», más antiguo, hace referencia a las sustancias morfínicas sintéticas que poseen una estructura no peptídica. El opio contiene numerosos alcaloides naturales como la morfina, la codeína, la tebaína, la noscapina y la papaverina. Esta última es un relajante de las fibras musculares lisas, mientras que los otros poseen propiedades analgésicas de distinta importancia. La estructura de la morfina se determinó en 1902. Es un derivado fenantreno que posee dos anillos «planos» y dos anillos alifáticos que le otorgan una estructura en T. Algunas sustituciones sobre grupos hidroxilos o nitrogenados permiten constituir nuevas moléculas análogas a la morfina (Fig. 1). Los opioides pueden clasificarse en función de su estructura química. Desde hace años, se han producido y estudiado numerosos compuestos semisintéticos (originados por modificación química de la morfina) y sintéticos. Así, se pueden clasificar a los opioides en sustancias naturales, semisintéticas y sintéticas (Cuadro I). Los opioides también pueden clasificarse en función de su acción farmacológica sobre los diferentes receptores: agonistas puros, agonistas débiles, agonistas parciales y agonistas-antagonistas, y de su actividad más o menos potente (Cuadro I).

Derivados de la tebaína

N-CH3

Posición 17

HO Posición 3

OH Posición 6

O Morfina

Nombre del opioide 3 Morfina Heroína Hidromorfona Codeína Oxicodona Nalbufina Buprenorfina Naloxona Naltrexona

Otras Modificaciones

Radical y posición

-OH -OCOCH3 -OH -OCH3 -OCH3 -OH -OH -OH -OH

6

17

-OH -CH3 -OCOCH3 -CH3 =O -CH3 -CH3 -OH -CH3 =O -OH -CH2 -OCH3 -CH2 =O -CH2CH=CH2 =O -CH2

−

Dihidromorfona Sintéticos

Agonistaantagonistas

Débil

Benzomorfanos

Pentazocina

Codeína

Fenilpiperidinas (fentanilo y derivados, petidina, meperidina)

Nalbufina

Dextropropoxifeno

Difenilpropilamina (metadona) Actividad mixta Petidina Tramadol Tapentadol Actividad mixta: un opioide con otro mecanismo de acción que explica su acción analgésica.

■ Mecanismos y sitios de acción de los opioides Familia de los receptores opioides La definición de los receptores opioides fue farmacológica hasta 1992, gracias al uso de ligandos de alta afinidad. Más tarde, cuatro equipos efectuaron, en el ratón o en la rata, la clonación de los receptores d [2], j [3] y µ [4]. La farmacología de los opioides está basada ahora en los datos de las clonaciones y de las estructuras moleculares obtenidas en relación con estos receptores opioides [5]. Los receptores opioides forman parte de la familia de los receptores acoplados a una proteína G. Todos ellos poseen una parte C-terminal intracelular y una N-terminal extracelular con siete dominios transmembrana (Fig. 2). La familia de los receptores opioides incluye cuatro miembros: µ (también llamado mu, MOP, MOR u OP3), d (también llamado delta, DOP, DOR u OP1), j (también llamado kappa, KOP, KOR u OP2) y un cuarto receptor, el receptor de tipo opioide 1 (ORL1) (también llamado NOP, N/OFQ u OP1) (Cuadro II). Estos receptores se activan mediante ligandos peptídicos endógenos. Se puede obtener una información actualizada sobre la farmacología de estos receptores en algunas páginas web (www.iuphar.org). Los cuatro receptores están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso

(a)

−

(a) (b) (a) (b)

−

(a) (b) (a) (b)

Figura 1. Estructura de la morfina y de los opioides derivados de la morfina (según [1]). Los números 3, 6 y 17 se refieren a la posición del radical en la molécula de morfina tal y como lo indican. (a) Unión simple entre C7 y C8. (b) OH añadido en C14.

2

Nalbufina

“

Punto fundamental

La biología molecular, la fisiología de la nocicepción y la genética han permitido profundizar la comprensión de la interacción opioides-sistema nervioso central y periférico y precisar el impacto del polimorfismo genético. Anestesia-Reanimación

Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10

Receptor opioide µ

N-terminal BEC2

BEC1

TM 1

TM 2

BIC1

TM 3

TM 4

BIC2

BEC3

TM 5

TM 6

TM 7

BIC3

C-terminal

Figura 2. Estructura del receptor opioide (según [6]). BIC: bucle intracelular; BEC: bucle extracelular; TM: hélice transmembrana; extremos C y N-terminales.

Cuadro II. Diferentes clasificaciones de los receptores opioides. Farmacología clásica

International Union Biología of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR)

IUPHAR revisada

d

OP1

DOR

DOP

j

OP2

KOR

KOP

µ

OP3

MOR

MOP

ORL1

OP4

NOR

NOP

DOP: receptor opioide d, d para el canal deferente; DOR: receptor opioide delta, receptor opioide d; KOP: receptor opioide j, k para quetociclazocina; KOR: receptor opioide kappa, receptor opioide j; MOP: receptor opioide µ, m para morfina; MOR: receptor opioide mu, receptor opioide µ; NOP: receptor opioide de la nociceptina; OP1: receptor opioide d; OP2: receptor opioide j; OP3: receptor opioide µ; OP4: receptor opioide ORL1; ORL1: receptor de tipo opioide 1.

central y periférico, así como en las células endocrinas e inmunitarias, por lo que presentan acciones fisiológicas muy variadas.

En el animal, el receptor µ está claramente identificado como el receptor implicado en el efecto analgésico de los opioides. En el ratón knock-out para el receptor µ tras deleción del exón 2, el efecto analgésico de la morfina-6glucurónido (M6G) está totalmente suprimido [7]. No obstante, los ratones knock-out con deleción del exón 1 presentan un fenotipo ligeramente diferente con mantenimiento del efecto analgésico de la M6G y de la heroína [8]. Los estudios que han utilizado oligonucleótidos antisentido han permitido observar la gran heterogeneidad de los receptores µ, resultado del splicing alternativo del ácido ribonucleico (ARN) transcrito [5]. Durante este splicing, algunas secuencias del ARN mensajero no se conservan. Se pueden producir diferentes combinaciones de exones, lo que conduce a diferentes proteínas a partir de un mismo gen. De esta forma, se han identificado 25 variantes o subtipos a partir del gen del ratón, 8 a partir del de la rata y 11 a partir del gen humano. Existe una conservación interespecie limitada con importantes diferencias entre humanos y roedores y entre la rata y el ratón. Sigue existiendo polémica sobre la importancia funcional de estos subtipos de receptores, resultado del splicing alternativo, pero es posible que la activación combinada de diferentes variantes del receptor µ explique las sutiles diferencias observadas entre los opioides en cuanto a su eficacia y su tolerancia [5].

Receptores opioides j, d y ORL1 El receptor µ es el mediador principal de la acción de los opioides, mientras que los receptores j y d sólo actúan indirectamente sobre la nocicepción, modulando la acción sobre el receptor µ, como por ejemplo mediante la externalización del receptor d tras la activación del receptor µ [9]. Este tráfico del receptor d de las estructuras intracelulares hacia la membrana neuronal y viceversa puede permitir pensar en un nuevo enfoque del control del dolor [9]. En el caso de los receptores ORL, su activación inhibe el efecto analgésico ligado a la activación de los receptores opioides, lo que hace considerar el sistema del receptor ORL como un sistema antiopioide [10]. Esta interacción puede explicar la limitación del efecto analgésico de la buprenorfina a través del receptor µ [11]. El Cuadro III

Cuadro III. Acción de los receptores opioides sobre la analgesia. Receptor Acciones agonistas

Acción antagonista/KO

µ

Analgesia (Sis, ICV, IT) eficacia en la mayoría de los tipos de dolor inflamatorio

Hiperalgesia (KO)

Depresión respiratoria, estreñimiento, compensación, alteración del sistema inmunitario, aumento de la locomoción(a)

Compensación reducida ligada al alcohol, THC y nicotina (KO)(a)

Aversión (antagonista Sis, ICV)(a)

Compensación de la conducta de apego (KO)(a) d

Analgesia, pero débil o ausente salvo externalización inducida Hiperalgesia en los modelos de dolor inflamatorio crónico (por morfina o inflamación) (KO) Convulsiones, antidepresor/ansiolítico, alteración de la movi- Menos tolerancia a la analgesia morfínica (KO) lidad intestinal(a) Aumento de ansiedad, consumo de alcohol y depresión (KO)(a)

j

ORL1

Analgesia débil y potencial desvío del efecto alucinógeno y catatónico

Antagonista que bloquea la analgesia ligada al estrés

Efecto aversivo, catatonia, alucinaciones, hipertermia(a)

Bloqueo de la inmovilidad ligada al estrés (KO)(a)

Bloquea la analgesia opioide y aquella ligada al estrés (ICV)

Hiperalgesia tras una estimulación nociceptiva crónica (KO)

Analgésica (IT)

Respuestas adaptativas auditivas, memorización y aprendizaje aumentados; efecto antidepresor (KO)(a)

Ansiolítica; alteración de la memoria y del aprendizaje (KO)(a)

Aumento de la sensibilidad a un dolor visceral químico (KO)

Las informaciones son extraídas de datos conseguidos en roedores. Informaciones complementarias en la página web de la International Union of Basic and Clinical Pharmacology (www.iuphar.org/). (a) Efectos que pueden considerarse como efectos secundarios, pero que pueden interactuar con el proceso nociceptivo. Sis: administración sistémica; IT: administración intratecal; ICV: administración intracerebroventricular; KO: un fenotipo fiable de rata con un receptor inactivo; THC: tetrahidrocannabinol. Anestesia-Reanimación

3

E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides

Orfanina

Nocistatina

Proorfanina 110-127 nociceptina 130-146 orfanina 149-165 orfanina-2

Orfanina-2

MPRVRSLFQEQEEPEPGMEEAGEMEQKQLQ FQFGGFTGARKSARKLANQ FSEFMRQYLVLSMQSSQ A-mesendorfina dinorfina A

Prodinorfina

Dinorfina B Péptido F

Octapéptido

Proencefalina

Heptapéptido

Proopiomelanocortina

Leu-encefalina

g-MSH

b-MSH

a-MSH CLIP

g-LPH

Met-encefalina ACTH

Figura 3. Precursores del sistema opioide endógeno (según pina; CLIP: corticotropina-lipotropina.

[18]).

muestra un resumen de la acción de los diferentes receptores opioides sobre la analgesia.

Otros efectores de los opioides endógenos Parece ser que los opioides endógenos tienen efectores diferentes de los receptores opioides clásicos [12]. Los receptores N-metil-D-aspartato (RNMDA) pueden modularse por la dinorfina. La met-encefalina ha sido calificada como factor de crecimiento opioide; actúa sobre los tejidos neuronales y no neuronales para regular el desarrollo, la renovación celular, la angiogénesis, la cicatrización y la acción antitumoral [13]. El receptor del factor de crecimiento opioide, presente en las neuronas y la glía, no tiene homología alguna con los receptores opioides clásicos. La importancia funcional de este receptor para la analgesia opioide sigue sin estar definida con precisión.

Receptores oligómeros Aparte de los receptores opioides clásicos, existen homo o heterooligómeros de receptores, lo que puede influir en las señales celulares inducidas por su activación [14]. La frecuencia de los oligómeros de receptores y su importancia funcional siguen siendo difíciles de precisar [15]. Se observan sin embargo interacciones entre el receptor µ y otros receptores ligados a la proteína G, como el receptor CB1 o a2a. No se ha definido todavía la farmacología precisa de estos oligorreceptores, pero seguramente constituye una era nueva en la farmacología de los receptores opioides. En este sentido, se puede pensar en una definición diferente del objetivo de futuros opioides. Se puede así evocar el rastro de los productos con una acción bivalente sobre los receptores µ y d, lo que representa una pista farmacológica interesante para obtener una analgesia sin algunos efectos secundarios como la tolerancia, que obliga a aumentar las dosis de opioides para mantener el efecto [16].

b-endorfina

b-LPH

ACTH: corticotropina; LPH: hormona lipotropina; MSH: melanotro-

Cuadro IV. Afinidad de las endomorfinas por los diferentes receptores. µ

d

j

ORL1

b-endorfinas

+++

+++

+++

-

Leu-encefalina

+

+++

-

-

Met-encefalina

++

+++

-

-

Dinorfina

++

+

+++

-

Orfanina FQ/nociceptina

-

-

-

+++

Afinidad/baja +; media ++; alta +++. Sin afinidad. ORL1: receptor de tipo opioide 1.

clásicos µ, j y d [17]. Todas estas endomorfinas provienen de tres precursores proteicos, la proencefalina, la prodinorfina y la proopiomelanocortina (POMC) (Fig. 3). El ligando peptídico del ORL1 tiene un precursor diferente, la proorfanina FQ o pronociceptina. Estos precursores están compuestos de cadenas de aminoácidos más largas y se activan por hidrólisis. Estos diferentes péptidos tienen una selectividad particular para los diferentes receptores opioides, que se resume en el Cuadro IV. Cada precursor origina péptidos con una afinidad para los tres receptores opioides clásicos [17]. Existe sin embargo una polémica sobre la cuestión de saber si la morfina y las endomorfinas son ligandos de los receptores opioides en los mamíferos [19]. Para la morfina endógena, datos recientes parecen sugerir la existencia de un papel real, a pesar de la persistencia de la duda sobre las posibilidades de almacenaje y la regulación de la actividad, a causa de las limitadas posibilidades de la morfina para atravesar las membranas celulares [20]. Los papeles fisiológicos descritos para las endorfinas son muy numerosos en relación al sistema nervioso, pero también en relación a los sistemas cardiovascular, digestivo y respiratorio [21].

