- Email: [email protected]
Fenómenos de recuerdo en dermatología
112.715
LA PIEL EN EL CONTEXTO DE LA MEDICINA Y SUS ESPECIALIDADES
Fenómenos de recuerdo en dermatología Jesús del Pozo-Losada, Jesús García-Silva y Eduardo Fonseca-Capdevila Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. La Coruña. España.
518
INTRODUCCIÓN La radiación ionizante ha desempeñado un papel importante en el tratamiento de las enfermedades cutáneas desde su descubrimiento en el año 18951, pero los efectos secundarios a largo plazo han propiciado que su utilización en las últimas décadas haya decaído de forma considerable. Uno de los efectos secundarios más curiosos relacionados con la radiación fue descrito en 1959 por D’Angio et al2: «Actimomycin D theraphy alone can reactivate ‘latent’ radiation effects in normal tissues… In skin previously irradiated but normal in appearance an erythema may develop during actinomycin D therapy, identical in type to that produced by roentgen irradiation. This response is sharply restricted to the areas previously treated by X-rays. The severity of the reaction varies from a mild reddening to pronounced desquamation». Estos autores describen la activación de los efectos de la radiación por la actinomicina D. Nació así el fenómeno denominado por Donaldson3 en 1974 radiation recall (recuerdo de la radiación), donde la infusión de un quimioterápico induce una reacción inflamatoria en una zona previamente irradiada. Casi 50 años después se dispone de un gran número de fármacos relacionados con el fenómeno recall, pero éste continúa estando poco documentado y prácticamente incomprendido. En muchas ocasiones este fenómeno se ha confundido con lo que se ha llamado enhancement radiation (incremento de la radiación), un aumento de los efectos de la radiación cuando éstos se superponen con un tratamiento de quimioterapia, o hay entre ellos pocos días de diferencia. Además, a la exacerbación de una reacción inducida por la radiación ultravioleta, cuando posteriormente se administra un fármaco, se ha denominado UV-recall, o dermatitis de recuerdo inducida por la radiación ultravioleta. Correspondencia: Dr. J. del Pozo Losada. Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. Paseo de Sir John Moore, s/n. 15001. La Coruña. España. Correo electrónico: [email protected] Piel. 2005;20(10):518-23
Por último, un fenómeno que induce la radiación ultravioleta, con exposiciones cortas y repetidas, es la supresión de la hipersensibilidad por contacto a un antígeno determinado, es decir, que afecta a las respuestas de recuerdo cutáneas. Por tanto, dividiremos las reacciones de recuerdo cutáneas en cuatro apartados: DERMATITIS DE RECUERDO DE LA RADIACIÓN Se considera dermatitis de recuerdo de la radiación a una reacción inflamatoria cutánea de diferente intensidad que aparece tras la administración de un fármaco, generalmente un antineoplásico, y se circunscribe al área previamente irradiada. La reacción recall descrita con mayor frecuencia es la dermatitis de recuerdo de la radiación4, pero también se han descrito reacciones de recuerdo en otros órganos: corazón, pulmones, mucosa vesical, esófago5, epitelio intestinal, mucosa oral6 y laringe supraglótica7. El fenómeno recall se dispara por la administración de diferentes fármacos (tabla I), desde días a años después de la exposición a la radiación, pero suele aparecer tras la primera administración. La mayoría de estos fármacos son antineoplásicos8-24, pero también se ha descrito con otros, como codeína25, simvastatina26 o tamoxifeno27-29, interferón alfa-2b30 o tuberculostáticos31. Hay algunos fármacos que incuden reacciones recall predominantemente en los órganos internos o las mucosas, como la gemcitabina32. La incidencia real de este fenómeno es muy difícil de determinar, porque la mayoría de los trabajos se limita a PUNTOS CLAVE – El término dermatitis de recuerdo (recall dermatitis) en dermatología se aplica de forma fundamental en 4 situaciones: dermatitis de recuerdo de la radiación, dermatitis de incremento de la radiación, dermatitis de recuerdo inducida por radiación ultravioleta y respuestas cutáneas de recuerdo en la hipersensibilidad retardada. – La dermatitis de recuerdo de la radiación 50 años después de su descripción, aunque se ha incrementado el número de fármacos inductores, continúa estando poco documentada y prácticamente incomprendida. – Aunque la afección cutánea es la descrita con mayor frecuencia, cualquier tejido expuesto a la radiación puede presentar un fenómeno de recuerdo, sobre todo las mucosas. – Es habitual que esta reacción aparezca tras la primera administración de un fármaco y, en muchas ocasiones, su readministración no reproduce de nuevo las lesiones cutáneas. – La dermatitis de incremento de la radiación es una superposición entre los efectos tóxicos de la radiación ionizante y la quimioterapia. Es muy similar a la dermatitis de recuerdo; por ello, algunos autores sugieren no considerar una verdadera dermatitis de recuerdo si entre la radioterapia y la quimioterapia no ha habido al menos una semana de tiempo. – La dermatitis de recuerdo inducida por radiación ultravioleta más frecuentemente descrita es por metotrexato; sin embargo, no es un verdadero fenómeno de recuerdo. En la actualidad, los nuevos casos descritos implican de forma fundamental a los antibióticos.
56
Del Pozo-Losada J, et al. Fenómenos de recuerdo en dermatología
exponer los casos, pero no refieren cuántos enfermos recibieron el mismo tratamiento sin presentar la referida reacción. Recientemente Kodym et al33 realizaron un estudio en 142 pacientes que recibieron radioterapia, con un seguimiento durante 6 meses; 91 de estos pacientes recibieron con posterioridad quimioterapia, y 8 de ellos presentaron una dermatitis de recuerdo de la radiación. Por tanto, la incidencia en los pacientes que reciben radioterapia sería de un 8,8%. Esto contrasta con la poca frecuencia de casos publicados, por lo que parece probable que su verdadera incidencia esté subestimada. Los fármacos implicados con más frecuencia son las adriamicina, la actinomicina D y el metotrexato. Cualquier tejido expuesto a la radiación puede verse implicado en principio en un fenómeno recall, aunque no haya habido manifestaciones de lesión tisular durante el tratamiento inicial con radioterapia. Las manifestaciones cutáneas suelen comenzar como dolor o eritema doloroso, que puede acompañarse de vesiculación, descamación, prurito, hinchazón y, en casos graves, hasta necrosis o ulceración19 (fig. 1). Se ha descrito una reacción erisipeloide en la zona previamente irradiada por gemcitabina34, reacciones que simulan una celulitis o una erisipela27-29 y lesiones de aspecto psoriasiforme. Camidge y Price35 realizaron una gradación de los tipos de dermatitis de recuerdo de la radiación en función de la intensidad de las lesiones cutáneas. Se cree que la gravedad de estas reacciones refleja el tiempo transcurrido entre la radioterapia y el comienzo de la quimioterapia, así como la dosis de radiación inicialmente recibida por el paciente. Cuando el intervalo transcurrido entre estas dos modalidades terapéuticas es reducido, las reacciones suelen ser mucho más intensas14. La dosis inicial de irradiación puede también correlacionarse con la intensidad de la posible reacción recall subsiguiente18,21. En este último caso, solamente los sitios que habían recibido la mayor cantidad de irradiación presentaron la reacción. Sears et al36 publicaron un caso de dermatitis de recuerdo de la radiación, en el cual las lesiones cutáneas, aunque centradas en los territorios previamente radiados, se extienden de forma periférica a zonas no radiadas. Jolivet et al37 publicaron posteriormente un caso que comienza en las zonas radiadas, para después evolucionar en unos días a un exantema maculopapular generalizado. Por tanto, la diseminación posterior a áreas no irradiadas no excluye el diagnóstico de dermatitis de recuerdo de la radiación. El estudio histopatológico se ha realizado en pocos pacientes. Los hallazgos, como es de esperar, varían considerablemente según la intensidad de la dermatitis de recuerdo y las diferentes presentaciones clínicas. De este modo, puede aparecer una hiperqueratosis folicular, en ocasiones con formación de pústulas y cambios psoriasiformes en la epidermis. En la dermis suelen producirse cambios de radiodermatitis crónica, con áreas de esclerosis dérmica, dilatación vascular con atipia en las células endoteliales y grados variables de atipia en otras células estromales. El estudio inmunohistoquími57
Figura 1. Dermatitis de recuerdo de la radiación manifestada por un eritema intenso, brillante, con zonas de descamación, en una extremidad inferior.
co demuestra un incremento de expresión de p53 en los queratinocitos epidérmicos38. Borroni et al39 presentaron recientemente un caso donde los principales hallazgos se constataban en la dermis profunda, el tejido celular subcutáneo y el músculo subyacente. Había un engrosamiento progresivo de tejido conectivo desde la dermis papilar a la reticular, con ensanchamiento de los septos interlobulares del tejido graso subcutáneo, sustituido en gran parte por una notable esclerosis, en la que podían observarse fibroblastos estrellados, en ocasiones monstruosos, los llamados fibroblastos de la radiación. Entremezcladas con estas áreas de esclerosis podían apreciarse focos de degeneración fibrinoide del colágeno. No había fenómenos granulomatosos o lipofágicos, y estos hallazgos se extendían al músculo subyacente. El TABLA I. Fármacos inductores de dermatitis de recuerdo de la radiación Bleomicina Adriamicina Ciclofosfamida Citarabina Dacarbacina Dactinomicina Daunorrubicina Doxorrubicina (también la forma liposomal) Docetaxel Etopóxido Fluorouracilo Gemcitabina Capecitabina Hidroxiurea Idarrubicina Lomustina Melfalán Metrotexato Mitomicina Paclitaxel Trimetexato Vinblastina Oxiplatino Tamoxifeno Simvastatina Codeína Interferón alfa-2b Tuberculostáticos
Piel. 2005;20(10):518-23
519
Del Pozo-Losada J, et al. Fenómenos de recuerdo en dermatología
Figura 2. Despegamientos ampollosos y erosiones en la cara y el cuero cabelludo, que corresponden a una necrólisis epidérmica tóxica de comienzo en el cuero cabelludo, relacionada con anticonvulsivantes, en una paciente previamente irradiada en esa zona.
