Fréquence actuelle et implications cliniques de la résistance de Helicobacter pylori aux antibiotiques

FrOquence actuelle et implications cliniques de la rOsistance de Helicobacter pylori aux antibiotiques Youri Glupczynski

Le traitement de l'infection fi H pylori s'est rOv414 difficile a cause de la localisation de la bactOrie dans un site protOg6 (le mucus gastrique) et difficilement accessible aux antibiotiques. La rOsistance bactOrienne aux antibiotiques apparait comme un problOme majeur en clinique et reprOsente une des principales raisons d'Ochecs thOrapeutiques. Une meilleure connaissance de l'Opid4miologie de cette rOsistance est trOs souhaitable et devrait permettre d'amOliorer l'efficacit6 des traitements disponibles. ParallOlement, priorit6 devrait 6galement ~tre donnOe l'am61ioration de la dOtection des souches r6sistantes et/I l'61ucidation des bases molOculaires de la rOsistance.

Laboratoire de microbiologie clinique, h6pital Andre-Vesale (universite Libre de Bruxelles), 706, routede Gozee, B-6110 Montigny-le-Tilleul, Belgique. 216

D

epuis sa dOcouverte par MarsIhall et Warren en 1983 [32], Helicobacter pylori a 6t6 universellement reconnu c o m m e l'agent 6tiologique principal de la gastrite chronique et de l'ulcOre peptique. Les donnOes de la littOrature montrent que l'61imination de la bactOrie p e r m e t la cicatrisation des ulcOres gastriques ou duodOnaux et semble prOvenir la rOcidive ulcOreuse ainsi que ses complications. En 1994, la rOunion amOricaine de consensus du National Institutes of Health a recommand6 de traiter tous les patients porteurs d'un ulcOre gastrique ou duodOnal par une thOrapeutique visant a 6radiquer H pylori de la m u q u e u s e gastrique [39]. Une confOrence de consensus ayant eu lieu trOs rOcemment en France (octobre 1995) aboutissait 6galement h des conclusions similaires [26]. Cependant, aucune indication prOcise sur le choix thOrapeutique n'a 6t0 avancOe par la rOunion amOricaine, et l'6radication d'H pylori reste un problOme complexe et un dOff important dont tOmoigne l'abondance des travaux rOcents sur le sujet. Les trois obstacles majeurs rencontrOs lots des essais d'Oradication de H pylori sont: l'existence prOalable o u le dOveloppement d ' u n e rOsistance bactOrienne aux antibiotiques utilisOs [4, 12, 34], les effets secondaires indOsirables associes h la thOrapeutique ainsi que les problOmes d'observance du patient au traitement prescrit [17, 23]. Dans ce travail nous prOsenterons les donnOes actuelles concernant la nature et la frOquence de la rOsi-

stance aux antibiotiques chez H pylori et les mOcanismes prOsumOs. Nous tenterons 6galement d'apprOcier les consOquences dOfavorables de cette rOsistance sur l'efficacit6 thOrapeutique.

La rOsistance de H pylori aux antibiotiques peut 6tre classOe en diffOrentes catOgories qu'il est important de bien dOfinir au prOalable. La rOsistance naturelle ou intrinsOque correspond h la rOsistance de toutes les souches d ' u n e mOme espOce h u n antibiotique et elle fait partie du patrimoine gOnOtique habituel de l'espOce. Le support de cette rOsistance est habituellement d'origine chromosomique. Chez H pylori, la rOsistance naturelle ne concerne que quelques antibiotiques (vancomycine, sulfamidOs, trimOthoprim, polymyxines, acide nalidixique, cefsulodine). La rOsistance acquise correspond h l'acquisition d ' u n e rOsistance h u n antibiotique par une souche normalement sensible. Cette rOsistance est 6volutive, elle varie au cours d u temps, de la localisation, de l'utilisation des antibiotiques. La rOsistance acquise peut 6tre liOe h l'acquisition de gOnes (sous forme d ' A D N pJasmidique ou de transposon) ou h une mutation chromosomique. En ce qui concerne H pylori, il n'existe actuellement aucun argument en faveur d ' u n e rOsistance h mOdiation plasmidique ou par acquisition de gOnes. [1 semble plutOt que la rOsistance soit liOe h des mutations chromosomiques (cf infra) c o m m e chez

ANNALES DE L'INSTIIUT PASTEUR / actualites (1995)6, 3, 216-223 © Elsevier,Paris

Mycobacterium tuberculosis. C'est pricipalement ce type de r6sistance qui sera envisag6 dans le pr6sent article. Un autre concept de r6sistance particulier a H pylori doit cep e n d a n t 6galement 6tre mentionn6 ; il s'agit de la r6sistance pharmacologique qui rend compte de la r6sistance observ6e in vivo vis-a-vis d'antibiotiques actifs in vitro. Cette r6sistance in vivo r6sulte principalement de l'incapacit6 a obtenir des concentrations suffisantes de l'antibiotique au site de l'infection.

