- Email: [email protected]
Fenómenos tromboembólicos y enfermedad inflamatoria intestinal
Actualización
Enfermedad inflamatoria intestinal: aspectos preventivos PREVENCIÓN DE INFECCIONES: VACUNACIONES pág.251 INFECCIONES OPORTUNISTAS pág. 255 TUMORES INTESTINALES pág.260 TUMORES EXTRAINTESTINALES pág.267
Puntos clave El riesgo de enfermedad tromboembólica (ET) se encuentra incrementado en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) activa. La edad avanzada, la existencia de comorbilidades y la afección extensa del colon parecen ser factores que aumentan el riesgo de ET entre estos pacientes. No existe una estrategia de prevención de ET bien establecida. La profilaxis farmacológica de ET está indicada en pacientes con EII hospitalizados por brote de actividad inflamatoria o para cirugía de la enfermedad, independientemente de la existencia de otros factores de riesgo.
Fenómenos tromboembólicos y enfermedad inflamatoria intestinal Esther Garcia-Planella y Jordi Gordillo Ábalos
Servicio de Patología Digestiva. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un proceso crónico mediado por mecanismos inmunitarios que puede cursar con manifestaciones extraintestinales, entre las que se ha incluido la enfermedad tromboembólica (ET), que es una de las causas de mayor morbimortalidad en estos pacientes. Su incidencia en la EII se halla francamente incrementada respecto a la población general, y se han propuesto diversos mecanismos patogénicos potenciales y múltiples factores de riesgo adicional. Las medidas de prevención y tratamiento en estos pacientes todavía no están bien establecidas, de forma que el objeto del presente artículo es revisar la evidencia disponible.
Fisiopatología de la enfermedad tromboembólica en la enfermedad inflamatoria intestinal El primer nexo entre la trombosis vascular y la EII se estableció a partir de un estudio epidemiológico realizado en una cohorte de pacientes con hemofilia o enfermedad de von Willebrand1, en la que la EII se presentaba con una frecuencia menor que la esperada, por lo que se sugirió que los trastornos de la coagulación podían tener un efecto protector contra la EII. A partir de ahí, la relación se invirtió: la ET era más frecuente en pacientes con EII. De hecho, en la EII existen diversos factores que aumentan el riesgo protrombótico (tabla 1), además de los potenciales déficit vitamínicos que pueden conducir a hiperhomocisteinemia, que también favorece el estado protrombótico2,3. Algunos autores han apuntado a que, en pacientes con EII activa, los parámetros hemostásicos se hallan
272
GH CONTINUADA. noviembre-diciembre 2011. Vol. 10 N.º 6
frecuentemente alterados4,5. Aunque esto explicaría su aparición en pacientes sin otros factores de riesgo6, más de la mitad de los casos de ET con EII sí tienen otros factores de riesgo7,8. En la EII suele darse un estado protrombótico y de hipercoagulabilidad9,10 (a expensas del aumento de factores trombogénicos como los factores V, VII, VIII, lipoproteína A y fibrinógeno y del descenso de factores anticoagulantes como la antitrombina III, proteínas C y S). Además, se ha descrito la reducción de actividad fibrinolítica como consecuencia de la reducción de los activadores como el tPA y un aumento de la serotonina (como el PAI y el TAFI)5,11-13. Como factor adicional, la hiperhomocisteinemia, favorecedora de la hipercoagulabilidad, es significativamente más prevalente en pacientes con EII que en la población general14-17 como consecuencia del déficit en folatos, vitaminas B6 y B12 (resultado de distintas causas como la reducción de la ingesta alimentaria, mala absorción, hipercatabolismo, cirugía resectiva), y es un factor de riesgo independiente de trombosis en pacientes con EII activa18. Por último, las plaquetas pueden tener un papel destacado en estos procesos; recientemente se ha demostrado la expresión marcada de CD40 en las plaquetas de los pacientes con EII, lo que facilita su adherencia al endotelio vascular y activa o amplifica la respuesta proinflamatoria19.
Incidencia de tromboembolias en la enfermedad inflamatoria intestinal Se estima en un 1-8%20,21 y alcanza el 40% en estudios necrópsicos22. La asociación entre ET
Enfermedad inflamatoria intestinal: aspectos preventivos Fenómenos tromboembólicos y enfermedad inflamatoria intestinal E. Garcia-Planella y J. Gordillo Ábalos
y EII se remonta a hace más de dos décadas, cuando en una cohorte de 7.199 pacientes con un seguimiento de 11 años la incidencia de ET se situó en el 0,93%23, claramente superior a la esperada en la población general, que es de 0,22-1,17 casos/1.000 personas-año24-26. Bernstein et al27,28 establecieron en un primer estudio poblacional, que abarcaba un periodo de 14 años, la asociación entre ET y EII. La incidencia de ET en los pacientes con EII fue de 45,6/10.000 pacientes-año, con un riesgo de hospitalización por la ET aumentado en 3,5 veces. Este riesgo era especialmente marcado en pacientes de edad < 40 años. Estos resultados se confirmaron en un estudio posterior de características similares29, en el que se confirmaba que este incremento del riesgo de ET es muy superior al de otras enfermedades de naturaleza inflamatoria, como la artritis reumatoide o la enfermedad celiaca. Estudios posteriores han coincidido en demostrar una incidencia de ET entre 2 y 3 veces superior en EII que en la población general30,31. En comparación con otras afecciones crónicas, sólo las neoplasias y la insuficiencia cardiaca se asociaron a mayor riesgo
de ET que la EII31. Este riesgo no parece incrementarse respecto a pacientes sin EII cuando se evalúa sólo en pacientes hospitalizados32. Un aspecto relevante es que la ET recurre con mayor frecuencia en pacientes con EII33, lo que da idea de la persistencia del riesgo a lo largo de la vida del paciente. Además de los factores de riesgo descritos para la población general34,35, en los pacientes con EII se han descrito como posibles factores favorecedores de ET edad avanzada, comorbilidades, sexo masculino, diagnóstico de CU o antecedente de cirugía por la propia EII32,33, junto con alteraciones de la hemostasia (tabla 2). Además, numerosos datos apuntan a que el incremento en el riesgo de ET se da en periodos en que la EII se encuentra en fase de actividad20,29,30,33,37-39. Respecto a la extensión de la EII, la afección cólica extensa, tanto en pacientes con CU como con enfermedad de Crohn, parece incrementar el riesgo de ET7,14,40. No disponemos de evidencia sólida en la EII sobre el efecto tromboembólico de determinados fármacos (p. ej., esteroides) o los catéteres venosos centrales.