520
número de vasos sanguíneos y linfáticos estaba reducido de forma irregular. Por tanto, la dermatitis de recuerdo de la radiación, aparte de los cambios superficiales referidos hasta el momento, también puede producir paniculitis y miositis. Parece que estas reacciones están relacionadas con un fármaco determinado, de modo que a los pacientes que habían presentado una dermatitis de recuerdo de la radiación a un determinado fármaco se les administró tratamiento de quimioterapia, evitando el referido fármaco, y no presentaron ninguna reacción3,17,40. La velocidad de comienzo del fenómeno recall tras la administración del fármaco desencadenante por vía intravenosa varía desde unos pocos minutos tras comenzar su infusión hasta 14 días después (media, 3 días). Cuando el tratamiento se realiza por vía oral este intervalo varía entre 3 días y 2 meses (media, 8 días), y es mucho más retardado. El intervalo más largo en una reacción recall entre la radioterapia y la administración del fármaco fue descrito por Burdon et al23, en un paciente en el que un tratamiento con adriamicina indujo una estomatitis 15 años después de la radioterapia por un sarcoma de paladar. En una reacción de recuerdo de la radiación cutánea el intervalo máximo fue de 2 años27,28, y los 2 casos fueron inducidos por tamoxifeno. El tiempo medio de los casos descritos hasta el momento es de 39,5 días. El mecanismo por el cual se produce este fenómeno es desconocido, pero la rareza, la velocidad de comienzo y la especificidad del fármaco que presentan las reaccioPiel. 2005;20(10):518-23
nes recall sugiere un mecanismo de acción no basado en la citotoxicidad inducida, sino en una reacción de hipersensibilidad a fármacos idiosincrásica35. Esta reacción probablemente no tendría una base inmunológica (en muchos casos no ocurre de nuevo tras la reexposición al fármaco) y podría producirse una activación no inmunológica de los fenómenos inflamatorios, tal vez un tipo especial de fenómeno de Koebner41. El efecto impredecible de la reexposición al fármaco y el potencial beneficio de los esteroides para prevenir nuevos brotes está de acuerdo con esta teoría. En los casos ya comentados de extensión de las lesiones fuera de las zonas radiadas probablemente la radioterapia induce una bajada del umbral a la reacción adversa inducida por este fármaco. Se ha barajado por otros autores la presencia de alteraciones en el número o la funcionalidad de las stemcells epiteliales42, mutaciones en el ADN38 o cambios a largo plazo en el fenotipo de las células tras la radioterapia43; quizá puedan actuar como factores favorecedores, pero estas alteraciones no pueden explicar por sí solas el fenómeno recall. Recientemente44 se ha descrito una alteración en los valores de TBF-beta y un aumento de mastocitos, que se han relacionado con la patogenia del fenómeno recall. Normalmente, estas lesiones se resuelven de forma espontánea entre horas a semanas tras suspender el fármaco que las ha desencadenado, de manera que el tratamiento es habitualmente sintomático. Se ha descrito que la utilización de corticoides sistémicos produce una mejoría rápida de las lesiones, sobre todo en casos que precisan seguir administrando el tratamiento quimioterápico20. Pero su utilización es controvertida, porque si administramos nuevamente el fármaco que ha producido una reacción recall, una vez que se ha curado, ésta será de mucha menor intensidad y, en algunos casos, no volverá a repetirse10,15,16,18,45. De todos modos, este punto no está claramente definido en la bibliografía. Según los datos de que disponemos en la actualidad, la posibilidad de que se repita una reacción recall tras administrar nuevamente el fármaco es impredecible. Posibles variantes de la dermatitis de recuerdo de la radiación El síndrome de Stevens-Jonhson y la necrólisis epidérmica tóxica no suelen afectar al cuero cabelludo. Sin embargo, desde 1989 se han descrito varios casos en el cuero cabelludo de pacientes que previamente habían recibido radioterapia, inducidos por fármacos anticonvulsivantes46-50 (fig. 2). Para explicar este hecho se han barajado diferentes hipótesis pero, en esencia, es una forma extrema de dermatitis de recuerdo de la radiación, con extensión posterior a otras zonas no irradiadas, y probablemente comparta sus mecanismos patogénicos. Vergara et al51 describieron un caso de síndrome de Sweet en una zona previamente irradiada. En la bibliografía hay casos descritos de síndrome de Sweet asociados con la radioterapia, pero no centrados en estas áreas52,53. Podría tratarse de un fenómeno isomórfico a la zona previamente irradiada o una variante del fenómeno de re58
Del Pozo-Losada J, et al. Fenómenos de recuerdo en dermatología
59
Figura 3. Dermatosis neutrofílica en la mama y el brazo derechos, sobre el área previamente irradiada por un carcinoma de mama.
Figura 4. Eritema leve, localizado en una mama, que corresponde a una dermatitis de recuerdo inducida por tamoxifeno.
cuerdo. Quizá la radioterapia podría inducir alteraciones inmunológicas de forma local que favorezcan con posterioridad la aparición de un síndrome de Sweet (fig. 3). Zwaan et al54 describieron una reacción de injerto contra huésped centrada de forma exclusiva en un área previamente tratada con radioterapia. Esta rara presentación también puede considerarse como un fenómeno de recuerdo. Chu y Chiu55 publicaron hace poco tiempo el caso de un paciente de 30 años de edad que, previamente al ingreso, había sufrido una quemadura por agua hirviente en el dorso de la mano. Durante el ingreso se administraron mitoxantrona, etopóxido y citarabina para el tratamiento de su leucemia aguda y presentó una dermatitis inflamatoria centrada solamente en el sitio donde previamente se había quemado. En los ciclos posteriores de quimioterapia, esta reacción se hizo más significativa. Estos autores denominan a este fenómeno scalded wound recall phenomenon. Por tanto, la dermatitis de recuerdo podría presentarse no sólo en zonas previamente irradiadas, sino también en las dañadas por otros agentes físicos. Kirkup et al56 refieren un paciente que había recibido tratamiento con 5 fluorouracilo tópico para sus queratosis actínicas; 10 años después recibió tratamiento con el mismo fármaco por vía sistémica a causa de un carcinoma gastroesofágico y, además de los efectos adversos usuales de mucositis y eritema acral, presentó un intenso eritema en las zonas faciales donde había recibido tratamiento tópico para sus queratosis actínicas. Por tanto, podría tratarse de una dermatitis de recuerdo o recall irritativo. Merece la pena comentar por separado los casos de dermatitis de recuerdo de la radiación inducidos por tamoxifeno27-29. Todos se presentan de forma parecida, tras largos períodos de latencia que llegan hasta 2 años, con edema y eritema intensos simulando una celulitis; de hecho, algunos casos referidos en la bibliografía se han tratado con antibióticos orales y, probablemente, hay más casos confundidos con celulitis (fig. 4). Los cambios histológicos revelan una radiodermatitis cróni-
ca, pero no signos de infección, y no suelen repetirse tras la continuación del tratamiento con tamoxifeno. Pueden plantear un diagnóstico diferencial, aparte de los cuadros infecciosos, con las metástasis erisipeloides del carcinoma de mama y, por tanto, deben ser siempre biopsiados. Recientemente hemos tenido la oportunidad de evaluar en nuestro servicio dos pacientes similares. DERMATITIS DE INCREMENTO DE LA RADIACIÓN Es importante diferenciar el fenómeno de recuerdo de la radiación antes comentado con la denominada «dermatitis de incremento de la radiación». Ésta se presenta cuando la administración de un agente quimioterápico incrementa la toxicidad de la radiación, es decir, cuando se administran de forma conjunta, o con pocos días de diferencia. Así, tienen mucha mayor toxicidad que si se administraran las dos de forma aislada. Realmente se trata de una radiosensibilización. Comparte muchas características, tanto clínicas como histológicas, con la dermatitis de recuerdo de la radiación. Este fenómeno también se ha documentado en diversos órganos: piel, mucosas, esófago, pulmón, corazón, aparato gastrointestinal, riñones, hígado, vejiga, cerebro y ojos. Los agentes que más frecuentemente producen este fenómeno de incremento de la radiación en la piel y las mucosas son: bleomicina, actinomicina, doxorrubicina, fluoruracilo, hidroxiurea, 6-mercaptopurina y metotrexato. La clínica suele ser similar a la dermatitis recall, con eritema, edema, vesiculación, ampollas o erosiones. Pero, aunque comienza en las áreas previamente irradiadas, puede extenderse localmente. Cuando se afectan las mucosas puede aparecer una mucositis intensa. Normalmente, al resolverse deja cambios pigmentarios residuales (hiperpigmentación hipopigmentación). Este incremento de la radiación se relaciona con la dosis y el tipo de fármaco administrado, la secuencia temporal entre la administración de radioterapia y quimioterapia, el tejido que es irradiado y los mecanismos farmacológicos del agente administrado. Además, la toxicidad puede ser aditiva o supraaditiva, es decir, sinérPiel. 2005;20(10):518-23