i;;esistance ;x;qu~se i!ux antibiotiques Une r6sistance acquise a 6t6 d~crite pour quatre groupes d'antibiotiques : les nitro-imidazol6s, les macrolides les fluoroquinolones et les rifamycines (tableau 1). La particularit6 de cette r6sistance r6side dans le fait qu'elle concerne l'ensemble des mol6cules au sein d ' u n e famille d'antibiotiques. Par exemple, lorsqu'une souche d ' H pylori est r6sistante au m6tronidazole, elle l'est 6galement vis-a-vis du m6tinidazole. Cela est 6galement vrai pour les autres groupes d'antibiotiques. Ace jour, seules les r6sistances acquises aux nitro-imidazol6s, et dans une moindre mesure, aux macrolides posent un problhme majeur en clinique car elles sont une des principales raisons d'6chec de l'6radication d'H pylori.

Tableau I. R6sistance acquise de Hpylori aux antibiotiques et agents anti-ulc6reux apr6s utilisation en clinique. Agents non inducteurs de rdsistance

Amoxycilline et autres b-lactamines T6tracyclines Nitrofuranto'fne, furazolidone Sels de bismuth Inhiteurs de la pompe ~ proton (omeprazole, lansoprazole)

III R6sistance aux nitro-imidazol6s Le m6tronidazole et les autres compos6s nitro-imidazol6s (tinidazole, ornidazole) sont des m6dicaments cl6s dans le traitement de l'infection H pylori malgr6 leur activite in vitro relativement modeste (valeurs extr6mes des CMI : 0,5-256 mg/1). La bonne efficacit6 clinique de ces produits lorsqu'ils sont administr6s en association avec d'autres antibiotiques et des sels de bismuth ou des agents antis6cr6toires, provient sans doute de leurs propri6t6s pharmacologiques. Le m6tronidazole est s6cr6t6 activement de la muqueuse gastrique vers le mucus oh ils atteint des concentrations 61ev6es et plus uniformes que les autres agents antimicrobiens comme |'ampicilline et l'6rythromycine [48]. Bien que la valeur des CMI soit relativement 61ev6e, l'activit6 antimicrobienne des nitro-imidazol6s sur H pylori est peu influenc6e par des variations de pH entre 5,5 et 8, a la diff6rence de celle de la majorit6 des autres classes d'antibiotiques (eg fluroquinolones, macrolides, ]3-1actamines) [18, 30, 34]. Les agents nitro-imidazol6s ont 6t6 parmi les premiers antibiotiques a 6tre utilis6s dans les traitement d'6radication de H pylori. La r6sistance de la bact6rie aux nitro-imidazol6s d6finie in vitro pour des CMI sup6rieures a 8 mg/1 a 6t6 d6crite pour la premi6re fois en Australie par Goodwin et al [16] puis a 6t6 ensuite rapport6e dans le m o n d e entier. La pr6valence diff6re en fonction du lieu g6ographique avec un

taux de r~sistance d'environ 20% en Am6rique du Nord et en Australie, de 30% en Europe et pouvant atteindre jusqu'h 70-80% en Afrique Centrale et en Am6rique du Sud (tableau [I) [51]. Dans une 6tude multicentrique europ6enne r6alis6e en 1991 et utilisant la m6me m6thodologie (technique du E-test), un taux de r6sistance m o y e n de 27% (n = 122/443) avait 6t6 trouv6 [9]. I1 existait une grande variation entre les pays, allant de 7% pour l'Espagne a 49% pour la Gr6ce. Dans cette 6tude les taux de r6sistance 6taient g6n6ralement plus bas chez les patients originaires de pays d'Europe septentrionale (20,5%) que chez ceux issus de pays d'Europe m6ridionale (33%) ou d'Afrique du Nord (40%). Dans une 6tude r6cente, Batnavala et al [1] observaient 6galement une pr6valence de r6sistance au m6tronidazole largement plus 61ev6e chez des immigr6s originaires du Bangladesh vivant a Londres que chez des sujets autochtones n6s en Angleterre (90% vs 37%). Globalement il semble que la fr6quence de la r6sistance primaire aux nitro-imidazol6s soit fort d6pendante de la fr6quence de l'utilisation de ces compos6s pour le traitement d'autres infections. Ainsi les populations Oil le mdtronidazole est tr6s utilis6 sont g6n6ralement celles oil l'on trouve une proportion 61ev6e de souches r6sistantes. Uutilisation fr6quente des nitro-imidazol6s pour le traitement d'infections gyn6cologiques explique sans doute le taux 61ev6 de r6sistance chez les femmes jeunes et d'age moyen. Dans l'6tude multicentrique euro-

Tableau II. R6sistance primaire de H pylori aux antibiotiques dans diff6rentes populations et r6gions g6ographiques (1989-1994). Antibiotique

Taux moyens de rdsistance

Valeurs extrOmes

M6tronidazole (tinidazole)

