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Fortes doses de salbutamol par aérosol doseur et chambre d’inhalation chez les nourrissons et les jeunes enfants siffleurs**‡
Rev Fr Allergol Immunol Clin 2001 ; 41 : 155-64 © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0335745701000119/FLA
Article original
Fortes doses de salbutamol par aérosol doseur et chambre d’inhalation chez les nourrissons et les jeunes enfants siffleurs*‡ D. Ploin1,2, F.R. Chapuis3, D. Stamm1, J. Robert4,5, L. David5, P.G. Chatelain2, G. Dutau6, D. Floret1** 1
Service d’urgence et de réanimation pédiatrique, hôpital Édouard-Herriot, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France ; 2unité d’accueil des urgences pédiatriques, hôpital Debrousse, 29, rue Sœur-Bouvier, 69322 Lyon cedex 05, France ; 3unité de recherche clinique, département d’information médicale, Hospices civils de Lyon, 162, avenue Lacassagne, 69003 Lyon, France ; 4cabinet de ville, 63bis, rue de la République, 69150 Décines Charpieu, France ; 5 département de pédiatrie, hôpital Édouard-Herriot, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France ; 6service de pneumologie allergologie pédiatrique, hôpital des Enfants, 330, avenue de Grande-Bretagne, BP 3119, 31026 Toulouse cedex 03, France (Reçu le 16 novembre 2000 ; accepté le 23 novembre 2000)
Résumé Le salbutamol inhalé est le traitement bronchodilatateur le plus employé pour les syndromes obstructifs expiratoires. La nébulisation de salbutamol est encore aujourd’hui le standard de pratique à l’hôpital alors que les recommandations récentes considèrent les chambres d’inhalation plus faciles d’emploi, plus économiques et préconisent les bronchodilatateurs inhalés à forte dose. L’objectif principal de cette étude était de démontrer que l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation permettait d’administrer le salbutamol avec une efficacité équivalente à celle de la nébulisation. Méthodes. – Essai d’équivalence, randomisé, en double insu, double placebo, et groupes parallèles. Les doses de salbutamol administrées avec un aérosol doseur couplé à une chambre d’inhalation (50 µg/kg) ou nébulisées (150 µg/kg) étaient répétées trois fois à 20 minutes d’intervalle. Les critères de jugement étaient : la variation de l’index pulmonaire, le nombre d’enfants hospitalisés, la facilité d’utilisation, l’acceptabilité et la variation de la SaO2. Résultats. – Soixante-quatre enfants présentant un syndrome obstructif expiratoire récidivant ont été inclus, traités et complètement évalués (32 enfants par groupe). L’intervalle de confiance à 90 % de la différence entre les groupes de traitement des médianes des différences absolues des valeurs d’index pulmonaires entre t0 et t60 était de – 1 à + 1 et était inclus dans l’intervalle d’équivalence – 1,5 à + 1,5. L’amélioration clinique augmentait avec le temps. Dix pour cent des enfants (trois par groupe)
*Publication princeps : Ploin D, Chapuis FR, Stamm D, Robert J, David L, Chatelain PG, Dutau G, Floret D. High-dose albuterol by metered-dose inhaler plus a spacer device versus nebulization in preschool children with recurrent wheezing : a double blind, randomized equivalence trial. Pediatrics 2000 ; 106 : 311-7. Ce travail a fait l’objet de deux communications orales : Ploin D, Chapuis FR, Rousson A, Garnier V, Desfougères JL, Floret D. BabyhalerTM + salbutamol is as effective as ultrasonic nebulisation of salbutamol for recurrent wheezing in 1 to 4 year old children. Présentation orale, IIIrd International Congress on Pediatric Pulmonology, Monaco, 18 juin 1998. Ploin D, Garnier V. Le salbutamol en aérosol-doseur associé à une chambre d’inhalation avec masque est aussi efficace qu’en nébulisation dans le traitement aigu des syndromes obstructifs expiratoires récidivants du jeune enfant. Présentation orale, IIe Congrès de pneumologie de langue française, 23 janvier 1998. **Correspondance et tirés à part. Adresses e-mail : [email protected] (D. Floret). ‡ Cette étude a été soutenue par le Laboratoire Glaxo Wellcome France (Marly-le-Roi, France) qui a fourni des traitements et placebo indiscernables, tous les matériels et produits, et financé la collecte et l’assurance qualité des données par une société externe (Société CEPEVI, 30, avenue du PrésidentWilson, 75116 Paris, France).
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ont été hospitalisés (deux par groupe par échec du traitement). Les parents ont considéré l’administration de salbutamol avec la chambre d’inhalation plus facile (94 %) et mieux acceptée par leur enfant (62 %). Conclusion. – L’efficacité du salbutamol forte dose avec chambre d’inhalation était équivalente à celle de la nébulisation. Compte tenu de la bonne tolérance observée, les doses répétées de 50 µg/kg de salbutamol devraient être utilisées dans les services d’urgence comme traitement de première intention. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS acceptabilité / aérosol doseur / asthme / chambre d’inhalation / crise d’asthme / essai d’équivalence / essai randomisé / jeunes enfants / nébulisation / nourrissons / salbutamol inhalé
Summary – High-dose albuterol by metered-dose inhaler through an asthma spacer device in wheezy infants and young children. Inhaled albuterol is the most frequently used bronchodilator for acute wheezing, and nebulization is the standard mode of delivery in hospital settings. However, recent guidelines consider spacer devices as an easier to use and cost-saving alternative, and recommend the high-dose metered-dose inhaler bronchodilator. Our objective was to demonstrate clinical equivalence between a spacer device and a nebulizer for albuterol administration. Methods. – Randomized double-blind parallel-group equivalence trial. Albuterol was administered through the spacer device (50 µg/kg) or through the nebulizer (150 µg/kg) and repeated three times at 20-minute intervals. Parents completed a questionnaire. Outcome measures were pulmonary index change, hospitalization, ease of use, acceptability, and SaO2 change. Results. – Sixty-four 12- to 60-month-old children with acute recurrent wheezing (32 per group).The 90% confidence interval of the difference between treatment groups for the median absolute changes in pulmonary index values between T0 and T60 was –1 to +1 and was included in the equivalence interval –1.5 to +1.5. Clinical improvement increased with time. Fewer than 10% of the children (three in each group) required hospitalization (two in each group due to treatment failure). Parents considered administration of albuterol using the spacer device easier (94%) and better accepted by their children (62%). Conclusions. – The efficacy of albuterol administered using the spacer device was equivalent to that of the nebulizer. Given its high tolerance, repeated 50 µg/kg doses of albuterol administered through the spacer device should be considered in hospital emergency departments as first-line therapy for wheezing. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS acceptability / asthma / equivalence trial / inhaled albuterol / metered-dose inhaler / nebulizer / preschool children / randomized trial / recurrent wheezing / spacer device
Le salbutamol inhalé est le traitement bronchodilatateur le plus employé dans les syndromes obstructifs expiratoires. La nébulisation de salbutamol représente un standard de pratique pour la prise en charge dans les services d’urgence hospitaliers [1-9]. L’emploi des chambres d’inhalation s’est rapidement généralisé pour les jeunes enfants en raison de leur mauvaise coordination main/poumon avec l’aérosol doseur [7]. Des chambres d’inhalation adaptées aux nourrissons et aux jeunes enfants ont été mises au point récemment. Peu d’études ont comparé ces chambres d’inhalation à la nébulisation et leur niveau de preuve est inégal [10]. La dose de 150 µg/kg est
largement employée pour la nébulisation. Pour l’aérosol doseur, la posologie préconisée est de deux bouffées mais plusieurs recommandations préconisent chez l’enfant, jusqu’à huit [6], dix [8], voire même 20 bouffées [2]. Le BabyhalerTM, une chambre d’inhalation pour les enfants de moins de cinq ans [11], n’a pas encore été comparé avec le nébuliseur pour l’administration de salbutamol en première intention pour le traitement des syndromes obstructifs expiratoires dans les services d’urgence hospitaliers. L’objectif principal de cette étude était de comparer l’efficacité du salbutamol administré avec l’aéro-
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Figure 1. Randomisation et séquences de traitement. AD + CI : aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation.
sol doseur couplé à la chambre d’inhalation et de la nébulisation ultrasonique chez des nourrissons et des jeunes enfants présentant une récidive de syndrome obstructif expiratoire. Pour cela, nous avons conduit un essai thérapeutique randomisé, en double insu, sur des groupes parallèles.
par le Comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale (Lyon A). Le consentement éclairé était signé par les parents avant l’inclusion.
