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Gaucher disease and chitotriosidase
Available online at www.sciencedirect.com
SCIBNCE~DIRECT"
ELSEVIER
revue de mfidecine interne
La revue de m6decine interne 27 (2006) $26-$29 www.elsevier.com/locate/revmed
Maladie de Gaucher et chitotriosidase Gaucher disease and chitotriosidase N. Guffon* Service des maladies mdtaboliques, hOpital E,douard-Herriot, 5, place d'Arsonval, 69470 Lyon cedex 03, France
R6sum6 L'dvolution de la chitotriosidase a 6t6 6tudide chez 4 patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 en cours de traitement ou lors de modifications de dose ou de fr6quence d' administration. Elle se r6v~le atre un bon marqueur de l'6volution de la maladie avant et en cours de traitement. Chez les4 patients traitds par enzymoth6rapie, l'augmentation de la chitotriosidase avant traitement puis sa diminution rapide et persistante apr~s l'initiation du traitement suit fidblement l'efficacit6 de ce dernier. Lors des diminutions de doses, l'activit6 de la chitotriosidase permet de contr61er la persistance de 1' efficacit6 du traitement et de d6tecter prdcocement une posologie insuffisante ou une mauvaise observance thdrapeutique avant m~me les complications cliniques. Lots des interruptions de traitement, pour une grossesse par exemple, son dosage permet d'envisager rapidement une reprise du traitement le cas 6ch6ant. C'est pourquoi il est int6ressant de doser ce marqueur avant toute mise sous traitement et de suivre rdgulibrement l'6volution de sa concentration, notamment en cas de modification ou d'espacement des doses. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits rdservds. Abstract The course of chitotriosidase levels was studied in 4 patients with type 1 Gaucher disease during treatment or during modifications to dosage or the frequency of administration. It proved to be a good marker of disease progression, before and during treatment. In the 4 patients treated by enzyme therapy, an increase in chitotriosidase levels before treatment and then its rapid and persistent decrease after treatment initiation closely followed the efficacy of the latter. When doses were reduced, the activity of chitotriosidase made it possible to check on the persisting efficacy of treatment and to detect at an early stage any insufficient dosage or poor compliance with treatment before any clinical complications arose. During any discontinuation of treatment (e.g. for pregnancy), its assay made it possible to plan a rapid resumption of treatment if necessary. For this reason, it is useful to assay this marker before initiating any treatment, and to regularly monitor changes in its levels and concentration, notably in the event of a dosage change or increase in the interval between intakes. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits r6servds. Mots clds : Chitotriosidase ; Traitement enzymatique substitutif Keywords: Chitotriosidase; Enzyme replacement therapy
1. O b s e r v a t i o n n ° 1 La premibre o b s e r v a t i o n c o n c e r n e un j e u n e garcon n6 en 1992, issu de parents turcs c o u s i n s g e r m a i n s [1]. L e diagnostic de m a l a d i e de G a u c h e r a 6t6 c o n f i r m 6 h l'fige de
* Correspondance. Adresse e-mail : [email protected]
(Nathalie Guffon).
© 2006 Elsevier SAS. Tous droits r6serv6s.
deux ans et d e m i sur une hdpatospldnom6ga!ig.et-une thrombop6nie mod6r6e. A cette 6poque, l'enfffnt ne souffre pas de douleurs osseuses. L ' 6 t u d e g 6 n o t y p i q u e m o n t r e q u ' i l poss~de une m u t a t i o n qui le protege contre une atteinte neurologique. C o m m e il ne m o n t r e pas de signe clinique n6cessirant une raise sous traitement rapide, l ' e n f a n t est, dans un p r e m i e r temps, surveill6. L o t s de la grossesse suivante de sa maman, une greffe de cordon est 6voqu6e. A six ans, le petit garcon n ' a toujours pas de douleur osseuse, et m~ne une vie pratiquement normale. I1 est scolaris6 n o r m a l e m e n t et pr6-
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sente seulement une thrombop6nie et une h6patosp16nomdgalie. A 1' age de six ans et demi, une asthdnie et des douleurs osseuses mod6r6es commencent ~ apparaitre. A sept ans et demi, la maladie s'aggrave : l'enfant prdsente une thrombop6nie et une asthdnie de plus en plus importantes, qui l'emp~chent de suivre normalement l'6cole. I1 souffre d'dpistaxis tr~s fr6quentes, de gingivorragies quotidiennes, l'examen retrouve une spldnom6galie homog~ne mais tr~s importante, qui descend jusqu'au niveau de la fosse iliaque. L'hdpatom6galie est beaucoup plus moddrde. Le brian osseux avant traitement rdv~le des douleurs, essentiellement ~tl'effort, particuli~rement localis6es au niveau des hanches et un infl6chissement