521
Del Pozo-Losada J, et al. Fenómenos de recuerdo en dermatología
TABLA II. Fármacos inductores de dermatitis de recuerdo por radiación ultravioleta Antineoplásicos Metotrexato Etopósido y ciclofosfamida 5-fluorouracilo Paclitaxel Suramina Antibióticos Cefazolina y gentamicina Piperacilina, tobramicina y ciprofloxacino Trimeptroprim-sulfametoxazol
522
gica. Los efectos aditivos corresponden a la suma de las toxicidades de ambos tratamientos de forma combinada. Los efectos supraaditivos o sinérgicos son mayores que la suma de los efectos de los dos tratamientos de forma separada. Se han buscado posibles explicaciones para estos efectos sinérgicos, entre los que se encuentran un incremento en el suministro sanguíneo, y por tanto una reoxigenación celular, el aumento del porcentaje de células en la fase sensitiva del ciclo, la interferencia de la reparación de la lesión inducida por la radiación, con descenso de la capacidad de las células para recuperarse del daño subletal, y la competición por las enzimas de reparación o bloqueo de los procesos de reparación, que podrían permitir una mayor apoptosis celular por el segundo agente. Las reacciones de incremento de la radiación son generalmente autolimitadas en un período de días o meses. El tratamiento es sintomático e incluye la aplicación de compresas frías, cuidados locales para prevenir la infección, evitar los traumatismos, la irritación, el calor y la radiación ultravioleta. Las secuelas a largo plazo incluyen la atrofia cutánea, la fibrosis y los cambios telangiectásicos. Cerca del 50% de los pacientes con un intervalo insuficiente entre la radioterapia y la quimioterapia presentan una dermatitis de incremento de la radiación, mientras que el fenómeno recall se ha descrito raramente y es probable que represente un fenómeno diferente. Camidge y Price35 sugieren que todas las reacciones por fármacos administrados una semana después de la radio-terapia deben considerarse como fenómenos de radiosensibilización y no una verdadera reacción recall. Por ello, deben excluirse de los casos descritos como reacción recall los que presentan un intervalo menor a una semana14. De todas formas, se han descrito casos de dermatitis de incremento de la radiación en pacientes a los que posteriormente se administró de nuevo el mismo fármaco que indujo una reacción recall3,40,57,58. DERMATITIS DE RECUERDO INDUCIDA POR RADIACIÓN ULTRAVIOLETA En la dermatitis de recuerdo de la radiación se incluye la reacción inflamatoria cutánea en una zona previamente irradiada. Si en vez de una zona irradiada con radiación ionizante es un área expuesta a la radiación ultravioleta, se denomina dermatitis de recuerdo inducida por la radiación ultravioleta (UV). Piel. 2005;20(10):518-23
Se han relacionado varios fármacos con esta reacción (tabla II), pero se describió fundamentalmente con metotrexato59,60, y no es una verdadera reacción de fotosensibilidad. Es decir, cuando el metotrexato se administra 2-3 días después de una exposición a radiación UV, el tiempo de eritema de estas áreas previamente expuestas disminuye de forma considerable. Esta reacción nunca se ha reproducido tras pasar 5 días después de la exposición a una radiación UV61. Por tanto, no se trata de un verdadero fenómeno de recuerdo que puede reproducirse hasta meses después62. Desde el punto de vista clínico, se presenta de forma similar a un cuadro de fotosensibilidad, con eritema más o menos intenso que puede acompañarse incluso de la aparición de vesículas o ampollas. También se han descrito reacciones de recuerdo inducida por la radiación UV con suramina, administrada tanto de forma aislada como combinada con fármacos quimioterápicos63,64. Sin embargo, las reacciones de recuerdo inducidas por la radiación UV relacionadas con la suramina difieren de las descritas con el metotrexato, ya que son extensas erupciones cutáneas de carácter exantematoso, urticarial o eccematoso en áreas expuestas sin un antecedente inmediato de eritema solar inducido por la radiación UV. Cuadros similares se han descrito con otros fármacos, entre los cuales destacan los antibióticos65-68. Probablemente, el mecanismo patogénico de las reacciones relacionadas con el metotrexato sea diferente que con los demás fármacos descritos, y corresponden a verdaderas dermatitis de recuerdo inducidas por radiación UV. Shelley et al69 refieren un caso de necrólisis epidérmica tóxica en áreas expuestas, inducido por trimetroprimsulfametoxazol. Podría tratarse de un caso extremo de dermatitis de recuerdo inducida por la radiación UV. RESPUESTAS CUTÁNEAS DE RECUERDO EN LA HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO CUTÁNEA Las reacciones de hipersensibilidad retardada son respuestas de recuerdo tras la sensibilización a un antígeno determinado. La sensibilización al níquel o la reactividad de una prueba de tuberculina pueden ser suprimidas con exposiciones agudas suberitematosas a la radiación UV; de modo que la radiación UVA induce anergia transitoria, mientras que la UVB induce una anergia más mantenida. La utilización de los fotoprotectores evita en gran medida el eritema inducido por radiación UV, pero en mucho menor grado la inmunosupresión que induce70,71. Este fenómeno recall, que podemos encontrar en la inspiración, no tiene ninguna relación con los comentados con anterioridad. BIBLIOGRAFÍA 1. Goldschmidt H, Breneman JC, Breneman DL. Ionizining radiation therapy in dermatology. J Am Acad Dermatol. 1994;30:157-82. 2. D’Angio G, Farber S, Maddock C. Potentiation of X-ray effects by actinomycin D. radiology. 1959;73:175-7. 3. Donaldson SS, Glick JM, Wilbur JR. Adryamicin activating a recall phenomenon after radiation therapy. Ann Intern Med. 1974;81:407-8.
60
Del Pozo-Losada J, et al. Fenómenos de recuerdo en dermatología 4. Susser WS, Whitaker-Worth DL, Grant-Kels JM. Mucocutaneous reactions to chemotherapy. J Am Acad Dermatol. 1999;40:367-98. 5. Greco FA, Brereton HD, Kent H, Zimbler H, Merrill J, Jonhson RE. Adricamycin and enhanced radiation reaction in normal esophagus and skin. Ann Intern Med. 1976;85:294-8. 6. Eifel P, McClure S. Severe chemotherapy-induced recall of radiation mucositis in a patient with non-Hodgkin’s lymphoma of Waldeyer’s ring. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989;17:907-8. 7. Wallenborn P, Postma D. Radiation recall supra glottitis: a hazard in head and neck chemotherapy. Arch Otolaryngol. 1984;110:614-7. 8. Skarin A. Radiation recall dermatitis from gemcitabine. J Clin Oncol. 2000;18: 693-8. 9. Nemechek P, Corder M. Radiation recall associated with vinblastine in a patient treated for Kaposi sarcoma related to acquired immunodeficiency syndrome. Cancer. 1992;70:1605-6. 10. Schweitzer V, Juillard G, Bajada C, Parker R. Radiation recall dermatitis and pneumonitis in a patient treated with paclitaxel. Cancer. 1995;76:1609-072. 11. Williams B, Roth D, Callen J. Ultraviolet recall associated with etoposide and cyclophosphamide therapy. Clin Exp Dermatol. 1993;18:452-3. 12. Kellie S, Plowman P, Malpas J. Radiation recall and radiosensitization with alkylating agents. Lancet. 1987;1:1149-50. 13. McCarty M, Peake M, Lillis P, Vukelja S. Paclitaxel-induced radiation recall dermatitis. Med Pediatr Oncol. 1996;27:185-6. 14. Raghavan V, Bloomer W, Merkel D. Taxol and radiation recall dermatitis. Lancet. 1993;341:1354. 