MÉTHODES
La randomisation en deux groupes de traitement était effectuée par blocs de quatre. Un groupe recevait le salbutamol par aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation (VentolineTM 100 µg/bouffée) et le placebo par nébulisation. L’autre groupe recevait le salbutamol par nébulisation (VentolineTM 50 mg/10 mL solution pour inhalation) et le placebo par aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation. L’ordre d’administration, aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation d’abord ou nébulisation d’abord, était aussi randomisé dans chaque groupe de traitement (figure 1). Tous les traitements de l’étude étaient conditionnés individuellement pour chaque enfant. Chaque jeu
Patients Des enfants de 12 à 60 mois avec au moins un antécédent de syndrome obstructif expiratoire étaient éligibles pour l’étude. Les critères d’exclusion étaient : saturation en oxyhémoglobine (SaO2) inférieure à 90 %, glucocorticoïdes administrés par voie générale ou inhalée dans les 24 heures précédant l’essai, pathologie chronique et retard staturopondéral. L’essai était mené dans deux services d’accueil des urgences pédiatriques du même centre hospitalouniversitaire (Lyon, France). L’étude a été approuvé
Randomisation et traitements
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contenait un flacon de solution pour nébulisation (50 mg de salbutamol/10 mL ou placebo), un kit de nébulisation à usage unique (masque facial pédiatrique, filtre bactériologique, cupule de nébuliseur et tuyaux), une chambre d’inhalation BabyhalerTM neuve et un aérosol doseur (100 µg de salbutamol par bouffée ou placebo). Les flacons de solution et les aérosols doseurs de salbutamol et de placebo étaient indiscernables. Les investigateurs, les enfants et les parents ne connaissaient pas l’allocation aux groupes de traitement. Les nébulisations étaient réalisées sous air ambiant avec un nébuliseur ultrasonique ARP 70 Pierre Medical (Nellcor Puritan Bennett France, Les Ulis). Les caractéristiques techniques du nébuliseur étaient : 2,4 MHz de fréquence quartz, débit de 0 à 16 L/min, particules de 0,5 à 5 µm. La nébulisation était réalisée avec 0,03 mL/kg de solution (salbutamol ou placebo) avec un minimum de 0,3 mL, diluée avec du sérum salé isotonique jusqu’au volume final de 4 mL. Le nébuliseur était réglé sur un débit de 8 L/min et le curseur de granulométrie sur 4 (échelle de 0 à 8). L’aérosol doseur était couplé à la chambres d’inhalation (pas de traitement antistatique préalable à l’utilisation) pour administrer une bouffée par 2 kg de poids (salbutamol ou placebo) sans dépasser dix bouffées. Chaque bouffée était suivie de huit mouvements de valves. Chaque administration durait dix minutes (huit à neuf minutes pour la nébulisation, une à deux minutes pour l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation) et était suivie d’un repos de dix minutes avant l’évaluation. Les administrations étaient répétées trois fois à 20 minutes d’intervalle. La durée totale de l’essai était de 60 minutes. La température des enfants était systématiquement mesurée à l’inclusion. En cas de fièvre, les enfants recevaient du paracétamol et/ou de l’aspirine.
phony N3200. Les durées d’inspiration (I) et d’expiration (E) étaient mesurées sur le tracé respiratoire imprimé pour le calcul du rapport I/E. L’impression des paramètres de monitorage, de la date et de l’heure permettait un contrôle des données. Après avoir observé leur enfant recevoir trois nébulisations et trois administrations avec l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation, les parents répondaient à deux questions posées par l’investigateur : quel mode d’administration vous semble le plus facile d’utilisation ? Quel mode d’administration vous semble la technique la mieux acceptée par votre enfant ? Les parents choisissaient l’une des trois modalités de réponse : aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation, nébulisation ou pas de préférence. La sévérité des syndromes obstructifs expiratoires était évaluée par l’index pulmonaire [12] détaillé dans le tableau I. Les valeurs de l’index pulmonaire étaient utilisées comme une échelle de gravité : syndrome obstructif expiratoire léger pour les valeurs de 1 à 6, modéré pour les valeurs de 7 à 9 et sévère pour les valeurs de 10 à 12. Le critère de jugement principal était la différence entre l’index pulmonaire à l’inclusion (t0) et l’index pulmonaire à 60 minutes, à la fin de la troisième période de repos (t0–t60). Les critères de jugement secondaires étaient : – l’amélioration de l’index pulmonaire après chacune des trois administrations pour décrire l’effet de la répétition des administrations (t0–t20, t0–t40, t0–t60) ; – le nombre et les motifs d’hospitalisation ; – la préférence des parents en termes de facilité et d’acceptabilité des deux modes d’administration ; – l’évolution de la SaO2 sous l’effet du traitement (t0–t60).
Évaluation clinique
L’analyse statistique était conduite selon la méthodologie des essais d’équivalence. Les traitements étaient considérés comme équivalents [13] si l’intervalle de confiance bilatéral à 90 % de la différence entre les traitements était inclus dans l’intervalle d’équivalence clinique (– 1,5 à + 1,5). Compte tenu d’une puissance de 90 %, d’un écart-type de la variation de l’index pulmonaire de 1,7 [14], 56 patients étaient nécessaires. Sous l’hypothèse d’un taux de sorties prématurées et d’observations non évaluables de 15 %, 64 enfants devaient être inclus.
L’évaluation clinique reposait sur l’examen physique et le monitorage cardiorespiratoire répété toutes les 20 minutes (à l’inclusion, t20, t40 et t60) comme le montre la figure 2. La saturation en O2 (SaO2) était mesurée avec l’oxymètre de pouls Nellcor Symphony N3000 (Nellcor Puritan Bennett France). Les valeurs de la SaO2, des fréquences respiratoire et cardiaque, ainsi que le tracé respiratoire par impédancemétrie étaient imprimés avec un moniteur Nellcor Sym-
Analyse statistique
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Figure 2. Diagramme de l’étude. AD + CI : aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation.
Trois populations étaient définies prospectivement. La population de tolérance incluait tous les enfants randomisés. La population en intention de traiter incluait tous les enfants randomisés, traités et évalués. La population per protocole incluait tous les enfants randomisés, traités et évalués à l’exception des violations de protocole. L’analyse statistique était réalisée sur la population en intention de traiter et était vérifiée dans la population per protocole pour le critère de jugement principal. Les comparaisons étaient faites entre le groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation » et le groupe « nébulisation ». À l’intérieur de chaque groupe, l’ordre d’administration des traitements (aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation d’abord ou nébulisation d’abord) était équilibré par
Tableau I. Index pulmonaire. Rythme respiratoire (min-1)
Sibilants
Rapport I/E*
Tirage**
Score 0 Score 1 Score 2
≤ 30 31–45 46–60
2:1 1:1 1:2
Absent Minime Modéré
Score 3
> 60
Absents Fin d’expiration Durant toute l’expiration Audibles à distance durant l’inspiration et l’expiration
1:3
Marqué
L’index pulmonaire est la somme du score obtenu pour chacune des quatre sections. * Rapport (durée du temps inspiratoire/durée du temps expiratoire). ** Évalué par la mise en jeu des muscles respiratoires accessoires observée dans les régions jugulaires, susclaviculaires, intercostales et xiphoïdiennes.
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Tableau II. Caractéristiques des 63 enfants (population en intention de traiter).