30-40%

<10-90%

3-5°/,,

0-10%

A~uents inducteurs de rdsistance

roquinolones (ofloxacine, ciprofloxacine, norfloxacine) Nitro-imidazol6s (m6tronidazole, tinidazole) Macrolides (6rythromvcine, azithromvcine, roxithromycine, claritftromycine) • Clindamycine Rifampicine

Clarithromycine (6rythromycine, roxithromvcine) Ciprofloxacine (ofloxacine, norfloxacine)

ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1995) 6, 3

<1%

Origine population

Europe <10 - >50% Etats-Unis 20-30% Am6rique du sud 30-70% Afrique 70-90% Asie, Pacifique 15- >30% Europe 0-5% (saul France, Belgique> 3 0%) t~tats-Unis 1-10% Europe, t~tats-Unis

217

p6enne [9], le taux de r6sistance 6tait en effet significativement plus 61ev6 chez les femmes jeunes (tranches d'fige entre 20 et 40 ans) en p6riode d'activit6 g6nitale que chez les h o m m e s de m6me ~ge (34,7% vs 23,9%). De m6me, les taux 61ev6s de r6sistance en Afrique Centrale doivent probablement aussi 6tre reli6s avec la fr6quence d'utilisation des nitro-imidazol6s p o u r le traitement de parasitoses intestinales (amibiases, giardiases) dans ces pays. Dans une 6tude r6alis6e en France, Cayla et al [6] notaient une pr6valence de r6sistance de 63% (n = 25/ 40) en cas d'utilisation pr6alable de d6riv6s nitro-imidazol6s contre seulement 24% (n = 5/21) chez les patients sans notion de traitement prdalable par ces d6riv6s. Actuellement, la fr6quence de r6sistance aux d6riv6s nitro-imidazol6s semble a u g m e n t e r progressivement dans plusieurs centres europ6ens avec u n taux passant en France de 20 a 43% sur la p6riode 1990-1993 [6]. Des c o n s t a t a t i o n s identiques sont observ6es en Belgique avec une pr6valence passant de 30% p o u r la p6riode 1989-1991 a 48,3% pour la p6riode 1992-1994 [14]. En r6sum6, la r6sistance primaire semble donc 6tre associ6e a l'administration pr6alable de nitro-imidazol6s, et peut varier de fa~on tr6s importante d ' u n pays a l'autre, ainsi que dans diff6rents groupes au sein d ' u n e population. Tout cela illustre d6s lors la n6cessit6 de surveiller 6troitement l'6pid6miologie de la r6sistance de H pylori aux nitro-imidazol6s. En clinique le d 6 v e l o p p e m e n t d ' u n e r6sistance secondaire au nitro-imidazol6s est habituellement observ6 dans la tr6s grande majorit6 des cas (_>70%) apr6s monoth6rapie par ces compos6s [16, 20]. L o r s q u ' u n nitroimidazol6 est utilis6 en bith6rapie avec un autre agent antibact6rien (antibiotique ou sels de bismuth) p o u r une dur6e suffisante ( 7 jours), le taux de r6sistance acquise diminue h environ 10%. Uadministration d ' u n e triple th6rapie (nitro-imidazol6 plus sels de bismuth plus t6tracycline ou amoxycilline) pend a n t une dur6e minimale de 10 218

jours pr4vient l'apparition de r6sistances secondaires dans virtuellement tous les cas [3, 4, 34, 40]. In vitro, la s61ection de mutants r6sistants aux nitro-imidazol6s p e u t 6tre obtenue trbs facilement au laboratoire chez environ deux tiers des souches sensibles apr6s seulement quelques subcultures dfins u n milieu contenant un gradient de m6tronidazole (les mutants resistants apparaissant a des concentrations sous-inhibitrices) [46]. I1 est th6oriq u e m e n t possible que des conditions similaires soient pr6sentes in vivo au niveau de la m u q u e u s e gastrique en cas d'observance suboptimale des patients au traitement. Apr6s exposition des bact6ries h des concentrations 4 h 8 fois sup6rieures la valeur de la CMI, Haas et al [19] ont obtenus des mutants avec une fr6quence de r6sistance spontan6e de 10 -5 a 10-6). La r6sistance au m6tronidazole persiste de fa~on stable au cours d u temps, tant au laboratoire que in vivo dans la majorit6 des cas [47]. Les m6canismes responsables de la r6sistance de H pylori au m6tronidazole sont complexes et ne sont actuellement que partiellement 61ucid6s. Cederbrant et a! [8] ont montr6 que la sensibilit6 au m6tronidazole 6tait restaur6e par une pr6-exposition des souches r6sistantes en atmosph6re ana6robie p o u r une p6riode d ' u n e dur6e de 2 h 12 heures. Les m6mes auteurs ont propos6 que cette r6sistance r6sulterait d ' u n e diminution de la capacit6 des souches d'H pylori a atteindre dans des conditions microa6rophiles un potentiel r6dox suffisamment bas p o u r permettre la r6duction n6cessaire d u m 6 t r o n i d a z o l e dans sa forme active. D'autres 6tudes ont montr6 une diminution de la p6n6tration d u m6tronidazole au travers de la paroi bact6rienne chez des souches r6sistantes comparativem e n t a celle mesur6e chez des souches sensibles [25, 44]. Enfin, il semblerait 6galement que la voie m6tabolique d'oxydation d u p y r u vate (n6cessaire a la r6duction d u m6tronidazole dans sa forme toxique) soit alt6r6e en microa6robiose