Endomorfinas

Polimorfismo genético y acción de los opioides

Cerca de una treintena de péptidos opioides endógenos o endomorfinas activa los receptores opioides

Parece evidente que varios polimorfismos genéticos contribuyen a modular la nocicepción y la respuesta

4

Anestesia-Reanimación

Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10

Cuadro V. Principales impactos del polimorfismo genético sobre la farmacocinética y farmacodinámica de los opioides en el ser humano. Gen

Variante

Opioide

Farmacocinética

Farmacodinámica

Morfina

Concentración máxima mayor en el LCR para 3435TT [23]

Tendencia a necesidades de mayores dosis de morfina para conseguir la analgesia con 3435CT y 3435TT [24]

Transportadores P-gp

3435C
Fentanilo

Más efectos secundarios si 2677TT y 3435TT [25]

Tramadol

Tendencia al aumento de la Cmax y ABC0-24 si 3435CT y 3435 TT [26]

Codeína

Limitación del metabolismo de la codeína en morfina

Respuesta analgésica insignificante, sin efecto respiratorio ni pupilar

Tramadol

Limitación del metabolismo del tramadol en M1

Menos efecto opioidérgico, consumo analgésico incrementado

Oxicodona

Limitación del metabolismo en oximorfona

Codeína

Mayor formación de morfina

Metabolismo de las enzimas de fase 1 CYP2D6

Metabolizador lento (homocigotos para alelos nulo)

Metabolizador ultrarrápido (alelo duplicado)

Efecto opioidérgico incrementado, mayores efectos secundarios

Oxicodona

Analgesia y ES aumentados

79G>T

Morfina, M3G, M6G Menor tendencia ratio M6G/M y M3G/M en el heterocigoto

Respuesta analgésica insignificante, sin efecto respiratorio, pupilar

161C>T

Morfina, M3G, M6G Ratio M6G/M y nivel de morfina más bajo en T/T

Menor efecto opioidérgico, incremento del consumo analgésico

Metabolismo de los enzimas de fase 2 UGT2B7

M6G y M3G plasmático más bajo en C/C COMT

472G>A

Morfina

Metabolizador ultrarrápido (alelo duplicado)

Codeína

Umbral del dolor más bajo para genotipo Met/Met. Consumo de morfina reducido para genotipo Met/Met frente a Met/Val y Val/Val Incremento de la formación de morfina

Efecto opioidérgico incrementado, aumento de los efectos secundarios

Oxicodona

Analgesia y ES incrementados

Morfina

Efecto miótico y analgésico reducido para portadores de alelo G; aumento de la necesidad de morfina en 118G

M6G

Efecto miótico y analgésico experimental reducido en 118G

Alfentanilo

Analgesia y efecto depresor respiratorio que requieren niveles plasmático 2-4 y 1012 veces mayores respectivamente

Morfina

Aumento de la eficacia analgésica en los portadores de dos o más variantes inactivas

M6G

Aumento de la eficacia analgésica en los portadores de dos o más variantes inactivas

Receptores Receptor µ OPRM1 118A>G

Receptor Mc1R

R151C; R160W; D294H

COMT: catecol-O-metiltransferasa; CYP2D6: citocromo P2D6; ES: efectos secundarios; LCR: líquido cefalorraquídeo; M3G: morfina-3-glucurónido; M6G: morfina-6-glucurónido; Mc1R: receptor 1 de la melanocortina; P-gp: transportadores P-glucoproteína; Cmax: concentración plasmática máxima; AUC: área bajo la curva.

antinociceptiva a los morfínicos. Este polimorfismo puede existir en los transportadores, en el metabolismo y en los receptores diana de los opioides [22] (Cuadro V). Anestesia-Reanimación

Transportadores P-glucoproteína Estos transportadores permiten un transporte activo para la morfina, el fentanilo y el tramadol fuera de la

5

E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides

célula [22]. Algunas mutaciones están asociadas a una modificación de los niveles de opioides en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el plasma o a una incidencia distinta de los efectos secundarios. La b-arrestina, que permite la regulación en caso de exposición prolongada a los opioides mediante desensibilización del receptor µ, puede presentar también variantes. De este modo, se ha observado en los pacientes oncológicos una asociación entre una variante del gen de la b-arrestina y una tolerabilidad mediocre a la morfina que requiere rotaciones de opioides.

Citocromo El citocromo (CYP) forma parte de una superfamilia de enzimas hepáticas de fase I, con seis subclases. El CYP2D6 es particularmente interesante, ya que interviene en el metabolismo de un centenar de medicamentos; el gen codificador para esta enzima es muy polimorfínico, con un número considerable de alelos diferentes (www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm). Como resultado, existe una actividad enzimática que varía del 1 al 200%. De esta forma, cada individuo puede ser clasificado como «metabolizador rápido», «ultrarrápido», «normal» o «lento». El CYP2D6 (esparteína/debrisocinaoxigenasa) está ausente en el 7-10% de la población caucásica, lo que hace imposible la conversión de la codeína en morfina mediante O-dimetilación. Resulta pues evidente que sería útil conocer el perfil genético de cualquier persona antes de prescribir codeína [27]. El efecto terapéutico del tramadol también está modulado por el metabolismo del CYP2D6, ya que una parte del efecto analgésico depende del metabolismo activo del tramadol formado mediante O-dimetilación vía CYP2D6 [27, 28]. Todavía no está del todo clara la influencia del genotipo del CYP2D6 sobre el efecto de otros opiáceos como la oxicodona o la hidroxicodona, pero también parece depender del perfil genético del CYP2D6 [27].

Gen de la catecol-O-metiltransferasa El gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) codifica una enzima de fase II implicada en el metabolismo de la dopamina y de la norepinefrina. La variante Val158Met del gen COMT está asociada a una reducción de un factor 3-4 de la actividad enzimática de la COMT. La neurotransmisión mediada por el receptor µ se activa generalmente en respuesta a un estímulo doloroso prolongado. Se encuentra bajo la influencia de la actividad de la COMT. Las personas homocigotas para Met158 presentan una actividad enzimática de la COMT más débil, una de cuyas consecuencias es una reducción regional del contenido neuronal en encefalina, lo cual podría originar una disminución de la analgesia endógena con un incremento de la percepción dolorosa [27]. Como este genotipo es frecuente (32%), este polimorfismo de nucleótido simple (SNP) interviene en la variabilidad interindividual de la percepción dolorosa. Además, se ha demostrado un efecto farmacogenético de este SNP en el marco del tratamiento de dolores crónicos con morfina oral en pacientes oncológicos. Los pacientes portadores del alelo Met158 requerían menos morfina que los pacientes homocigotos para Val158 [22, 27]. Este efecto aparentemente contradictorio y «bidireccional» del polimorfismo Val158Met, probablemente se deba al hecho de que en presencia de una actividad reducida de la COMT, como en el caso de los pacientes homocigotos para Met158, se produce un aumento compensatorio de la densidad de los MOR (upregulation), lo que explicaría el aumento de eficacia de la morfina en los pacientes con este genotipo [27]. Los pacientes portadores del alelo variante Met158, a pesar de que tienen un umbral de tolerabilidad al dolor más bajo, presentan una mejor respuesta a la morfina cuando se inicia un tratamiento. A causa de la alta

6

prevalencia del alelo variante Met158 y del papel fundamental de la actividad de la COMT en la percepción del dolor, este polimorfismo es la clave de numerosos estudios genéticos sobre las diferencias interindividuales en la adaptación y la respuesta al dolor y a otros estímulos estresantes. Prueba de ello es un estudio recientemente publicado que ha analizado los efectos conjuntos del SNP Val158Met de la COMT y del SNP A118G del gen codificador del MOR [29]. Así mismo, parece que la actividad de la COMT podría tener un papel en el desarrollo de los dolores crónicos en los pacientes de riesgo [30].

Receptor µ Desde hace 25 años [31], se ha evocado la noción de múltiples formas del receptor µ sobre bases farmacológicas. El gen que codifica el receptor µ humano fue clonado en 1993 [32]. Desde entonces, se han identificado muchos polimorfismos de este gen, entre los cuales dos son relativamente prevalentes [33, 34]. El particular interés que presenta el polimorfismo A118G se basa en el hecho de que la variante G118 es, por un lado, relativamente frecuente en la población (del 2 al 40% según el grupo étnico) [35] y que, por otro lado, parece aumentar de forma considerable la afinidad de la unión, por lo menos in vitro, del receptor variante a la bendorfina [27, 34] . En cambio, en la actualidad sólo existen algunos estudios clínicos que examinen el efecto del polimorfismo A118G sobre la percepción dolorosa (nocicepción de base), la respuesta a los morfínicos o incluso la incidencia de dolores crónicos de tipo neuropático. Además, algunos de estos estudios presentan resultados contradictorios. Varias series pequeñas que estudian la toxicidad de la M6G, un metabolito activo de la morfina, en función del genotipo de MOR, han demostrado que los portadores de la variante G118 presentaban una respuesta clínica reducida [36], un efecto analgésico menor con la morfina oral sin protección contra la aparición de una depresión respiratoria [37] o una mayor protección contra el efecto tóxico de la M6G [38]. Estos resultados en el ser humano contradicen lo que se esperaría si la afinidad de la unión al opiáceo aumentase realmente en presencia del alelo variante G118, tal como lo sugieren los resultados de Bond et al [34]. Un reciente estudio francés se ha centrado en el efecto de varios genes candidatos sobre las necesidades de morfina en el contexto postoperatorio agudo [39]. En este estudio, realizado con 74 casos tras cirugía colorrectal, el polimorfismo A118G del MOR no parecía alterar las dosis de morfina administradas. No obstante, el número de pacientes portadores del alelo G118 fue demasiado bajo como para poder extraer conclusiones definitivas. Dos estudios que han valorado el consumo postoperatorio de morfina mediante analgesia controlada por el paciente intravenosa (ACP i.v.) en el contexto ginecológico y ortopédico, han concluido que los pacientes homocigotos portadores del alelo variante G118, requerían mayor dosis de morfina [40, 41]. En el contexto de dolores crónicos, un estudio ha demostrado menor prevalencia del alelo G118 en los pacientes oncológicos con dolor en comparación con un grupo control [42]. Por el contrario, no existió diferencia en el consumo de morfina en los pacientes tratados de forma crónica con morfina entre los portadores del alelo G118 y los demás. Todavía son necesarios numerosos estudios para valorar toda la extensión de la influencia del polimorfismo A118G del MOR sobre el efecto de los opiáceos, que además valoren todas las formas de administración en todas las situaciones clínicas dolorosas. Un reciente metaanálisis sobre las consecuencias en el ser humano del polimorfismo del receptor µ sólo presenta una significación clínica limitada que no Anestesia-Reanimación

Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10

intrínseca. El fentanilo y sus derivados presentan una ocupación fraccional de los receptores más reducida que la morfina, lo que explica que la morfina sea un agonista puro de menor potencia de acción que el fentanilo y sus derivados [47]. Además, parece que la interacción ligandoreceptor puede ser más compleja que la simple reproducción de una actividad intrínseca [46].

sugiere por ahora la posibilidad de una individualización de los enfoques terapéuticos sobre bases genéticas [43, 44].

Receptor 1 de la melanocortina Estudios sobre el ratón knock-out han permitido identificar un gen que parece afectar a la percepción del dolor. El gen del receptor 1 de la melanocortina (Mc1R) determina el color de la piel y del pelo, es el responsable del fenotipo de los «pelirrojos» (piel pálida con efélides) y parece inhibir el dolor exclusivamente en los ratones hembras [45]. En un estudio en el ser humano, Mogil et al determinaron que el polimorfismo del Mc1R aumentaba efectivamente la respuesta a la petidina (un agonista j) sólo en las mujeres pelirrojas, lo cual indica que este gen tiene un papel inesperado en la modulación de las vías j-específicas en la mujer [45].

Mecanismos de acción celular Las consecuencias de la interacción entre opioides y receptores son complejas y se han tratado en revistas especializadas [48]. Los receptores opioides se emparejan con proteínas G de tipo Gi/o, inhibiendo así la adenilato ciclasa y disminuyendo por tanto el contenido intraceluar en AMP cíclico. Así permiten abrir los canales de potasio, lo cual provoca una hiperpolarización celular a nivel postsináptico e inhibe la abertura de los canales de calcio dependientes de voltaje reduciendo la liberación de neurotransmisores a nivel presináptico. El conjunto de estos efectos conduce a una reducción de la excitabilidad neuronal (Fig. 4). Los receptores opioides pueden emparejarse con muchos sistemas de segundos mensajeros como las proteínas activadas por mitógenos (MAP) cinasas o la cascada de la fosfolipasa C, provocando la formación de inositol trifosfato y de diacilglicerol. A pesar del reducido número de receptores en comparación con el número posible de agonistas, la diversidad de la respuesta se basa sin duda en elementos como el polimorfismo de los receptores, la duración de la acción, las interacciones con complejos de receptores, las características de la activación intracelular y el tráfico intracelular de estos receptores.