Garçons Âge (moyenne en mois [extrêmes]) Poids (moyenne en kg [extrêmes]) Antécédents familiaux Asthme Atopie Eczéma Antécédents personnels Nbre des précédents SOE (moyenne [extrêmes]) Asthme Atopie Eczéma SOE actuel Index pulmonaire (médiane [extrêmes]) Sévérité* SOE léger SOE modéré SOE sévère SaO2 Moyenne Extrêmes
Groupe AD + CI (n= 31)
Groupe nébuliseur (n= 32)
p
21 (68 %) 24,8 [12–51] 13,1 [9–21]
18 (56 %) 25,5 [11–56] 12,5 [9–18]
0,81 0,41 0,41
17 (55%) 7 (23%) 10 (32%)
22 (69 %) 12 (38 %) 15 (47 %)
0,26 0,20 0,24
3,3 [1–7] 19 (61 %) 5 (16 %) 9 (29 %)
2,2 [1–6] 13 (41 %) 6 (19 %) 12 (38 %)
0,08 0,10 0,78 0,48
9 [6–12]
7 [4–11]
0,08
3 (10 %) 19 (61 %) 9 (30 %)
7 (22 %) 17 (53 %) 8 (25 %)
0,32 0,32 0,32
94,6 % 90–99
95,9 % 90–100
0,02
AD + CI : aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation ; SOE : syndrome obstructif expiratoire ; SaO2 : oxymétrie de pouls. * L’index pulmonaire était utilisé comme une échelle de sévérité du SOE : léger pour les valeurs de 1 à 6], modéré pour les valeurs de 7 à 9, sévère pour les valeurs de 10 à 12.
une randomisation spécifique. Cependant, une interaction temps–traitement a été testée. L’analyse statistique a été réalisée à l’unité de biostatistiques du Laboratoire Glaxo Wellcome France avec la version 6.11 du logiciel SAS. RÉSULTATS Entre le 22 décembre 1995 et le 22 mars 1997, 64 enfants ont été inclus. Tous les enfants ont reçu les trois administrations et ont été évalués quatre fois. Un enfant a été inclus deux fois dans l’essai. Les données d’efficacité concernant sa seconde randomisation (groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation ») n’ont pas été prises en compte dans la population en intention de traiter. Trois enfants ont été exclus de la population per protocole : enregistrement défectueux rendant inexploitables les valeurs de la SAO2 pour un enfant du groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation » et administration d’une demi-dose de salbutamol nébulisé chez deux enfants (0,075 mg/kg au lieu de 0,15 mg/kg). Aucun
enfant n’a eu de kinésithérapie respiratoire pendant l’étude et aucune sortie prématurée d’étude n’a été observée. Le diagramme de l’étude est présenté sur la figure 2. Les caractéristiques à l’inclusion des 63 enfants de la population en intention de traiter sont indiquées dans le tableau II. L’intervalle de confiance à 90 % de la différence entre les traitements des médianes des variations de l’index pulmonaire était de – 1 à + 1. Cet intervalle de confiance était inclus dans l’intervalle d’équivalence (– 1,5 à + 1,5) défini a priori. Les deux traitements étaient donc équivalents. La figure 3 montre l’effet de la répétition des doses. Le bénéfice clinique augmentait au cours des trois administrations (p = 0,0001), sans différence significative entre les groupes « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation » et « nébulisation » (p = 0,27) ni interaction temps–traitement (p = 0,70). Dix pour cent des enfants (six sur 63) ont été hospitalisés. Quatre enfants, soit 6 % (deux par groupe), ont été hospitalisés pour échec du traitement (valeur
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Figure 3. Médiane de la diminution de l’index pulmonaire après chacune des administrations de salbutamol (population en intention de traiter). AD + CI : aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation.
alors que 16 % (cinq sur 31) préféraient le nébuliseur et 6 % (deux sur 31) n’avaient pas de préférence. Lorsque l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation administrait du placebo, la préférence pour celui-ci était de 47 % (15 sur 32) alors que 38 % (12 sur 32) préféraient le nébuliseur et 16 % (cinq sur 32) n’avaient pas de préférence. La distribution de la préférence était significativement différente dans les deux groupes de traitement (p = 0,049). L’intervalle de confiance à 90 % de la différence des variations moyennes de SaO2 entre les traitements par aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation et nébuliseur était de – 0,57 à + 1,63. Trois enfants ont présenté des nausées ou vomissements : un sur 32 (3 %) dans le groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation » et deux sur 32 (6 %) dans le groupe « nébuliseur ». Un seul enfant du groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation » (soit 3 %) a eu un épisode de tachycardie après les dix minutes de repos. La tolérance n’était pas statistiquement différente entre les deux groupes. DISCUSSION
de l’index pulmonaire de 6 ou plus à la fin de l’étude ou désaturation persistante). Deux enfants, soit 3 % (un par groupe), ont été hospitalisés pour un motif non respiratoire (une hospitalisation pour fièvre à 38,8 °C malgré l’administration de deux antipyrétiques et une hospitalisation pour éduquer les parents à la prise en charge de l’asthme). Après le retour au domicile, aucun enfant n’est revenu consulter dans le service d’origine pour aggravation secondaire. Quatre-vingt-quatorze pour cent des parents (59 sur 63) ont considéré l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation comme le plus facile d’utilisation alors que 5 % (trois sur 63) préféraient le nébuliseur et 2 % (un sur 63) n’avaient pas de préférence. La distribution de la préférence était similaire dans les deux groupes de traitement (p = 0,24). De même, 62 % des parents (39 sur 63) ont considéré l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation comme le mode d’administration le plus acceptable par leur enfant, alors que 27 % (17 sur 63) préféraient le nébuliseur et 11 % n’avaient pas de préférence. Lorsque l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation administrait du salbutamol, la préférence pour celui-ci était de 77 % (24 sur 31)
Chez les enfants de un à cinq ans présentant un syndrome obstructif expiratoire récidivant, nos données montrent que l’efficacité du salbutamol à forte dose par aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation était équivalente à celle du salbutamol administré par nébulisation. Ce résultat principal confirme que l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation « peut être aussi efficace que le nébuliseur pour délivrer des fortes doses de salbutamol inhalé pour les crises sévères » comme il est indiqué dans les recommandations du National Institutes of Health/World Health Organization [6]. Compte tenu de leur tolérance, des doses répétées de 50 µg de salbutamol/kg administrées par aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation devraient être employées dans les services d’urgence hospitaliers en première intention. Population étudiée Les caractéristiques des enfants étaient similaires dans les deux groupes exceptées pour les distributions de la SaO2. Des valeurs de SaO2 plus basses étaient observées dans le groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation ». La valeur médiane de l’index pulmonaire était à 9 dans le
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groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation » et à 7 dans le groupe « nébuliseur » mais la différence n’était pas significative. La différence de SaO2 observée entre les groupes pouvait correspondre à un effet du hasard ou à une différence de sévérité du syndrome obstructif expiratoire entre les groupes. Cependant, un éventuel déséquilibre entre les groupes était pris en compte dans l’analyse statistique ; en effet, l’analyse était fondée sur les différences des paramètres entre t60 et t0, aussi bien pour l’index pulmonaire que pour la SaO2. Pour sélectionner des enfants atteints d’asthme plutôt que d’une bronchiolite virale, nous avons inclus des enfants âgés de plus d’un an avec au moins un antécédent de syndrome obstructif expiratoire. De plus, la non-inclusion des enfants avec une SaO2 inférieure à 90 % a permis d’éviter l’inclusion d’enfants relevant d’une prise en charge immédiate en unité de soins intensifs pédiatriques. Posologies de salbutamol La nébulisation de salbutamol est un standard de pratique dans les services d’urgence hospitaliers [2, 4, 5, 7] et la posologie de 0,15 mg/kg, éventuellement répétée, est largement employée et recommandée [1, 3, 5, 6]. Pour le salbutamol en aérosol doseur, les posologies préconisées sont très variables. Le rapport de posologies de salbutamol (aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation/nébulisation) était d’un tiers dans notre étude, comme dans l’étude de de Blic et al. [15]. La posologie maximale était limitée à dix bouffées selon les recommandations britanniques et américaines [6, 8]. Dans les autres études comparatives, le rapport de posologies était compris entre 1:1 et 1:6,9 [10]. Une posologie beaucoup plus importante que les deux bouffées couramment administrées [16] apparaît plus adaptée pour les crises d’asthmes qui amènent une prise en charge hospitalière, en particulier pour les crises sévères. De plus, nous avons choisi une posologie d’une bouffée pour 2 kg (plutôt qu’une dose fixe) en raison d’une meilleure comparabilité avec les posologies de salbutamol administrées par nébulisation. L’efficacité clinique augmentait après chaque administration, comme le montre la figure 2, sans toxicité significative malgré les fortes doses employées. Ce bénéfice clinique démontre l’intérêt des fortes doses de salbutamol inhalé.