Tabla 1. Factores de riesgo de trombosis "adquiridos" en la enfermedad inflamatoria intestinal
Prevención y tratamiento de la tromboembolia venosa en la EII
Inflamación Inmovilización prolongada Cirugía Depleción de líquidos Tratamiento con esteroides Catéteres venosos centrales Hiperhomocisteinemia/déficit vitamínicos Tabaquismo Anticonceptivos orales
El beneficio de la anticoagulación profiláctica sistemática en pacientes con EII activa para la prevención de la ET es un tema debatido, ya que no disponemos de estudios controlados al respecto. En primer lugar, se debería definir qué subgrupos de pacientes son tributarios de
Tabla 2. Alteraciones en parámetros hemostáticos en la enfermedad inflamatoria intestinal
Lectura rápida
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un proceso crónico mediado por mecanismos inmunitarios que puede cursar con manifestaciones extraintestinales, entre las que se ha incluido la enfermedad tromboembólica (ET). En la EII suele darse un estado protrombótico y de hipercoagulabilidad a expensas del aumento de factores trombogénicos como los factores V, VII, VIII, lipoproteína A y fibrinógeno y del descenso de factores anticoagulantes como antitrombina III, proteínas C y S. Se ha descrito la reducción de actividad fibrinolítica como consecuencia de la reducción de los activadores como el tPA y un aumento de la serotonina (como el PAI y el TAFI). Como factor adicional, la hiperhomocisteinemia, favorecedora de la hipercoagulabilidad, es significativamente más prevalente en pacientes con EII que en la población general, como consecuencia del déficit en folatos y vitaminas B6 y B12; es un factor de riesgo independiente de trombosis en pacientes con EII activa.
Alteraciones de la coagulación ↑ Fibrinógeno, factores V, VIII y IX, fragmento 1+2, fibrinopéptido A y B, complejo trombina-antitrombina ↓ Factor XIII/subunidad A factor XIII, proteínas C y S, antitrombina III, inhibidor del factor tisular Alteraciones de las plaquetas
↑ Número, activación, agregación
Alteraciones de la fibrinolisis
↓ tPA (activador tisular del plasminógeno) ↑ PAI (activador, inhibidor del plasminógeno), inhibidor de la fibrinolisis de la trombina activada, dímero D, productos de degradación de la fibrina, productos de degradación del fibrinógeno
Alteraciones endoteliales
↑ Trombomodulina, ECPR y factor von Willebrand circulantes ↓ Trombomodulina t y ECPR tisular
Alteraciones nutricionales
↑ Homocisteína, lipoproteína A ↓ Vitamina B6
Alteraciones inmunológicas
Anticuerpos antifosfolipídicos, antiproteína S, anti-células endoteliales, anti-tPA
GH CONTINUADA. noviembre-diciembre 2011. Vol. 10 N.º 6
273
Enfermedad inflamatoria intestinal: aspectos preventivos Fenómenos tromboembólicos y enfermedad inflamatoria intestinal E. Garcia-Planella y J. Gordillo Ábalos
Lectura rápida
La incidencia de ET en los pacientes con EII se ha estimado en estudios poblacionales recientes en 45,6/10.000 pacientesaño, con un riesgo de hospitalización por la ET aumentado en 3,5 veces. Este riesgo es especialmente marcado en pacientes de edad < 40 años. En los pacientes con EII, se han descrito como posibles factores favorecedores de ET edad avanzada, comorbilidades, sexo masculino, diagnóstico de CU o antecedente de cirugía por la propia EII. Numerosos datos apuntan a que el incremento en el riesgo de ET se da en periodos en que la EII se encuentra en fase de actividad y cuando hay afección cólica extensa, tanto en pacientes con colitis ulcerosa como con enfermedad de Crohn. El beneficio de la anticoagulación profiláctica sistemática de pacientes con EII activa para la prevención de la ET es un tema debatido, ya que no disponemos de estudios controlados al respecto.