■ Mecanismos de la analgesia opioide Afinidad, eficacia, actividad intrínseca Como toda sustancia que actúa sobre un receptor, los opioides se definen por una afinidad y una eficacia [46]. La afinidad de una sustancia para un receptor caracteriza la facilidad con la que esta sustancia se fija en su lugar de recepción específico. La afinidad de los opioides en relación con el receptor µ determina su semivida de disociación. Por ejemplo, el sufentanilo, que presenta una afinidad 16 veces mayor que el fentanilo, tiene igualmente una semivida de disociación más larga (25 frente a 1,2 minutos). La eficacia representa la propiedad que permite al ligando, una vez unido al receptor, producir una respuesta. Esta eficacia seguramente varíe en función de las condiciones de interacción y las consecuencias de esta interacción ligando-receptor. La actividad intrínseca que permite clasificar los ligandos en agonistas puros, parciales, antagonistas neutros o agonistas inversos hace referencia al efecto máximo (Emax) de un ligando dado en un sistema dado. No todos los agonistas puros desarrollan la misma actividad

Analgesia periférica y sistema inmunitario Parece ser que los precursores de los opioides y de la orfanina-FQ se expresan en células del sistema inmunitario. Los derivados de la POMC y de la proencefalina se han estudiado más a fondo. Se ha identificado una expresión de POMC en los leucocitos de una amplia variedad de especies [49]. Los ARN mensajeros (ARNm) de la preproencefalina y las enzimas necesarias para la transformación postraducción están presentes en los

Receptor opioide m Gi/o Morfina Ca2+ Neurotransmisores Morfina

K+ Receptor opioide m

Adenilato ciclasa

Gi/o Na+

Membrana celular

AMPc

Excitabilidad eléctrica Regulación de numerosos procesos celulares

PKA

Citoplasma

CREB Expresión del gen alterado Núcleo [1]).

Figura 4. Acciones de los opioides al nivel celular (según AMPc: ácido monofosfórico cíclico; PKA: proteína cinasa dependiente del AMPc; CREB: cAMP response element binding protein; Ca: calcio; Na: sodio; K: potasio. Anestesia-Reanimación

7

E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides

Ganglio Raquídeo

Córtex Opioides

M

Tálamo

Asta dorsal de la médula espinal Receptor opioide Opioide exógeno

+

+

NRPG

±

PAG

Opioides +

Sustancia P o CGRP

Interleucina 1 L

+

±

Péptido opioide endógeno

Hipotálamo

+ +

NRM

Receptor interleucina 1

−

Fascículo dorsolateral

–

−

5HT

LC

Neurona aferente nociceptiva

Asta dorsal

Figura 5. Esquema de la analgesia morfínica periférica (según [1]). L: linfocito; M: macrófago; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina.

Noradrenalina

Encefalinas

–

linfocitos T y B, los macrófagos y los mastocitos de los mamíferos [50]. Estos péptidos opioides derivados del sistema inmunitario parecen tener un papel importante en el caso del dolor inflamatorio [49].

Desensibilización, internalización y secuestro de los receptores opioides Los mecanismos son complejos e implican a los receptores (desensibilización, internalización), a mecanismos intracelulares y a la activación de los sistemas pronociceptivos [51]. La tolerancia aguda a los opioides hace referencia a fenómenos de fosforilación de los receptores µ y j por la proteína cinasa C, la proteína cinasa A y la cinasa receptora b-adrenérgica [51]. Como otros receptores ligados a la proteína G, los receptores µ y d pueden sufrir endocitosis. En cambio, el receptor j no sufre ninguna endocitosis. Esta endocitosis sigue vías diferentes para los dos receptores y depende del tipo de agonista. Esta externalización interviene tras la fosforilación, lo que facilita la interacción con las b-arrestinas.

Receptores morfínicos periféricos Los receptores opioides sintetizados en el ganglio de la raíz dorsal pueden activarse con opioides derivados del sistema inmunitario. En cada inflamación, la función periférica de los receptores opioides aumenta por el mayor transporte axonal hacia la periferia [49], por un pH elevado [52] y por un desarrollo de aferencias primarias en los tejidos inflamatorios [53]. El acceso de los ligandos opioides a los receptores opioides se ve por tanto aumentado en caso de inflamación de los tejidos, lo que constituye, en este caso, un primer nivel de modulación del mensaje nociceptivo. Los receptores opioides también están presentes a nivel del ganglio raquídeo, con posible migración hacia las terminaciones periféricas y centrales de las neuronas aferentes primarias (Fig. 5). Sobre las fibras aferentes primarias (¿A? y C) de la rata, se observan un 20% de receptores µ, un 15% de receptores d y un 10% de receptores j [54].

Control de la analgesia opioide a nivel medular y del tronco cerebral Los cuatro tipos de receptores opioides están presentes en las neuronas de la médula espinal. Se puede hablar por tanto de una acción espinal de los opioides [55]. Los receptores µ se expresan en la capa 2 de Rexed con neuronas que presentan dendritas orientadas en dirección rostrocaudal y axones que se dirigen a las capas I o III-IV [56, 57]. La mayoría de estas interneuronas que expresan el receptor µ no expresa el receptor ácido

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Opioides

– Periferia

Figura 6. Esquema de los lugares de acción de los opioides a nivel de las vías del dolor (según [1]). +: efecto activador; -: efecto inhibidor; ±: efecto bidireccional activador o inhibidor. LC: locus coeruleus; NRM: núcleo del rafe magnus; NRPG: nucleus reticularis paragigantocellularis; PAG: sustancia gris periacueductal; 5HT: serotonina.

gamma-amino-butírico (GABA) y se considera excitadora [58]. La activación del receptor µ ha de inhibir estas células y bloquear así el paso de la información nociceptiva por la vía polisináptica. El ORL1, presente en la médula, parece presentar interacciones complejas con su ligando OFQ/N, que es proalgésico en dosis bajas [59] y analgésico en dosis altas [60]. La liberación de opioides en la médula espinal es la última etapa de una serie de circuitos neuronales que modulan el mensaje nociceptivo. Los opioides intervienen a todos los niveles. El sistema más estudiado es la vía descendente que une el núcleo del rafe mayor (NRM), la sustancia gris periacueductal (SGPA) y el asta dorsal (Fig. 6) [61, 62]. Cuando se estimula el NRM [63] o la SGPA [64] se obtiene una analgesia mediada por los opioides. Se asocia una regulación adrenérgica y serotoninérgica sin que se pueda claramente definir el papel de los dos tipos de regulación. La SGPA activa al NRM mediante dos neuronas liberando aminoácidos neuroexcitadores. El NRM posee células ON y OFF que, respectivamente, facilitan e inhiben el mensaje nociceptivo al nivel medular [61, 62].

■ Propiedades farmacodinámicas de los agonistas opioides Acción sobre el sistema nervioso central Analgesia Los mecanismos celulares de esta acción analgésica ya se han detallado. La analgesia producida por los opioides es intensa, constante y dependiente de la dosis. Existe para los dolores por exceso de nocicepción, pero también para los dolores neuropáticos. La acción es independiente de la existencia de una inflamación y se traduce por un aumento del umbral nociceptivo independientemente del estímulo empleado. Los opioides se clasifican en función de su efecto analgésico máximo en Anestesia-Reanimación

Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10

toxicómano rehabilitado, el paciente tratado crónicamente por los morfínicos o en el postoperatorio [65, 75]. La aparición de una HIO en el postoperatorio tras la administración de remifentanilo parece ser dependiente de la dosis [76]. La HIO se traduce por un cuadro de tolerancia a los opioides con necesidad de aumentar las dosis para que resulte eficaz. Para diferenciarla de una simple tolerancia a los opioides o de un aumento de la causa del dolor, hay que apoyarse lo mejor posible en el uso de pruebas nociceptivas cuantificadas para buscar signos de alodinia (reducción del umbral nociceptivo) o de hiperalgesia (aumento de la respuesta dolorosa para un estímulo doloroso) y sobre signos clínicos asociados, como la aparición de una alodinia clínica, una modificación de la topografía o de las distintas características del dolor [66] (Fig. 8). Los datos en el paciente que demuestran una HIO con pruebas cuantificadas se encuentran en el postoperatorio [75] y en el paciente con dolor crónico tratado con opioides [77]. La prevención podría basarse en la rotación de opioides [78], la reducción de las dosis de morfínicos empleando el principio de la asociación con los analgésicos no morfínicos o con los anestésicos locales empleados en las técnicas locorregionales. Se recomiendan igualmente ciertos productos calificados de antihiperalgésicos asociados con opioides para limitar el riesgo de HIO: los antagonistas del RNMDA [75], los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) [79], los agonistas a2 [65, 66] y el propofol [80].

agonistas puros, con un efecto importante, y en agonistas parciales, con un menor efecto máximo.

“

Punto fundamental

Exceptuando su acción analgésica, la acción común a todos los opioides sobre el sistema nervioso central expone a los pacientes a un efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio, una acción psicoafectiva y una hiperalgesia. Los demás efectos secundarios incluyen náuseas y vómitos, estreñimiento, retención urinaria, broncoconstricción y depresión de la tos.

Hiperalgesia A pesar de un escepticismo inicial, la hiperalgesia inducida por los opioides (HIO) es un concepto confirmado tanto por la investigación animal como por la investigación en el voluntario sano y en la clínica [6568]. Este importante concepto, aparecido al inicio de la década de 2000 [67], conduce a la nueva noción de que los opioides pueden tener un efecto pronociceptivo mediante una acción de sensibilización del sistema nervioso. En el animal, las hipótesis fisiopatológicas son complejas y sugieren causas periféricas [69], medulares y supramedulares que implican principalmente a los sistemas del RNMDA (Fig. 7), pero también a las citocinas, la dinorfina y la serotonina [65]. La inflamación medular con la activación glial por los morfínicos a través de los receptores tipo Toll también parece desempeñar una función [70]. Existen además factores genéticos que explican una variabilidad de este fenómeno [71, 72]. Esta HIO parece existir para todos los opioides, incluso aunque el remifentanilo presente una acción específica de activación del RNMDA, lo que, asociado con su cinética de acción muy determinada, aumenta aún más el fenómeno [73]. Se ha observado in vivo en el animal que un retiro progresivo permitía limitar este fenómeno de hiperalgesia inducida por el remifentanilo [74]. Esta observación se ha obtenido en el

Acciones psicomotoras Los opioides pueden ser el origen de dos comportamientos opuestos: un estado de sedación, que es el efecto secundario más frecuente tras las náuseas y vómitos, o un estado de agitación psicomotora, más frecuente en algunos pacientes (ancianos, niños pequeños). Debe recordarse la posible relación con una HIO. La depresión del sistema nervioso central se efectúa a un nivel subcortical, en la formación reticulada y en el sistema límbico.

Acciones psicoafectivas Las reacciones psicoafectivas son de dos tipos: casi siempre, en el paciente con dolor, los opioides provocan euforia y sensación de bienestar con depresión de las emociones y de la agresividad. Más raramente, los opioides provocan una disforia con una sensación general de malestar, angustia y alucinaciones. Parece

Inflamación Morfínico

+

+

Rµ

+

PKC

Glutamato + RNMDA

Introducción de COx-2

Rµ Ca2+

+ Activación

inhibición

–

Nocicepción

+

Hiperalgesia/alodinia

Analgesia Resultado

Analgesia

Hiperalgesia

Figura 7. Mecanismos de la hiperalgesia opioide; papel del receptor N-metil-D-aspartato (RNMDA). COX-2: ciclooxigenasa 2; Rµ: receptor opioide µ; PKC: proteína cinasa C; Ca2+: calcio. Anestesia-Reanimación

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Tolerancia al dolor

E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides

A

Tolerancia al dolor

Dosis

Efectos neuroendocrinológicos

Dosis

B

Figura 8. Diferencia entre tolerancia e hiperalgesia. Según [65]. En este modelo experimental hipotético en el voluntario sano, se mide la tolerancia a un estímulo doloroso (frío doloroso) en función de la dosis de morfínico administrada (remifentanilo) en un paciente sin tratamiento opioide crónico o tomándolos de forma crónica. La respuesta del primer grupo es la línea continua; la del segundo es la línea de puntos. A. Hiperalgesia morfínica. La respuesta inicial está desplazada hacia abajo, lo que traduce una hiperalgesia antes del inicio del tratamiento morfínico y después se desplaza hacia abajo y a la derecha, lo que traduce una reducción de la eficacia y una tolerancia a lo largo de toda la curva. B. Tolerancia morfínica. La respuesta inicial es normal, lo que traduce ausencia de hiperalgesia. A continuación la curva dosis-respuesta se desplaza a la derecha, lo que traduce una tolerancia.

que los opioides pueden causar euforia y sensación de recompensa interactuando con la dopamina en zonas específicas como el núcleo accumbens, parte del estriado implicada en la motivación y en el afecto. No existe relación demostrada en el ser humano entre la administración prolongada de opioides y la aparición de una depresión [81] o una alteración de las funciones cognitivas [81].