Modalités de nébulisation La rapidité de la nébulisation ultrasonique, ainsi que la meilleure taille du nébulisat ont motivé le choix du nébuliseur. Hess et al. ont rapporté que le volume de solution à nébuliser influence l’efficacité [17]. Dans notre étude, le volume nébulisé était celui préconisé par le consensus australien [3]. Deux erreurs de posologie commises par un investigateur de notre étude soulèvent la question des erreurs potentielles des traitements prescrits en routine et préparés par un médecin, une infirmière ou des parents. L’aérosol doseur, couplé ou non à la chambre d’inhalation, représente une alternative plus sûre (dose facile à déterminer et à administrer) alors que la solution pour nébulisation présente les dangers de la manipulation d’une solution fortement concentrée. Critères de jugement L’index pulmonaire a été « utilisé avec succès chez des jeunes enfants asthmatiques et a fait preuve de validité, de sensibilité et d’une bonne concordance interobservateur » [18]. L’index pulmonaire modifié selon Scarfone et al. a été préféré pour la simplicité et l’exactitude des bornes du rapport I/E [12]. La SaO2 était stable entre t0 et t60, quel que soit le groupe de traitement. L’évolution de la SaO2 n’était pas parallèle à l’amélioration clinique objectivée par l’index pulmonaire. En général, la SaO2 est utilisée comme test diagnostique pour aider aux décisions d’oxygénothérapie et d’hospitalisation [1, 3, 4, 6, 8]. Les données de notre étude confirment que la prise en compte de la SaO2 en plus de l’index pulmonaire n’apportait pas d’avantage par rapport à l’index pulmonaire seul pour évaluer la réponse thérapeutique après inhalation de bêtamimétique chez des enfant de 12 à 60 mois [19]. Tolérance Globalement, les traitements étaient bien tolérés. La tachycardie comme les troubles digestifs pouvaient être liés au salbutamol comme à l’état respiratoire de l’enfant. Dix pour cent des enfants (six sur 64) ont été hospitalisés dont quatre seulement (6 %) en raison de l’échec du traitement. Le retour à domicile de la très grande majorité des enfants s’explique, au moins en grande partie, par les fortes doses de salbutamol employées dans notre étude.
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Fortes doses de salbutamol inhalé
Facilité d’emploi et acceptabilité La très grande majorité des parents a considéré l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation plus facile d’utilisation que le nébuliseur. De plus, 62 % d’entre eux considéraient l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation mieux accepté par leur enfant (11 % n’ont pas exprimé de préférence). L’acceptation était de 77 % quand l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation administrait le salbutamol alors qu’elle baissait à 47 % quand celui-ci administrait le placebo. De plus, les investigateurs avaient remarqué que, lorsque l’enfant s’opposait au traitement, une relative fermeté permettait aisément l’administration avec l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation, l’hyperventilation et la tachypnée dues aux cris et aux pleurs venant écourter d’autant la contrainte pour obtenir les huit mouvements de valves alors que la durée de la nébulisation pouvait induire, en cas d’opposition, une contrainte pénible du fait de son caractère prolongé. Inversement, les enfants familiers de l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation se prêtaient volontiers au rituel d’administration, allant même jusqu’à tendre les mains vers le masque facial pour le porter à leur visage. Si l’on prend en compte le produit administré (salbutamol ou placebo), l’opinion des parents a confirmé la très bonne acceptabilité de l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation lorsqu’elle délivrait le traitement actif. Stratégie globale La stratégie thérapeutique globale doit prendre en compte les preuves de l’efficacité des soins, la facilité d’utilisation, l’acceptabilité et le coût de chacune des alternatives thérapeutiques. Comme l’ont indiqué Rees et Price, « les nébuliseurs sont chers, leur utilisation prend du temps, ils sont peu commodes et sont souvent utilisés de façon incorrecte à domicile » et « un enfant ne devrait pas quitter l’hôpital avant d’avoir reçu le traitement qui lui sera administré à domicile » [17]. Les recommandations britanniques pour la prise en charge de la crise d’asthme de l’enfant de moins de cinq ans offre le choix de la nébulisation ou de l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation (jusqu’à dix bouffées ou une dose comparable à celle de la nébulisation pour une crise d’asthme sévère). Cependant, ces recommandations précisent, autant pour la prévention que pour le trai-
tement de la crise, « les nébuliseurs sont rarement nécessaires pour les jeunes enfants ; les chambres d’inhalation sont aussi efficaces et meilleur marché pour le traitement de la fond comme de la crise » [8]. Un groupe de travail de la British Thoracic Society précise « pour la crise d’asthme, … le traitement avec l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation peut être aussi efficace et meilleur marché mais n’est pas beaucoup utilisé » avec le plus haut niveau de recommandations [2]. La surcharge croissante des services d’accueil des urgences d’une part et les contraintes médicoéconomiques d’autre part, amènent à rechercher et valider les stratégies optimales tant au plan de l’efficacité que du coût. Nos résultats permettent de préconiser le salbutamol à forte posologie administré avec l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation, même à l’hôpital, comme traitement de première intention chez l’enfant de moins de cinq ans avec récidive de syndrome obstructif expiratoire. La prescription et l’utilisation d’emblée de l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation permet d’éduquer précocement les familles et de tester, en cours de consultation, l’aptitude des parents à administrer à leur enfant le traitement qu’il doit recevoir à domicile. De plus, l’emploi de l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation permet un traitement d’attaque plus court et réduit d’autant la durée de la consultation, diminue la consommation de matériel à usage unique et libère le personnel médical et paramédical ainsi que les locaux, souvent limitants à l’accueil des urgences. La généralisation des fortes posologies de salbutamol administrées par aérosol doseur couplé à une chambre d’inhalation pourrait ainsi diminuer le nombre d’hospitalisations et le coût des traitements [6, 20]. REMERCIEMENTS Nous remercions Éric Beauvois, Jean-Claude Berthier, Noël Cabet, Blandine Contamin, Jean-Luc Desfougères, Pierre Droudun-Moosmayr, Fabienne Foucher, Céline Fragneaud, Véronique Garnier, Stéphane Hay¨ s, Étienne Javouhey, Hélène Laporte, Bruno Massenavette, Bruno Ménager, Alain Nageotte, Frank Plaisant, and Aline Rousson pour leur collaboration active, Gabriel Bellon, Hervé Maisonneuve, et Pierre Scheinmann pour leurs conseils. Le Groupe de Pharmacologie et de Thérapeutique pédiatrique
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(GPTP, Société française de pédiatrie), le Réseau d’épidémiologie clinique international francophone (RECIF), et la Délégation à la recherche des Hospices civils de Lyon nous ont fourni une aide méthodologique et/ou technique. RE´ FE´ RENCES 1 American Academy of Pediatrics, Provisional Committee on Quality Improvement. Practice parameter : the office management of acute exacerbations of asthma in children. Pediatrics 1994 ; 93 : 119-26. 2 Current best practice for nebuliser therapy. Thorax 1997 ; 52 (Suppl 2) : 1-106. 3 Henry RL, Robertson CF, Asher I, Cooper DM, Cooper P, Dawson KP, et al. Concensus view. Managment of acute asthma. J Paediatr Child Health 1993 ; 29 : 101-3. 4 Lipworth BJ. Treatment of acute asthma. Lancet 1997 ; 350 (Suppl 2) : 18-23. 5 National Heart, Lung, and Blood Institute. Highlights of the expert panel report 2 : Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Publication N° 97.4051A. Bethesda, MD : National Institutes of Health ; 1997. 6 National Heart, Lung, and Blood institute/World Health Organisation. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Publication N° 95.3659. Bethesda, MD/Geneva, Switzerland : National Institutes of Health ; 1995. 7 Rees J, Price J. [ABC of asthma] Asthma in children : treatment. Br Med J 1995 ; 310 : 1522-7. 8 The British guidelines on asthma management. 1995 review and position statement. Thorax 1997 ; 52 (Suppl 1) : 1-21. 9 Warner JO, Naspitz CK, Cropp GJA. Third international pediatric consensus statement on the management of childhood asthma. Pediatric Pulmonol 1998 ; 25 : 1-17.