de la croissance staturoponddrale, les radiographies standard retrouvent seulement des 61argissements en forme d'Erlenmeyer. L'absorptiom6trie, qui n'6tait pas cot6e en Z-score, ddvoile une densit6 mindrale inf6rieure ~ environ 17 % de la normale. L'enzymoth6rapie est initide ~ la dose classique de 60 unit6s/kg toutes les deux semaines. Le traitement s'est avdr6 tr~s efficace, puisque cet enfant m~ne actuellement une vie normale. Son poids et sa rate sont normaux, ses plaquettes sanguines sont h 159 000, il ne prdsente plus de douleur osseuse et a repris une croissance staturale dans la moyenne mais il conserve un d6ficit min6ral osseux. Avant la mise au traitement, deux dosages de la chitotriosidase sont effectuds pour ce patient. L'activit6 mesur6e est trbs 61ev6e (jusqu'h 8 808 nkat/1). Une fois le traitement initial, la diminution de la chitotriosidase est rapide (700 aprbs trois ann6es de traitement) et continue ~ diminuer. Compte tenu de son 6volution clinique satisfaisante, la posologie n'a pas 6t6 adapt6e ~ sa prise de poids et est restde ~ la dose de 45 unit6s/kg tousles 15 jours. A cette dose, l'6volution clinique et biochimique reste satisfaisante,
2. O b s e r v a t i o n
n°2
La deuxibme observation concerne une patiente adulte nde en 1948. Le diagnostic de la maladie de Gaucher a 6t6 tr~s tardif, ~ 1' age de 51 ans. Darts les antdcddents, on note pendant l'enfance des problbmes digestifs, de nombreux 6pisodes d'6pistaxis et des ecchymoses trbs fr6quentes. Jeune adulte, elle prdsente une pigmentation cutan6e anormale. Puis, elle pr6sente de nombreuses fausses couches entre les dixi~me et douzi~me semaines d'am6norrhde qui conduisent ~ des bilans importants sans qu'aucune 6tiologie soit retrouvde. Elle r6ussit cependant h mener trois grossesses ~ terme. Au cours de la premiere grossesse h terme, la d6couverte d'une h6patomdgalie et d'une an6mie a n6cessit6 des transfusions. La/premibre crise de douleurs osseuses est survenue ~ l'gge de32 ans, aprbs une fracture lots d'un traumatisme mod6r6/Cette crise prolong6e a fait suspecter une algodystrophie.,Par ailleurs, elle se plaint depuis l'~ge de 48 ans de douleurs invalidantes des hanches qui l ' o n t conduite ~ l'alitement. Ces douleurs de la hanche ont mend diff6rentes hypothbses de diagnostic et ~ plusieurs traite-
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merits inefficaces pour finalement aboutir au diagnostic d'ostdon6crose de la t~te f6morale droite et ~ la mise en place d'une proth~se. Lots du bilan pr6op6ratoire, une thrombopdnie importante ~ 48 000 plaquettes et une andmie sont d6couvertes, pour lesquelles la patiente devra atre transfus6e en p6riode prdopdratoire. Suite ~ cette chirurgie, une h6patospl6nom6galie est mise en 6vidence, et un mydlogramme est effectu6 darts l'hypoth~se d'une maladie maligne. Finalement, le my61ogramme r6v~le des cellules de Gaucher et le diagnostic de maladie de Gaucher est confirm6 : une activit6 enzymatique basse et la pr6sence de la mutation neuroprotectrice. Avant la raise en route du traitement, le bilan effectual met en 6vidence des nodules au niveau spl6nique, visibles ~ l'6chographie, mais pas au niveau h6patique. I1 donne aussi des informations sur son atteinte osseuse avec l'existence d'une ost6oporose. La patiente est alors raise sous traitement enzymatique substitutif compldt6 par un apport de calcium et de vitamine D, en raison des taux plasmatiques faibles et d'un faible apport calcique dans l'alimentation. Le traitement corrige rapidemerit les troubles h6matologiques, fait disparaitre l'h6patospldnomdgalie, mais deux nodules spl6niques persistent et la patiente ressent encore par p6riodes des douleurs osseuses fluctuantes. Elle n ' a pas fait de nouvel infarctus osseux, mais son ostdoporose persiste avec, au dernier contr61e, un Z-score de -1,44. Un traitement par biphosphonates lui a 6t6 prescrit, mais elle l'a mal support& Elle garde une asth6nie fluctuante eta d6velopp6 des acouphbnes, pour lesquels elle est trait6e. Son traitement enzymatique substitutif initi6 ~ la dose de 60 UI/kg tousles 15 jours g la suite du diagnostic, avec une bonne r6ponse des marqueurs biochimiques, a 6t6 poursuivi pendant quatre ans ~t cette dose. Deux dosages de la chitotriosidase ont 6t6 effectu6s avant la mise en route du traitement. Sous traitement, la chitotriosidase a rapidement diminu6, tandis que le taux de plaquettes augmentait. Quant l'enzyme de conversion, elle s'est 6galement normalis6e au cours des mois suivant l'initiation du traitement. La patiente est pass6e depuis un an ~tla dose de 60 UINg toutes les trois semaines, sans modification sur le plan clinique lors de la derni~re 6valuation, ni aggravation sur le plan biologique, la chitotriosidase poursuivant sa baisse.