Tolerancia, dependencia física, adicción, uso inadecuado La tolerancia o hábito designa la disminución de un efecto farmacológico o la necesidad de aumentar la dosis necesaria para obtener el mismo efecto farmacológico. La dependencia es una búsqueda compulsiva del producto como consecuencia de una primera administración. Puede ser física y estar asociada a un síndrome de abstinencia o sicológica (adicción o dependencia). Estas diferentes manifestaciones son la consecuencia de consumos repetidos de opioides y aparecen tras un cese brusco de la administración del opioide o de la administración de un antagonista. Esta adicción es rara en el contexto del tratamiento crónico del dolor oncológico [82]. El dolor crónico no oncológico, para el cual la prescripción se ha extendido, representa sin duda alguna una categoría más amplia de pacientes [83, 84]. De esta forma, la migraña tratada con opioides puede ser responsable de un aumento de las dosis de opioides

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empleadas con empeoramiento de las sintomatología [85]. La prescripción en un paciente con antecedentes de toxicomanía (drogas o alcohol) obliga a emplear dosis mayores de opioides, así como una combinación con sedantes [86]. Esta toxicomanía a veces es difícil de identificar [87]. El uso inapropiado de los opioides prescritos está en aumento [88]. El uso puede ser inadecuado (modos de administración o indicación impropios) o deliberadamente desviado. Parece que el 55% de los pacientes tratados de forma inadecuada obtuvo los opioides gracias a un amigo o a un miembro de la familia. La principal causa parece ser el incremento de la disponibilidad de este tipo de prescripción en particular para el dolor crónico no oncológico. Este uso inapropiado puede provocar sobredosis mortales cuya cantidad también está en aumento [89]. Los factores de riesgo son el nomadismo médico, el sexo masculino y el bajo nivel de educación [89].

A nivel del hipotálamo, los opioides inhiben la liberación de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), factor liberador de corticotropina (CRF), hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH), corticotropina (ACTH) y hormona antidiurética (ADH). Existe sin embargo una posible tolerancia con la administración crónica de opioides, por ejemplo, con la desaparición de las anomalías menstruales durante un tratamiento morfínico de sustitución, que se observa en caso de administración intermitente de heroína.

Prurito El prurito aparece con los opioides administrados por cualquier vía, pero su incidencia es mayor en caso de administración espinal. El mecanismo parece estar mediado por las neuronas espinales y es reversible con la naloxona.

Acción respiratoria Depresión respiratoria Los opioides disminuyen de forma dependiente de la dosis la respuesta de los centros respiratorios bulbares a los estímulos hipoxémicos e hipercápnicos [90] . Esta acción de depresión respiratoria es indisociable del efecto analgésico. El efecto sobre la respuesta al CO2 es más rápido y más importante; el estímulo hipoxémico persiste durante más tiempo. El aporte de oxígeno aumenta pues el riesgo de depresión respiratoria. La depresión respiratoria es la causa principal de muerte en las intoxicaciones por opioides. Se acompaña siempre de una disminución de la vigilancia acompañada de sedación. Todos los opioides ejercen esta acción al mismo nivel con dosis equianalgésicas. La repercusión sobre la sensibilidad al CO2 es evidente con las más pequeñas dosis analgésicas [90]. Este efecto aparece entre 5-10 minutos tras la administración de morfina intravenosa y entre 30-90 minutos tras la administración de morfina subcutánea. El efecto depresor respiratorio máximo es mayor cuanto mayor es la liposolubilidad del opioide [90]. Se puede demostrar que, durante pruebas de estimulación al CO2, las curvas que recogen el volumen de ventilación de CO2 espirado se desplazan hacia la derecha, con un aplanamiento de sus pendientes. Los opioides también deprimen los centros bulbares implicados en la regulación de la frecuencia respiratoria con bradipnea y respiración periódica de Cheyne-Stokes (fases de respiración de amplitud creciente y decreciente con intervalos de pausas) [90]. La bradipnea se asocia a un aumento compensador del volumen corriente. La frecuencia respiratoria y el volumen corriente no permiten valorar de forma fiable la importancia de la depresión respiratoria. Por vía espinal, los opioides pueden Anestesia-Reanimación

Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10

reducir el volumen corriente inhibiendo las motoneuronas de los músculos intercostales [90]. El efecto máximo se traduce en una apnea. Se han descrito también picos de desaturación en los pacientes con ventilación espontánea tratados con opioides, en los cuales se han producido apneas oclusivas [90] . Se empieza a conocer la acción a nivel cortical [90].

Rigidez torácica Se trata de una rigidez muscular inducida por una acción central, principalmente visible con los opioides que se emplean para la anestesia debido a su potencia, la vía y las dosis utilizadas.

Broncoconstricción La broncoconstricción se debe a una acción directa de los opioides sobre el músculo liso bronquial a causa de la liberación de histamina. Los opioides más implicados son la morfina y la petidina.

Depresión de la tos Los opioides deprimen la tos desde las dosis más pequeñas. Este efecto no es paralelo a la depresión respiratoria y parece estar mediado por receptores medulares menos sensibles a la naloxona que aquellos implicados en la analgesia.

Acción cardiovascular Acción sobre la frecuencia cardíaca Los opioides provocan una bradicardia sinusal por estimulación del nervio vago a nivel del suelo del tercer ventrículo. Esta bradicardia se antagoniza con atropina.

Acción sobre los vasos Los opioides liberadores de histamina provocan una vasodilatación arteriolar y venosa dependiente de la dosis. El bloqueo de los receptores H1 y H2 antagoniza este efecto hipotensor. Todos lo opioides pueden, en caso de hipertonía simpática reducida por el efecto analgésico, provocar una hipotensión. Este efecto es muy significativo en caso de hipovolemia asociada.

Acciones sobre la contractilidad miocárdica Cuando no hay enfermedad cardíaca existente o hipertonía simpática, los opioides no actúan sobre la contractilidad miocárdica.

Acción sobre el tubo digestivo Náuseas y vómitos Las náuseas y vómitos son los efectos secundarios más frecuentes de los opioides, con una incidencia media del 30% (20-60%), tanto en postoperatorio como en el dolor crónico. La incidencia es similar independientemente de la vía de administración. Se ha establecido una relación entre la dosis de opioide utilizada y la incidencia de los efectos secundarios [91]. En cambio, los opioides pueden variar en su capacidad de causar estas náuseas y vómitos. Por tanto, es lógico proponer una rotación de los opioides en dosis equianalgésica cuando el paciente se queja de estos efectos secundarios. Los mecanismos de estas náuseas y vómitos son periféricos y centrales. La acción central es una estimulación del área postrema. Cualquier estimulo adicional de esta zona, como las aferencias vestibulares en la deambulación, aumenta el riesgo. Esto explica la mayor incidencia de las náuseas y vómitos durante el movimiento. La acción periférica es un retraso del vaciado gástrico por atonía de las fibras longitudinales gástricas y la hipertonía del píloro. Anestesia-Reanimación

Los productos utilizados para prevenir o tratar las náuseas y vómitos son los neurolépticos (droperidol, haloperidol), los setrones (ondansetrón) y los corticoides (dexametasona) [92, 93].

Estreñimiento El efecto de los opioides sobre el tránsito digestivo tiene un mecanismo periférico. Se traduce por una reducción de las contracciones propulsoras del intestino delgado y del colon. La prolongación del tránsito expone a una reabsorción más importante de agua que, asociada a la reducción de las secreciones biliar, pancreática e intestinal, aumenta la viscosidad del contenido intestinal. El tono del esfínter anal aumenta y la sensación de distensión rectal se reduce. Este estreñimiento es el mayor efecto secundario de los opioides en los dolores crónicos. Justifica el uso preventivo o curativo de laxantes. La vía transcutánea expone menos al estreñimiento que la vía oral. Este íleo es aún mayor en el postoperatorio, debido a las consecuencias inflamatorias de la cirugía [94]. El uso de antagonistas opioides de acción periférica es un progreso capital en el control de este estreñimiento causado por los opioides.

Acción sobre el ojo Los opioides ejercen una acción miótica por estimulación del núcleo parasimpático del nervio motor ocular común. La miosis de los opioides se antagoniza con la atropina, los gangliopléjicos y la naloxona.

Acción sobre el aparato urinario y las vías biliares Los opioides aumentan el tono de las fibras circulares del esfínter vesical y disminuyen la tonicidad y la actividad de las fibras longitudinales por vía medular. Esto favorece la retención de orina. La incidencia es mayor con los opioides administrados por vía espinal. Un efecto periférico similar se observa en las vías biliares con, como consecuencia, una hiperpresión importante de las vías excretoras biliares que aparece 15 minutos tras la inyección de 10 mg de morfina subcutánea y que puede durar 2 horas.

Acción sobre el feto El feto se expone a una depresión respiratoria en caso de administración a la madre.

Opioides e inmunidad Las acciones de los opioides sobre el sistema inmunitario son complejas. Existe un posible impacto directo de los opioides sobre las células inmunitarias e indirecto mediante mecanismos neuronales [49]. Se ha observado un efecto agudo por vía de la activación del sistema simpático y una acción a más largo tiempo por vía del eje hipotálamo-hipofisario. Las acciones sobre las células de la inflamación pasan por mecanismos diferentes por vía de los receptores opioides µ y d con inhibición del NF-jB y activación de la MAP-cinasa. El efecto global de los opioides parece ser una depresión de la inmunidad. En modelos animales, se observa una mayor susceptibilidad a las infecciones y a la difusión tumoral. Por el contrario, los opioides inhiben la acción inmunosupresora del dolor. Los efectos inmunitarios de los opioides podrían depender del contexto de prescripción [95]. Hoy día no se dispone de datos claros en el ser humano [95].

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E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides

■ Uso clínico Reseña general Los opioides representan una familia capital en el tratamiento del dolor agudo y crónico y la anestesiareanimación. Están disponibles múltiples recomendaciones que definen las modalidades de utilización en el dolor agudo postoperatorio [96], en traumatología y en urgencias (www.sfar.org/article/42/modalites-de-lasedation-et-ou-de-l-analgesie-en-situationextrahospitaliere-ce-1999), cuidados paliativos, dolor crónico oncológico [97-99], dolor crónico no oncológico [6], anestesia-reanimación, paciente anciano [100] y en el niño. Los grandes ejes de estas recomendaciones consisten en utilizar los opioides asociados con otros analgésicos, en identificar el efecto analgésico para permitir utilizar las dosis mínimas eficaces, la mejor vía adaptada al contexto de prescripción y saber utilizar los diferentes opioides disponibles.

Agonistas opioides empleados para la anestesia Generalidades Estos productos se utilizan principalmente por vía intravenosa en anestesia o reanimación y más raramente por vía espinal en dolor agudo postoperatorio o en dolor crónico. El fentanilo, el sufentanilo, el alfentanilo y el remifentanilo tienen un efecto analgésico similar al que se observa con la morfina. Sin embargo, son más potentes, con, por ejemplo, una potencia del fentanilo y del sufentanilo de 100 a 1.000 veces mayor respectivamente que la morfina. Los demás efectos farmacodinámicos son así mismo similares a los descritos para los opioides. La ausencia de liberación de histamina no expone a un efecto vasodilatador con estabilidad cardiovascular. Los efectos secundarios son similares a los descritos en los opioides. La rigidez torácica mediada por vía central es la única específica debido a su potencia y a las dosis utilizadas por vía intravenosa.