10 Amirav I, Newhouse MT. Metered-dose inhalers accessory devices in acute asthma. Efficacy and comparison with nebulizers : a literature review. Arch Pediatr Adolesc Med 1997 ; 151 : 876-82. 11 Kraemer R. Babyhaler – A new paediatric aerosol device. J Aerosol Med 1995 ; 8 (Suppl 2) : 19-26. 12 Scarfone RJ, Fuchs SM, Nager AL, Shane SA. Controlled trial of oral prednisone in the emergency department treatment of children with acute asthma. Pediatrics 1993 ; 92 : 513-8. 13 Conover WJ. Practical nonparametric statistics, 2nd edition. New York : John Wiley & Sons ; 1980. 14 Tal A, Levy N, Bearman JE. Methylprednisolone therapy for acute asthma in infants and toddlers : a controlled clinical trial. Pediatrics 1990 ; 86 : 350-6. 15 Blic (de) J, Mahraoui C, Chéron G, Scheinmann P. Acute asthma in children : are jet nebulizers obsolete ? Am J Respir Crit Care Med 1995 ; 151 : 364 [abstract]. 16 Schuh S, Johnson DW, Stephens D, Callahan S, Winders P, Canny GJ. Comparison of albuterol delivered by a metered dose inhaler with spacer versus a nebulizer in children with mild acute asthma. J Pediatr 1999 ; 135 : 22-7. 17 Hess D, Fisher D, Williams P, Pooler S, Kacmarek RM. Medication nebulizer performance. Effect of diluent volume, nebulizer flow and nebulizer brand. Chest 1996 ; 110 : 498-505. 18 Van Der Windt D, Nagelkerke AF, Bouter LM, DankertRoelse JE, Veerman AJP. Clinical scores for acute asthma in preschool children. A review of the literature. J Clin Epidemiol 1994 ; 47 : 635-46. 19 Alario AJ, Lewander WJ, Dennehy P, Seifer R, Mansell AL. The relationship between oxygen saturation and the clinical assessment of acutely wheezing infants and children. Pediatr Emerg Care 1995 ; 11 : 331-4. 20 Bowton DL, Goldsmith WM, Haponik EF. Substitution of metered-dose inhalers for hand-held nebulizers. Success and cost savings in a large, acute-care hospital. Chest 1992 ; 101 : 305-8.
Article original
Fortes doses de salbutamol par aérosol doseur et chambre d’inhalation chez les nourrissons et les jeunes enfants siffleurs*‡ D. Ploin1,2, F.R. Chapuis3, D. Stamm1, J. Robert4,5, L. David5, P.G. Chatelain2, G. Dutau6, D. Floret1** 1
Service d’urgence et de réanimation pédiatrique, hôpital Édouard-Herriot, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France ; 2unité d’accueil des urgences pédiatriques, hôpital Debrousse, 29, rue Sœur-Bouvier, 69322 Lyon cedex 05, France ; 3unité de recherche clinique, département d’information médicale, Hospices civils de Lyon, 162, avenue Lacassagne, 69003 Lyon, France ; 4cabinet de ville, 63bis, rue de la République, 69150 Décines Charpieu, France ; 5 département de pédiatrie, hôpital Édouard-Herriot, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France ; 6service de pneumologie allergologie pédiatrique, hôpital des Enfants, 330, avenue de Grande-Bretagne, BP 3119, 31026 Toulouse cedex 03, France (Reçu le 16 novembre 2000 ; accepté le 23 novembre 2000)
Résumé Le salbutamol inhalé est le traitement bronchodilatateur le plus employé pour les syndromes obstructifs expiratoires. La nébulisation de salbutamol est encore aujourd’hui le standard de pratique à l’hôpital alors que les recommandations récentes considèrent les chambres d’inhalation plus faciles d’emploi, plus économiques et préconisent les bronchodilatateurs inhalés à forte dose. L’objectif principal de cette étude était de démontrer que l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation permettait d’administrer le salbutamol avec une efficacité équivalente à celle de la nébulisation. Méthodes. – Essai d’équivalence, randomisé, en double insu, double placebo, et groupes parallèles. Les doses de salbutamol administrées avec un aérosol doseur couplé à une chambre d’inhalation (50 µg/kg) ou nébulisées (150 µg/kg) étaient répétées trois fois à 20 minutes d’intervalle. Les critères de jugement étaient : la variation de l’index pulmonaire, le nombre d’enfants hospitalisés, la facilité d’utilisation, l’acceptabilité et la variation de la SaO2. Résultats. – Soixante-quatre enfants présentant un syndrome obstructif expiratoire récidivant ont été inclus, traités et complètement évalués (32 enfants par groupe). L’intervalle de confiance à 90 % de la différence entre les groupes de traitement des médianes des différences absolues des valeurs d’index pulmonaires entre t0 et t60 était de – 1 à + 1 et était inclus dans l’intervalle d’équivalence – 1,5 à + 1,5. L’amélioration clinique augmentait avec le temps. Dix pour cent des enfants (trois par groupe)
*Publication princeps : Ploin D, Chapuis FR, Stamm D, Robert J, David L, Chatelain PG, Dutau G, Floret D. High-dose albuterol by metered-dose inhaler plus a spacer device versus nebulization in preschool children with recurrent wheezing : a double blind, randomized equivalence trial. Pediatrics 2000 ; 106 : 311-7. Ce travail a fait l’objet de deux communications orales : Ploin D, Chapuis FR, Rousson A, Garnier V, Desfougères JL, Floret D. BabyhalerTM + salbutamol is as effective as ultrasonic nebulisation of salbutamol for recurrent wheezing in 1 to 4 year old children. Présentation orale, IIIrd International Congress on Pediatric Pulmonology, Monaco, 18 juin 1998. Ploin D, Garnier V. Le salbutamol en aérosol-doseur associé à une chambre d’inhalation avec masque est aussi efficace qu’en nébulisation dans le traitement aigu des syndromes obstructifs expiratoires récidivants du jeune enfant. Présentation orale, IIe Congrès de pneumologie de langue française, 23 janvier 1998. **Correspondance et tirés à part. Adresses e-mail : [email protected] (D. Floret). ‡ Cette étude a été soutenue par le Laboratoire Glaxo Wellcome France (Marly-le-Roi, France) qui a fourni des traitements et placebo indiscernables, tous les matériels et produits, et financé la collecte et l’assurance qualité des données par une société externe (Société CEPEVI, 30, avenue du PrésidentWilson, 75116 Paris, France).
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ont été hospitalisés (deux par groupe par échec du traitement). Les parents ont considéré l’administration de salbutamol avec la chambre d’inhalation plus facile (94 %) et mieux acceptée par leur enfant (62 %). Conclusion. – L’efficacité du salbutamol forte dose avec chambre d’inhalation était équivalente à celle de la nébulisation. Compte tenu de la bonne tolérance observée, les doses répétées de 50 µg/kg de salbutamol devraient être utilisées dans les services d’urgence comme traitement de première intention. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS acceptabilité / aérosol doseur / asthme / chambre d’inhalation / crise d’asthme / essai d’équivalence / essai randomisé / jeunes enfants / nébulisation / nourrissons / salbutamol inhalé
Summary – High-dose albuterol by metered-dose inhaler through an asthma spacer device in wheezy infants and young children. Inhaled albuterol is the most frequently used bronchodilator for acute wheezing, and nebulization is the standard mode of delivery in hospital settings. However, recent guidelines consider spacer devices as an easier to use and cost-saving alternative, and recommend the high-dose metered-dose inhaler bronchodilator. Our objective was to demonstrate clinical equivalence between a spacer device and a nebulizer for albuterol administration. Methods. – Randomized double-blind parallel-group equivalence trial. Albuterol was administered through the spacer device (50 µg/kg) or through the nebulizer (150 µg/kg) and repeated three times at 20-minute intervals. Parents completed a questionnaire. Outcome measures were pulmonary index change, hospitalization, ease of use, acceptability, and SaO2 change. Results. – Sixty-four 12- to 60-month-old children with acute recurrent wheezing (32 per group).The 90% confidence interval of the difference between treatment groups for the median absolute changes in pulmonary index values between T0 and T60 was –1 to +1 and was included in the equivalence interval –1.5 to +1.5. Clinical improvement increased with time. Fewer than 10% of the children (three in each group) required hospitalization (two in each group due to treatment failure). Parents considered administration of albuterol using the spacer device easier (94%) and better accepted by their children (62%). Conclusions. – The efficacy of albuterol administered using the spacer device was equivalent to that of the nebulizer. Given its high tolerance, repeated 50 µg/kg doses of albuterol administered through the spacer device should be considered in hospital emergency departments as first-line therapy for wheezing. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS acceptability / asthma / equivalence trial / inhaled albuterol / metered-dose inhaler / nebulizer / preschool children / randomized trial / recurrent wheezing / spacer device
Le salbutamol inhalé est le traitement bronchodilatateur le plus employé dans les syndromes obstructifs expiratoires. La nébulisation de salbutamol représente un standard de pratique pour la prise en charge dans les services d’urgence hospitaliers [1-9]. L’emploi des chambres d’inhalation s’est rapidement généralisé pour les jeunes enfants en raison de leur mauvaise coordination main/poumon avec l’aérosol doseur [7]. Des chambres d’inhalation adaptées aux nourrissons et aux jeunes enfants ont été mises au point récemment. Peu d’études ont comparé ces chambres d’inhalation à la nébulisation et leur niveau de preuve est inégal [10]. La dose de 150 µg/kg est
largement employée pour la nébulisation. Pour l’aérosol doseur, la posologie préconisée est de deux bouffées mais plusieurs recommandations préconisent chez l’enfant, jusqu’à huit [6], dix [8], voire même 20 bouffées [2]. Le BabyhalerTM, une chambre d’inhalation pour les enfants de moins de cinq ans [11], n’a pas encore été comparé avec le nébuliseur pour l’administration de salbutamol en première intention pour le traitement des syndromes obstructifs expiratoires dans les services d’urgence hospitaliers. L’objectif principal de cette étude était de comparer l’efficacité du salbutamol administré avec l’aéro-
Fortes doses de salbutamol inhalé
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Figure 1. Randomisation et séquences de traitement. AD + CI : aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation.
sol doseur couplé à la chambre d’inhalation et de la nébulisation ultrasonique chez des nourrissons et des jeunes enfants présentant une récidive de syndrome obstructif expiratoire. Pour cela, nous avons conduit un essai thérapeutique randomisé, en double insu, sur des groupes parallèles.
par le Comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale (Lyon A). Le consentement éclairé était signé par les parents avant l’inclusion.