anticoagulación; no cabe duda de que no es necesaria en pacientes con EII inactiva o con actividad leve y sin otros factores de riesgo de ET. También parece razonable prescribir heparina profiláctica a pacientes hospitalizados y en brote grave de la enfermedad o a los que son sometidos a cirugía. Sin embargo, no queda claro qué medidas adoptar para pacientes con actividad moderada y sin otros factores de riesgo; de hecho, cada vez es más frecuente el manejo ambulatorio de este tipo de pacientes, lo que puede ocasionar serias dudas sobre qué hacer. El American College of Chest Physicians recomienda la profilaxis antitrombótica a todos los pacientes con EII que requieran hospitalización y/o que estén encamados35 mediante administración de heparina de bajo peso molecular, utilizando medidas de compression venosa sólo en casos en que la profilaxis antitrombótica con fármacos esté contraindicada (hemorragia grave). Otro aspecto que tener en cuenta es la posibilidad de incrementar el riesgo de complicaciones hemorrágicas en la EII al utilizar profilaxis antitrombótica. En este sentido, un metaanálisis que incluyó ocho estudios aleatorizados y controlados no demostró un incremento del riesgo de complicaciones hemorrágicas utilizando heparina de bajo peso molecular en pacientes con colitis ulcerosa41. Por otra parte, disponemos de algunos estudios que evaluaron la utilidad terapéutica de la heparina sódica endovenosa en la colitis ulcerosa activa moderada-grave, en los que no se demostró un incremento en la incidencia de hemorragia intestinal grave42.
Bibliografía
•
•
n •• • Importante •• Muy importante n Epidemiología n Metaanálisis 1. Thompson NP, Wakefield AJ, Pounder RE. Inherited disorders of coagulation appear to protect against inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1995;108:1011-5. 2. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med. 1998;338:1042-50. 3. Cattaneo M, Martinelli I, Mannucci PM. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996;335:974-5. 4. Irving PM, Pasi KJ, Rampton DS. Thrombosis and inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:617-28. 5. Saibeni S, Bottasso B, Spina L, Bajetta M, Danese S, Gasbarrini A, et al. Assessment of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) plasma levels in inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol. 2004;99:1966-70. 6. Jackson LM, O’Gorman PJ, O’Connell J, Cronin CC, Cotter KP, Shanahan F. Thrombosis in inflammatory bowel disease: Clinical setting, procoagulant profile and factor V Leiden. Q J Med. 1997;90:183-8.
•
274
7. Oldenburg B, Van Tuyl BA, Van der Griend R, Fijinheer R, Van Berge Henegouwen GP. Risk factors for thromboembolic complications in inflammatory bowel disease: The role of hyperhomocysteinaemia. Dig Dis Sci. 2005;50:235-40. Solem CA, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Ve8. nous thromboembolism in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2004;99:97-101. 9. Barger AP, Hurley R. Evaluation of the hypercoagulable state. Whom to screen, how to test and treat. Postgrad Med. 2000;108:59-66. 10. Lee LC, Spittell JA Jr, Sauer WG, Owen CA, Thompson JH. Hypercoagulability associated with chronic ulcerative colitis: Changes in blood coagulation factors. Gastroenterology. 1968;54:76-85. 11. Van Bodegraven AA. Haemostasis in inflammatory bowel diseases: Clinical relevance. Scand J Gastroenterol. 2003;239 Suppl:51-62. 12. De Jong E, Porte RJ, Knot EA, Verheijen H, Dees J. Disturbed fibrinolysis in patients with inflammatory bowel disease. A study in blood plasma, colon mucosa, and faeces. Gut. 1989;30:188-194. 13. Gris JC, Schved JF, Raffanel C, Aguilar-Martínez P, Arnaud A, Sánchez N, et al. Impaired fibrinolytic capacity in patients with inflammatory bowel disease. Thromb Haemost. 1990;63:472-5. 14. Oldenburg B, Fijnheer R, Van der Griend R, Van BergeHenegouwen GP, Koningsberger JC. Homocysteine in inflammatory bowel disease: A risk factor for thromboembolic complications? Am J Gastroenterol. 2000;95:2825-30. 15. Cattaneo M, Vecchi M, Zighetti ML, Saibeni S, Martinelli I, Omodei P, et al. High prevalence of hyperchomocysteinemia in patients with inflammatory bowel disease: A pathogenic link with thromboembolic complications? Thromb Haemost. 1998;80:542-5. 16. Romagnuolo J, Fedorak RN, Dias VC, Bamforth F, Teltscher M. Hyperhomocysteinemia and inflammatory bowel disease: Prevalence and predictors in a cross sectional study. Am J Gastroenterol. 2001;96:2143-9. 17. Danese S, Sgambato A, Papa A, Scaldaferri F, Pola R, Sans M, et al. Homocysteine triggers mucosal microvascular activation in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2005;100:886-95. 18. Saibeni S, Cattaneo M, Vecchi M, Zighetti ML, Lecchi A, Lombardi R, et al. Low vitamin B(6) plasma levels, a risk factor for thrombosis, in inflammatory bowel disease: Role of inflammation and correlation with acute phase reactants. Am J Gastroenterol. 2003;98:112-7. 19. Danese S, De La Motte C, Sturm A, Vogel JD, West GA, Strong SA, et al. Platelets trigger a CD40-dependent inflammatory response in the microvasculature of inflammatory bowel disease patients. Gastroenterology. 2003;124:1249-64. 20. Talbot RW, Heppell J, Dozois RR, Beart RW. Vascular complications of inflammatory bowel disease. Mayo Clin Proc. 1986;61:140-5. 21. Webberley MJ, Hart MT, Melikian V. Thromboembolism in inflammatory bowel disease: Role of platelets. Gut. 1993;34:247-51. 22. Sloan WP, Bargen JA, Gage RB. Life histories of patients with chronic ulcerative colitis: A review of 2,000 cases. Gastroenterology. 1968;54 Suppl:819-22. 23. Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS, Wajda A. The incidence of deep venous thrombosis and pulmonary embolism among patients with inflammatory bowel disease: A population-based cohort study. Thromb Haemost. 2001;85:430-4. 24. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jovanovic B, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med. 1991;15:933-8. 25. Coon WW, Willis PW III, Keller JB. Venous thromboembolism and other venous disease in the Tecumseh community health study. Circulation. 1973;48:839-46. 26. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med. 1998;158:585-93. 27. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The incidence of arterial thromboembolic diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:41-5. 28. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, Wajda A. Epidemiology of Crohn’s disease and ulcerative colitis in a central Canadian province: a population-based study. Am J Epidemiol. 1999;149:916-24. 29. Miehsler W, Reinisch W, Valic E, Osterode W, Tillinger W, Feichtenschlager T, et al. Is inflammatory bowel disease an independent and disease specific risk factor for thromboembolism? Gut. 2004;53:542-8. 30. Grainge MJ, West J, Card TR. Venous thromboembolism during active disease and remission in inflammatory bowel disease: a cohort study. Lancet. 2010;375:657-63.