Farmacocinética de los opioides empleados para la anestesia Los plazos y duración de acción de los opioides por vía intravenosa dependen de dos parámetros farmacocinéticos: la semivida de equilibrio en el sitio de acción (t1/2 Keo) y la semivida observada en el contexto clínico o la semivida contextual que se origina por un estímulo informatizado de la cinética donde intervienen otros parámetros farmacocinéticos y la duración de la perfusión. Semivida en el sitio de acción Se calcula la t1/2 Keo para varios opioides. Es igual a 5 minutos para el fentanilo y el sufentanilo, y de 1 minuto para el alfentanilo y el remifentanilo. Esta t1/2

Keo depende de las propiedades fisicoquímicas de las moléculas. La fracción difusible es la fracción libre (no unida a las proteínas plasmáticas) y no ionizada. Depende del grado de fijación a las proteínas plasmáticas y del pKa. Todos los morfínicos son bases débiles. El pKa del alfentanilo es el más bajo, por lo que su fracción difusible es importante a pesar de una alta fijación proteica [101]. Sucede lo mismo con el remifentanilo [102]. El pKa del sufentanilo es ligeramente inferior al del fentanilo, pero, como su fijación proteica es más fuerte, su fracción difusible es igual a la del fentanilo. Las fracciones difusibles del fentanilo y del sufentanilo varían significativamente con el pH plasmático, teniendo en cuenta sus valores de pKa. Por el contrario, la fracción difusible del alfentanilo no se modifica para variaciones de pH entre 7,20 y 7,60. La difusión de la base no unida a las proteínas (fracción difusible) depende de dos factores: la liposolubilidad y el volumen del compartimento central [103]. La difusión de los morfínicos a ambos lados de la barrera hematoencefálica es pasiva, responde al gradiente de concentración transmembrana y se efectúa con más rapidez cuanto mayor es la liposolubilidad de la molécula. De esta forma, cuando el agente es muy liposoluble, la difusión transmembrana es importante y el equilibrio de concentración se alcanza rápidamente entre el plasma y el sistema nervioso central (SNC). Por el contrario, cuando el morfínico es poco liposoluble, no se puede alcanzar el equilibrio. Los morfínicos difieren por su liposolubilidad. El fentanilo y el sufentanilo son los más liposolubles. La base del fentanilo es ligeramente más liposoluble que la del sufentanilo pero, como el porcentaje de base para un pH de 7,40 es mayor para el sufentanilo que para el fentanilo, la liposolubilidad del sufentanilo en el organismo es superior a la del fentanilo. El alfentanilo pertenece a los morfínicos de liposolubilidad intermedia, entre la morfina y el fentanilo. El volumen del compartimento central (V1) también es determinante para todo lo relacionado con la cantidad de moléculas que difunden en el SNC, ya que esta difusión depende de la concentración. A mayor reducción del V1, mayor concentración inicial del medicamento en este compartimento. El alfentanilo tiene un V1 particularmente pequeño, en comparación con el fentanilo y el sufentanilo, a pesar de que las concentraciones iniciales equivalentes para una misma dosis inyectada son siete veces más importantes para el alfentanilo que para el fentanilo y el sufentanilo. Debido al conjunto de razones ya citadas, el índice de difusión responde a la siguiente ecuación: índice de difusión = fracción difusible × liposolubilidad/V1. El Cuadro VI muestra los valores de índice de difusión de diferentes morfínicos respecto a la petidina, tomada como referencia (índice de difusión = 1). El fentanilo y sus dos derivados tienen mejores índices de difusión que la morfina y la petidina. En consecuencia, para la morfina existe una importante diferencia en la evolución de las concentraciones entre

Cuadro VI. Fracción difusible e índice de difusión. Opioide

pKa (pH 7,4)

Base (%) (pH 7,4)

Fracción libre (%)

V1 (l)

Coeficiente octanol/agua (pH 7,4)

Índice de difusión (pH 7,4)

Morfina

7,9

23

70

23

1,4

1,1

Petidina

8,6

7

30

88

39

1

Alfentanilo

6,5

89

9

11

128

100

Fentanilo

8,4

9

16

60

813

20,4

Sufentanilo

8,0

20

7

50

1 778

53,5

Remifentanilo 7,1

67

30

8

17,9

-

V1: volumen del compartimento central.

12

Anestesia-Reanimación

Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10

Cuadro VII. Farmacocinética de los morfínicos empleados para la anestesia. Semividas

Volúmenes de distribución

Distribución

Depuración Metabolismo Coeficiente plasmática de extracción (ml/kg/min) hepática

Eliminación

Nombre genérico

t1/2a (min)

t1/2b (min)

t1/2d (h)

Inicial (l/kg) Total (l/kg)

Morfina

1,2

9

1,7

0,13

3,4

23

CYP2D6

0,7

Fentanilo

1,8

13,4

3,7

0,36

4

12,7

CYP2D6

0,7

Alfentanilo

1,3

9,4

1,5

0,12

1

7,6

CYP3A4

0,61

Sufentanilo

1,4

17,7

2,7

0,16

1,8

12,7

CYP3A4

0,8

Remifentanilo

0,9

6,3

0,59

0,12

0,34

40

Esterasas tisulares

Los valores se refieren a las medias. t1/2a: semivida de distribución rápida; t1/2b: semivida de distribución lenta; t1/2d: semivida de eliminación; CYPx: subtipo de citocromo P450.

Semivida de eliminación, volumen de distribución y depuración plasmática Como para todos los medicamentos, la semivida de eliminación es proporcional al volumen de distribución (Vd) e inversamente proporcional a la depuración total (C1). El volumen de distribución de los morfínicos está constituido principalmente por la musculatura, a causa de su vascularización [104]. Estas distribuciones y redistribuciones del morfínico en los músculos dependen así mismo de su liposolubilidad (a mayor liposolubilidad del morfínico, mayor Vd). No sorprende, por tanto, constatar que el volumen total aparente de distribución en equilibrio (Vdss) del alfentanilo sea menor que el del fentanilo y el sufentanilo (Cuadro VII). El gran Vdss del fentanilo es la causa de su larga semivida de eliminación, aunque su depuración plasmática sea elevada. El factor que limita la eliminación del fentanilo del organismo no es el metabolismo hepático, sino el volumen de distribución. Semivida contextual La semivida contextual es un parámetro farmacocinético, resultado de una simulación informatizada. Su definición consiste en el tiempo de descenso del 50% en el compartimento central tras duraciones variables de perfusión continua. Este dato refleja la acumulación del opioide en el organismo. La semivida contextual para una perfusión de 4 horas es de 3,7 minutos en el caso del remifentanilo, de 33,9 minutos para el sufentanilo, de 58,5 minutos para el alfentanilo y de 262 minutos para el fentanilo [105] (Fig. 9). Farmacología de la vía peridural La administración de los opioides por vía espinal pretende actuar directamente sobre el sistema nervioso (médula y cerebro) y limitar la difusión sistémica, ya que tiene una acción específica. La farmacología de los opioides por vía espinal es compleja. Los espacios epidural e intratecal están relacionados entre sí y con el Anestesia-Reanimación

100 Semivida aparente (min)

el SNC y el plasma, lo que no es el caso de una molécula muy difusible como el fentanilo, para la cual el pico de concentración en el LCR se alcanza muy rápidamente, en algunos minutos, y el descenso en el SNC es paralelo al del plasma. Estos datos farmacocinéticos explican el corto tiempo de acción del fentanilo y su breve duración cuando la dosis inyectada no es muy importante; el descenso en el SNC se efectúa por redifusión del morfínico desde los lugares de acción hacia el plasma y, a continuación, hacia los músculos. Los índices de difusión del alfentanilo y del sufentanilo son todavía muy altos a pesar de que los picos de concentración en el SNC deberían ser todavía más precoces que en el caso del fentanilo. De hecho, los tiempos de acción son más cortos, sobre todo para el alfentanilo.

Fentanilo

75 Alfentanilo 50 Sufentanilo 25 Remifentanilo 0 0

100

200

300

400

500

600

Duración de la perfusión (min)

Figura 9. Semivida contextual de los opioides empleados en anestesia-reanimación. Estimulación del tiempo necesario para una disminución del 50% de la concentración plasmática (semivida aparente) tras duraciones variables de perfusión continua de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo.

sistema nervioso central y el plasma. Parece que la biodisponibilidad de los opioides por vía espinal está guiada principalmente por su hidrofobicidad; los productos más hidrófobos (fentanilo, alfentanilo, sufentanilo) son los menos biodisponibles [106]. Otros estudios han demostrado que la morfina era el producto con la mayor biodisponibilidad local y, por tanto, con una acción específica a nivel espinal; que el fentanilo estaba almacenado en la grasa peridural, el sufentanilo en la grasa de la sustancia blanca, y el alfentanilo era rápidamente reabsorbido a nivel sistémico. Parece pues que la acción analgésica del sufentanilo es menor por vía espinal que por vía sistémica [107]. Por tanto, la recomendación clínica es emplear de forma prioritaria la morfina por vía espinal si se busca un efecto específico.

Fentanilo Farmacocinética El gran volumen de distribución del fentanilo es el responsable de su larga semivida de eliminación, con un riesgo de acumulación en caso de administración de una dosis única alta, de dosis repetidas o de una administración prolongada. En estos casos, el fentanilo se convierte en un morfínico de muy larga duración de acción. La segunda consecuencia del gran Vdss es la recirculación del fentanilo desde el territorio muscular durante el recalentamiento en la fase del despertar a causa de la reversibilidad de la vasoconstricción intraoperatoria de este territorio. Estas recirculaciones originan picos secundarios a lo largo de la fase de eliminación y pueden de esta forma contribuir a las depresiones respiratorias secundarias descritas con el fentanilo

13

E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides

durante el período del despertar [108]. El fentanilo se metaboliza en el hígado, bajo el efecto de la isoenzima 3A4 del citocromo P450, esencialmente en norfentanilo, metabolito que parece ser inactivo desde el punto de vista farmacológico y que se excreta por vía urinaria. Menos del 7% de la dosis se excreta sin cambios en la orina y sólo alrededor del 1% se elimina igual por las heces. El porcentaje de unión del fentanilo con las proteínas plasmáticas es del 80-85%. Farmacocinéticas particulares Vía transdérmica. El uso de una difusión pasiva del fentanilo a través de la piel ha permitido desarrollar el fentanilo transdérmico, que permite la utilización de este morfínico para el dolor crónico. Por vía transcutánea, el fentanilo se caracteriza por una velocidad de absorción lenta constante que confiere a su comportamiento farmacocinético una inercia relativa. Esta inercia se debe a un almacenamiento cutáneo del fentanilo, principalmente en la capa córnea de la epidermis. Este efecto de «reservorio» cutáneo se traduce por el aumento progresivo de las concentraciones plasmáticas, que alcanzan un estado de equilibrio aproximadamente a las 24 horas y una semivida de eliminación aparente de alrededor de 20 horas, más lenta que por vía intravenosa. Probablemente debido a la dosis de carga contenida en la capa adhesiva del sistema transdérmico, se observa que alrededor del 80% del valor máximo de las concentraciones plasmáticas se alcanza a partir de la 12.a hora, las concentraciones aumentan después progresivamente y se estabilizan entre la 24.a y la 48.a hora y se mantienen hasta la 72.a hora. La cinética de esta vía transdérmica puede ser modificada por la zona de aplicación, la temperatura y la circulación cutánea (si la temperatura es elevada, se observa una vasodilatación que favorece la absorción) y el estado de la piel (la existencia de quemaduras aumenta la absorción). Vía iontoforética. La vía iontoforética, que no se utiliza desde finales de 2008 consistía en permitir una ionización intermitente del fentanilo contenido en un reservorio colocado sobre la piel, con la consiguiente posibilidad de administración transcutánea de bolos de fentanilo. Este dispositivo se ha abandonado como consecuencia de activaciones espontáneas del dispositivo de administración. La cinética del dispositivo presentaba un pico a los 15 minutos (0,5-1,5 ng/ml) y una semivida de absorción de 15 minutos. El peso, la edad, la raza y el sexo no influían. La absorción aumentaba en 24 horas (dosis inicial igual al 40% de la dosis final a las 24 horas). No había metabolismo cutáneo; el 92% del fentanilo liberado estaba presente en la circulación sistémica. Existía una absorción pasiva muy limitada estimada en 2,3 µg/h de fentanilo. Vía transmucosa. La liposolubilidad del fentanilo ha permitido proponer dos formas de administración transmucosa, la primera a través de la mucosa nasal y la segunda a través de la mucosa bucal. Presentación y uso clínico El fentanilo se utiliza poco actualmente tanto en la anestesia como en la reanimación a causa del riesgo de acumulación. Por el contrario, su uso se desarrolla en nuevas formas galénicas, como la vía transdérmica (parche de 12,5, 25, 50 y 100 µg/h que se colocan cada 3 días); recientemente se han abandonado la vía transmucosa y la vía iontoforética.

Sufentanilo Farmacocinética Tras unos primeros estudios farmacocinéticos, el sufentanilo ha sido clasificado como intermedio entre el fentanilo y el alfentanilo (Cuadro VII). Parecía que se acumulaba menos que el fentanilo. Los estudios que

14

tratan sobre el fentanilo en perfusión continua demuestran que el volumen de distribución del sufentanilo había sido subestimado y que, por el contrario, su Vdss era incluso mayor que el del fentanilo. Esta distribución del sufentanilo más importante que la del fentanilo explica un decrecimiento plasmático más rápido y profundo y, por tanto, una semivida de decrecimiento de las concentraciones en el compartimento central particularmente corta [105]. Las concentraciones plasmáticas se vuelven rápidamente inferiores a los umbrales plasmáticos eficaces. De esta forma, la duración de acción es más corta que la del fentanilo y, en caso de perfusión continua, una acumulación significativa del sufentanilo en el organismo, susceptible de inducir una prolongación del efecto tras la interrupción del tratamiento, debería aparecer para duraciones de perfusión más largas que con el fentanilo [105]. Presentación y uso clínico El sufentanilo es el opioide que se emplea más a menudo tanto en la anestesia como en la reanimación (ampollas de 10 y 50 ml a razón de 5 µg/ml).