MÉTHODES
La randomisation en deux groupes de traitement était effectuée par blocs de quatre. Un groupe recevait le salbutamol par aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation (VentolineTM 100 µg/bouffée) et le placebo par nébulisation. L’autre groupe recevait le salbutamol par nébulisation (VentolineTM 50 mg/10 mL solution pour inhalation) et le placebo par aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation. L’ordre d’administration, aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation d’abord ou nébulisation d’abord, était aussi randomisé dans chaque groupe de traitement (figure 1). Tous les traitements de l’étude étaient conditionnés individuellement pour chaque enfant. Chaque jeu
Patients Des enfants de 12 à 60 mois avec au moins un antécédent de syndrome obstructif expiratoire étaient éligibles pour l’étude. Les critères d’exclusion étaient : saturation en oxyhémoglobine (SaO2) inférieure à 90 %, glucocorticoïdes administrés par voie générale ou inhalée dans les 24 heures précédant l’essai, pathologie chronique et retard staturopondéral. L’essai était mené dans deux services d’accueil des urgences pédiatriques du même centre hospitalouniversitaire (Lyon, France). L’étude a été approuvé
Randomisation et traitements
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D. Ploin et al.
contenait un flacon de solution pour nébulisation (50 mg de salbutamol/10 mL ou placebo), un kit de nébulisation à usage unique (masque facial pédiatrique, filtre bactériologique, cupule de nébuliseur et tuyaux), une chambre d’inhalation BabyhalerTM neuve et un aérosol doseur (100 µg de salbutamol par bouffée ou placebo). Les flacons de solution et les aérosols doseurs de salbutamol et de placebo étaient indiscernables. Les investigateurs, les enfants et les parents ne connaissaient pas l’allocation aux groupes de traitement. Les nébulisations étaient réalisées sous air ambiant avec un nébuliseur ultrasonique ARP 70 Pierre Medical (Nellcor Puritan Bennett France, Les Ulis). Les caractéristiques techniques du nébuliseur étaient : 2,4 MHz de fréquence quartz, débit de 0 à 16 L/min, particules de 0,5 à 5 µm. La nébulisation était réalisée avec 0,03 mL/kg de solution (salbutamol ou placebo) avec un minimum de 0,3 mL, diluée avec du sérum salé isotonique jusqu’au volume final de 4 mL. Le nébuliseur était réglé sur un débit de 8 L/min et le curseur de granulométrie sur 4 (échelle de 0 à 8). L’aérosol doseur était couplé à la chambres d’inhalation (pas de traitement antistatique préalable à l’utilisation) pour administrer une bouffée par 2 kg de poids (salbutamol ou placebo) sans dépasser dix bouffées. Chaque bouffée était suivie de huit mouvements de valves. Chaque administration durait dix minutes (huit à neuf minutes pour la nébulisation, une à deux minutes pour l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation) et était suivie d’un repos de dix minutes avant l’évaluation. Les administrations étaient répétées trois fois à 20 minutes d’intervalle. La durée totale de l’essai était de 60 minutes. La température des enfants était systématiquement mesurée à l’inclusion. En cas de fièvre, les enfants recevaient du paracétamol et/ou de l’aspirine.
phony N3200. Les durées d’inspiration (I) et d’expiration (E) étaient mesurées sur le tracé respiratoire imprimé pour le calcul du rapport I/E. L’impression des paramètres de monitorage, de la date et de l’heure permettait un contrôle des données. Après avoir observé leur enfant recevoir trois nébulisations et trois administrations avec l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation, les parents répondaient à deux questions posées par l’investigateur : quel mode d’administration vous semble le plus facile d’utilisation ? Quel mode d’administration vous semble la technique la mieux acceptée par votre enfant ? Les parents choisissaient l’une des trois modalités de réponse : aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation, nébulisation ou pas de préférence. La sévérité des syndromes obstructifs expiratoires était évaluée par l’index pulmonaire [12] détaillé dans le tableau I. Les valeurs de l’index pulmonaire étaient utilisées comme une échelle de gravité : syndrome obstructif expiratoire léger pour les valeurs de 1 à 6, modéré pour les valeurs de 7 à 9 et sévère pour les valeurs de 10 à 12. Le critère de jugement principal était la différence entre l’index pulmonaire à l’inclusion (t0) et l’index pulmonaire à 60 minutes, à la fin de la troisième période de repos (t0–t60). Les critères de jugement secondaires étaient : – l’amélioration de l’index pulmonaire après chacune des trois administrations pour décrire l’effet de la répétition des administrations (t0–t20, t0–t40, t0–t60) ; – le nombre et les motifs d’hospitalisation ; – la préférence des parents en termes de facilité et d’acceptabilité des deux modes d’administration ; – l’évolution de la SaO2 sous l’effet du traitement (t0–t60).
Évaluation clinique
L’analyse statistique était conduite selon la méthodologie des essais d’équivalence. Les traitements étaient considérés comme équivalents [13] si l’intervalle de confiance bilatéral à 90 % de la différence entre les traitements était inclus dans l’intervalle d’équivalence clinique (– 1,5 à + 1,5). Compte tenu d’une puissance de 90 %, d’un écart-type de la variation de l’index pulmonaire de 1,7 [14], 56 patients étaient nécessaires. Sous l’hypothèse d’un taux de sorties prématurées et d’observations non évaluables de 15 %, 64 enfants devaient être inclus.
L’évaluation clinique reposait sur l’examen physique et le monitorage cardiorespiratoire répété toutes les 20 minutes (à l’inclusion, t20, t40 et t60) comme le montre la figure 2. La saturation en O2 (SaO2) était mesurée avec l’oxymètre de pouls Nellcor Symphony N3000 (Nellcor Puritan Bennett France). Les valeurs de la SaO2, des fréquences respiratoire et cardiaque, ainsi que le tracé respiratoire par impédancemétrie étaient imprimés avec un moniteur Nellcor Sym-
Analyse statistique
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Fortes doses de salbutamol inhalé
Figure 2. Diagramme de l’étude. AD + CI : aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation.
Trois populations étaient définies prospectivement. La population de tolérance incluait tous les enfants randomisés. La population en intention de traiter incluait tous les enfants randomisés, traités et évalués. La population per protocole incluait tous les enfants randomisés, traités et évalués à l’exception des violations de protocole. L’analyse statistique était réalisée sur la population en intention de traiter et était vérifiée dans la population per protocole pour le critère de jugement principal. Les comparaisons étaient faites entre le groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation » et le groupe « nébulisation ». À l’intérieur de chaque groupe, l’ordre d’administration des traitements (aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation d’abord ou nébulisation d’abord) était équilibré par
Tableau I. Index pulmonaire. Rythme respiratoire (min-1)
Sibilants
Rapport I/E*
Tirage**
Score 0 Score 1 Score 2
≤ 30 31–45 46–60
2:1 1:1 1:2
Absent Minime Modéré
Score 3
> 60
Absents Fin d’expiration Durant toute l’expiration Audibles à distance durant l’inspiration et l’expiration
1:3
Marqué
L’index pulmonaire est la somme du score obtenu pour chacune des quatre sections. * Rapport (durée du temps inspiratoire/durée du temps expiratoire). ** Évalué par la mise en jeu des muscles respiratoires accessoires observée dans les régions jugulaires, susclaviculaires, intercostales et xiphoïdiennes.
160
D. Ploin et al.
Tableau II. Caractéristiques des 63 enfants (population en intention de traiter).