GH CONTINUADA. noviembre-diciembre 2011. Vol. 10 N.º 6
n n n
n•
n ••
Enfermedad inflamatoria intestinal: aspectos preventivos Fenómenos tromboembólicos y enfermedad inflamatoria intestinal E. Garcia-Planella y J. Gordillo Ábalos 31. • Huerta C, Johansson S, Wallander MA, Garcían Rodríguez LA. Risk factors and short-term mortality
of venous thromboembolism diagnosed in the primary care setting in the United Kingdom. Arch Intern Med, 2007;167:935-43. Nguyen GC, Sam J. Rising prevalence of venous thromboembolism and its impact on mortality among hospitalized inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol. 2008;103:2272-80. Novacek G, Weltermann A, Sobala A, Tilg H, Petritsch W, Reinish W, et al. Inflammatory bowel disease is a risk factor for recurrent venous thromboembolism. Gastroenterology. 2010;139:779-87. Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003;107:9-16. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:S381-453. Solem CA, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Venous thromboembolism in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2004;99:97-101.
32. • n
33.
34. 35.
36.
•
•• •
37. Hudson M, Chitolie A, Hutton RA, Smith MS, Pounder RE, Wakefield AJ. Thrombotic vascular risk factors in inflammatory bowel disease. Gut. 1996;38:733-7. 38. Spina L, Saibeni S, Battaglioli T, Peyvandi F, De Francis R, Vecchi M. Thrombosis in inflammatory bowel diseases: Role of inherited thrombophilia. Am J Gastroenterol. 2005;100:2036-41. 39. Novotny DA, Rubin RJ, Slezak FA, Porter JA. Arterial thromboembolic complications of inflammatory bowel disease. Report of three cases. Dis Colon Rectum. 1992;35:193-6. 40. Johnson K, Aarden L, Choi Y, De Groot E, Creasey A. The proinflammatory cytokine response to coagulation and endotoxin in whole blood. Blood. 1996;87:5051-60. 41. Shen J, Ran ZH, Tong JL, Xiao SA. Meta-analysis: the utility and safety of heparin in the treatment of active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:653-63. 42. Panés J, Esteve M, Cabré E, Hinojosa J, Andreu M, Sans M, et al. Comparison of heparin and steroids in the treatment of moderate and severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2000;119:903-8. 43. Wein L, Wein S, Haas SJ, Shaw J, Krum H. Pharmacologycal venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized medical patients. A meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Intern Med. 2007;14:1476-86.
n•
Bibliografía recomendada Danese S, Papa A, Saibeni S, Repici A, Malesci A, Vecchi M. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: the clot thickens. Am J Gastroenterol. 2007;102:174-86.
Este artículo es una excelente revisión de la fisiopatología de la enfermedad tromboembólica en general y en los aspectos diferenciales de la EII.
Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS, et al. The incidence of deep venous thrombosis and pulmonary embolism among patients with inflammatory bowel disease: A populationbased cohort study. Thromb Haemost. 2001;85:430-4.
Estudio de casos y controles que evalúa la incidencia de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en pacientes con EII. Grainge MJ, West J, Card TR. Venous thromboembolism during active disease and remission in infl ammatory bowel disease: a cohort study. Lancet. 2010;375:657-63.
Estudio prospectivo que evalúa la incidencia de trombosis venosa profunda en pacientes con EII. Nguyen GC, Sam J. Rising prevalence of venous thromboembolism and its impact on mortality among hospitalized inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol. 2008;103:2272-80.
Estudio que analiza las tasas de tromboembolia venosa en pacientes con EII hospitalizados, su mortalidad y el impacto económico. Murthy SK, Nguyen GC. Venous thromboembolism in inflammatory bowel disease: an apidemiological review. Am J Gastroenterol. 2011;106:713-8.
En este artículo se revisa la evidencia disponible en cuanto a la EII como factor de riesgo de fenómenos tromboembólicos y la identificación de otros factores de riesgo, así como las medidas de prevención y el tratamiento en los pacientes con EII.