Alfentanilo Farmacocinética Al contrario que el fentanilo, el alfentanilo presenta un volumen de distribución mucho más pequeño [109] (Cuadro VII). Para el alfentanilo, las consecuencias son las siguientes: • semivida de eliminación corta a pesar de que la depuración es menor que el del fentanilo; • ausencia de recirculación; • acumulación en los músculos mucho menor que en el caso del fentanilo. Por el contrario, la distribución del alfentanilo es rápida y la farmacocinética de este tipo de medicamento es mucho más susceptible de ser modificada por retrasos en la eliminación hepática que el fentanilo [110]. Estos retrasos de eliminación son responsables de acumulación del alfentanilo en caso de administración prolongada e inducen a una imprecisión en la predicción de las concentraciones plasmáticas alcanzadas con una perfusión continua [111]. Corresponden a disminuciones de la depuración plasmática consecutivas a anomalías de la actividad metabólica de las enzimas que participan en la degradación del alfentanilo. El alfentanilo se metaboliza a nivel hepático mediante enzimas específicas del citocromo P450 (Cuadro VII). Se estima que el 10% de los pacientes sin afectación hepática puede presentar retrasos de metabolización del alfentanilo a causa de un polimorfismo genético en la síntesis de estas enzimas [112]. El metabolismo hepático del alfentanilo se altera también en caso de insuficiencia hepatocelular, de disminución del gasto cardíaco y de interacciones farmacológicas con la cimetidina y la eritromicina, lo que obliga a emplear el alfentanilo con prudencia en un paciente tratado con este antibiótico. Presentación y uso clínico El alfentanilo está disponible por vía intravenosa (ampollas de 2, 5, 10 y 20 ml a razón de 500 µg/ml; ampollas de 2 ml a razón de 500 µg/ml). Su uso óptimo está destinado a situaciones cortas en las que es posible realizar su titulación con escasos efectos prolongados en el tiempo.

Remifentanilo Farmacocinética La potencia del remifentanilo es similar a la del fentanilo y es entre 20-30 veces más importante que la del alfentanilo. El remifentanilo es único, ya que se metaboliza gracias a colinesterasas no específicas presentes en numerosos tejidos. El metabolito principal, el Anestesia-Reanimación

Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10

Cuadro VIII. Perfil de acción clínica de los opioides empleados para la analgesia. Medicamento

Administración

Inicio de acción Pico de acción (min) (h)

Duración de la acción (h)

Semivida de eliminación (h)

Notas

Morfina

v.o.

15

1-2

4-5

2-3

s.c.

15-30

1-1,5

4-5

Primera elección para la analgesia

i.v.

5 min

0,25

4-5

Codeína

v.o.

30-60

1-2

4-6

3-4

Eficacia y tolerancia variables

Hidromorfona

v.o.

30

1,5-2

4

2,5-3

Oxicodona

v.o.

15

0,5-1

3-6

3-4

Nalbufina

i.m.

30

1

3-6

3-4

i.v.

3 min

15-30

2

4-6

6

30

1,5

4-6

4,3

Dextropropoxifeno

v.o.

Tramadol

i.v. v.o. v.o.

Tapentadol

v.o.

Petición de AC en 2009

AC: autorización de comercialización; i.v.: intravenoso; s.c.: subcutáneo; i.m.: intramuscular; v.o.: vía oral; LP: liberación sostenida.

remifentanilo ácido, es más de 1.000 veces menos potente que el remifentanilo. La semivida terminal de este metabolito es de 90-130 minutos. En la circulación extracorpórea, la hipotermia disminuye un 20% la depuración del remifentanilo mediante inhibición de las esterasas tisulares. No se altera pues el metabolismo hepático ni la función renal. Por el contrario, la dosis debe reducirse en el anciano y adaptarse a la masa magra en el obeso. El volumen de distribución es pequeño, cercano al del alfentanilo, con una elevada depuración total, ocho veces superior al del alfentanilo (40 ml/kg/min). La semivida contextual es de 3 minutos independientemente de la duración de la perfusión. Presentación y uso clínico El remifentanilo está disponible por vía intravenosa (ampolla de 2 mg). El remifentanilo es muy útil para intervenciones de corta duración y puede permitir, en la cirugía mayor, un despertar más rápido. Sin embargo, el remifentanilo, a causa de su cinética y de una acción específica sobre el RNMDA, origina un dolor postoperatorio intenso tras la cirugía mayor [75]. La hiperalgesia inducida por el remifentanilo parece ser dependiente de la dosis [76]. La prevención del dolor postoperatorio se basa en una disminución de las dosis de remifentanilo [75], una anticipación mediante analgésicos morfínicos y no morfínicos [113] , la asociación con técnicas de anestesia locorregional [114] y en la asociación con ketamina perioperatoria [75].

Agonistas opioides empleados para la analgesia Generalidades El Cuadro VIII recoge los elementos sintéticos sobre la farmacocinética de los distintos opioides empleados en la anestesia. En general, los opioides se absorben por vía oral con una biodisponibilidad reducida por el primer paso hepático. Las vías transmucosa y transcutánea están reservadas para los opioides lipófilos. Anestesia-Reanimación

“

Punto fundamental

Tras años de esfuerzos para luchar contra la fobia de los opioides y ampliar su prescripción, ha llegado la hora de reflexionar sobre los medios para emplearlos de la mejor manera posible. Su acción hiperalgésica es un nuevo dato que se asocia a otro mejor conocido, la tolerancia. Estos dos datos proponen un control razonado de los opioides para el dolor crónico que priorice las dosis mínimas eficaces y las asociaciones con otros analgésicos.

Morfina Farmacocinética general Como la mayoría de los demás opioides, es una base débil (el 79% está en forma ionizada a un pH de 7,4). Difunde lentamente a través de la barrera hematoencefálica. Tras la absorción, la morfina se fija principalmente a la albúmina (el 30-35%). La morfina se metaboliza fundamentalmente en el hígado por el citocromo CYP2D6 y, a continuación, por glucuroconjugación. La semivida de eliminación en el adulto joven es de 2 horas. Los metabolitos son la morfina-3glucurónido (M3G; el 50% de los metabolitos) y la M6G (10% de los metabolitos). La M3G, la más importante en cantidad, no presenta acción analgésica, pero puede ser responsable de toxicidad neurológica con efectos excitadores en el animal, efectos que no se han confirmado en el ser humano [115]. La M6G tiene una acción analgésica dos veces más importante que la de la morfina y una semivida de eliminación mucho más larga (10 horas en el LCR). En el postoperatorio, la M3G parece ejercer un ligero efecto antagonista que podría ser clínicamente significativo después de 1-2 días [116]. El

15

E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides

papel de la M6G en la analgesia resulta importante en caso de administración crónica de morfina. La M6G es además la base de un desarrollo específico como analgésico intravenoso [117]. Existe una recirculación enterohepática que explica la presencia de morfina en las heces y en la orina varios días después de la última toma. Los metabolitos son a continuación eliminados por vía renal, principalmente en forma de M3G. La insuficiencia renal aumenta pues de forma clara el riesgo de acumulación de los metabolitos de la morfina. Modalidades de administración particulares Administración periférica. En caso de inflamación, los opioides pueden tener una acción analgésica periférica [118]. Esta propiedad se emplea para justificar una administración intraarticular en el postoperatorio, con la posibilidad de obtener una analgesia moderada de 24 horas con una dosis de 1 mg de morfina [119]. La eficacia analgésica puede completarse con la combinación con anestésicos locales. Vía oral. La absorción por vía oral es errática. Existe un efecto de primer paso hepático que explica la baja biodisponibilidad, estimada en un 30% [120]. La relación dosis por vía oral/intravenosa está pues estimada en un sexto en el caso agudo, en la mitad y en un tercio en la toma crónica, probablemente a causa de la acumulación de metabolitos activos. La biodisponibilidad oral de la morfina es todavía menor en el postoperatorio, sin duda alguna a causa de las modificaciones del tránsito [121]. Vía subcutánea e intramuscular. Estas dos vías presentan cinéticas similares. El pico de efecto se sitúa a los 60 minutos tras la inyección y su eficacia es de 4-6 horas. En Francia se emplea la vía subcutánea y en Norteamérica, la vía intramuscular. El uso de morfina subcutánea representa pues más de un tercio de las prescripciones de morfina en el postoperatorio [122]. Se continúa prescribiendo de forma deficitaria (dosis insuficiente e intervalo demasiado largo) y su prescripción se respeta poco por parte del personal de enfermería [122]. Vía intravenosa. La vía intravenosa se emplea en dosis de ataque para tratar un dolor intenso en el postoperatorio [123, 124] o en el marco de las urgencias [125] . Para la dosis de ataque, la cinética de la morfina ha sido estudiada recientemente [126]. Vías peridural e intratecal. La morfina es hidrófila y, tras administrarse en el espacio peridural, atraviesa la duramadre, difunde poco hacia la circulación o el sistema nervioso central y permanece en el LCR con posibilidad de difundirse rostralmente y originar depresión respiratoria retardada. Se recomienda utilizar la analgesia morfínica peridural en asociación con anestésicos locales para el control del dolor postoperatorio en cirugía mayor del tronco [127]. Se puede emplear por vía intratecal mediante administración continua gracias a dispositivos implantables, casi siempre en caso de dolor crónico oncológico [128]. Su uso mediante inyección única en el postoperatorio, se realiza en dosis bajas (100-200 µg). Esta técnica es eficaz, pero el riesgo respiratorio requiere una vigilancia en cuidados intensivos, excepto si la dosis inyectada es inferior o igual a 100 µg en un paciente ASA I o II [96]. Existe una formulación de morfina, no disponible en Francia, de liberación sostenida. Esta formulación, que contiene liposomas, presenta una acción analgésica de 48 horas de duración tras un único bolo peridural de 5-15 mg. Comparada con la morfina intravenosa y la morfina peridural clásica, una dosis de 15 mg o más de morfina de liberación sostenida origina: • una incidencia mayor de depresión respiratoria; • un incremento de la incidencia de prurito respecto a la morfina peridural; • un incremento de la incidencia de vómitos respecto al placebo.

16

Este hecho sugiere, como mínimo, la necesidad de un tratamiento combinado que emplee anestésicos locales por vía peridural, o incluso una inadecuación de este tipo de tratamiento para el dolor agudo. Factores de variación de la farmacocinética. Edad. La morfina intravenosa puede dosificarse en dosis similares en el anciano [129, 130]. Por el contrario, las dosis de morfina empleadas en el mantenimiento de la analgesia pueden reducirse un 40% en esta población [130]. Insuficiencia renal y hepática. La alteración de la función renal es la responsable de una acumulación de metabolitos de la morfina que favorece las sobredosis. La insuficiencia renal requiere pues una reducción de las dosis de morfina. Presentación y uso clínico. La morfina es el opioide de referencia. En Francia, la morfina es el primer morfínico empleado para el dolor postoperatorio en el adulto (62% en las primeras 24 horas postoperatorias [122]). En la actualidad en Francia, más del 20% de los pacientes emplea la analgesia controlada por el paciente [122]. Recientemente, la Société Française d’Anesthésie et de Réanimation ha reactualizado las recomendaciones para el uso de la morfina intravenosa [96].

Codeína Farmacocinética La codeína o 3-metil-morfina es un alcaloide del opio que presenta una débil afinidad para los receptores opioides. Se trata de una prodroga, ya que alrededor del 10% de la codeína se metaboliza en morfina, la cual tiene una actividad analgésica. El polimorfismo genético que afecta al CYP2D6 inactiva la codeína en el 15% de los caucásicos. Tras el metabolismo, su eliminación es renal. Farmacodinámica La farmacodinámica se puede superponer a la de la morfina. La codeína es más eficaz que la morfina por vía oral, dado que el efecto del primer paso por el hígado es menor. Presentación y uso clínico En Francia, la codeína es el quinto morfínico que se utiliza con más frecuencia para el dolor postoperatorio en el adulto (3,3% en las 24 horas postoperatorio [122]). La codeína existe en forma oral con liberación inmediata asociada siempre al paracetamol (en comprimidos de 30 mg codeína y 500 mg de paracetamol o en comprimidos efervescentes de 30 mg de codeína y 500 mg de paracetamol) forma de liberación sostenida (comprimidos de 60 mg) y la forma pediátrica (niño con más de 1 año, solución a 1 mg/ml). Son necesarias entre tres y cuatro tomas diarias.

Petidina Farmacocinética La petidina se metaboliza en el hígado originando un metabolito activo tras dimetilación, la normeperidina. Este metabolito puede acumularse en caso de insuficiencia renal y provocar alucinaciones y convulsiones. Presenta una semivida corta. Farmacodinámica La petidina presenta, además de sus propiedades analgésicas y anticolinérgicas, una actividad anestésica local. Presentación y uso clínico La petidina sólo está disponible para administración parenteral (únicamente por vía intramuscular, ampolla de 100 mg, dosis máxima de 600 mg/d). En la actualidad, su uso es raro a causa de su limitada eficacia, su Anestesia-Reanimación

Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10

Cuadro IX. Proporción de equianalgesia entre los morfínicos. DCI

Ratio Equivalencia de la dosis de morfina oral

En los pacientes con alteraciones de la deglución, se pueden abrir las cápsulas y mezclar los microgránulos en un líquido, ya que la biodisponibilidad de la hidromorfona no cambia.