3. O b s e r v a t i o n
n°3
Le troisi~me patient est n6 en 1983. Sa maladie de Gaucher a 6t6 ddcouverte ~ l'~ge de deux ans, en 1985, apr~s le bilan d'une h6patosp16nom6galie. Lui aussi poss~de la mutation protectrice sur le plan neurologique. Des essais de greffes de cellules de foie foetal, qui n'ont pas amdlior6 sa maladie, ont 6t6 effectu6s. Puis, entre 1988 et 1992, le patient pr6sente trois 6pisodes de crise douloureuse, associds h de la fibvre. Avant l'initiation du traitement, le bilan effectual montre une asth6nie permanente, un retard de croissance staturale de -1,5 DS, des 6pistaxis toutes les semaines, des douleurs abdominales mod6r6es, une
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spldnomdgalie tr~s importante de la fosse iliaque gauche, descendant ~ la fosse iliaque droite et croisant au niveau gauche, ainsi qu'un hyperspl6nisme. En revanche, h l'6chographie, aucun nodule n'est mis en 6vidence. Le bilan radiologique retrouve des zones hypodenses un peu kystiques au niveau de l'extr6mit6 inf6rieure de la diaphyse f6morale gauche. Son traitement est initi6 en 1993, avec la prescription d'une glucosylc6ramidase purifide h la dose de 60 UI/kg, puis poursuivi en 1996, avec une glucosylc6ramidase recombinante. Le premier dosage de la chitotriosidase n'a malheureusement 6t6 effectu6 qu'en 1997, aprbs cinq ans de traitemerit. Comme cet enfant allait tr~s bien cliniquement (il ne prdsentait plus ni hdpatospldnomdgalie, ni douleur osseuse) les doses d'enzyme n'ont pas 6t6 adapt6es ~tsa prise de poids et les perfusions ont 6t6 espac6es pour des raisons familiales. C'est pourquoi, au moment du premier dosage de chitotriosidase, l'enfant reqoit un traitement ~ 30 UI/kg toutes les trois semaines. La posologie atteindra, avec la prise de po!ds, 27 UI/kg toutes les trois semaines. Cependant, aucun d6but pubertaire n'est constat6 ~ 15 ans et sa courbe staturale se casse, passant de -1 DS ~t -2, puis -2,5 DS. Parallblement, une augmentation de 1' activit6 chitotriosidase 6tait aussi observ6e. C'est pourquoi une augmentation des doses lui a 6t6 propos6e, ~ 60 UI/kg toutes les trois semaines dans un premier temps. Comme la r6ponse ~t cette nouvelle dose n'6tait que partielle, la fr6quence du traitement est alors augment6e, passant hun rythme d'une perfusion toutes les deux semaines. L'6volution ultdrieure est alors marqu6e par une reprise de la croissance staturale et 16 d6marrage de la pubertal. Aujourd'hui, ce patient est un jeune homme de 21 ans qui mesure 1,76 m&res et p~se 63 kilos et qui m6ne une vie tout fait normale. I1 ne veut surtout plus qu'on lui espace ses perfusions. N6anmoins, comme il a grandi et pris du poids, il est maintenant ~ 45 UI/kg toutes les deux semaines et l'6volution des marqueurs biochimiques est excellente.