GH CONTINUADA. noviembre-diciembre 2011. Vol. 10 N.º 6
275
Enfermedad inflamatoria intestinal: aspectos preventivos PREVENCIÓN DE INFECCIONES: VACUNACIONES pág.251 INFECCIONES OPORTUNISTAS pág. 255 TUMORES INTESTINALES pág.260 TUMORES EXTRAINTESTINALES pág.267
Puntos clave El riesgo de enfermedad tromboembólica (ET) se encuentra incrementado en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) activa. La edad avanzada, la existencia de comorbilidades y la afección extensa del colon parecen ser factores que aumentan el riesgo de ET entre estos pacientes. No existe una estrategia de prevención de ET bien establecida. La profilaxis farmacológica de ET está indicada en pacientes con EII hospitalizados por brote de actividad inflamatoria o para cirugía de la enfermedad, independientemente de la existencia de otros factores de riesgo.
Fenómenos tromboembólicos y enfermedad inflamatoria intestinal Esther Garcia-Planella y Jordi Gordillo Ábalos
Servicio de Patología Digestiva. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un proceso crónico mediado por mecanismos inmunitarios que puede cursar con manifestaciones extraintestinales, entre las que se ha incluido la enfermedad tromboembólica (ET), que es una de las causas de mayor morbimortalidad en estos pacientes. Su incidencia en la EII se halla francamente incrementada respecto a la población general, y se han propuesto diversos mecanismos patogénicos potenciales y múltiples factores de riesgo adicional. Las medidas de prevención y tratamiento en estos pacientes todavía no están bien establecidas, de forma que el objeto del presente artículo es revisar la evidencia disponible.
Fisiopatología de la enfermedad tromboembólica en la enfermedad inflamatoria intestinal El primer nexo entre la trombosis vascular y la EII se estableció a partir de un estudio epidemiológico realizado en una cohorte de pacientes con hemofilia o enfermedad de von Willebrand1, en la que la EII se presentaba con una frecuencia menor que la esperada, por lo que se sugirió que los trastornos de la coagulación podían tener un efecto protector contra la EII. A partir de ahí, la relación se invirtió: la ET era más frecuente en pacientes con EII. De hecho, en la EII existen diversos factores que aumentan el riesgo protrombótico (tabla 1), además de los potenciales déficit vitamínicos que pueden conducir a hiperhomocisteinemia, que también favorece el estado protrombótico2,3. Algunos autores han apuntado a que, en pacientes con EII activa, los parámetros hemostásicos se hallan
272
GH CONTINUADA. noviembre-diciembre 2011. Vol. 10 N.º 6
frecuentemente alterados4,5. Aunque esto explicaría su aparición en pacientes sin otros factores de riesgo6, más de la mitad de los casos de ET con EII sí tienen otros factores de riesgo7,8. En la EII suele darse un estado protrombótico y de hipercoagulabilidad9,10 (a expensas del aumento de factores trombogénicos como los factores V, VII, VIII, lipoproteína A y fibrinógeno y del descenso de factores anticoagulantes como la antitrombina III, proteínas C y S). Además, se ha descrito la reducción de actividad fibrinolítica como consecuencia de la reducción de los activadores como el tPA y un aumento de la serotonina (como el PAI y el TAFI)5,11-13. Como factor adicional, la hiperhomocisteinemia, favorecedora de la hipercoagulabilidad, es significativamente más prevalente en pacientes con EII que en la población general14-17 como consecuencia del déficit en folatos, vitaminas B6 y B12 (resultado de distintas causas como la reducción de la ingesta alimentaria, mala absorción, hipercatabolismo, cirugía resectiva), y es un factor de riesgo independiente de trombosis en pacientes con EII activa18. Por último, las plaquetas pueden tener un papel destacado en estos procesos; recientemente se ha demostrado la expresión marcada de CD40 en las plaquetas de los pacientes con EII, lo que facilita su adherencia al endotelio vascular y activa o amplifica la respuesta proinflamatoria19.
Incidencia de tromboembolias en la enfermedad inflamatoria intestinal Se estima en un 1-8%20,21 y alcanza el 40% en estudios necrópsicos22. La asociación entre ET
Enfermedad inflamatoria intestinal: aspectos preventivos Fenómenos tromboembólicos y enfermedad inflamatoria intestinal E. Garcia-Planella y J. Gordillo Ábalos
y EII se remonta a hace más de dos décadas, cuando en una cohorte de 7.199 pacientes con un seguimiento de 11 años la incidencia de ET se situó en el 0,93%23, claramente superior a la esperada en la población general, que es de 0,22-1,17 casos/1.000 personas-año24-26. Bernstein et al27,28 establecieron en un primer estudio poblacional, que abarcaba un periodo de 14 años, la asociación entre ET y EII. La incidencia de ET en los pacientes con EII fue de 45,6/10.000 pacientes-año, con un riesgo de hospitalización por la ET aumentado en 3,5 veces. Este riesgo era especialmente marcado en pacientes de edad < 40 años. Estos resultados se confirmaron en un estudio posterior de características similares29, en el que se confirmaba que este incremento del riesgo de ET es muy superior al de otras enfermedades de naturaleza inflamatoria, como la artritis reumatoide o la enfermedad celiaca. Estudios posteriores han coincidido en demostrar una incidencia de ET entre 2 y 3 veces superior en EII que en la población general30,31. En comparación con otras afecciones crónicas, sólo las neoplasias y la insuficiencia cardiaca se asociaron a mayor riesgo
de ET que la EII31. Este riesgo no parece incrementarse respecto a pacientes sin EII cuando se evalúa sólo en pacientes hospitalizados32. Un aspecto relevante es que la ET recurre con mayor frecuencia en pacientes con EII33, lo que da idea de la persistencia del riesgo a lo largo de la vida del paciente. Además de los factores de riesgo descritos para la población general34,35, en los pacientes con EII se han descrito como posibles factores favorecedores de ET edad avanzada, comorbilidades, sexo masculino, diagnóstico de CU o antecedente de cirugía por la propia EII32,33, junto con alteraciones de la hemostasia (tabla 2). Además, numerosos datos apuntan a que el incremento en el riesgo de ET se da en periodos en que la EII se encuentra en fase de actividad20,29,30,33,37-39. Respecto a la extensión de la EII, la afección cólica extensa, tanto en pacientes con CU como con enfermedad de Crohn, parece incrementar el riesgo de ET7,14,40. No disponemos de evidencia sólida en la EII sobre el efecto tromboembólico de determinados fármacos (p. ej., esteroides) o los catéteres venosos centrales.