chez les souches r6sistantes au m6tronidazole [21]. [] R6sistance a u x macrolides U6rythromycine et surtout la clarit h r o m y c i n e (6-m6thoxy-6rythromycine) sont des antibiotiques tr6s actifs in vitro sur H pylori (CMI90 = 0,03 mg/1). Cette derni6re mol6cule poss6de de n o m b r e u x avantages sur les anciens macrolides, notamment une meilleure stabilit6 en milieu acide ainsi q u ' u n e excellente diffusion au niveau de la m u q u e u s e gastrique et du mucus [28]. C o m m e p o u r les autres macrolides, l'activit6 in vitro de la clarithromycine est cep e n d a n t largement influenc6e par les variations de p H et les CMI augm e n t e n t d ' e n v i r o n 10 a 30 fois (CMIg0 = 0,5 mg/1) lorsque le p H e s t de 5,5 par rapport aux valeurs mesur6es a p H neutre [30]. In vivo la clarithromycine est le macrolide qui poss6de la meilleure activit6 vis-avis d ' H pylori, avec un taux d'6radication en monoth6rapie p o u v a n t atteindre jusqu'h 54% (n = 7/13) apr6s utilisation d ' u n e posologie de 4 x 500 m g p e n d a n t 2 semaines [41]. Cette 6tude a pr6cipit6 u n regain d'int6r6t p o u r les macrolides qui sont actuellement largement utilis6s en association avec les inhibiteurs de la p o m p e h proton (omeprazole, lansoprazole) dans le traitement des infections a H pylori [5, 15, 28]. La r6sistance primaire d'Hpylori vis-a-vis de la clarithromycine a 6t6 rapport6e dans diff6rents pays [50] mais elle est moins bien document6e que p o u r les d6riv6s nitro-imidazol6s en raison de sa pr6valence nettement plus basse. Lorsqu'elle est pr6sente, la r6sistance a l'un des macrolides est toujours crois6e avec les autres compos6s du groupe [12]. Aux t~tats-Unis, une 6tude limit6e portant sur 42 souches d'Hpyl0ri isol6es avant traitement montrait u n taux de r6sistance primaire de 12% [41]. En Europe, le taux de r6sistance primaire m o y e n est d'environ 2-3% avec des valeurs comprises entre 0 et 5% [10, 28, 43, 52]. Cette pr6valence est cependant plus 61ev6e dans certains pays tels la

ANNALES DE L'INSTITUTPASTEUR / actualit6s (1995)6, 3

France et la Belgique oh elle atteint 10% [6, 14, 33]. Dans une 6tude effectu6e en Belgique, la pr6valence est pass6e de 1,7% p o u r la p6riode 1989-1991 h 15,5% p o u r la p6riode 1992-1994 [14]. La pr6valence plus 61ev6e de la r6sistance primaire aux macrolides en France et en Belgique p o u r r a i t s'expliquer par l'usage plus fr6quent de cette classe d'antibiotiques p o u r le traitement d'infections respiratoires (ORL ou pulmonaires) dans la communaut6. I1 semblerait par ailleurs qu'elle augm e n t e de mani6re parall61e a la c o n s o m m a t i o n nationale des macrolides [6, 14, 33]. Le d6veloppement d ' u n e r6sistance secondaire aux macrolides a 6t6 rapport6 initialement ~ la suite d'6checs th6rapeutiques apr6s monoth6rapie avec l'azithromycine, la roxithromycine, la clarithromycine et la clindamycine [12, 13]. Cette r6sistance est cependant 6galement fortement associ6e aux 6checs d'6radication apr6s bi- ou trith6rapie. En fonction des diff6rentes 6tudes, le taux de r6sistance acquise aux macrolides variait entre 20% et plus de 65% apr6s 6chec th6rapeutique par des associations comportant de la clarithromycine [5, 33, 52]. Celle-ci survenait plus souvent apr6s l'association om~prazole-clarithromycine en raison d ' u n e moins bonne efficacit6 que les trith6rapies (om6prazole-clarithromycine plus amoxycilline) sur l'infection ~ H pylori [7]. I1 n'existe que tr6s peu de donn6es concernant la r6sistance acquise h la clindamycine. Darts une 6tude am6ricaine fond6e sur u n r6gime th6rapeutique associant de la clindamycine et du sous-salicylate de bismuth, les auteurs rapportaient une r6sistance secondaire h la clindamycine apr6s 6chec d'6radication chez un patient sur quatre [50]. In vitro, la s61ection des mutants de H pylori r6sistants aux macrolides a 6t6 observ6e, mais a une fr6quence nettementplusbasse (210- 5 h 3,510- 8 ) que p o u r les nitro-imidazol6s [19]. Le m6canisme de r6sistance aux macrolides chez H pylori a 6t6 6tudi6 r6cemment par Versalovic et al [49]. Ces auteurs ont identifi6 deux mutations ponctuelles A-G dans une