4. O b s e r v a t i o n n ° 4
La dernibre patiente, nde en 1968, a aussi 6t6 diagnostiqu6e ~ l'~ge adulte. Depuis l'enfance, elle prdsente des hdmatomes, des 6pistaxis, etune pigmentation du visage et des membres, apparue ~t l'gge de 20 ans. Le diagnostic de maladie de Gaucher a 6t6 6tabli ~ 23 arts, aprbs la mise en 6vidence de cellules de Gaucher sur le my61ogramme rdalis6 devant une thrombop6nie et une spl6nom6galie. Cette patiente possbde, elle aussi, la mutation N370S ?al'6tat h6t6rozygote. Dans un premier temps, cette personne a commenc6 par arr~ter toutes ses activit6s extraprofessionnelles puis elle a r6duit son temps de travail et lorsqu'elle se pr6sente ~ sa premiere Visite en 1998, elle est m6re d'une petite fille de 11 mois dont elle a beaucoup de real ~ s'occuper et n'est plus capable d'assurer l'entretien de sa maison. Elle pr6sente des gingivorragies, des 6pistaxis et une asthdnie invalidante. Elle se plaint de douleurs mod6r6es de l'hypo-
condre gauche. L'examen clinique retrouve une sp16nomdgalie mod6r6e cliniquement ~ 5 cm sur le rebord costal mais un foie normal. Elle se plaint de douleurs diffuses au niveau des hanches et des douleurs lombaires mais n ' a encore jamais fait de grosse crise douloureuse. Ces douleurs la conduisent ~ r6duire progressivement son p6rim6tre de marche. Le bilan osseux r6vble essentiellement une ost6op6nie. La tate f6morale gauche est d6grad6e mais ne prdsente pas de v6ritable ost6on6crose. L ' I R M montre une h6tdrogdndit6 m6dullaire des diaphyses f6morales ; la scintigraphie osseuse montre une hyperfixation m6taphysaire infdrieure des fdmurs. La patiente pr6sente une ost6oporose avec un Z-score 5-2, un T-score ~-2,11 et une thrombop6nie qui varie entre 54 000 et 93 000. Un traitement enzymatique substitutif est prescrit en octobre 1998 ~t la dose de 60 UI/kg tousles 15 jours, au vu de l'asth6nie majeure, des 16sions osseuses et de la thrombop6nie. Sur le plan h6matologique, son 6tat 6volue de fagon satisfaisante, l'absorptiomdtrie s'amdliore moddrdment au bout de un an de traitement et elle ne montre plus d' anomalies ~t la scintigraphie. La patiente commence alors une deuxi~me grossesse qui la m~ne ~ interrompre son traitement. Au d6but, elle ne pr6sente que quelques h6matomes et gingivorragies, mais en avril 2000, soit apr~s un peu plus de trois mois d'interruption de traitement, la malade se plaint de nouveau d'une asth6nie importante associ6e 5 une rdapparition de la thrombop6nie. C'est pourquoi elle reprend.son traitement pour terminer sa grossesse sans problbme et accoucher d'un garcon normal. Les deux dosages de chitotriosidase avant traitement montrent une variation importante, avec une courbe en augmentation relativement rapide. Sous traitement, l'activit6 chitotriosidase diminue assez rapidement et les plaquettes sanguines remontent. Lors de l'arr~t th6rapeutique pendant la grossesse, les plaquettes chutent et, juste avant la reprise du traitement, la chitotriosidase a augment6 ~ nouveau, avec une concentration deux fois plus 61ev6e qu'au moment de l'arr~t. Aprbs la reprise du traitement, la chitotriosidase diminue ~ nouveau et, la patiente 6voluant bien, elle va terminer sa grossesse avec un traitement h 45 UI/kg. Aprbs cinq ann6es de traitement, la frdquence de son traitement a 6t6 espac6e ~ une fois toutes les trois semaines. Elle re~oit pr6sent 45 UI/kg d'enzyme par mois depuis le 16 septembre 2003. Son examen clinique est normal et la chitotriosidase est revenue h des valeurs normales. L' absorptiom6trie prdsente un Z-score de -0,55 ou moins au niveau lombaire et de -1 au niveau g6n6ral et elle ne se plaint plusde douleurs osseuses.
5. C o n c l u s i o n
La chitotriosidase est donc un bon biomarqueur de l'6volution de la maladie de Gaucher, la mise sous traitement permettant de diminuer significativement et rapidement sa concentration [2, 3]. Elle semble ~tre un bon indicateur de
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r6ponse au traitement, p u i s q u ' e l l e a u g m e n t e h n o u v e a u relat i v e m e n t r a p i d e m e n t lorsque les doses ne sont plus adapt6es. C ' e s t p o u r q u o i il est intdressant de d6terminer l'activit6 chitotriosidase avant toute m i s e au traitement, puis trois m o i s apr~s le ddbut du traitement, puis tous les six mois. L o r s q u e le patient va m i e u x et q u ' i l n ' a plus que son bilan annuel, il est utile d ' e n effectuer le dosage t o u s l e s m o i s et de la suivre 6 t r o i t e m e n t aprbs c h a q u e m o d i f i c a t i o n ou e s p a c e m e n t de dose.
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R6f6rences [ 1]
[2]
[3]
Hollak CE, van Weely S, van Oers MH, Aerts JM. Marked EIevation of Plasma Chitotriosodase Activity. J Clin Invest 1994 ; 93 : 128892. Hollak CE, Maas M, Aerts JM. Clinically relevant therapeutic endpoints in type I Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2001 ; 24 (Suppl2) : 97-105. Whitfield PD, Nelson P, Sharp PC, Bindloss CA, Dean C, Ravenscroft EM, et al. Con'elation amoung Genotype, Phenotype, and Biochemical Markers, in Gancher Disease : Implications for the prediction of disease severity. Mol Gen Metab 2002 ; 75 : 46-55.