Tabla 1. Factores de riesgo de trombosis "adquiridos" en la enfermedad inflamatoria intestinal
Prevención y tratamiento de la tromboembolia venosa en la EII
Inflamación Inmovilización prolongada Cirugía Depleción de líquidos Tratamiento con esteroides Catéteres venosos centrales Hiperhomocisteinemia/déficit vitamínicos Tabaquismo Anticonceptivos orales
El beneficio de la anticoagulación profiláctica sistemática en pacientes con EII activa para la prevención de la ET es un tema debatido, ya que no disponemos de estudios controlados al respecto. En primer lugar, se debería definir qué subgrupos de pacientes son tributarios de
Tabla 2. Alteraciones en parámetros hemostáticos en la enfermedad inflamatoria intestinal
Lectura rápida
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un proceso crónico mediado por mecanismos inmunitarios que puede cursar con manifestaciones extraintestinales, entre las que se ha incluido la enfermedad tromboembólica (ET). En la EII suele darse un estado protrombótico y de hipercoagulabilidad a expensas del aumento de factores trombogénicos como los factores V, VII, VIII, lipoproteína A y fibrinógeno y del descenso de factores anticoagulantes como antitrombina III, proteínas C y S. Se ha descrito la reducción de actividad fibrinolítica como consecuencia de la reducción de los activadores como el tPA y un aumento de la serotonina (como el PAI y el TAFI). Como factor adicional, la hiperhomocisteinemia, favorecedora de la hipercoagulabilidad, es significativamente más prevalente en pacientes con EII que en la población general, como consecuencia del déficit en folatos y vitaminas B6 y B12; es un factor de riesgo independiente de trombosis en pacientes con EII activa.
Alteraciones de la coagulación ↑ Fibrinógeno, factores V, VIII y IX, fragmento 1+2, fibrinopéptido A y B, complejo trombina-antitrombina ↓ Factor XIII/subunidad A factor XIII, proteínas C y S, antitrombina III, inhibidor del factor tisular Alteraciones de las plaquetas
↑ Número, activación, agregación
Alteraciones de la fibrinolisis
↓ tPA (activador tisular del plasminógeno) ↑ PAI (activador, inhibidor del plasminógeno), inhibidor de la fibrinolisis de la trombina activada, dímero D, productos de degradación de la fibrina, productos de degradación del fibrinógeno
Alteraciones endoteliales
↑ Trombomodulina, ECPR y factor von Willebrand circulantes ↓ Trombomodulina t y ECPR tisular
Alteraciones nutricionales
↑ Homocisteína, lipoproteína A ↓ Vitamina B6
Alteraciones inmunológicas
Anticuerpos antifosfolipídicos, antiproteína S, anti-células endoteliales, anti-tPA
GH CONTINUADA. noviembre-diciembre 2011. Vol. 10 N.º 6
273
Enfermedad inflamatoria intestinal: aspectos preventivos Fenómenos tromboembólicos y enfermedad inflamatoria intestinal E. Garcia-Planella y J. Gordillo Ábalos
Lectura rápida
La incidencia de ET en los pacientes con EII se ha estimado en estudios poblacionales recientes en 45,6/10.000 pacientesaño, con un riesgo de hospitalización por la ET aumentado en 3,5 veces. Este riesgo es especialmente marcado en pacientes de edad < 40 años. En los pacientes con EII, se han descrito como posibles factores favorecedores de ET edad avanzada, comorbilidades, sexo masculino, diagnóstico de CU o antecedente de cirugía por la propia EII. Numerosos datos apuntan a que el incremento en el riesgo de ET se da en periodos en que la EII se encuentra en fase de actividad y cuando hay afección cólica extensa, tanto en pacientes con colitis ulcerosa como con enfermedad de Crohn. El beneficio de la anticoagulación profiláctica sistemática de pacientes con EII activa para la prevención de la ET es un tema debatido, ya que no disponemos de estudios controlados al respecto.