partie conserv6e du g6ne c o d a n t p o u r I'ARN ribosomal 23S ; ces mutations 6taient identiques et syst6m a t i q u e m e n t retrouv6es au niveau de toutes les souches r6sistantes h la clarithromycine mais pas chez les souches sensibles. Les r6sultats de cette 6tude sugg6rent donc que des m u t a t i o n s ponctuelles modifieraient la cible ribosomale et diminueraient ainsi l'interaction entre la clarithromycine et I'ARN ribosomal 23S, avec c o m m e cons6quence la survie de clones mutants de H pylori r6sistants h la clarithromycine.

monoth6rapie [11]. D'autres observations similaires ont ensuite 6t6 rapport6es avec la ciprofloxacine [451 et avec la norfloxacine [37]. Une r6sistance secondaire aux fluoroq u i n o l o n e s apparaissait dans 70100% des cas apr6s 6chec th6rapeutique en monoth6rapie (CMI de la souche isol6e apr6s traitement augment6e de 16-64 lois par rapport a la valeur initiale avant traitement). La r6sistance ~ l'une des quinolones 6tait toujours crois6e avec les autres compos6s d u groupe et pr6sentait un caracthre stable tant in vitlv que

in vivo. [] R6sistance aux fluoroquinolones La p l u p a r t des fluoroquinolones ont une activit6 in vitro mod6r6e ou bonne sur H pylori. La ciprofloxacine et la sparfloxacine sont les plus actives (CMIg0 = 0,25-0,5 mg/1) tandis que les autres compos6s ont 6t6 trouv6s en g6n6ral moins actifs (CMIg0 = 2-16 mg/1). La ciprofloxacine s'accumule dans le mucus et dans la m u q u e u s e gastrique oth les concentrations locales exc6dent largement la valeur de la CMI90[31]. C o m m e les macrolides, l'activit6 des quinolones est influenc6e par le p H du milieu ; celle-ci diminue de fa~on significative (augmentation d'environ 10 fois des valeurs de la CMI) lorsque le p H dimihue de 7,5 a 5,5 [18, 30]. I1 n'existe que tr6s peu de donn6es pr6cises concernant la fr6quence de la r6sistance aux fluoroquinolones chez H pylori. Globalement, des taux tr6s faibles de r6sistance primaire ont 6t6 trouv6s (1%) dans tous les pays o6 des 6tudes de sensibilit6 ont 6t6 r6alis6es [51]. Cependant, compte tenu de l'utilisation croissante des fluoroquinolones p o u r le traitement de n o m b r e u s e s infections communautaires, il n'est pas exclu de penser q u ' u n e fr6quence accrue de la r6sistance primaire de H pylori ~ cette classe d'antibiotiques pourrait se produire a l'avenir. L'apparition d ' u n e r6sistance secondaire aux fluoroquinolones a 6t6 signal6e tr~s r a p i d e m e n t d~s 1987, lors des premiers essais cliniques d'6radication par ofloxacine en

A N N A L E S DE L'INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1995) 6, 3

La s61ection de mutants r6sistants la ciprofloxacine a 6t6 trouv6e in vitro ~ une fr6quence nettement plus ~ 9 basse (10 -~ ~ 10- ) que celle observ6e avec les macrolides (10 -5 ~ 10 -8) ou avec les mtro-lmldazoles (10 ~ a 10 6) [19]. Une 6tude r6cente a permis de montrer que la r6sistance ~ la ciprofloxacine chez H pylori 6tait associ6e ~ quatre types de mutations ponctuelles entrainant une substitution simple ou double d'acides amin6s au niveau du gbne chromosomique ~yrA [38]. Par ailleurs, cette m6me 6tude montrait que des souches d ' H pylori sensibles h la ciprofloxacine pouvaient 6tre transform6es en souches r6sistantes en utilisant les fragments amplifi6s par PCR des souches r6sistantes c o m m e d o n n e u r d'ADN. I1 semble que les fluoroquinolones n'aient actuellement aucune place dans le traitement des infections Hpylori et la r6sistance d'Hpylori vis-5-vis de ce groupe d'antibiotique n'a dGs lors que tr6s peu de cons6quences cliniques en pratique.