15. Shenkier T, Gelmon K. Paclitaxel and radiation-recall dermatitis. J Clin Oncol. 1994;12:439. 16. Phillips K, Urch M, Bishop J. Radiation recall dermatitis in a patient treated with paclitaxel. J Oncol. 1995;13:305. 17. Bokemeyer C, Lampe C, Heneka M, et al. Paclitaxel-induced radiation recall dermatitis. Ann Oncol. 1996;7:755-6. 18. Yeo W, Leung S, Jonson P. Radiation-recall dermatitis with docetaxel: establishment of a requisite radiation threshold. Eur J Cancer. 1996;33:698-9. 19. Gabel C, Eifel P, Tornos C, Burke T. Radiation recall reaction to idarrubicin in vaginal necrosis. Gynecol Oncol. 1995;57:266-9. 20. Pérez E, Campbell D, Ryu J. Radiation recall dermatitis induced by edatrexate in a patient with breast cancer. Cancer Invest. 1995;13:604-7. 21. Stelzer K, Griffin T, Koh W. Radiation recall skin toxicity with bleomycin in a patient with Kaposi sarcoma related to acquired immune deficiency syndrome. Cancer. 1993;71:1322-5. 22. Andersen K, Lindskov R. Recall of UVB-induced erythema in breast cancer patient receiving multiple drug chemotherapy. Photodermatol. 1984;1:129-32. 23. Burdon J, Bell R, Sullivan J, Henderson M. Adriamycin-induced recall phenomenon 15 years after radiotherapy. JAMA. 1978;239:931. 24. Schwartz BM, Khuntia D, Kennedy AW, Markman M. Gemcitabine-induced radiation recall dermatitis following whole pelvic radiation therapy. Gynecol Oncol. 2003;91:421-2. 25. Exterman M, Vogt N, Forni M, Dayer P. Radiation recall in a patient with breast cancer treated for tuberculosis. Eur J Clin Pharmacol. 1995;48:77-8. 26. Abadir R, Liebmann J. Radiation reaction recall following simvastatin therapy: a new observation. Clin Oncol. 1995;7:325-6. 27. Parry B. Radiation recall dermatitis induced by tamoxifen. Lancet. 1992; 340:49. 28. Bostrom A, Sjolin-Forsberg G, Wilking N, Bergh J. Radiation recall: another call with tamoxifen. Acta Oncol. 1999;38:955-9. 29. Singer EA, Warren RD, Pennamen MF, Collins BT, Hayes DF. Tamoxifen induced radiation recall dermatitis. Breast J. 2004;10:170-1. 30. Thomas R, Stea B. Radiation recall dermatitis from high-dose interferon alfa2b. J Clin Oncol. 2002;20:355-7. 31. Extermann M, Vogt N, Forni M, Dayer P. Radiation recall in a patient with breast cancer treated for tuberculosis. Eur J Clin Pharmacol. 1995;48:77-8. 32. Friedlander PA, Bansal R, Schwartz L, Wagman R, Posner J, Kemeny N. Gemcitabine-related radiation recall preferentially involves internal tissue ana organs. Cancer. 2004;100:1793-9. 33. Kodym E, Kalinska R, Ehringfeld C, Sterbik-Lamina A, Kodym R, Hohenberg G. Frecuency of radiation recall dermatitis in adult cancer patients. Onkologie. 2005;28:18-21. 34. Castellano D, Hitt R, Cortes-Funes H, Romero A, Rodríguez-Peralto JL. Radiation recall dermatitis from gemcitabine. J Clin Oncol. 2000;18:695-6. 35. Camidge R, Price A. Characterizing the phenomenon of radiation recall dermatitis. Radiother Oncol. 2001;59:237-45. 36. Sears ME. Erythema in areas of previous irradiation in patients treated with hydroxyurea (NSC-32065). Cancer Chemother Rep. 1964;40:31-2. 37. Jolivet J, Landry L, Pinard MF, McCormack JJ, Tong WP, Eisenhauer E. A phase I study of trimetrexate, an analog of methotrexate, administered montly in the form of nine consecutive daily bolus injections. Cancer Chemother Pharmacol. 1987;20:169-72. 38. Smith K, Germain M, Skelton H. Histopathologic features seen with radiation recall or enhancement eruptions. J Cutan Med Surg. 2002;6:535-40.
61
39. Borroni G, Vassallo C, Brazzelli V, Martinoli S, Ardigò M, Alessandrino PM, et al. Radiation recall dermatitis, panniculitis, and myositis following cyclophosphamide therapy. Histopathological findings of a patient affected by multiple myeloma. Am J Dermatopathol. 2004;26:213-6. 40. Rosen G, Tefft M, Martínez A, Cham W, Murphy ML. Combination chemotherapy and radiation therapy in the treatment of metastatic osteogenic sarcoma. Cancer. 1975;35:622-30. 41. Camidge R, Price A. Radiation recall dermatitis may represent the koebner phenomenon. J Clin Oncol. 2002;20:4130. 42. Seymour CB, Mothersill C, Alper T. High yields of lethal mutations in somatic mammalian cells that survive ionizing radiation. Int J Radiat Biol. 1986;50: 167-9. 43. Wright EG. Radiation-induced genomic instability in haemopioietic cells. Int J Radiat Biol. 1998;74:681-7. 44. Ristic B. Radiation recall dermatitis. Int J Dermatol. 2004;43:627-31. 45. Camidge DR, Kunkler IH. Docetaxel-induced radiation recall dermatitis and successful rechallenge without recurrence. Clin Oncol. 2000;12:272-3. 46. Delattre JY, Safai B, Posner JB. Erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome in patients receiving cranial irradiation and phenytoin. Neurology. 1988;38:194-8. 47. Pandya AG, Kettler AH, Bruce S. Radiation-induced erythema multiforme. Int J Dermatol. 1989;28:600-2. 48. Errani A, Raggiani M, Schianchi S, Statta M. Toxic epidermal necrolysis induced by barbiturates and radiotherapy. Br J Dermatol. 1994;131:586-7. 49. Duncan KO, Tigelaar RE, Bolognia JL. Stevens-Johnson syndrome limited to multiple sites of dariation therapy in a patient receiving Phenobarbital. J Am Acad Dermatol. 1999;40:493-6. 50. Trent JT, Bowes LE, Romanelli P, Kerdel FA. Toxic epidermal necrolysis of the scalp following anticonvulsivant use of cranial irradiation. J Cutan Med Surg. 2001;5:475-8. 51. Vergara G, Vargas-Machuca I, Pastor MA, Fariña MC, Martín L, Requena L. Localization of Sweet’s syndrome in radiation-induced locus minoris resistance. J Am Acad Dermatol. 2003;49:907-9. 52. Van der Meij EH, Epstein JB, Hay J, Ho V, Lerner K. Sweet’s syndrome in a patient with oral cancer associated with radiotherapy. Eur J Cancer B Oral Oncol. 1996;32 Supl B:133-6. 53. Pertusi RM, Forman MD, Brown AC. Sweet’s syndrome after splenic irradiation for chronic mielogenous leukaemia. J Am Osteopath Assoc. 1996;96:366-7. 54. Zwaan FE, Jansen J, Noordijk EM. Graft-versus-host disease limited to area of irradiated skin. Lancet. 1980;1:1081-2. 55. Chu CY, Chiu HC. Chemotherapy-induced recall dermatitis on a previously scalded wound in a patient with acute myeloid leukaemia. Acta Derm Venereol. 2003;83:382-3. 56. Kirkup ME, Narayan S, Kennedy CT. Cutaneous recall reactions with systemic fluorouracil Dermatology. 2003;206:175-6. 57. Etcubanas E, Wilbur JR. Uncommon side effects of adriamycin. Cancer Chemother Rep. 1974;58:757-8. 58. Fontana JA. Radiation recall associated with VP-16-213 therapy. Cancer Treat Rep. 1979;63:224-5. 59. Vogler WR, Huguley CM Jr, Kerr W. Toxicity and antitumor effect of divided doses of methotrexate. Arch Intern Med. 1965;115:285-93. 60. Korossy K, Hood A. Methotrexate reactivation of sunburn reaction. Arch Dermatol. 1981;117:310-1. 61. Moller H. Reactivation of acute inflammation by methotrexate. J Invest Dermatol. 1969;52:437-41. 62. Mallory S, Berry D. Severe reactivation of sunburn following methotrexate use. Pediatrics. 1986;78:514-5. 63. Lowitt M, Eisenberger M, Sina B, Kao G. Cutaneous eruptions from suramin: a clinical and histopathologic study of 60 patients. Arch Dermatol. 1995;131: 1147-53. 64. Williams B, Roth D, Callen J. Ultraviolet recall associated with etoposide and cyclophosphamide therapy. Clin Exp Dermatol. 1993;18:452-3. 65. Del Giudice SM, Gerstley JK. Sunlight-induced radiation recall. Int J Dermatol. 1988;27:415-6. 66. Flax SH, Uhlc P. Photo-recall like phenomenon following use of cefazolin and gentamicin sulfate. Cutis. 1990;46:59-61. 67. Krishnan RS, Lewis AT, Kass JS, Hsu S. Ultraviolet recall-like phenomenon occurring after piperacillin, tobramycin, and ciprofloxacin therapy. J Am Acad Dermatol. 2001;44:1045-8. 68. Garza LA, Yoo EK, Junkins-Hopkins JM, VanVoorhees AS. Photo recall effect in association with cefazolin. Cutis. 2004;73:79-80. 69. Shelley WB, Shelley ED, Campbell AC, Weigensberg IJ. Drug eruptions presenting at sites of prior radiation damage (sunlight and electron beam). J Am Acad Dermatol. 1984;11:53-7. 70. Damián DL, Barnetson R, Halliday GM. Low-dose UVA and UVB have different time courses for suppression of contact hypersensitivity to a recall antigen in humans. J Invest Dermatol. 1999;112:939-44. 71. Damián DL, Barnetson R, Hallidday GM. Effects of low-dose ultraviolet radiation on in vivo human cutaneous recall responses. Australas J Dermatol. 2001; 42:161-7.