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R6sum6 L'dvolution de la chitotriosidase a 6t6 6tudide chez 4 patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 en cours de traitement ou lors de modifications de dose ou de fr6quence d' administration. Elle se r6v~le atre un bon marqueur de l'6volution de la maladie avant et en cours de traitement. Chez les4 patients traitds par enzymoth6rapie, l'augmentation de la chitotriosidase avant traitement puis sa diminution rapide et persistante apr~s l'initiation du traitement suit fidblement l'efficacit6 de ce dernier. Lors des diminutions de doses, l'activit6 de la chitotriosidase permet de contr61er la persistance de 1' efficacit6 du traitement et de d6tecter prdcocement une posologie insuffisante ou une mauvaise observance thdrapeutique avant m~me les complications cliniques. Lots des interruptions de traitement, pour une grossesse par exemple, son dosage permet d'envisager rapidement une reprise du traitement le cas 6ch6ant. C'est pourquoi il est int6ressant de doser ce marqueur avant toute mise sous traitement et de suivre rdgulibrement l'6volution de sa concentration, notamment en cas de modification ou d'espacement des doses. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits rdservds. Abstract The course of chitotriosidase levels was studied in 4 patients with type 1 Gaucher disease during treatment or during modifications to dosage or the frequency of administration. It proved to be a good marker of disease progression, before and during treatment. In the 4 patients treated by enzyme therapy, an increase in chitotriosidase levels before treatment and then its rapid and persistent decrease after treatment initiation closely followed the efficacy of the latter. When doses were reduced, the activity of chitotriosidase made it possible to check on the persisting efficacy of treatment and to detect at an early stage any insufficient dosage or poor compliance with treatment before any clinical complications arose. During any discontinuation of treatment (e.g. for pregnancy), its assay made it possible to plan a rapid resumption of treatment if necessary. For this reason, it is useful to assay this marker before initiating any treatment, and to regularly monitor changes in its levels and concentration, notably in the event of a dosage change or increase in the interval between intakes. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits r6servds. Mots clds : Chitotriosidase ; Traitement enzymatique substitutif Keywords: Chitotriosidase; Enzyme replacement therapy
1. O b s e r v a t i o n n ° 1 La premibre o b s e r v a t i o n c o n c e r n e un j e u n e garcon n6 en 1992, issu de parents turcs c o u s i n s g e r m a i n s [1]. L e diagnostic de m a l a d i e de G a u c h e r a 6t6 c o n f i r m 6 h l'fige de
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(Nathalie Guffon).
© 2006 Elsevier SAS. Tous droits r6serv6s.
deux ans et d e m i sur une hdpatospldnom6ga!ig.et-une thrombop6nie mod6r6e. A cette 6poque, l'enfffnt ne souffre pas de douleurs osseuses. L ' 6 t u d e g 6 n o t y p i q u e m o n t r e q u ' i l poss~de une m u t a t i o n qui le protege contre une atteinte neurologique. C o m m e il ne m o n t r e pas de signe clinique n6cessirant une raise sous traitement rapide, l ' e n f a n t est, dans un p r e m i e r temps, surveill6. L o t s de la grossesse suivante de sa maman, une greffe de cordon est 6voqu6e. A six ans, le petit garcon n ' a toujours pas de douleur osseuse, et m~ne une vie pratiquement normale. I1 est scolaris6 n o r m a l e m e n t et pr6-
N. Guffon / La revue de mddecine interne 27 (2006) $26-$29
sente seulement une thrombop6nie et une h6patosp16nomdgalie. A 1' age de six ans et demi, une asthdnie et des douleurs osseuses mod6r6es commencent ~ apparaitre. A sept ans et demi, la maladie s'aggrave : l'enfant prdsente une thrombop6nie et une asthdnie de plus en plus importantes, qui l'emp~chent de suivre normalement l'6cole. I1 souffre d'dpistaxis tr~s fr6quentes, de gingivorragies quotidiennes, l'examen retrouve une spldnom6galie homog~ne mais tr~s importante, qui descend jusqu'au niveau de la fosse iliaque. L'hdpatom6galie est beaucoup plus moddrde. Le brian osseux avant traitement rdv~le des douleurs, essentiellement ~tl'effort, particuli~rement localis6es au niveau des hanches et un infl6chissement de la croissance staturoponddrale, les radiographies standard retrouvent seulement des 61argissements en forme d'Erlenmeyer. L'absorptiom6trie, qui n'6tait pas cot6e en Z-score, ddvoile une densit6 mindrale