I R6sistance aux rifamycines Deux substances ont fair l'objet d'etudes dans cette classe d'antibiotique : la rifampicine et la rifaximine. La rifaximine est un antibiotique non absorbable, p o u r v u d ' u n e bonne activit6 in vitro sur H pylori (CMIg0 4 m g / l ) [35] et qui presente un int6r6t potentiel dans le traitement des infections ~ H pylori en tant qu'agent actif par voie topique [36]. Aucune r6sistance primaire de H pylori n'a jamais 6t6 rapport6e vis219

a-vis des rifamycines, et cela refl6te probablement la fr6quence d'utilisation limit6e de ces antibiotiques dans la population g6n6rale. Une r6sistance secondaire a cependant 6t6 observ6e par Hirschl et al [201 chez trois patients sur huit trait6s par rifampicine en monothdrapie. On ne dispose d'aucune donn6e en ce qui concerne le m6canisme de r6sistance ; il est cependant probable que comme chez Mycobacterium tuberculosis, celle ci r6sulterait de la mutation de g6nes chromosomiques codant pour I'ARN polym6rase. Comme pour les fluoroquinolones, la r6sistance a la rifampicine n'entraine aucune cons6quence clinique, compte tenu de son absence d'indication th6rapeutique dans les infections ~ H pylori.

santes d'antibiotiques actifs au site de l'infection [31, 48]. Les propri6t6s pharmacologiques requises pour qu'un agent soit actif in vivo sur H pylori sont : une activit6 antimicrobienne stable a diff6rents pH, une activit6 bact6ricide puissante et rapide, une bonne diffusion dans le mucus gastrique, une p6n6tration intracellulaire et une distribution homog6ne permettant l'obtention de concentrations suffisantes dans les diff6rentes parties de l'estomac (fundus, corps et antre gastrique). Actuellement, il n'existe aucune mol6cule id6ale qui poss6de l'ensemble de ces caract6ristiques. Cela explique aussi la n6cessit6 de devoir recourir a des associations d'au moins deux antibiotiques pour traiter efficacement l'infection a H pylori.

H Autres classes d'antibiotiques

Implications cim~u'.~es de la resistance bactem!,,,,

Aucune r6sistance n'a jamais 6t6 rapport6e vis-a-vis des [3-1actamines (a l'exception d'une souche unique d'H pylori pr6sum6e r6sistante a la cefixime, sans qu'aucun d6tail ne soit mentionn6 dans la publication [29]), des aminoglycosides, des nitrofuranes, des t6tracyclines, des sels de bismuth et de l'om6prazole (tableau I) [34]. Quelques souches de rnoindre sensibilit6 l'amoxycilline (CMI = 0,120,25 mg/1) ont 6t6 occasionnellement rapport6es, mais elles n'ont cependant pas fait l'objet d'une analyse approfondie (F M6graud, communication personnelle). ;b • ,

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En d6pit d'une excellente activit6 in vitro, la majorit6 des antibiotiques 6valu6s se sont av6r6s inactifs (en monoth6rapie) en clinique pour l'6radication de H pylori. 11est maintenant bien clair que l'un des probl6mes th6rapeutiques majeurs de l'infection a H pylori (hormis la r6sistance bact6rienne concernant exclusivement les antibiotiques discut6s ci-avant) est li6 a la situation unique de ce microorganisme dans une niche 6cologique prot6g6e (le mucus gastrique) e t ~ la difficult6 qu'il y a h obtenir des concentrations suffi220

La r6sistance bact6rienne constitue un facteur d'importance primor-

diale dans les 6checs des traitements d'eradication de H pylori. Comme pour toute autre pathologie infectieuse oh la r6sistance microbienne peut jouer un r61e, il est n6cessaire de pratiquer une culture et de tester la sensibilit6 aux agents antibact6riens avant tout traitement utilisant des antibiotiques pouvant induire des d6veloppements de r6sistance (nitro-imidazol6s, macrolides). Cependant, il n'est probablement pas n6cessaire de tester s y s t 6 m a t i q u e m e n t la sensibilit6 avant traitement antibiotique lorsque la pr6valence de la r6sistance au m6tronidazole e t / o u a la clarithromycine est faible (<10 % pour le m6tronidazole, <5% pour la clarithromycine). I1 est en revanche hautement recommand6 d'effectuer une culture en cas d'6chec d'6radication, afin de d6terminer si la souche infectante a acquis une r6sistance aux antibiotiques. Dans les situations cliniques o6 une culture ne peut 6tre prati-

Tableau III. Impact de la r6sistance aux nitro-imidazol6s sur l'efficacit6 des traitements antibiotiques d'6radication. Premier auteur (paws, annde) Bith~rapie

Traitement

Eradication (Mdtro- S)

Eradicatfon (M~tro-R)

20/22 (91%)

1/5 (20%)

28/41 (68%)

0/13

34/36 (94%) (81,6%)

3/12 (25%) (16,7%)

30/50 (60%) 17/37 (46%)

0/15 0/12

CBS-amox-m6tro 10 j

29/30 (97%)

17/27 (63%)

CBS-tetra-m6tro 7 j

47/49 (96%)

11/29 (38%)

CBS-amox-m6tro 14j

19/21 (90%) (91%)

6/19 (31,6%) (63%)