Piel. 2005;20(10):518-23
523
LA PIEL EN EL CONTEXTO DE LA MEDICINA Y SUS ESPECIALIDADES
Fenómenos de recuerdo en dermatología Jesús del Pozo-Losada, Jesús García-Silva y Eduardo Fonseca-Capdevila Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. La Coruña. España.
518
INTRODUCCIÓN La radiación ionizante ha desempeñado un papel importante en el tratamiento de las enfermedades cutáneas desde su descubrimiento en el año 18951, pero los efectos secundarios a largo plazo han propiciado que su utilización en las últimas décadas haya decaído de forma considerable. Uno de los efectos secundarios más curiosos relacionados con la radiación fue descrito en 1959 por D’Angio et al2: «Actimomycin D theraphy alone can reactivate ‘latent’ radiation effects in normal tissues… In skin previously irradiated but normal in appearance an erythema may develop during actinomycin D therapy, identical in type to that produced by roentgen irradiation. This response is sharply restricted to the areas previously treated by X-rays. The severity of the reaction varies from a mild reddening to pronounced desquamation». Estos autores describen la activación de los efectos de la radiación por la actinomicina D. Nació así el fenómeno denominado por Donaldson3 en 1974 radiation recall (recuerdo de la radiación), donde la infusión de un quimioterápico induce una reacción inflamatoria en una zona previamente irradiada. Casi 50 años después se dispone de un gran número de fármacos relacionados con el fenómeno recall, pero éste continúa estando poco documentado y prácticamente incomprendido. En muchas ocasiones este fenómeno se ha confundido con lo que se ha llamado enhancement radiation (incremento de la radiación), un aumento de los efectos de la radiación cuando éstos se superponen con un tratamiento de quimioterapia, o hay entre ellos pocos días de diferencia. Además, a la exacerbación de una reacción inducida por la radiación ultravioleta, cuando posteriormente se administra un fármaco, se ha denominado UV-recall, o dermatitis de recuerdo inducida por la radiación ultravioleta. Correspondencia: Dr. J. del Pozo Losada. Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. Paseo de Sir John Moore, s/n. 15001. La Coruña. España. Correo electrónico: [email protected] Piel. 2005;20(10):518-23
Por último, un fenómeno que induce la radiación ultravioleta, con exposiciones cortas y repetidas, es la supresión de la hipersensibilidad por contacto a un antígeno determinado, es decir, que afecta a las respuestas de recuerdo cutáneas. Por tanto, dividiremos las reacciones de recuerdo cutáneas en cuatro apartados: DERMATITIS DE RECUERDO DE LA RADIACIÓN Se considera dermatitis de recuerdo de la radiación a una reacción inflamatoria cutánea de diferente intensidad que aparece tras la administración de un fármaco, generalmente un antineoplásico, y se circunscribe al área previamente irradiada. La reacción recall descrita con mayor frecuencia es la dermatitis de recuerdo de la radiación4, pero también se han descrito reacciones de recuerdo en otros órganos: corazón, pulmones, mucosa vesical, esófago5, epitelio intestinal, mucosa oral6 y laringe supraglótica7. El fenómeno recall se dispara por la administración de diferentes fármacos (tabla I), desde días a años después de la exposición a la radiación, pero suele aparecer tras la primera administración. La mayoría de estos fármacos son antineoplásicos8-24, pero también se ha descrito con otros, como codeína25, simvastatina26 o tamoxifeno27-29, interferón alfa-2b30 o tuberculostáticos31. Hay algunos fármacos que incuden reacciones recall predominantemente en los órganos internos o las mucosas, como la gemcitabina32. La incidencia real de este fenómeno es muy difícil de determinar, porque la mayoría de los trabajos se limita a PUNTOS CLAVE – El término dermatitis de recuerdo (recall dermatitis) en dermatología se aplica de forma fundamental en 4 situaciones: dermatitis de recuerdo de la radiación, dermatitis de incremento de la radiación, dermatitis de recuerdo inducida por radiación ultravioleta y respuestas cutáneas de recuerdo en la hipersensibilidad retardada. – La dermatitis de recuerdo de la radiación 50 años después de su descripción, aunque se ha incrementado el número de fármacos inductores, continúa estando poco documentada y prácticamente incomprendida. – Aunque la afección cutánea es la descrita con mayor frecuencia, cualquier tejido expuesto a la radiación puede presentar un fenómeno de recuerdo, sobre todo las mucosas. – Es habitual que esta reacción aparezca tras la primera administración de un fármaco y, en muchas ocasiones, su readministración no reproduce de nuevo las lesiones cutáneas. – La dermatitis de incremento de la radiación es una superposición entre los efectos tóxicos de la radiación ionizante y la quimioterapia. Es muy similar a la dermatitis de recuerdo; por ello, algunos autores sugieren no considerar una verdadera dermatitis de recuerdo si entre la radioterapia y la quimioterapia no ha habido al menos una semana de tiempo. – La dermatitis de recuerdo inducida por radiación ultravioleta más frecuentemente descrita es por metotrexato; sin embargo, no es un verdadero fenómeno de recuerdo. En la actualidad, los nuevos casos descritos implican de forma fundamental a los antibióticos.
56
Del Pozo-Losada J, et al. Fenómenos de recuerdo en dermatología
exponer los casos, pero no refieren cuántos enfermos recibieron el mismo tratamiento sin presentar la referida reacción. Recientemente Kodym et al33 realizaron un estudio en 142 pacientes que recibieron radioterapia, con un seguimiento durante 6 meses; 91 de estos pacientes recibieron con posterioridad quimioterapia, y 8 de ellos presentaron una dermatitis de recuerdo de la radiación. Por tanto, la incidencia en los pacientes que reciben radioterapia sería de un 8,8%. Esto contrasta con la poca frecuencia de casos publicados, por lo que parece probable que su verdadera incidencia esté subestimada. Los fármacos implicados con más frecuencia son las adriamicina, la actinomicina D y el metotrexato. Cualquier tejido expuesto a la radiación puede verse implicado en principio en un fenómeno recall, aunque no haya habido manifestaciones de lesión tisular durante el tratamiento inicial con radioterapia. Las manifestaciones cutáneas suelen comenzar como dolor o eritema doloroso, que puede acompañarse de vesiculación, descamación, prurito, hinchazón y, en casos graves, hasta necrosis o ulceración19 (fig. 1). Se ha descrito una reacción erisipeloide en la zona previamente irradiada por gemcitabina34, reacciones que simulan una celulitis o una erisipela27-29 y lesiones de aspecto psoriasiforme. Camidge y Price35 realizaron una gradación de los tipos de dermatitis de recuerdo de la radiación en función de la intensidad de las lesiones cutáneas. Se cree que la gravedad de estas reacciones refleja el tiempo transcurrido entre la radioterapia y el comienzo de la quimioterapia, así como la dosis de radiación inicialmente recibida por el paciente. Cuando el intervalo transcurrido entre estas dos modalidades terapéuticas es reducido, las reacciones suelen ser mucho más intensas14. La dosis inicial de irradiación puede también correlacionarse con la intensidad de la posible reacción recall subsiguiente18,21. En este último caso, solamente los sitios que habían recibido la mayor cantidad de irradiación presentaron la reacción. Sears et al36 publicaron un caso de dermatitis de recuerdo de la radiación, en el cual las lesiones cutáneas, aunque centradas en los territorios previamente radiados, se extienden de forma periférica a zonas no radiadas. Jolivet et al37 publicaron posteriormente un caso que comienza en las zonas radiadas, para después evolucionar en unos días a un exantema maculopapular generalizado. Por tanto, la diseminación posterior a áreas no irradiadas no excluye el diagnóstico de dermatitis de recuerdo de la radiación. El estudio histopatológico se ha realizado en pocos pacientes. Los hallazgos, como es de esperar, varían considerablemente según la intensidad de la dermatitis de recuerdo y las diferentes presentaciones clínicas. De este modo, puede aparecer una hiperqueratosis folicular, en ocasiones con formación de pústulas y cambios psoriasiformes en la epidermis. En la dermis suelen producirse cambios de radiodermatitis crónica, con áreas de esclerosis dérmica, dilatación vascular con atipia en las células endoteliales y grados variables de atipia en otras células estromales. El estudio inmunohistoquími57
Figura 1. Dermatitis de recuerdo de la radiación manifestada por un eritema intenso, brillante, con zonas de descamación, en una extremidad inferior.
co demuestra un incremento de expresión de p53 en los queratinocitos epidérmicos38. Borroni et al39 presentaron recientemente un caso donde los principales hallazgos se constataban en la dermis profunda, el tejido celular subcutáneo y el músculo subyacente. Había un engrosamiento progresivo de tejido conectivo desde la dermis papilar a la reticular, con ensanchamiento de los septos interlobulares del tejido graso subcutáneo, sustituido en gran parte por una notable esclerosis, en la que podían observarse fibroblastos estrellados, en ocasiones monstruosos, los llamados fibroblastos de la radiación. Entremezcladas con estas áreas de esclerosis podían apreciarse focos de degeneración fibrinoide del colágeno. No había fenómenos granulomatosos o lipofágicos, y estos hallazgos se extendían al músculo subyacente. El TABLA I. Fármacos inductores de dermatitis de recuerdo de la radiación Bleomicina Adriamicina Ciclofosfamida Citarabina Dacarbacina Dactinomicina Daunorrubicina Doxorrubicina (también la forma liposomal) Docetaxel Etopóxido Fluorouracilo Gemcitabina Capecitabina Hidroxiurea Idarrubicina Lomustina Melfalán Metrotexato Mitomicina Paclitaxel Trimetexato Vinblastina Oxiplatino Tamoxifeno Simvastatina Codeína Interferón alfa-2b Tuberculostáticos
Piel. 2005;20(10):518-23
519
Del Pozo-Losada J, et al. Fenómenos de recuerdo en dermatología
Figura 2. Despegamientos ampollosos y erosiones en la cara y el cuero cabelludo, que corresponden a una necrólisis epidérmica tóxica de comienzo en el cuero cabelludo, relacionada con anticonvulsivantes, en una paciente previamente irradiada en esa zona.