Dextropropoxifeno (D)

1/6

60 mg de D = 10 mg de morfina

Oxicodona [131, 132]

Codeína (C)

1/6

60 mg de C = 10 mg de morfina

Farmacocinética

Tramadol (T)

1/5

50 mg de T = 10 mg de morfina

Petidina (P)

1/5

50 mg de P = 10 mg de morfina

El clorhidrato de oxicodona es un agonista opioide puro de los receptores µ y j. El comprimido de oxicodona está fabricado mediante un procedimiento galénico original de liberación bifásica. El 38% de la dosis situado en la capa externa se absorbe con una semivida de absorción de 37 minutos. El 62% restante de la dosis se absorbe, gracias a un sistema de matriz hidrófoba, mucho más lentamente, con una semivida de absorción de 6,2 horas. En total, la biodisponibilidad oral es de un 60% de media (entre un 60 y un 87% según los estudios). La oxicodona es metabolizada por el hígado en noroxicodona, principal metabolito sin actividad analgésica notable, y en oximorfona, molécula cuya actividad analgésica es diez veces más fuerte que la de la morfina y está comercializada en Estados Unidos. Sin embargo, la implicación clínica de este metabolito es insignificante, ya que se produce en cantidades muy pequeñas. La oxicodona y sus metabolitos son eliminados fundamentalmente por el riñón. El inicio de acción de la forma de liberación sostenida presenta un plazo de 7,99 ± 2,96 horas. La semivida de eliminación de la oxicodona es de 2-8 horas para la forma de liberación sostenida. La insuficiencia hepática o renal requieren una adaptación de las dosis o alargar el tiempo entre tomas, ya que las concentraciones plasmáticas de oxicodona aumentan alrededor de un 50%, lo que se traduce clínicamente en una mayor sedación.

Dihidrocodeína (DC) 1/3

30 mg de DC = 10 mg de morfina

Morfina oral

1

Morfina i.v.

3

1 mg de morfina i.v. = 3 mg de morfina oral

Morfina s.c. o i.m.

2

1 mg de morfina s.c. = 2 mg de morfina oral

Nalbufina s.c.

2

5 mg de nalbufina s.c. = 10 mg de morfina oral

Oxicodona oral

2

1 mg de oxicodona = 2 mg de morfina oral

Hidromorfona oral

8

1 mg de hidromorfona = 8 mg de morfina oral

Buprenorfina (B) s.l.

30

0,2 mg de B = 6 mg de morfina oral

DCI: denominación común internacional; s.l.: sublingual; i.v.: intravenoso; s.c.: subcutáneo; i.m.: intramuscular.

corta semivida, que requiere una administración cada 3 horas, y de la toxicidad neurológica del metabolito normeperidina.

Hidromorfona Farmacocinética La hidromorfona es un derivado semisintético (cetona hidrogenada de la morfina) entre seis y ocho veces más potente que la morfina. Su biodisponibilidad oral varía del 35 al 60% según los estudios. Su acción se inicia a partir de los 30 minutos. Se observa un 8% de unión a proteínas plasmáticas y una semivida de eliminación plasmática de alrededor de 2 horas. El metabolismo hepático conduce a la formación de la hidromorfona 3 glucurónido (H3G) y, en menor cantidad, de dihidroisomorfina y de dihidromorfina. La H3G, al contrario que la M6G, no parece presentar actividad farmacológica. La eliminación de la hidromorfona (5,6%) y de sus metabolitos (38%) se realiza por vía urinaria. Todavía se desconoce gran parte de la acción de sus metabolitos, por lo que se debe tener precaución a la hora de prescribirla por primera vez en pacientes con disminución de la función renal y en ancianos.

Farmacodinámica La oxicodona es un agonista semisintético µ y j, con propiedades similares a las de la morfina. La proporción de equianalgesia es de 2:1 entre la morfina oral y la oxicodona oral (2 mg de morfina = 1 mg de oxicodona) y de 4:1 entre oxicodona oral e hidromorfona (4 mg de oxicodona = 1 mg de hidromorfona) (Cuadro IX). La forma parenteral (no disponible en Francia) posee el 75% de la potencia de la morfina parenteral. Los efectos secundarios son cualitativamente los mismos que los de la morfina. Presentación y uso clínico

Los efectos son superponibles a los de la morfina. La proporción de equianalgesia es de 7,5:1 entre morfina oral e hidromorfona oral (7,5 mg de morfina = 1 mg de hidromorfona) (Cuadro IX). Los efectos secundarios de la hidromorfona son similares a los de la morfina pero, en el caso de rotación de opioides, puede esperarse una reducción de los problemas de tolerancia. La hidromorfona está contraindicada en caso de insuficiencia hepatocelular grave, epilepsia no controlada e insuficiencia respiratoria descompensada.

En Francia existe una forma oral de liberación inmediata (cápsulas de 5, 10 y 20 mg) y una forma de liberación sostenida (comprimidos de 10, 20, 40 y 80 mg; 1 toma cada 12 horas). Está indicada en los dolores crónicos de origen oncológico, intensos o rebeldes a los analgésicos de nivel inferior, en el adulto. Al principio se emplean dosis de 10-20 mg por toma en los pacientes que nunca han tomado opiáceos. Cada 24 horas pueden adaptarse las dosis en función del dolor. Es posible, incluso recomendado, asociar morfina de liberación inmediata con oxicodona de liberación sostenida en caso de picos dolorosos transitorios. En el dolor agudo en el postoperatorio, se ha demostrado que la asociación de la oxicodona con la morfina puede resultar útil [133].

Presentación y uso clínico

Tramadol

Farmacodinámica

Está indicada en el tratamiento de los dolores intensos de origen oncológico en caso de resistencia o de intolerabilidad a la morfina (a partir de los 7 años de edad). En la actualidad, en Francia, sólo existe una presentación (cápsulas de 4, 8 16 y 24 mg). En otros países (Estados Unidos, Canadá, países europeos) existen formas de liberación inmediata, oral, bebible, parenteral o en supositorios, muy empleadas en el postoperatorio. Anestesia-Reanimación

Farmacocinética Es un opioide sintético, análogo a la codeína. Tras su administración oral, la biodisponibilidad es del 70-90%. La semivida de eliminación se sitúa entre 5-7 horas en el voluntario sano. El metabolismo se realiza en un 90% en el hígado, formando como metabolito el O-dimetiltramadol o compuesto M1, que es casi el triple de

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potente que el tramadol con una semivida similar. El tramadol y sus metabolitos son a continuación completamente excretados por el riñón. Farmacodinámica Presenta un doble mecanismo de acción con una acción agonista parcial del receptor µ y una inhibición de la recaptación de la noradrenalina y de la serotonina sobre las vías descendentes, lo que permite una interacción con los receptores a2-adrenérgicos. Presentación y uso clínico En Francia, el tramadol es el segundo opioide empleado tras la morfina para el dolor postoperatorio en el adulto (15,2% en las primeras 24 horas postoperatorias [122]). El tramadol dispone de una amplia gama de forma oral de liberación inmediata (en comprimidos de 50 y 100 mg o en comprimido efervescente de 50 mg) y liberación sostenida, de formas parenterales de acción inmediata (vía intravenosa e intramuscular, ampolla de 100 mg), de formas pediátricas (niño mayor de 3 años; solución bebible de 100 mg por ml). Se puede pues emplear tanto para el dolor agudo como crónico. La dosis recomendada es de 50-100 mg cada 4-6 horas sin sobrepasar los 400 mg/d. Existen igualmente formas orales que asocian tramadol con paracetamol (en comprimido de 37,5 mg de tramadol y 325 mg de paracetamol; dosis máxima de ocho comprimidos al día).

Tapentadol Farmacocinética La biodisponibilidad oral (paciente en ayunas) es de media del 32%. En caso de alimentación concomitante (desayuno copioso), la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva aumentan respectivamente un 16 y un 25%, y el tiempo necesario para alcanzar la Cmax (Tmax) pasa de 90 a 180 minutos. El volumen de distribución es de 540 l con una difusión rápida en el SNC. La fijación a proteínas es baja (20%). La eliminación se realiza por la orina tras glucuroconjugación mediante una pequeña acción del citocromo P450 y una semivida de eliminación de 4,3 horas. Se observa un efecto menor de la edad (>65 años), el sexo, el peso y la raza sobre la farmacocinética del tapentadol, que está contraindicado en caso de insuficiencia hepática grave. En caso de insuficiencia renal, existe acumulación (sin riesgo aparente) de los metabolitos. Al contrario que con el tramadol, no se ha detectado interacción con el paracetamol. Farmacodinámica El tapentadol es similar al tramadol y se caracteriza como éste por una doble acción que asocia una acción sobre el receptor µ y un efecto de inhibición de la recaptación de la noradrenalina. El tapentadol es un enantiómero puro que actúa directamente sobre el sistema nervioso central y sus metabolitos no poseen una acción analgésica. Presentación y uso clínico El tapentadol es un opioide que próximamente estará disponible en Francia para el tratamiento del dolor postoperatorio. Se ha demostrado la eficacia del tapentadol en el dolor postoperatorio de moderado a intenso con una acción analgésica comparable a la de la oxicodona y la de la morfina oral. Los principales efectos secundarios son los habituales de los morfínicos como náuseas, vómitos, somnolencia y depresión respiratoria. No se ha estudiado su inocuidad en la mujer embarazada o en período de lactancia. No existen estudios en el niño.

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Dextropropoxifeno Farmacocinética El dextropropoxifeno (DXP) es un opioide sintético con una estructura similar a la de la metadona. La biodisponibilidad es del 30-70%. Su eficacia comienza a los 30-60 minutos. La Tmax es de 2-2,5 horas. La duración de la acción es de 4-6 horas. La eliminación es sobre todo renal tras un metabolismo hepático por el citocromo 2D6. Sólo el 10% se elimina sin metabolizar. La semivida de eliminación es de 6-12 horas para el propoxifeno y de 30-36 horas para el norpropoxifeno. Farmacodinámica El DXP interactúa con los receptores µ, j y probablemente con los RNMDA. Su potencia analgésica es un 33-50% superior a la de la codeína. En el postoperatorio, la dosis de 65 mg requiere un número de pacientes que tratar (NPT) de 7,7 [134]. La asociación con 600 mg de paracetamol reduce el NPT a 4,4, lo que lo sitúa a nivel del tramadol 100 mg, pero es menos eficaz que la asociación codeína 60 mg-paracetamol 600 mg o ibuprofeno 400 mg [134]. Los efectos secundarios menores son los vértigos. Se pueden observar los efectos secundarios habituales de los morfínicos. De forma más rara, se han detectado hipoglucemias, en ocasiones graves. Existen riesgos de toxicidad con el norpropoxifeno, que tiene una acción de tipo anestésico local y que puede provocar problemas cardíacos (bradicardia, insuficiencia cardíaca, alteraciones de la conducción con alargamiento del intervalo QT). En las sobredosis se observan también edemas pulmonares y convulsiones [135]. Presentación y uso clínico En Francia, el DXP es el cuarto opioide empleado en el dolor postoperatorio en el adulto (6,3% en las 24 horas postoperatorias [122]). El DXP se suele emplear casi siempre asociado con paracetamol (65 mg de DXP, 400 mg de paracetamol). La Société Française d’Anesthésie et de Réanimation ha insistido en desaconsejar el uso de DXP en 2008 [96]. La Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) previó en 2009 una retirada progresiva del DXP en 1 año. Esta retirada fue la consecuencia de una decisión de la Agencia Europea de Medicamentos del 25 de junio de 2009 que examinó los datos de eficacia y de seguridad transmitidos por los laboratorios implicados así como los datos de intoxicaciones obtenidos en los diferentes Estados miembros de la Unión Europea. Esta decisión fue motivada por el importante número de fallecimientos declarados en el contexto de intoxicaciones voluntarias o accidentales, una eficacia limitada y un estrecho margen terapéutico.

Fentanilo por vía transmucosa Tres productos que contienen fentanilo permiten una administración transmucosa. Para los tres, la indicación es el tratamiento de los episodios dolorosos en el paciente oncológico tratado previamente con un morfínico en dosis de al menos 60 mg/d de morfina, 25 µg/h de fentanilo transcutáneo o 30 mg/d de oxicodona. Estos episodios de dolor afectan a dos tercios de los pacientes oncológicos durante el desarrollo de su enfermedad. El fentanilo está disponible desde la década de 1990 y se presenta en forma de comprimidos con aplicador bucal de 200, 400, 600, 800, 1.200 y 1.600 µg. El comprimido debe colocarse en la boca, entre el carrillo y la encía; se consume en 15 minutos, hay que frotarlo vigorosamente contra el carrillo y no debe morderse. La farmacocinética de la absorción del fentanilo transmucoso incluye una absorción rápida inicial a partir de la mucosa bucal (25% de la dosis), un inicio de acción a los 5-10 minutos y una absorción prolongada del fentanilo ingerido, a partir del Anestesia-Reanimación

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tracto gastrointestinal (un tercio de la dosis total) con una biodisponibilidad total del 50%. La concentración plasmática máxima se alcanza a los 20-40 minutos y la duración de acción es de 1-3,5 horas, aunque puede aumentar con dosificaciones elevadas. El fentanilo en spray intranasal posee la autorización europea de comercialización desde julio del 2009. Se destina al tratamiento de los episodios dolorosos paroxísticos. Se observa un alivio clínicamente notable del dolor al cabo de 10 minutos en el 58% de los episodios dolorosos tratados y una buena tolerabilidad de todas las dosis de fentanilo en spray durante la fase de seguimiento de 10 meses. El fentanilo tambiénse presenta en forma de comprimido (100-800 µg de fentanilo) que debe colocarse en posición sublingual, con una dilución rápida en 1 minuto y un Tmax variable de 15-47 minutos. Para los tres productos es posible realizar una titulación con la administración repetida con el fin de obtener un alivio del dolor. El intervalo de tiempo entre dos dosis es al menos de 15 minutos. En el siguiente episodio doloroso paroxístico, el paciente debe aumentar la posología a la dosis inmediatamente superior.