anticoagulación; no cabe duda de que no es necesaria en pacientes con EII inactiva o con actividad leve y sin otros factores de riesgo de ET. También parece razonable prescribir heparina profiláctica a pacientes hospitalizados y en brote grave de la enfermedad o a los que son sometidos a cirugía. Sin embargo, no queda claro qué medidas adoptar para pacientes con actividad moderada y sin otros factores de riesgo; de hecho, cada vez es más frecuente el manejo ambulatorio de este tipo de pacientes, lo que puede ocasionar serias dudas sobre qué hacer. El American College of Chest Physicians recomienda la profilaxis antitrombótica a todos los pacientes con EII que requieran hospitalización y/o que estén encamados35 mediante administración de heparina de bajo peso molecular, utilizando medidas de compression venosa sólo en casos en que la profilaxis antitrombótica con fármacos esté contraindicada (hemorragia grave). Otro aspecto que tener en cuenta es la posibilidad de incrementar el riesgo de complicaciones hemorrágicas en la EII al utilizar profilaxis antitrombótica. En este sentido, un metaanálisis que incluyó ocho estudios aleatorizados y controlados no demostró un incremento del riesgo de complicaciones hemorrágicas utilizando heparina de bajo peso molecular en pacientes con colitis ulcerosa41. Por otra parte, disponemos de algunos estudios que evaluaron la utilidad terapéutica de la heparina sódica endovenosa en la colitis ulcerosa activa moderada-grave, en los que no se demostró un incremento en la incidencia de hemorragia intestinal grave42.
Bibliografía
•
•
n •• • Importante •• Muy importante n Epidemiología n Metaanálisis 1. Thompson NP, Wakefield AJ, Pounder RE. Inherited disorders of coagulation appear to protect against inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1995;108:1011-5. 2. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med. 1998;338:1042-50. 3. Cattaneo M, Martinelli I, Mannucci PM. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996;335:974-5. 4. Irving PM, Pasi KJ, Rampton DS. Thrombosis and inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:617-28. 5. Saibeni S, Bottasso B, Spina L, Bajetta M, Danese S, Gasbarrini A, et al. Assessment of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) plasma levels in inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol. 2004;99:1966-70. 6. Jackson LM, O’Gorman PJ, O’Connell J, Cronin CC, Cotter KP, Shanahan F. Thrombosis in inflammatory bowel disease: Clinical setting, procoagulant profile and factor V Leiden. Q J Med. 1997;90:183-8.
•
274
7. Oldenburg B, Van Tuyl BA, Van der Griend R, Fijinheer R, Van Berge Henegouwen GP. Risk factors for thromboembolic complications in inflammatory bowel disease: The role of hyperhomocysteinaemia. Dig Dis Sci. 2005;50:235-40. Solem CA, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Ve8. nous thromboembolism in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2004;99:97-101. 9. Barger AP, Hurley R. Evaluation of the hypercoagulable state. Whom to screen, how to test and treat. Postgrad Med. 2000;108:59-66. 10. Lee LC, Spittell JA Jr, Sauer WG, Owen CA, Thompson JH. Hypercoagulability associated with chronic ulcerative colitis: Changes in blood coagulation factors. Gastroenterology. 1968;54:76-85. 11. Van Bodegraven AA. Haemostasis in inflammatory bowel diseases: Clinical relevance. Scand J Gastroenterol. 2003;239 Suppl:51-62. 12. De Jong E, Porte RJ, Knot EA, Verheijen H, Dees J. Disturbed fibrinolysis in patients with inflammatory bowel disease. A study in blood plasma, colon mucosa, and faeces. Gut. 1989;30:188-194. 13. Gris JC, Schved JF, Raffanel C, Aguilar-Martínez P, Arnaud A, Sánchez N, et al. Impaired fibrinolytic capacity in patients with inflammatory bowel disease. Thromb Haemost. 1990;63:472-5. 14. Oldenburg B, Fijnheer R, Van der Griend R, Van BergeHenegouwen GP, Koningsberger JC. Homocysteine in inflammatory bowel disease: A risk factor for thromboembolic complications? Am J Gastroenterol. 2000;95:2825-30. 15. Cattaneo M, Vecchi M, Zighetti ML, Saibeni S, Martinelli I, Omodei P, et al. High prevalence of hyperchomocysteinemia in patients with inflammatory bowel disease: A pathogenic link with thromboembolic complications? Thromb Haemost. 1998;80:542-5. 16. Romagnuolo J, Fedorak RN, Dias VC, Bamforth F, Teltscher M. Hyperhomocysteinemia and inflammatory bowel disease: Prevalence and predictors in a cross sectional study. Am J Gastroenterol. 2001;96:2143-9. 17. Danese S, Sgambato A, Papa A, Scaldaferri F, Pola R, Sans M, et al. Homocysteine triggers mucosal microvascular activation in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2005;100:886-95. 18. Saibeni S, Cattaneo M, Vecchi M, Zighetti ML, Lecchi A, Lombardi R, et al. Low vitamin B(6) plasma levels, a risk factor for thrombosis, in inflammatory bowel disease: Role of inflammation and correlation with acute phase reactants. Am J Gastroenterol. 2003;98:112-7. 19. Danese S, De La Motte C, Sturm A, Vogel JD, West GA, Strong SA, et al. Platelets trigger a CD40-dependent inflammatory response in the microvasculature of inflammatory bowel disease patients. Gastroenterology. 2003;124:1249-64. 20. Talbot RW, Heppell J, Dozois RR, Beart RW. Vascular complications of inflammatory bowel disease. Mayo Clin Proc. 1986;61:140-5. 21. Webberley MJ, Hart MT, Melikian V. Thromboembolism in inflammatory bowel disease: Role of platelets. Gut. 1993;34:247-51. 22. Sloan WP, Bargen JA, Gage RB. Life histories of patients with chronic ulcerative colitis: A review of 2,000 cases. Gastroenterology. 1968;54 Suppl:819-22. 23. Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS, Wajda A. The incidence of deep venous thrombosis and pulmonary embolism among patients with inflammatory bowel disease: A population-based cohort study. Thromb Haemost. 2001;85:430-4. 24. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jovanovic B, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med. 1991;15:933-8. 25. Coon WW, Willis PW III, Keller JB. Venous thromboembolism and other venous disease in the Tecumseh community health study. Circulation. 1973;48:839-46. 26. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med. 1998;158:585-93. 27. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The incidence of arterial thromboembolic diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:41-5. 28. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, Wajda A. Epidemiology of Crohn’s disease and ulcerative colitis in a central Canadian province: a population-based study. Am J Epidemiol. 1999;149:916-24. 29. Miehsler W, Reinisch W, Valic E, Osterode W, Tillinger W, Feichtenschlager T, et al. Is inflammatory bowel disease an independent and disease specific risk factor for thromboembolism? Gut. 2004;53:542-8. 30. Grainge MJ, West J, Card TR. Venous thromboembolism during active disease and remission in inflammatory bowel disease: a cohort study. Lancet. 2010;375:657-63.