520
número de vasos sanguíneos y linfáticos estaba reducido de forma irregular. Por tanto, la dermatitis de recuerdo de la radiación, aparte de los cambios superficiales referidos hasta el momento, también puede producir paniculitis y miositis. Parece que estas reacciones están relacionadas con un fármaco determinado, de modo que a los pacientes que habían presentado una dermatitis de recuerdo de la radiación a un determinado fármaco se les administró tratamiento de quimioterapia, evitando el referido fármaco, y no presentaron ninguna reacción3,17,40. La velocidad de comienzo del fenómeno recall tras la administración del fármaco desencadenante por vía intravenosa varía desde unos pocos minutos tras comenzar su infusión hasta 14 días después (media, 3 días). Cuando el tratamiento se realiza por vía oral este intervalo varía entre 3 días y 2 meses (media, 8 días), y es mucho más retardado. El intervalo más largo en una reacción recall entre la radioterapia y la administración del fármaco fue descrito por Burdon et al23, en un paciente en el que un tratamiento con adriamicina indujo una estomatitis 15 años después de la radioterapia por un sarcoma de paladar. En una reacción de recuerdo de la radiación cutánea el intervalo máximo fue de 2 años27,28, y los 2 casos fueron inducidos por tamoxifeno. El tiempo medio de los casos descritos hasta el momento es de 39,5 días. El mecanismo por el cual se produce este fenómeno es desconocido, pero la rareza, la velocidad de comienzo y la especificidad del fármaco que presentan las reaccioPiel. 2005;20(10):518-23
nes recall sugiere un mecanismo de acción no basado en la citotoxicidad inducida, sino en una reacción de hipersensibilidad a fármacos idiosincrásica35. Esta reacción probablemente no tendría una base inmunológica (en muchos casos no ocurre de nuevo tras la reexposición al fármaco) y podría producirse una activación no inmunológica de los fenómenos inflamatorios, tal vez un tipo especial de fenómeno de Koebner41. El efecto impredecible de la reexposición al fármaco y el potencial beneficio de los esteroides para prevenir nuevos brotes está de acuerdo con esta teoría. En los casos ya comentados de extensión de las lesiones fuera de las zonas radiadas probablemente la radioterapia induce una bajada del umbral a la reacción adversa inducida por este fármaco. Se ha barajado por otros autores la presencia de alteraciones en el número o la funcionalidad de las stemcells epiteliales42, mutaciones en el ADN38 o cambios a largo plazo en el fenotipo de las células tras la radioterapia43; quizá puedan actuar como factores favorecedores, pero estas alteraciones no pueden explicar por sí solas el fenómeno recall. Recientemente44 se ha descrito una alteración en los valores de TBF-beta y un aumento de mastocitos, que se han relacionado con la patogenia del fenómeno recall. Normalmente, estas lesiones se resuelven de forma espontánea entre horas a semanas tras suspender el fármaco que las ha desencadenado, de manera que el tratamiento es habitualmente sintomático. Se ha descrito que la utilización de corticoides sistémicos produce una mejoría rápida de las lesiones, sobre todo en casos que precisan seguir administrando el tratamiento quimioterápico20. Pero su utilización es controvertida, porque si administramos nuevamente el fármaco que ha producido una reacción recall, una vez que se ha curado, ésta será de mucha menor intensidad y, en algunos casos, no volverá a repetirse10,15,16,18,45. De todos modos, este punto no está claramente definido en la bibliografía. Según los datos de que disponemos en la actualidad, la posibilidad de que se repita una reacción recall tras administrar nuevamente el fármaco es impredecible. Posibles variantes de la dermatitis de recuerdo de la radiación El síndrome de Stevens-Jonhson y la necrólisis epidérmica tóxica no suelen afectar al cuero cabelludo. Sin embargo, desde 1989 se han descrito varios casos en el cuero cabelludo de pacientes que previamente habían recibido radioterapia, inducidos por fármacos anticonvulsivantes46-50 (fig. 2). Para explicar este hecho se han barajado diferentes hipótesis pero, en esencia, es una forma extrema de dermatitis de recuerdo de la radiación, con extensión posterior a otras zonas no irradiadas, y probablemente comparta sus mecanismos patogénicos. Vergara et al51 describieron un caso de síndrome de Sweet en una zona previamente irradiada. En la bibliografía hay casos descritos de síndrome de Sweet asociados con la radioterapia, pero no centrados en estas áreas52,53. Podría tratarse de un fenómeno isomórfico a la zona previamente irradiada o una variante del fenómeno de re58
Del Pozo-Losada J, et al. Fenómenos de recuerdo en dermatología
59
Figura 3. Dermatosis neutrofílica en la mama y el brazo derechos, sobre el área previamente irradiada por un carcinoma de mama.
Figura 4. Eritema leve, localizado en una mama, que corresponde a una dermatitis de recuerdo inducida por tamoxifeno.
cuerdo. Quizá la radioterapia podría inducir alteraciones inmunológicas de forma local que favorezcan con posterioridad la aparición de un síndrome de Sweet (fig. 3). Zwaan et al54 describieron una reacción de injerto contra huésped centrada de forma exclusiva en un área previamente tratada con radioterapia. Esta rara presentación también puede considerarse como un fenómeno de recuerdo. Chu y Chiu55 publicaron hace poco tiempo el caso de un paciente de 30 años de edad que, previamente al ingreso, había sufrido una quemadura por agua hirviente en el dorso de la mano. Durante el ingreso se administraron mitoxantrona, etopóxido y citarabina para el tratamiento de su leucemia aguda y presentó una dermatitis inflamatoria centrada solamente en el sitio donde previamente se había quemado. En los ciclos posteriores de quimioterapia, esta reacción se hizo más significativa. Estos autores denominan a este fenómeno scalded wound recall phenomenon. Por tanto, la dermatitis de recuerdo podría presentarse no sólo en zonas previamente irradiadas, sino también en las dañadas por otros agentes físicos. Kirkup et al56 refieren un paciente que había recibido tratamiento con 5 fluorouracilo tópico para sus queratosis actínicas; 10 años después recibió tratamiento con el mismo fármaco por vía sistémica a causa de un carcinoma gastroesofágico y, además de los efectos adversos usuales de mucositis y eritema acral, presentó un intenso eritema en las zonas faciales donde había recibido tratamiento tópico para sus queratosis actínicas. Por tanto, podría tratarse de una dermatitis de recuerdo o recall irritativo. Merece la pena comentar por separado los casos de dermatitis de recuerdo de la radiación inducidos por tamoxifeno27-29. Todos se presentan de forma parecida, tras largos períodos de latencia que llegan hasta 2 años, con edema y eritema intensos simulando una celulitis; de hecho, algunos casos referidos en la bibliografía se han tratado con antibióticos orales y, probablemente, hay más casos confundidos con celulitis (fig. 4). Los cambios histológicos revelan una radiodermatitis cróni-
ca, pero no signos de infección, y no suelen repetirse tras la continuación del tratamiento con tamoxifeno. Pueden plantear un diagnóstico diferencial, aparte de los cuadros infecciosos, con las metástasis erisipeloides del carcinoma de mama y, por tanto, deben ser siempre biopsiados. Recientemente hemos tenido la oportunidad de evaluar en nuestro servicio dos pacientes similares. DERMATITIS DE INCREMENTO DE LA RADIACIÓN Es importante diferenciar el fenómeno de recuerdo de la radiación antes comentado con la denominada «dermatitis de incremento de la radiación». Ésta se presenta cuando la administración de un agente quimioterápico incrementa la toxicidad de la radiación, es decir, cuando se administran de forma conjunta, o con pocos días de diferencia. Así, tienen mucha mayor toxicidad que si se administraran las dos de forma aislada. Realmente se trata de una radiosensibilización. Comparte muchas características, tanto clínicas como histológicas, con la dermatitis de recuerdo de la radiación. Este fenómeno también se ha documentado en diversos órganos: piel, mucosas, esófago, pulmón, corazón, aparato gastrointestinal, riñones, hígado, vejiga, cerebro y ojos. Los agentes que más frecuentemente producen este fenómeno de incremento de la radiación en la piel y las mucosas son: bleomicina, actinomicina, doxorrubicina, fluoruracilo, hidroxiurea, 6-mercaptopurina y metotrexato. La clínica suele ser similar a la dermatitis recall, con eritema, edema, vesiculación, ampollas o erosiones. Pero, aunque comienza en las áreas previamente irradiadas, puede extenderse localmente. Cuando se afectan las mucosas puede aparecer una mucositis intensa. Normalmente, al resolverse deja cambios pigmentarios residuales (hiperpigmentación hipopigmentación). Este incremento de la radiación se relaciona con la dosis y el tipo de fármaco administrado, la secuencia temporal entre la administración de radioterapia y quimioterapia, el tejido que es irradiado y los mecanismos farmacológicos del agente administrado. Además, la toxicidad puede ser aditiva o supraaditiva, es decir, sinérPiel. 2005;20(10):518-23