inf6rieure ~ environ 17 % de la normale. L'enzymoth6rapie est initide ~ la dose classique de 60 unit6s/kg toutes les deux semaines. Le traitement s'est avdr6 tr~s efficace, puisque cet enfant m~ne actuellement une vie normale. Son poids et sa rate sont normaux, ses plaquettes sanguines sont h 159 000, il ne prdsente plus de douleur osseuse et a repris une croissance staturale dans la moyenne mais il conserve un d6ficit min6ral osseux. Avant la mise au traitement, deux dosages de la chitotriosidase sont effectuds pour ce patient. L'activit6 mesur6e est trbs 61ev6e (jusqu'h 8 808 nkat/1). Une fois le traitement initial, la diminution de la chitotriosidase est rapide (700 aprbs trois ann6es de traitement) et continue ~ diminuer. Compte tenu de son 6volution clinique satisfaisante, la posologie n'a pas 6t6 adapt6e ~ sa prise de poids et est restde ~ la dose de 45 unit6s/kg tousles 15 jours. A cette dose, l'6volution clinique et biochimique reste satisfaisante,
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La deuxibme observation concerne une patiente adulte nde en 1948. Le diagnostic de la maladie de Gaucher a 6t6 tr~s tardif, ~ 1' age de 51 ans. Darts les antdcddents, on note pendant l'enfance des problbmes digestifs, de nombreux 6pisodes d'6pistaxis et des ecchymoses trbs fr6quentes. Jeune adulte, elle prdsente une pigmentation cutan6e anormale. Puis, elle pr6sente de nombreuses fausses couches entre les dixi~me et douzi~me semaines d'am6norrhde qui conduisent ~ des bilans importants sans qu'aucune 6tiologie soit retrouvde. Elle r6ussit cependant h mener trois grossesses ~ terme. Au cours de la premiere grossesse h terme, la d6couverte d'une h6patomdgalie et d'une an6mie a n6cessit6 des transfusions. La/premibre crise de douleurs osseuses est survenue ~ l'gge de32 ans, aprbs une fracture lots d'un traumatisme mod6r6/Cette crise prolong6e a fait suspecter une algodystrophie.,Par ailleurs, elle se plaint depuis l'~ge de 48 ans de douleurs invalidantes des hanches qui l ' o n t conduite ~ l'alitement. Ces douleurs de la hanche ont mend diff6rentes hypothbses de diagnostic et ~ plusieurs traite-
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merits inefficaces pour finalement aboutir au diagnostic d'ostdon6crose de la t~te f6morale droite et ~ la mise en place d'une proth~se. Lots du bilan pr6op6ratoire, une thrombopdnie importante ~ 48 000 plaquettes et une andmie sont d6couvertes, pour lesquelles la patiente devra atre transfus6e en p6riode prdopdratoire. Suite ~ cette chirurgie, une h6patospl6nom6galie est mise en 6vidence, et un mydlogramme est effectu6 darts l'hypoth~se d'une maladie maligne. Finalement, le my61ogramme r6v~le des cellules de Gaucher et le diagnostic de maladie de Gaucher est confirm6 : une activit6 enzymatique basse et la pr6sence de la mutation neuroprotectrice. Avant la raise en route du traitement, le bilan effectual met en 6vidence des nodules au niveau spl6nique, visibles ~ l'6chographie, mais pas au niveau h6patique. I1 donne aussi des informations sur son atteinte osseuse avec l'existence d'une ost6oporose. La patiente est alors raise sous traitement enzymatique substitutif compldt6 par un apport de calcium et de vitamine D, en raison des taux plasmatiques faibles et d'un faible apport calcique dans l'alimentation. Le traitement corrige rapidemerit les troubles h6matologiques, fait disparaitre l'h6patospldnomdgalie, mais deux nodules spl6niques persistent et la patiente ressent encore par p6riodes des douleurs osseuses fluctuantes. Elle n ' a pas fait de nouvel infarctus osseux, mais son ostdoporose persiste avec, au dernier contr61e, un Z-score de -1,44. Un traitement par biphosphonates lui a 6t6 prescrit, mais elle l'a mal support& Elle garde une asth6nie fluctuante eta d6velopp6 des acouphbnes, pour lesquels elle est trait6e. Son traitement enzymatique substitutif initi6 ~ la dose de 60 UI/kg tousles 15 jours g la suite du diagnostic, avec une bonne r6ponse des marqueurs biochimiques, a 6t6 poursuivi pendant quatre ans ~t cette dose. Deux dosages de la chitotriosidase ont 6t6 effectu6s avant la mise en route du traitement. Sous traitement, la chitotriosidase a rapidement diminu6, tandis que le taux de plaquettes augmentait. Quant l'enzyme de conversion, elle s'est 6galement normalis6e au cours des mois suivant l'initiation du traitement. La patiente est pass6e depuis un an ~tla dose de 60 UINg toutes les trois semaines, sans modification sur le plan clinique lors de la derni~re 6valuation, ni aggravation sur le plan biologique, la chitotriosidase poursuivant sa baisse.