Fentanilo por vía transdérmica Por difusión pasiva Farmacocinética. El fentanilo se absorbe de forma continua a través de la piel en un período de 72 horas. Tras la primera aplicación, las concentraciones séricas de fentanilo aumentan progresivamente y por lo general alcanzan un techo al cabo de 12-24 horas, tras lo cual permanecen relativamente estables durante el resto del intervalo de 72 horas entre la aplicación de dos parches sucesivos. Las concentraciones séricas de fentanilo alcanzadas dependen del tamaño del dispositivo transdérmico. Cuando se interrumpe el tratamiento, las concentraciones séricas de fentanilo disminuyen progresivamente y descienden alrededor de un 50% en el espacio de 13-22 horas en el adulto. La continuación de la absorción del fentanilo a partir de la piel explica la lentitud de la reducción de las concentraciones séricas. Presentación y uso clínico. Este fentaniloexiste en parches que liberan 12, 25, 50 y 100 µg/h. El uso está reservado para el dolor crónico que requiere un tratamiento opioide con una dosis eficaz definida y estable. Esta forma de opioide puede asociarse a complementos de morfina oral de liberación inmediata.

2-5 minutos tras la administración intravenosa y a los 15-20 minutos por vía intramuscular o subcutánea. La duración de la analgesia es de 4 horas. Los efectos secundarios son los de los opioides. En caso de intoxicación pueden aparecer signos neurológicos con disforia y signos sicodislépticos. Presentación y uso clínico. En Francia, la nalbufina sigue siendo el tercer opioide empleado tras la morfina para el dolor postoperatorio en el adulto (11,5% a las 24 horas postoperatorias [122]). La dosis habitual es de 10 mg cada 3-6 horas. Buprenorfina Farmacocinética. La buprenorfina es un opioide sintético derivado de la tebaína, entre 25-50 veces más potente que la morfina. La biodisponibilidad es de alrededor del 75%. Tras la administración sublingual de 0,4 mg, el producto es detectado desde el minuto 30 con un pico plasmático 1-2 horas después y una analgesia que persiste entre 6-8 horas. La unión proteica es del 96%, no con la albúmina, sino únicamente con la a y la b-globulina. Es muy improbable cualquier interacción en los lugares de fijación de las globulinas. El metabolismo hepático origina la norbuprenorfina (N-dialquil-buprenorfina). Dos tercios de los metabolitos se excretan por las heces y sólo un tercio por el riñón. Farmacodinámica. La farmacodinámica está caracterizada por una acción agonista sobre el receptor µ y antagonista sobre el receptor j. La unión al receptor morfínico µ se disocia muy lentamente. Por eso, la depresión respiratoria de la buprenorfina se antagoniza muy mal con la naloxona. Presentación y uso clínico. En Francia, en la actualidad, la buprenorfina se emplea sobre todo como opioide de sustitución en el toxicómano (comprimido de 0,4, 2 y 8 mg). El comprimido sublingual de 0,2 mg o la ampolla inyectable de 0,3 mg es la formulación para la analgesia. En la actualidad su empleo es raro (1,2% de los pacientes en cirugía [122]), a pesar de que algunas recomendaciones lo proponen como opioide de primera elección, sobre todo en el anciano a causa de la poca influencia de la insuficiencia renal [100]. Nalorfina La nalorfina es un agonista-antagonista que puede emplearse como antagonista de los opioides. En el marco de este uso, es preferible la naloxona.

Por iontoforesis

Antagonistas

No está detallado este modo de administración, que ha sido desarrollado para un uso autocontrolado de fentanilo en el perioperatorio. El dispositivo Ionsysse retiró del mercado a finales de 2008 a causa de funcionamientos intempestivos sin accidente en los pacientes.

Naloxona

Antiopioides Agonistas-antagonistas Nalbufina Farmacocinética. Los picos de concentración por vía intramuscular y subcutánea se obtienen en 30 minutos. La depuración plasmática es alta, cercano al gasto sanguíneo hepático y, en consecuencia, presenta una biodisponibilidad por vía oral muy baja. El metabolismo por vía hepática se realiza mediante glucuroconjugación y después eliminación urinaria. La semivida de eliminación es de 3-6 horas. Farmacodinámica. La nalbufina presenta una estructura química similar a la oximorfona y a la naloxona. Es un antagonista de los receptores µ y agonista de los receptores j. El efecto analgésico es máximo con una dosis de 0,3-0,5 mg/kg. El efecto analgésico aparece a los Anestesia-Reanimación

Farmacocinética. La naloxona se absorbe por vía oral, pero se metaboliza completamente por el hígado antes de alcanzar la circulación general. La naloxona es muy liposoluble y se metaboliza a nivel del hígado por glucuroconjugación. Tras una administración intravenosa de 0,4 mg, la semivida de la fase inicial de distribución es de 4 minutos y la de la fase de eliminación es de 64 minutos. Esta semivida de eliminación es inferior a la de los opioides, lo que expone a la reaparición de una depresión respiratoria. Farmacodinámica. La naloxona bloquea todos los receptores opioides salvo el ORL1. No presenta ninguna acción en ausencia de opioide. La acción antagonista es máxima en 2 minutos por vía intravenosa, pero su efecto es corto: 45 minutos por vía intravenosa, 2 horas por vía intramuscular de una dosis de 0,4 mg para 70 kg. Existe un riesgo de síndrome de retiro brutal de los morfínicos con despertar brusco, agitación, dolor, taquipnea, taquicardia e hipertensión arterial. Este efecto se acompaña de un aumento del gasto cardíaco y del consumo de oxígeno del miocardio. Debe evitarse la naloxona en el paciente con insuficiencia coronaria, con insuficiencia cardíaca o hipertenso.

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Presentación y uso clínico. La naloxona requiere que se administre por vía intravenosa (ampolla de 0,4 mg). Es necesaria una dosis inicial para antagonizar el opioide (0,05-0,3 mg) asociada a una administración de la misma dosis intramuscular o a una perfusión continua (3,3 µg/min). Metilnaltrexona Farmacocinética. La metilnaltrexona es el derivado cuaternario N-metilado de la naltrexona. Es particularmente resistente a la desmetilación en el ser humano, al contrario que otros derivados metilados como la metilnaltrexona o la metilnalomorfina. Como cualquier amonio cuaternario, la metilnaltrexona, muy poco liposoluble, no se difunde a través de la barrera hematoencefálica [136]. Farmacodinámica. Los resultados positivos de los estudios clínicos han permitido otorgar una autorización de uso para el estreñimiento en el paciente tratado de forma prolongada con morfínicos [136]. La aceleración media del tránsito es de 52 minutos respecto al placebo [137]. También se está estudiando el uso de metilnaltrexona para la prevención del íleo postoperatorio. Presentación y uso clínico. La metilnaltrexona (8-12 mg cada 2 días según el peso) está disponible para una administración subcutánea. Este producto estará también, en un futuro, disponible por vía intravenosa y oral. Alvimopán Farmacocinética. El alvimopán es un antagonista de los receptores morfínicos µ con un peso molecular de 461 Da. Este peso molecular, asociado a su estructura química y a su polaridad, permite evitar la absorción intestinal y la difusión en el sistema nervioso central. El alvimopán presenta una fuerte afinidad por los receptores morfínicos µ, cinco veces superior a la de la naloxona, y afinidades menores por los receptores j y d, que se calcula en 10-100 veces menos que para los receptores µ. La biodisponibilidad de la vía oral es muy baja, se ha estimado en un 0,03% [136]. Existe un metabolito ADL-08-0011 equipotente al alvimopán, pero del cual se desconoce su papel en el efecto clínico [136]. Farmacodinámica. El antagonismo de los efectos gastrointestinales de la morfina para el alvimopán, exceptuada la analgesia, se ha confirmado en una serie de estudios clínicos en voluntarios y en pacientes (2.225 pacientes en cinco estudios) [136, 137]. El alvimopán es capaz de acortar la duración del íleo postoperatorio en pacientes intervenidos de colectomía segmentaria o de histerectomía por vía abdominal y cuyo dolor postoperatorio era tratado mediante ACP i.v de morfínicos [136]. El otro efecto positivo del alvimopán es la disminución de las náuseas y de los vómitos. Presentación y uso clínico. El alvimopán (cápsula de 12 mg; una cápsula antes de la intervención y después en el postoperatorio dos cápsulas al día durante 7 días; dosis máxima de 15 cápsulas) estará también disponible para los pacientes tratados con morfínicos y en el postoperatorio.

■ Conclusión Los opioides constituyen la base del tratamiento del dolor y su utilidad es innegable tanto en el dolor agudo y en el dolor crónico como durante la anestesia. La comprensión de la genética permite identificar mejor algunas diferencias en la eficacia de los opioides según las moléculas y el entorno. Estas nociones de farmacogenética explican de diferente forma el uso de los opioides disponibles y permiten esperar un uso más racional en un futuro. El arsenal terapéutico de los opioides se ha enriquecido en Francia mediante nuevos productos para el

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dolor agudo y el dolor crónico, pero sigue siendo más limitado que en los países anglosajones. Sigue estando dominado por la morfina. Tras años de esfuerzo para luchar contra la fobia de los opioides y ampliar su prescripción, ha llegado la hora de reflexionar sobre los medios para emplearlos de la mejor manera posible. La acción hiperalgésica de los opioides es un nuevo elemento que se asocia a aquel más conocido de la tolerancia. Estos dos elementos sugieren un control razonable de los opioides para el dolor crónico, que favorezca las dosis mínimas eficaces y las asociaciones con otros analgésicos. El uso de todos los opioides disponibles y la noción de rotación de los opioides son reforzados por las nociones de tolerancia y de hiperalgesia. El incremento de la frecuencia de uso inadecuado de los morfínicos prescritos en el dolor crónico debe reforzar el control de los prescriptores y la calidad del seguimiento de los pacientes tratados a largo plazo.

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Puntos esenciales

• Los opioides constituyen la base del tratamiento del dolor y su utilidad es innegable tanto en el dolor agudo y en el dolor crónico como durante la anestesia. • La biología molecular, la fisiología de la nocicepción y la genética han permitido mejorar la compresión de la interacción opioides-sistema nervioso central y periférico y precisar el impacto del polimorfismo genético. • La comprensión de la genética permite identificar mejor algunas diferencias en la eficacia de los opioides según las moléculas y el entorno. Estas nociones de farmacogenética explican de diferente forma el uso de los opioides disponibles y permiten esperar un uso más racional en un futuro. • Aparte de su acción analgésica, la acción común a todos los opioides sobre el sistema nervioso central expone a los pacientes a un efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio y una acción psicoafectiva. • Los otros efectos secundarios incluyen las náuseas y vómitos, el estreñimiento, la retención urinaria, la broncoconstricción y la depresión de la tos. • La acción hiperalgésica de los opioides es un nuevo elemento que se asocia a aquel más conocido de la tolerancia. • Un control razonable de los opioides para el dolor crónico debe favorecer las dosis mínimas eficaces y las asociaciones con otros analgésicos. • El uso de todos los opioides disponibles y la noción de rotación de los opioides son reforzados por las nociones de tolerancia y de hiperalgesia. • El incremento de la frecuencia de uso inadecuado de los morfínicos prescritos en el dolor crónico debe hacer que se refuerce el control de los prescriptores y la calidad del seguimiento de los pacientes tratados a largo plazo. • Tras años de esfuerzo para luchar contra la fobia de los opioides y ampliar su prescripción, ha llegado la hora de reflexionar sobre los medios para emplearlos de la mejor manera posible. Anestesia-Reanimación

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Glosario

CB1: receptor cannabinoide 1 DOP: receptor opioide d, d para canal deferente DOR: receptor opioide delta, receptor opioide d KOP: receptor opioide j, k para quetociclazocina KOR: receptor opioide kappa, receptor opioide j M3G: morfina-3-glucurónido M6G: morfina-6-glucurónido Mc1R: receptor 1 de la melanocortina MOP: receptor opioide µ, m para morfina MOR: receptor opioide mu, receptor opioide µ N/OFQ: nociceptina u orfanina FQ ligando del receptor ORL1 NNH: number needed to harm; describe los efectos secundarios de un analgésico dando el número de pacientes a los cuales debe administrarse el producto para obtener una vez el efecto secundario esperado. Cuanto más cercano al 1 esté el número, más frecuente será el efecto secundario. NPT: número de pacientes que hay que tratar (o NNT, number needed to treat); describe la eficacia de un analgésico precisando el número de pacientes a los cuales se debe administrar el producto para conseguir la eficacia esperada. Cuanto más cercano al 1 esté el número, mayor será la eficacia del producto. OP1: receptor opioide d OP2: receptor opioide j OP3: receptor opioide µ OP4: receptor opioide ORL1 OR: receptor opioide ORL1: receptor de tipo opioide 1 RNMDA: receptor N-metil-D-aspartato

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D. Fletcher, Professeur ([email protected]). Service d’anesthésie, Hôpital Raymond Poincaré, 104, boulevard Raymond-Poincaré, 92380 Garches, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Fletcher D. Pharmacologie des opioïdes. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Anesthésie-Réanimation, 36-371-A-10, 2011.

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