Garçons Âge (moyenne en mois [extrêmes]) Poids (moyenne en kg [extrêmes]) Antécédents familiaux Asthme Atopie Eczéma Antécédents personnels Nbre des précédents SOE (moyenne [extrêmes]) Asthme Atopie Eczéma SOE actuel Index pulmonaire (médiane [extrêmes]) Sévérité* SOE léger SOE modéré SOE sévère SaO2 Moyenne Extrêmes
Groupe AD + CI (n= 31)
Groupe nébuliseur (n= 32)
p
21 (68 %) 24,8 [12–51] 13,1 [9–21]
18 (56 %) 25,5 [11–56] 12,5 [9–18]
0,81 0,41 0,41
17 (55%) 7 (23%) 10 (32%)
22 (69 %) 12 (38 %) 15 (47 %)
0,26 0,20 0,24
3,3 [1–7] 19 (61 %) 5 (16 %) 9 (29 %)
2,2 [1–6] 13 (41 %) 6 (19 %) 12 (38 %)
0,08 0,10 0,78 0,48
9 [6–12]
7 [4–11]
0,08
3 (10 %) 19 (61 %) 9 (30 %)
7 (22 %) 17 (53 %) 8 (25 %)
0,32 0,32 0,32
94,6 % 90–99
95,9 % 90–100
0,02
AD + CI : aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation ; SOE : syndrome obstructif expiratoire ; SaO2 : oxymétrie de pouls. * L’index pulmonaire était utilisé comme une échelle de sévérité du SOE : léger pour les valeurs de 1 à 6], modéré pour les valeurs de 7 à 9, sévère pour les valeurs de 10 à 12.
une randomisation spécifique. Cependant, une interaction temps–traitement a été testée. L’analyse statistique a été réalisée à l’unité de biostatistiques du Laboratoire Glaxo Wellcome France avec la version 6.11 du logiciel SAS. RÉSULTATS Entre le 22 décembre 1995 et le 22 mars 1997, 64 enfants ont été inclus. Tous les enfants ont reçu les trois administrations et ont été évalués quatre fois. Un enfant a été inclus deux fois dans l’essai. Les données d’efficacité concernant sa seconde randomisation (groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation ») n’ont pas été prises en compte dans la population en intention de traiter. Trois enfants ont été exclus de la population per protocole : enregistrement défectueux rendant inexploitables les valeurs de la SAO2 pour un enfant du groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation » et administration d’une demi-dose de salbutamol nébulisé chez deux enfants (0,075 mg/kg au lieu de 0,15 mg/kg). Aucun
enfant n’a eu de kinésithérapie respiratoire pendant l’étude et aucune sortie prématurée d’étude n’a été observée. Le diagramme de l’étude est présenté sur la figure 2. Les caractéristiques à l’inclusion des 63 enfants de la population en intention de traiter sont indiquées dans le tableau II. L’intervalle de confiance à 90 % de la différence entre les traitements des médianes des variations de l’index pulmonaire était de – 1 à + 1. Cet intervalle de confiance était inclus dans l’intervalle d’équivalence (– 1,5 à + 1,5) défini a priori. Les deux traitements étaient donc équivalents. La figure 3 montre l’effet de la répétition des doses. Le bénéfice clinique augmentait au cours des trois administrations (p = 0,0001), sans différence significative entre les groupes « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation » et « nébulisation » (p = 0,27) ni interaction temps–traitement (p = 0,70). Dix pour cent des enfants (six sur 63) ont été hospitalisés. Quatre enfants, soit 6 % (deux par groupe), ont été hospitalisés pour échec du traitement (valeur
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Fortes doses de salbutamol inhalé
Figure 3. Médiane de la diminution de l’index pulmonaire après chacune des administrations de salbutamol (population en intention de traiter). AD + CI : aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation.
alors que 16 % (cinq sur 31) préféraient le nébuliseur et 6 % (deux sur 31) n’avaient pas de préférence. Lorsque l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation administrait du placebo, la préférence pour celui-ci était de 47 % (15 sur 32) alors que 38 % (12 sur 32) préféraient le nébuliseur et 16 % (cinq sur 32) n’avaient pas de préférence. La distribution de la préférence était significativement différente dans les deux groupes de traitement (p = 0,049). L’intervalle de confiance à 90 % de la différence des variations moyennes de SaO2 entre les traitements par aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation et nébuliseur était de – 0,57 à + 1,63. Trois enfants ont présenté des nausées ou vomissements : un sur 32 (3 %) dans le groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation » et deux sur 32 (6 %) dans le groupe « nébuliseur ». Un seul enfant du groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation » (soit 3 %) a eu un épisode de tachycardie après les dix minutes de repos. La tolérance n’était pas statistiquement différente entre les deux groupes. DISCUSSION
de l’index pulmonaire de 6 ou plus à la fin de l’étude ou désaturation persistante). Deux enfants, soit 3 % (un par groupe), ont été hospitalisés pour un motif non respiratoire (une hospitalisation pour fièvre à 38,8 °C malgré l’administration de deux antipyrétiques et une hospitalisation pour éduquer les parents à la prise en charge de l’asthme). Après le retour au domicile, aucun enfant n’est revenu consulter dans le service d’origine pour aggravation secondaire. Quatre-vingt-quatorze pour cent des parents (59 sur 63) ont considéré l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation comme le plus facile d’utilisation alors que 5 % (trois sur 63) préféraient le nébuliseur et 2 % (un sur 63) n’avaient pas de préférence. La distribution de la préférence était similaire dans les deux groupes de traitement (p = 0,24). De même, 62 % des parents (39 sur 63) ont considéré l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation comme le mode d’administration le plus acceptable par leur enfant, alors que 27 % (17 sur 63) préféraient le nébuliseur et 11 % n’avaient pas de préférence. Lorsque l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation administrait du salbutamol, la préférence pour celui-ci était de 77 % (24 sur 31)
Chez les enfants de un à cinq ans présentant un syndrome obstructif expiratoire récidivant, nos données montrent que l’efficacité du salbutamol à forte dose par aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation était équivalente à celle du salbutamol administré par nébulisation. Ce résultat principal confirme que l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation « peut être aussi efficace que le nébuliseur pour délivrer des fortes doses de salbutamol inhalé pour les crises sévères » comme il est indiqué dans les recommandations du National Institutes of Health/World Health Organization [6]. Compte tenu de leur tolérance, des doses répétées de 50 µg de salbutamol/kg administrées par aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation devraient être employées dans les services d’urgence hospitaliers en première intention. Population étudiée Les caractéristiques des enfants étaient similaires dans les deux groupes exceptées pour les distributions de la SaO2. Des valeurs de SaO2 plus basses étaient observées dans le groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation ». La valeur médiane de l’index pulmonaire était à 9 dans le
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groupe « aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation » et à 7 dans le groupe « nébuliseur » mais la différence n’était pas significative. La différence de SaO2 observée entre les groupes pouvait correspondre à un effet du hasard ou à une différence de sévérité du syndrome obstructif expiratoire entre les groupes. Cependant, un éventuel déséquilibre entre les groupes était pris en compte dans l’analyse statistique ; en effet, l’analyse était fondée sur les différences des paramètres entre t60 et t0, aussi bien pour l’index pulmonaire que pour la SaO2. Pour sélectionner des enfants atteints d’asthme plutôt que d’une bronchiolite virale, nous avons inclus des enfants âgés de plus d’un an avec au moins un antécédent de syndrome obstructif expiratoire. De plus, la non-inclusion des enfants avec une SaO2 inférieure à 90 % a permis d’éviter l’inclusion d’enfants relevant d’une prise en charge immédiate en unité de soins intensifs pédiatriques. Posologies de salbutamol La nébulisation de salbutamol est un standard de pratique dans les services d’urgence hospitaliers [2, 4, 5, 7] et la posologie de 0,15 mg/kg, éventuellement répétée, est largement employée et recommandée [1, 3, 5, 6]. Pour le salbutamol en aérosol doseur, les posologies préconisées sont très variables. Le rapport de posologies de salbutamol (aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation/nébulisation) était d’un tiers dans notre étude, comme dans l’étude de de Blic et al. [15]. La posologie maximale était limitée à dix bouffées selon les recommandations britanniques et américaines [6, 8]. Dans les autres études comparatives, le rapport de posologies était compris entre 1:1 et 1:6,9 [10]. Une posologie beaucoup plus importante que les deux bouffées couramment administrées [16] apparaît plus adaptée pour les crises d’asthmes qui amènent une prise en charge hospitalière, en particulier pour les crises sévères. De plus, nous avons choisi une posologie d’une bouffée pour 2 kg (plutôt qu’une dose fixe) en raison d’une meilleure comparabilité avec les posologies de salbutamol administrées par nébulisation. L’efficacité clinique augmentait après chaque administration, comme le montre la figure 2, sans toxicité significative malgré les fortes doses employées. Ce bénéfice clinique démontre l’intérêt des fortes doses de salbutamol inhalé.