34/43 (83%)

2/12 (16,6%)

44/46 (95%)

2/5 (40%)

34 / 34 (100%)

11 / 23 (47,8%)

G o o d w i n - Australie (1988) CBS-tini 10j Burette - Belgique (1992) amox-tini 8 j De Cross - l~tats-Unis Amox-m6tro 10 j (1993) BSS-m6tro 10 j

Triple thfrapie avec bismuth < 7 j Burette (1992)

- Belgique CBS-amox-tini4j CBS-tetra-tini 4 j

Triple th~rapie avec bismuth > 7 j Burette (1992) Noach (1993) Bell (1992) Rautelin (1992) Lian (1993)

- Belgique -

Pays-Bas Angleterre - Finlande CBS-amox-m6tro 14 j Australie CBS-tetra-m6tro 14 j

Triple th&apie avec antis~cr~toires Lamouliatte - France (1992) Ome-amox-m6tro 14j Hentschel - Autriche (1993) Rani-amox-m6tro 12j Buckley - Irlande (1995) Ome-clari-m6tro 7 j_

CBS : sous-citrate colloidal d e b i s m u t h ; BSS : sous-salicylate de b i s m u t h ; m6tro : m6tronidazole ; tini : tinidazole ; arnox : amoxycilline ; rani : ranitidine ; ome : omeprazole ; S = sensible ; R = r6sistant.

ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1995) 6, 3

qu6e, il est possible d ' a d o p t e r une attitude probabiliste qui tient compte de la connaissance de l'6pid6miologie r6gionale de la r6sistance aux antibiotiques (eg les nitroimidazol6s ne d e v r a i e n t pas 6tre utilis6s chez les patients immigr6s vivant en Europe, chez les femmes jeunes...). U i m p a c t d6favorable de la r6sistance bact6rienne sur l'efficacit6 th6rapeutique a surtout 6t6 bien document6 avec les nitro-imidazol6s (tableau llI). Les taux d'6radication obtenus avec les bith6rapies sont tr6s bas lorsque la souche est r6sistante au m6tronidazole (0-25%), mais sont en revanche tr6s satisfaisants lorsque les souches sont sensibles au m6tronidazole. Les taux d'6radication obtenus en utilisant des triples th6rapies standard (associant un sel de bismuth plus un nitro-imidazol6 et de l'amoxycilline ou de la t6tracycline) d ' u n e dur6e sup6rieure ~ 7 jours sont g6n6ralement sup6rieurs ~ 90% en cas de souches sensibles et de l'ordre de 30-60% en cas de souches r6sistantes [3, 4, 27, 40, 42] (tableau III). C o m m e p o u r les monoth6rapies, une r6sistance secondaire au m6tronidazole est quasiment toujours retrouv6e en cas d'6chec d'6radication par les bi- ou par les trith6rapies [4, 42]. C o m m e d6ja mentionnO ant6rieurement, la pr6valence de la rOsistance d ' H pylori vis-h-vis de la clarithromycine est globalement nettement plus faible que p o u r le mOtronidazole. Par cons6quent, il n'existe que tr6s peu de donn6es dans la litt6rature c o n c e r n a n t l'6radication de souches r6sistantes ~ la clarithromycine, aucune s6rie sp6cifiquement consacr6e a ce type de souches n'ayant fait l'objet d ' u n e publication. Les rares informations actuellement disponibles semblent cependant faire 6tat de taux tr6s bas d'6radication p o u r les mono- et p o u r les bith6rapies en cas de r6sistance la clarithromycine (tableau IV). De nouvelles trith6rapies utilisant un antis6cr6toire et deux antibiotiques ( c l a r i t h r o m y c i n e p l u s nitroimidazol6 ou amoxycilline) administr6s pendant seulement une semaine ont 6t6 6valu6es r6cemment

Tableau IV. Impact de la r6sistance aux macrolides sur l'efficacit6 des traitements antibiotiques d'6radication. Premier auteur (pays, ann&) Monoth&apie

Traitement

Peterson - Etats-Unis Clari 14j (1992)

Eradication (Mdtro-S)

Eradication (Mdtro-R)

13/37 (35,1%)

1 / 4 (25%)

10/16 (62,5%)

0/2

Bithdrapie Burette (1992)

-

Belgique Orne-clari 14j

Triple thdrapie ?~faible posologie " avec antisOcrOtoires Cayla - F r a n c e (1995) Ome-clari+_ a m o x 14j 77/93 (82,8%) 3/10 (30%) Burette - Belgique (1995) Ome-clari-amox 12 j 30/34 (88%) 1 / 2 (50%) Buckley Irlande (1995) Ome-clari-m6tro 7j 45/55 (81,8%) 0/2 Clari : clarithromycine ; m6tro : m6tronidazole ; a m o x : amoxycilline ; o m e : o m e p r a z o l e ; S = sensible ; R = r6sistant.