GH CONTINUADA. noviembre-diciembre 2011. Vol. 10 N.º 6
n n n
n•
n ••
Enfermedad inflamatoria intestinal: aspectos preventivos Fenómenos tromboembólicos y enfermedad inflamatoria intestinal E. Garcia-Planella y J. Gordillo Ábalos 31. • Huerta C, Johansson S, Wallander MA, Garcían Rodríguez LA. Risk factors and short-term mortality
of venous thromboembolism diagnosed in the primary care setting in the United Kingdom. Arch Intern Med, 2007;167:935-43. Nguyen GC, Sam J. Rising prevalence of venous thromboembolism and its impact on mortality among hospitalized inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol. 2008;103:2272-80. Novacek G, Weltermann A, Sobala A, Tilg H, Petritsch W, Reinish W, et al. Inflammatory bowel disease is a risk factor for recurrent venous thromboembolism. Gastroenterology. 2010;139:779-87. Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003;107:9-16. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:S381-453. Solem CA, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Venous thromboembolism in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2004;99:97-101.
32. • n
33.
34. 35.
36.
•
•• •
37. Hudson M, Chitolie A, Hutton RA, Smith MS, Pounder RE, Wakefield AJ. Thrombotic vascular risk factors in inflammatory bowel disease. Gut. 1996;38:733-7. 38. Spina L, Saibeni S, Battaglioli T, Peyvandi F, De Francis R, Vecchi M. Thrombosis in inflammatory bowel diseases: Role of inherited thrombophilia. Am J Gastroenterol. 2005;100:2036-41. 39. Novotny DA, Rubin RJ, Slezak FA, Porter JA. Arterial thromboembolic complications of inflammatory bowel disease. Report of three cases. Dis Colon Rectum. 1992;35:193-6. 40. Johnson K, Aarden L, Choi Y, De Groot E, Creasey A. The proinflammatory cytokine response to coagulation and endotoxin in whole blood. Blood. 1996;87:5051-60. 41. Shen J, Ran ZH, Tong JL, Xiao SA. Meta-analysis: the utility and safety of heparin in the treatment of active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:653-63. 42. Panés J, Esteve M, Cabré E, Hinojosa J, Andreu M, Sans M, et al. Comparison of heparin and steroids in the treatment of moderate and severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2000;119:903-8. 43. Wein L, Wein S, Haas SJ, Shaw J, Krum H. Pharmacologycal venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized medical patients. A meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Intern Med. 2007;14:1476-86.
n•
Bibliografía recomendada Danese S, Papa A, Saibeni S, Repici A, Malesci A, Vecchi M. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: the clot thickens. Am J Gastroenterol. 2007;102:174-86.
Este artículo es una excelente revisión de la fisiopatología de la enfermedad tromboembólica en general y en los aspectos diferenciales de la EII.
Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS, et al. The incidence of deep venous thrombosis and pulmonary embolism among patients with inflammatory bowel disease: A populationbased cohort study. Thromb Haemost. 2001;85:430-4.
Estudio de casos y controles que evalúa la incidencia de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en pacientes con EII. Grainge MJ, West J, Card TR. Venous thromboembolism during active disease and remission in infl ammatory bowel disease: a cohort study. Lancet. 2010;375:657-63.
Estudio prospectivo que evalúa la incidencia de trombosis venosa profunda en pacientes con EII. Nguyen GC, Sam J. Rising prevalence of venous thromboembolism and its impact on mortality among hospitalized inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol. 2008;103:2272-80.
Estudio que analiza las tasas de tromboembolia venosa en pacientes con EII hospitalizados, su mortalidad y el impacto económico. Murthy SK, Nguyen GC. Venous thromboembolism in inflammatory bowel disease: an apidemiological review. Am J Gastroenterol. 2011;106:713-8.
En este artículo se revisa la evidencia disponible en cuanto a la EII como factor de riesgo de fenómenos tromboembólicos y la identificación de otros factores de riesgo, así como las medidas de prevención y el tratamiento en los pacientes con EII.
GH CONTINUADA. noviembre-diciembre 2011. Vol. 10 N.º 6
275