Modalités de nébulisation La rapidité de la nébulisation ultrasonique, ainsi que la meilleure taille du nébulisat ont motivé le choix du nébuliseur. Hess et al. ont rapporté que le volume de solution à nébuliser influence l’efficacité [17]. Dans notre étude, le volume nébulisé était celui préconisé par le consensus australien [3]. Deux erreurs de posologie commises par un investigateur de notre étude soulèvent la question des erreurs potentielles des traitements prescrits en routine et préparés par un médecin, une infirmière ou des parents. L’aérosol doseur, couplé ou non à la chambre d’inhalation, représente une alternative plus sûre (dose facile à déterminer et à administrer) alors que la solution pour nébulisation présente les dangers de la manipulation d’une solution fortement concentrée. Critères de jugement L’index pulmonaire a été « utilisé avec succès chez des jeunes enfants asthmatiques et a fait preuve de validité, de sensibilité et d’une bonne concordance interobservateur » [18]. L’index pulmonaire modifié selon Scarfone et al. a été préféré pour la simplicité et l’exactitude des bornes du rapport I/E [12]. La SaO2 était stable entre t0 et t60, quel que soit le groupe de traitement. L’évolution de la SaO2 n’était pas parallèle à l’amélioration clinique objectivée par l’index pulmonaire. En général, la SaO2 est utilisée comme test diagnostique pour aider aux décisions d’oxygénothérapie et d’hospitalisation [1, 3, 4, 6, 8]. Les données de notre étude confirment que la prise en compte de la SaO2 en plus de l’index pulmonaire n’apportait pas d’avantage par rapport à l’index pulmonaire seul pour évaluer la réponse thérapeutique après inhalation de bêtamimétique chez des enfant de 12 à 60 mois [19]. Tolérance Globalement, les traitements étaient bien tolérés. La tachycardie comme les troubles digestifs pouvaient être liés au salbutamol comme à l’état respiratoire de l’enfant. Dix pour cent des enfants (six sur 64) ont été hospitalisés dont quatre seulement (6 %) en raison de l’échec du traitement. Le retour à domicile de la très grande majorité des enfants s’explique, au moins en grande partie, par les fortes doses de salbutamol employées dans notre étude.
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Fortes doses de salbutamol inhalé
Facilité d’emploi et acceptabilité La très grande majorité des parents a considéré l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation plus facile d’utilisation que le nébuliseur. De plus, 62 % d’entre eux considéraient l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation mieux accepté par leur enfant (11 % n’ont pas exprimé de préférence). L’acceptation était de 77 % quand l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation administrait le salbutamol alors qu’elle baissait à 47 % quand celui-ci administrait le placebo. De plus, les investigateurs avaient remarqué que, lorsque l’enfant s’opposait au traitement, une relative fermeté permettait aisément l’administration avec l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation, l’hyperventilation et la tachypnée dues aux cris et aux pleurs venant écourter d’autant la contrainte pour obtenir les huit mouvements de valves alors que la durée de la nébulisation pouvait induire, en cas d’opposition, une contrainte pénible du fait de son caractère prolongé. Inversement, les enfants familiers de l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation se prêtaient volontiers au rituel d’administration, allant même jusqu’à tendre les mains vers le masque facial pour le porter à leur visage. Si l’on prend en compte le produit administré (salbutamol ou placebo), l’opinion des parents a confirmé la très bonne acceptabilité de l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation lorsqu’elle délivrait le traitement actif. Stratégie globale La stratégie thérapeutique globale doit prendre en compte les preuves de l’efficacité des soins, la facilité d’utilisation, l’acceptabilité et le coût de chacune des alternatives thérapeutiques. Comme l’ont indiqué Rees et Price, « les nébuliseurs sont chers, leur utilisation prend du temps, ils sont peu commodes et sont souvent utilisés de façon incorrecte à domicile » et « un enfant ne devrait pas quitter l’hôpital avant d’avoir reçu le traitement qui lui sera administré à domicile » [17]. Les recommandations britanniques pour la prise en charge de la crise d’asthme de l’enfant de moins de cinq ans offre le choix de la nébulisation ou de l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation (jusqu’à dix bouffées ou une dose comparable à celle de la nébulisation pour une crise d’asthme sévère). Cependant, ces recommandations précisent, autant pour la prévention que pour le trai-
tement de la crise, « les nébuliseurs sont rarement nécessaires pour les jeunes enfants ; les chambres d’inhalation sont aussi efficaces et meilleur marché pour le traitement de la fond comme de la crise » [8]. Un groupe de travail de la British Thoracic Society précise « pour la crise d’asthme, … le traitement avec l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation peut être aussi efficace et meilleur marché mais n’est pas beaucoup utilisé » avec le plus haut niveau de recommandations [2]. La surcharge croissante des services d’accueil des urgences d’une part et les contraintes médicoéconomiques d’autre part, amènent à rechercher et valider les stratégies optimales tant au plan de l’efficacité que du coût. Nos résultats permettent de préconiser le salbutamol à forte posologie administré avec l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation, même à l’hôpital, comme traitement de première intention chez l’enfant de moins de cinq ans avec récidive de syndrome obstructif expiratoire. La prescription et l’utilisation d’emblée de l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation permet d’éduquer précocement les familles et de tester, en cours de consultation, l’aptitude des parents à administrer à leur enfant le traitement qu’il doit recevoir à domicile. De plus, l’emploi de l’aérosol doseur couplé à la chambre d’inhalation permet un traitement d’attaque plus court et réduit d’autant la durée de la consultation, diminue la consommation de matériel à usage unique et libère le personnel médical et paramédical ainsi que les locaux, souvent limitants à l’accueil des urgences. La généralisation des fortes posologies de salbutamol administrées par aérosol doseur couplé à une chambre d’inhalation pourrait ainsi diminuer le nombre d’hospitalisations et le coût des traitements [6, 20]. REMERCIEMENTS Nous remercions Éric Beauvois, Jean-Claude Berthier, Noël Cabet, Blandine Contamin, Jean-Luc Desfougères, Pierre Droudun-Moosmayr, Fabienne Foucher, Céline Fragneaud, Véronique Garnier, Stéphane Hay¨ s, Étienne Javouhey, Hélène Laporte, Bruno Massenavette, Bruno Ménager, Alain Nageotte, Frank Plaisant, and Aline Rousson pour leur collaboration active, Gabriel Bellon, Hervé Maisonneuve, et Pierre Scheinmann pour leurs conseils. Le Groupe de Pharmacologie et de Thérapeutique pédiatrique
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(GPTP, Société française de pédiatrie), le Réseau d’épidémiologie clinique international francophone (RECIF), et la Délégation à la recherche des Hospices civils de Lyon nous ont fourni une aide méthodologique et/ou technique. RE´ FE´ RENCES 1 American Academy of Pediatrics, Provisional Committee on Quality Improvement. Practice parameter : the office management of acute exacerbations of asthma in children. Pediatrics 1994 ; 93 : 119-26. 2 Current best practice for nebuliser therapy. Thorax 1997 ; 52 (Suppl 2) : 1-106. 3 Henry RL, Robertson CF, Asher I, Cooper DM, Cooper P, Dawson KP, et al. Concensus view. Managment of acute asthma. J Paediatr Child Health 1993 ; 29 : 101-3. 4 Lipworth BJ. Treatment of acute asthma. Lancet 1997 ; 350 (Suppl 2) : 18-23. 5 National Heart, Lung, and Blood Institute. Highlights of the expert panel report 2 : Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Publication N° 97.4051A. Bethesda, MD : National Institutes of Health ; 1997. 6 National Heart, Lung, and Blood institute/World Health Organisation. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Publication N° 95.3659. Bethesda, MD/Geneva, Switzerland : National Institutes of Health ; 1995. 7 Rees J, Price J. [ABC of asthma] Asthma in children : treatment. Br Med J 1995 ; 310 : 1522-7. 8 The British guidelines on asthma management. 1995 review and position statement. Thorax 1997 ; 52 (Suppl 1) : 1-21. 9 Warner JO, Naspitz CK, Cropp GJA. Third international pediatric consensus statement on the management of childhood asthma. Pediatric Pulmonol 1998 ; 25 : 1-17.
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