et se sont r6v616es tr6s efficaces avec des taux de succ6s d'6radicatioln constamment sup6rieurs a 90% [2, 15, 24]. Les r6sultats d'6radication n'ont cependant pas 6t6 analys6s en fonction d u status de sensibilit6/r6sistance des souches aux macrolides (et aux nitro-imidazoles) avant traitement. En outre, il se pourrait que la plupart des 6tudes ayant utilis6 les n o u v e a u x sch6mas de trith6rapie aient 6t6 r6alis6es dans des populations a faible pr6valence de r6sistance aux nitro-imidazol6s et aux macrolides. Bien que l'on ne connaisse pas encore exactement aujourd'hui l'impact r6el des r6sistances bact6riennes sur l'efficacit6 de ces nouvelles trith6rapies, il semble d'apr6s les r6sultats pr61iminaires de trois 6tudes ind6pendantes que les taux m o y e n s d'6radication seraient de l'ordre de 30-50% seulement en cas de r6sistance pr6alable ~ la clarithromycine (tableau IV). En cas d'6chec d'6radication par ces traitemerits, une r6sistance acquise aux macrolides est par ailleurs observ6e dans environ deux tiers des cas [7, 52]. Au v u de l'ensemble des r6sultats des 6tudes cliniques publi6es, on peut proposer quelques r6gles simples afin de limiter le d6veloppement de la r6sistance aux antibiotiques : dans t o u s l e s cas on recomm e n d e r a la prescription d ' u n e combinaison de deux antibiotiques afin de minimiser les risques de d6-

A N N A L E S DE L'INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1995) 6, 3

v e l o p p e m e n t d ' u n e r6sistance secondaire (r6sistance post-th6rapeutique). Dans le m6me but, il est 6galement h a u t e m e n t souhaitable d'6viter les traitements trop courts (moins de 7 jours) ou les posologies trop faibles. Enfin, des traitements prolong6s trop longtemps (14 j) ou des r6gimes trop complexes (plus de deux prises par jour) devraient 6galement 6tre 6vit6s car ils p e u v e n t entrainer une augmentation des eflets secondaires ind6sirables et une diminution d'observance des patients.

La r6sistance acquise aux antibiotiques chez H pylori reste actuellem e n t limit6e h u n petit h o m b r e d'antibiotiques (nitro-imidazol6s, macrolides, fluoroquinolones, rifamycines). Seule la r6sistance aux nitro-imidazol6s constitue h l'heure actuelle un r6el probl6me th6rapeutique de l'infection ~ H pylori, compte tenu des taux de pr6valence fort 61ev6s dans de n o m b r e u x pays. Les bases mol6culaires de la r6sistance vis-h-vis des diff6rents antibiotiques sont encore fort mal connues. I1 est probable que les m6canismes de r6sistance rencontr6s chez H pylori concernent exclusivement des mutations au niveau du chromosome. La s61ection de mutants r6sistants aux nitro-imidazo16s, aux macrolides et aux fluoroquinolones a 6t6 obtenue in vitro au 221

l a b o r a t o i r e a p r 6 s e x p o s i t i o n s r6p6t6es ~ d e s c o n c e n t r a t i o n s s o u s - i n h i b i t r i c e s et p r o g r e s s i v e m e n t croiss a n t e s d e ces d i f f 6 r e n t s a n t i b i o t i ques. Bien q u e d e s p l a s m i d e s a i e n t 6t6 f r 6 q u e m m e n t t r o u v 6 s c h e z H pyIori, il n e s e m b l e e x i s t e r a u c u n e corr61ation e n t r e l e u r p r 6 s e n c e et la r6s i s t a n c e a u m 6 t r o n i d a z o l e o u h la c l a r i t h r o m y c i n e [22]. A u c u n e r 6 s i s t a n c e n ' a 6t6 d6crite ce j o u r v i s - a - v i s d e s ]~-lactamines et en particulier de l'amoxycilline qui constitue un des antibiotiques de c h o i x d a n s le t r a i t e m e n t d e l'infect i o n ~ H pylori. I1 p a r a l t c e p e n d a n t n6cessaire d e c o n t i n u e r h surveiller r6guli6rement la sensibilit6 d ' H pylori a u x a n t i b i o t i q u e s (eg a n n u e l l e m e n t ) d a n s u n o u p l u s i e u r s c e n t r e s a l'6c h e l o n n a t i o n a l (et i d 6 a l e m e n t 6galement r6gional) afin de suivre l ' 6 v o l u t i o n d e la r 6 s i s t a n c e a u m 6 t r o n i d a z o l e et a u x m a c r o l i d e s et 6ventuellement pour d6tecter des nouvelles r6sistances vis-a-vis d'autres classes a n t i b i o t i q u e s . Parall61em e n t , p r i o r i t 6 d o l t 6 g a l e m e n t 6tre d o n n 6 e h l ' a m 6 1 i o r a t i o n d e la d6tect i o n d e s s o u c h e s r 6 s i s t a n t e s et l'61ucidation des bases mol6culaires d e la r6sistance.

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