521
Del Pozo-Losada J, et al. Fenómenos de recuerdo en dermatología
TABLA II. Fármacos inductores de dermatitis de recuerdo por radiación ultravioleta Antineoplásicos Metotrexato Etopósido y ciclofosfamida 5-fluorouracilo Paclitaxel Suramina Antibióticos Cefazolina y gentamicina Piperacilina, tobramicina y ciprofloxacino Trimeptroprim-sulfametoxazol
522
gica. Los efectos aditivos corresponden a la suma de las toxicidades de ambos tratamientos de forma combinada. Los efectos supraaditivos o sinérgicos son mayores que la suma de los efectos de los dos tratamientos de forma separada. Se han buscado posibles explicaciones para estos efectos sinérgicos, entre los que se encuentran un incremento en el suministro sanguíneo, y por tanto una reoxigenación celular, el aumento del porcentaje de células en la fase sensitiva del ciclo, la interferencia de la reparación de la lesión inducida por la radiación, con descenso de la capacidad de las células para recuperarse del daño subletal, y la competición por las enzimas de reparación o bloqueo de los procesos de reparación, que podrían permitir una mayor apoptosis celular por el segundo agente. Las reacciones de incremento de la radiación son generalmente autolimitadas en un período de días o meses. El tratamiento es sintomático e incluye la aplicación de compresas frías, cuidados locales para prevenir la infección, evitar los traumatismos, la irritación, el calor y la radiación ultravioleta. Las secuelas a largo plazo incluyen la atrofia cutánea, la fibrosis y los cambios telangiectásicos. Cerca del 50% de los pacientes con un intervalo insuficiente entre la radioterapia y la quimioterapia presentan una dermatitis de incremento de la radiación, mientras que el fenómeno recall se ha descrito raramente y es probable que represente un fenómeno diferente. Camidge y Price35 sugieren que todas las reacciones por fármacos administrados una semana después de la radio-terapia deben considerarse como fenómenos de radiosensibilización y no una verdadera reacción recall. Por ello, deben excluirse de los casos descritos como reacción recall los que presentan un intervalo menor a una semana14. De todas formas, se han descrito casos de dermatitis de incremento de la radiación en pacientes a los que posteriormente se administró de nuevo el mismo fármaco que indujo una reacción recall3,40,57,58. DERMATITIS DE RECUERDO INDUCIDA POR RADIACIÓN ULTRAVIOLETA En la dermatitis de recuerdo de la radiación se incluye la reacción inflamatoria cutánea en una zona previamente irradiada. Si en vez de una zona irradiada con radiación ionizante es un área expuesta a la radiación ultravioleta, se denomina dermatitis de recuerdo inducida por la radiación ultravioleta (UV). Piel. 2005;20(10):518-23
Se han relacionado varios fármacos con esta reacción (tabla II), pero se describió fundamentalmente con metotrexato59,60, y no es una verdadera reacción de fotosensibilidad. Es decir, cuando el metotrexato se administra 2-3 días después de una exposición a radiación UV, el tiempo de eritema de estas áreas previamente expuestas disminuye de forma considerable. Esta reacción nunca se ha reproducido tras pasar 5 días después de la exposición a una radiación UV61. Por tanto, no se trata de un verdadero fenómeno de recuerdo que puede reproducirse hasta meses después62. Desde el punto de vista clínico, se presenta de forma similar a un cuadro de fotosensibilidad, con eritema más o menos intenso que puede acompañarse incluso de la aparición de vesículas o ampollas. También se han descrito reacciones de recuerdo inducida por la radiación UV con suramina, administrada tanto de forma aislada como combinada con fármacos quimioterápicos63,64. Sin embargo, las reacciones de recuerdo inducidas por la radiación UV relacionadas con la suramina difieren de las descritas con el metotrexato, ya que son extensas erupciones cutáneas de carácter exantematoso, urticarial o eccematoso en áreas expuestas sin un antecedente inmediato de eritema solar inducido por la radiación UV. Cuadros similares se han descrito con otros fármacos, entre los cuales destacan los antibióticos65-68. Probablemente, el mecanismo patogénico de las reacciones relacionadas con el metotrexato sea diferente que con los demás fármacos descritos, y corresponden a verdaderas dermatitis de recuerdo inducidas por radiación UV. Shelley et al69 refieren un caso de necrólisis epidérmica tóxica en áreas expuestas, inducido por trimetroprimsulfametoxazol. Podría tratarse de un caso extremo de dermatitis de recuerdo inducida por la radiación UV. RESPUESTAS CUTÁNEAS DE RECUERDO EN LA HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO CUTÁNEA Las reacciones de hipersensibilidad retardada son respuestas de recuerdo tras la sensibilización a un antígeno determinado. La sensibilización al níquel o la reactividad de una prueba de tuberculina pueden ser suprimidas con exposiciones agudas suberitematosas a la radiación UV; de modo que la radiación UVA induce anergia transitoria, mientras que la UVB induce una anergia más mantenida. La utilización de los fotoprotectores evita en gran medida el eritema inducido por radiación UV, pero en mucho menor grado la inmunosupresión que induce70,71. Este fenómeno recall, que podemos encontrar en la inspiración, no tiene ninguna relación con los comentados con anterioridad. BIBLIOGRAFÍA 1. Goldschmidt H, Breneman JC, Breneman DL. Ionizining radiation therapy in dermatology. J Am Acad Dermatol. 1994;30:157-82. 2. D’Angio G, Farber S, Maddock C. Potentiation of X-ray effects by actinomycin D. radiology. 1959;73:175-7. 3. Donaldson SS, Glick JM, Wilbur JR. Adryamicin activating a recall phenomenon after radiation therapy. Ann Intern Med. 1974;81:407-8.
60
Del Pozo-Losada J, et al. Fenómenos de recuerdo en dermatología 4. Susser WS, Whitaker-Worth DL, Grant-Kels JM. Mucocutaneous reactions to chemotherapy. J Am Acad Dermatol. 1999;40:367-98. 5. Greco FA, Brereton HD, Kent H, Zimbler H, Merrill J, Jonhson RE. Adricamycin and enhanced radiation reaction in normal esophagus and skin. Ann Intern Med. 1976;85:294-8. 6. Eifel P, McClure S. Severe chemotherapy-induced recall of radiation mucositis in a patient with non-Hodgkin’s lymphoma of Waldeyer’s ring. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989;17:907-8. 7. Wallenborn P, Postma D. Radiation recall supra glottitis: a hazard in head and neck chemotherapy. Arch Otolaryngol. 1984;110:614-7. 8. Skarin A. Radiation recall dermatitis from gemcitabine. J Clin Oncol. 2000;18: 693-8. 9. Nemechek P, Corder M. Radiation recall associated with vinblastine in a patient treated for Kaposi sarcoma related to acquired immunodeficiency syndrome. Cancer. 1992;70:1605-6. 10. Schweitzer V, Juillard G, Bajada C, Parker R. Radiation recall dermatitis and pneumonitis in a patient treated with paclitaxel. Cancer. 1995;76:1609-072. 11. Williams B, Roth D, Callen J. Ultraviolet recall associated with etoposide and cyclophosphamide therapy. Clin Exp Dermatol. 1993;18:452-3. 12. Kellie S, Plowman P, Malpas J. Radiation recall and radiosensitization with alkylating agents. Lancet. 1987;1:1149-50. 13. McCarty M, Peake M, Lillis P, Vukelja S. Paclitaxel-induced radiation recall dermatitis. Med Pediatr Oncol. 1996;27:185-6. 14. Raghavan V, Bloomer W, Merkel D. Taxol and radiation recall dermatitis. Lancet. 1993;341:1354. 15. Shenkier T, Gelmon K. Paclitaxel and radiation-recall dermatitis. J Clin Oncol. 