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Le troisi~me patient est n6 en 1983. Sa maladie de Gaucher a 6t6 ddcouverte ~ l'~ge de deux ans, en 1985, apr~s le bilan d'une h6patosp16nom6galie. Lui aussi poss~de la mutation protectrice sur le plan neurologique. Des essais de greffes de cellules de foie foetal, qui n'ont pas amdlior6 sa maladie, ont 6t6 effectu6s. Puis, entre 1988 et 1992, le patient pr6sente trois 6pisodes de crise douloureuse, associds h de la fibvre. Avant l'initiation du traitement, le bilan effectual montre une asth6nie permanente, un retard de croissance staturale de -1,5 DS, des 6pistaxis toutes les semaines, des douleurs abdominales mod6r6es, une
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N. Guffon / La revue de mddecine interne 27 (2006) $26-$29
spldnomdgalie tr~s importante de la fosse iliaque gauche, descendant ~ la fosse iliaque droite et croisant au niveau gauche, ainsi qu'un hyperspl6nisme. En revanche, h l'6chographie, aucun nodule n'est mis en 6vidence. Le bilan radiologique retrouve des zones hypodenses un peu kystiques au niveau de l'extr6mit6 inf6rieure de la diaphyse f6morale gauche. Son traitement est initi6 en 1993, avec la prescription d'une glucosylc6ramidase purifide h la dose de 60 UI/kg, puis poursuivi en 1996, avec une glucosylc6ramidase recombinante. Le premier dosage de la chitotriosidase n'a malheureusement 6t6 effectu6 qu'en 1997, aprbs cinq ans de traitemerit. Comme cet enfant allait tr~s bien cliniquement (il ne prdsentait plus ni hdpatospldnomdgalie, ni douleur osseuse) les doses d'enzyme n'ont pas 6t6 adapt6es ~tsa prise de poids et les perfusions ont 6t6 espac6es pour des raisons familiales. C'est pourquoi, au moment du premier dosage de chitotriosidase, l'enfant reqoit un traitement ~ 30 UI/kg toutes les trois semaines. La posologie atteindra, avec la prise de po!ds, 27 UI/kg toutes les trois semaines. Cependant, aucun d6but pubertaire n'est constat6 ~ 15 ans et sa courbe staturale se casse, passant de -1 DS ~t -2, puis -2,5 DS. Parallblement, une augmentation de 1' activit6 chitotriosidase 6tait aussi observ6e. C'est pourquoi une augmentation des doses lui a 6t6 propos6e, ~ 60 UI/kg toutes les trois semaines dans un premier temps. Comme la r6ponse ~t cette nouvelle dose n'6tait que partielle, la fr6quence du traitement est alors augment6e, passant hun rythme d'une perfusion toutes les deux semaines. L'6volution ultdrieure est alors marqu6e par une reprise de la croissance staturale et 16 d6marrage de la pubertal. Aujourd'hui, ce patient est un jeune homme de 21 ans qui mesure 1,76 m&res et p~se 63 kilos et qui m6ne une vie tout fait normale. I1 ne veut surtout plus qu'on lui espace ses perfusions. N6anmoins, comme il a grandi et pris du poids, il est maintenant ~ 45 UI/kg toutes les deux semaines et l'6volution des marqueurs biochimiques est excellente.