1994;12:439. 16. Phillips K, Urch M, Bishop J. Radiation recall dermatitis in a patient treated with paclitaxel. J Oncol. 1995;13:305. 17. Bokemeyer C, Lampe C, Heneka M, et al. Paclitaxel-induced radiation recall dermatitis. Ann Oncol. 1996;7:755-6. 18. Yeo W, Leung S, Jonson P. Radiation-recall dermatitis with docetaxel: establishment of a requisite radiation threshold. Eur J Cancer. 1996;33:698-9. 19. Gabel C, Eifel P, Tornos C, Burke T. Radiation recall reaction to idarrubicin in vaginal necrosis. Gynecol Oncol. 1995;57:266-9. 20. Pérez E, Campbell D, Ryu J. Radiation recall dermatitis induced by edatrexate in a patient with breast cancer. Cancer Invest. 1995;13:604-7. 21. Stelzer K, Griffin T, Koh W. Radiation recall skin toxicity with bleomycin in a patient with Kaposi sarcoma related to acquired immune deficiency syndrome. Cancer. 1993;71:1322-5. 22. Andersen K, Lindskov R. Recall of UVB-induced erythema in breast cancer patient receiving multiple drug chemotherapy. Photodermatol. 1984;1:129-32. 23. Burdon J, Bell R, Sullivan J, Henderson M. Adriamycin-induced recall phenomenon 15 years after radiotherapy. JAMA. 1978;239:931. 24. Schwartz BM, Khuntia D, Kennedy AW, Markman M. Gemcitabine-induced radiation recall dermatitis following whole pelvic radiation therapy. Gynecol Oncol. 2003;91:421-2. 25. Exterman M, Vogt N, Forni M, Dayer P. Radiation recall in a patient with breast cancer treated for tuberculosis. Eur J Clin Pharmacol. 1995;48:77-8. 26. Abadir R, Liebmann J. Radiation reaction recall following simvastatin therapy: a new observation. Clin Oncol. 1995;7:325-6. 27. Parry B. Radiation recall dermatitis induced by tamoxifen. Lancet. 1992; 340:49. 28. Bostrom A, Sjolin-Forsberg G, Wilking N, Bergh J. Radiation recall: another call with tamoxifen. Acta Oncol. 1999;38:955-9. 29. Singer EA, Warren RD, Pennamen MF, Collins BT, Hayes DF. Tamoxifen induced radiation recall dermatitis. Breast J. 2004;10:170-1. 30. Thomas R, Stea B. Radiation recall dermatitis from high-dose interferon alfa2b. J Clin Oncol. 2002;20:355-7. 31. Extermann M, Vogt N, Forni M, Dayer P. Radiation recall in a patient with breast cancer treated for tuberculosis. Eur J Clin Pharmacol. 1995;48:77-8. 32. Friedlander PA, Bansal R, Schwartz L, Wagman R, Posner J, Kemeny N. Gemcitabine-related radiation recall preferentially involves internal tissue ana organs. Cancer. 2004;100:1793-9. 33. Kodym E, Kalinska R, Ehringfeld C, Sterbik-Lamina A, Kodym R, Hohenberg G. Frecuency of radiation recall dermatitis in adult cancer patients. Onkologie. 2005;28:18-21. 34. Castellano D, Hitt R, Cortes-Funes H, Romero A, Rodríguez-Peralto JL. Radiation recall dermatitis from gemcitabine. J Clin Oncol. 2000;18:695-6. 35. Camidge R, Price A. Characterizing the phenomenon of radiation recall dermatitis. Radiother Oncol. 2001;59:237-45. 36. Sears ME. Erythema in areas of previous irradiation in patients treated with hydroxyurea (NSC-32065). Cancer Chemother Rep. 1964;40:31-2. 37. Jolivet J, Landry L, Pinard MF, McCormack JJ, Tong WP, Eisenhauer E. A phase I study of trimetrexate, an analog of methotrexate, administered montly in the form of nine consecutive daily bolus injections. Cancer Chemother Pharmacol. 1987;20:169-72. 38. Smith K, Germain M, Skelton H. Histopathologic features seen with radiation recall or enhancement eruptions. J Cutan Med Surg. 2002;6:535-40.
61
39. Borroni G, Vassallo C, Brazzelli V, Martinoli S, Ardigò M, Alessandrino PM, et al. Radiation recall dermatitis, panniculitis, and myositis following cyclophosphamide therapy. Histopathological findings of a patient affected by multiple myeloma. Am J Dermatopathol. 2004;26:213-6. 40. Rosen G, Tefft M, Martínez A, Cham W, Murphy ML. Combination chemotherapy and radiation therapy in the treatment of metastatic osteogenic sarcoma. Cancer. 1975;35:622-30. 41. Camidge R, Price A. Radiation recall dermatitis may represent the koebner phenomenon. J Clin Oncol. 2002;20:4130. 42. Seymour CB, Mothersill C, Alper T. High yields of lethal mutations in somatic mammalian cells that survive ionizing radiation. Int J Radiat Biol. 1986;50: 167-9. 43. Wright EG. Radiation-induced genomic instability in haemopioietic cells. Int J Radiat Biol. 1998;74:681-7. 44. Ristic B. Radiation recall dermatitis. Int J Dermatol. 2004;43:627-31. 45. Camidge DR, Kunkler IH. Docetaxel-induced radiation recall dermatitis and successful rechallenge without recurrence. Clin Oncol. 2000;12:272-3. 46. Delattre JY, Safai B, Posner JB. Erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome in patients receiving cranial irradiation and phenytoin. Neurology. 1988;38:194-8. 47. Pandya AG, Kettler AH, Bruce S. Radiation-induced erythema multiforme. Int J Dermatol. 1989;28:600-2. 48. Errani A, Raggiani M, Schianchi S, Statta M. Toxic epidermal necrolysis induced by barbiturates and radiotherapy. Br J Dermatol. 1994;131:586-7. 49. Duncan KO, Tigelaar RE, Bolognia JL. Stevens-Johnson syndrome limited to multiple sites of dariation therapy in a patient receiving Phenobarbital. J Am Acad Dermatol. 1999;40:493-6. 50. Trent JT, Bowes LE, Romanelli P, Kerdel FA. Toxic epidermal necrolysis of the scalp following anticonvulsivant use of cranial irradiation. J Cutan Med Surg. 2001;5:475-8. 51. Vergara G, Vargas-Machuca I, Pastor MA, Fariña MC, Martín L, Requena L. Localization of Sweet’s syndrome in radiation-induced locus minoris resistance. J Am Acad Dermatol. 2003;49:907-9. 52. Van der Meij EH, Epstein JB, Hay J, Ho V, Lerner K. Sweet’s syndrome in a patient with oral cancer associated with radiotherapy. Eur J Cancer B Oral Oncol. 1996;32 Supl B:133-6. 53. Pertusi RM, Forman MD, Brown AC. Sweet’s syndrome after splenic irradiation for chronic mielogenous leukaemia. J Am Osteopath Assoc. 1996;96:366-7. 54. Zwaan FE, Jansen J, Noordijk EM. Graft-versus-host disease limited to area of irradiated skin. Lancet. 1980;1:1081-2. 55. Chu CY, Chiu HC. Chemotherapy-induced recall dermatitis on a previously scalded wound in a patient with acute myeloid leukaemia. Acta Derm Venereol. 2003;83:382-3. 56. Kirkup ME, Narayan S, Kennedy CT. Cutaneous recall reactions with systemic fluorouracil Dermatology. 2003;206:175-6. 57. Etcubanas E, Wilbur JR. Uncommon side effects of adriamycin. Cancer Chemother Rep. 1974;58:757-8. 58. Fontana JA. Radiation recall associated with VP-16-213 therapy. Cancer Treat Rep. 1979;63:224-5. 59. Vogler WR, Huguley CM Jr, Kerr W. Toxicity and antitumor effect of divided doses of methotrexate. Arch Intern Med. 1965;115:285-93. 60. Korossy K, Hood A. Methotrexate reactivation of sunburn reaction. Arch Dermatol. 1981;117:310-1. 61. Moller H. Reactivation of acute inflammation by methotrexate. J Invest Dermatol. 1969;52:437-41. 62. Mallory S, Berry D. Severe reactivation of sunburn following methotrexate use. Pediatrics. 1986;78:514-5. 63. Lowitt M, Eisenberger M, Sina B, Kao G. Cutaneous eruptions from suramin: a clinical and histopathologic study of 60 patients. Arch Dermatol. 1995;131: 1147-53. 64. Williams B, Roth D, Callen J. Ultraviolet recall associated with etoposide and cyclophosphamide therapy. Clin Exp Dermatol. 1993;18:452-3. 65. Del Giudice SM, Gerstley JK. Sunlight-induced radiation recall. Int J Dermatol. 1988;27:415-6. 66. Flax SH, Uhlc P. Photo-recall like phenomenon following use of cefazolin and gentamicin sulfate. Cutis. 1990;46:59-61. 67. Krishnan RS, Lewis AT, Kass JS, Hsu S. Ultraviolet recall-like phenomenon occurring after piperacillin, tobramycin, and ciprofloxacin therapy. J Am Acad Dermatol. 2001;44:1045-8. 68. Garza LA, Yoo EK, Junkins-Hopkins JM, VanVoorhees AS. Photo recall effect in association with cefazolin. Cutis. 2004;73:79-80. 69. Shelley WB, Shelley ED, Campbell AC, Weigensberg IJ. Drug eruptions presenting at sites of prior radiation damage (sunlight and electron beam). J Am Acad Dermatol. 1984;11:53-7. 70. Damián DL, Barnetson R, Halliday GM. Low-dose UVA and UVB have different time courses for suppression of contact hypersensitivity to a recall antigen in humans. J Invest Dermatol. 1999;112:939-44. 71. Damián DL, Barnetson R, Hallidday GM. Effects of low-dose ultraviolet radiation on in vivo human cutaneous recall responses. Australas J Dermatol. 2001; 42:161-7.
Piel. 2005;20(10):518-23
523