4. O b s e r v a t i o n n ° 4
La dernibre patiente, nde en 1968, a aussi 6t6 diagnostiqu6e ~ l'~ge adulte. Depuis l'enfance, elle prdsente des hdmatomes, des 6pistaxis, etune pigmentation du visage et des membres, apparue ~t l'gge de 20 ans. Le diagnostic de maladie de Gaucher a 6t6 6tabli ~ 23 arts, aprbs la mise en 6vidence de cellules de Gaucher sur le my61ogramme rdalis6 devant une thrombop6nie et une spl6nom6galie. Cette patiente possbde, elle aussi, la mutation N370S ?al'6tat h6t6rozygote. Dans un premier temps, cette personne a commenc6 par arr~ter toutes ses activit6s extraprofessionnelles puis elle a r6duit son temps de travail et lorsqu'elle se pr6sente ~ sa premiere Visite en 1998, elle est m6re d'une petite fille de 11 mois dont elle a beaucoup de real ~ s'occuper et n'est plus capable d'assurer l'entretien de sa maison. Elle pr6sente des gingivorragies, des 6pistaxis et une asthdnie invalidante. Elle se plaint de douleurs mod6r6es de l'hypo-
condre gauche. L'examen clinique retrouve une sp16nomdgalie mod6r6e cliniquement ~ 5 cm sur le rebord costal mais un foie normal. Elle se plaint de douleurs diffuses au niveau des hanches et des douleurs lombaires mais n ' a encore jamais fait de grosse crise douloureuse. Ces douleurs la conduisent ~ r6duire progressivement son p6rim6tre de marche. Le bilan osseux r6vble essentiellement une ost6op6nie. La tate f6morale gauche est d6grad6e mais ne prdsente pas de v6ritable ost6on6crose. L ' I R M montre une h6tdrogdndit6 m6dullaire des diaphyses f6morales ; la scintigraphie osseuse montre une hyperfixation m6taphysaire infdrieure des fdmurs. La patiente pr6sente une ost6oporose avec un Z-score 5-2, un T-score ~-2,11 et une thrombop6nie qui varie entre 54 000 et 93 000. Un traitement enzymatique substitutif est prescrit en octobre 1998 ~t la dose de 60 UI/kg tousles 15 jours, au vu de l'asth6nie majeure, des 16sions osseuses et de la thrombop6nie. Sur le plan h6matologique, son 6tat 6volue de fagon satisfaisante, l'absorptiomdtrie s'amdliore moddrdment au bout de un an de traitement et elle ne montre plus d' anomalies ~t la scintigraphie. La patiente commence alors une deuxi~me grossesse qui la m~ne ~ interrompre son traitement. Au d6but, elle ne pr6sente que quelques h6matomes et gingivorragies, mais en avril 2000, soit apr~s un peu plus de trois mois d'interruption de traitement, la malade se plaint de nouveau d'une asth6nie importante associ6e 5 une rdapparition de la thrombop6nie. C'est pourquoi elle reprend.son traitement pour terminer sa grossesse sans problbme et accoucher d'un garcon normal. Les deux dosages de chitotriosidase avant traitement montrent une variation importante, avec une courbe en augmentation relativement rapide. Sous traitement, l'activit6 chitotriosidase diminue assez rapidement et les plaquettes sanguines remontent. Lors de l'arr~t th6rapeutique pendant la grossesse, les plaquettes chutent et, juste avant la reprise du traitement, la chitotriosidase a augment6 ~ nouveau, avec une concentration deux fois plus 61ev6e qu'au moment de l'arr~t. Aprbs la reprise du traitement, la chitotriosidase diminue ~ nouveau et, la patiente 6voluant bien, elle va terminer sa grossesse avec un traitement h 45 UI/kg. Aprbs cinq ann6es de traitement, la frdquence de son traitement a 6t6 espac6e ~ une fois toutes les trois semaines. Elle re~oit pr6sent 45 UI/kg d'enzyme par mois depuis le 16 septembre 2003. Son examen clinique est normal et la chitotriosidase est revenue h des valeurs normales. L' absorptiom6trie prdsente un Z-score de -0,55 ou moins au niveau lombaire et de -1 au niveau g6n6ral et elle ne se plaint plusde douleurs osseuses.
5. C o n c l u s i o n
La chitotriosidase est donc un bon biomarqueur de l'6volution de la maladie de Gaucher, la mise sous traitement permettant de diminuer significativement et rapidement sa concentration [2, 3]. Elle semble ~tre un bon indicateur de
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r6ponse au traitement, p u i s q u ' e l l e a u g m e n t e h n o u v e a u relat i v e m e n t r a p i d e m e n t lorsque les doses ne sont plus adapt6es. C ' e s t p o u r q u o i il est intdressant de d6terminer l'activit6 chitotriosidase avant toute m i s e au traitement, puis trois m o i s apr~s le ddbut du traitement, puis tous les six mois. L o r s q u e le patient va m i e u x et q u ' i l n ' a plus que son bilan annuel, il est utile d ' e n effectuer le dosage t o u s l e s m o i s et de la suivre 6 t r o i t e m e n t aprbs c h a q u e m o d i f i c a t i o n ou e s p a c e m e n t de dose.
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R6f6rences [ 1]
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Hollak CE, van Weely S, van Oers MH, Aerts JM. Marked EIevation of Plasma Chitotriosodase Activity. J Clin Invest 1994 ; 93 : 128892. Hollak CE, Maas M, Aerts JM. Clinically relevant therapeutic endpoints in type I Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2001 ; 24 (Suppl2) : 97-105. Whitfield PD, Nelson P, Sharp PC, Bindloss CA, Dean C, Ravenscroft EM, et al. Con'elation amoung Genotype, Phenotype, and Biochemical Markers, in Gancher Disease : Implications for the prediction of disease severity. Mol Gen Metab 2002 ; 75 : 46-55.