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Génétique des maladies systémiques
Revue du Rhumatisme 74 (2007) 794–799 http://france.elsevier.com/direct/REVRHU/
Génétique des maladies systémiques Genetic basis of systemic diseases Philippe Dieudé Service de rhumatologie, hôpital Bichat–Claude-Bernard, APHP, 46, rue Henri-Huchard 75018 Paris, France Reçu le 21 juin 2007 ; accepté le 3 juillet 2007 Disponible sur internet le 25 juillet 2007
Mots clés : Génétique ; Auto-immunité ; Auto-inflammatoire Keywords: Genetics; Auto-immunity; Auto-inflammatory
Pour des raisons pratiques, cette revue n’abordera pas la génétique spécifique à chaque maladie dite systémique. Seront présentées les connaissances actuelles des bases génétiques communes à l’auto-immunité ainsi que celles des maladies dites auto-inflammatoires. Enfin, seront évoquées les possibles interactions entre les deux fonds génétiques « auto-immunité » et « auto-inflammatoire ». 1. Maladies complexes et maladies monogéniques L’essentiel des maladies systémiques auxquelles est confronté le clinicien relève d’une susceptibilité génétique dans la plupart des cas dite complexe. Les maladies complexes ou multifactorielles résultent d’une combinaison d’allèles de susceptibilité de différents gènes qui, après interaction entre eux dans un environnement spécifique (facteurs environnementaux), conduisent au développement du phénotype « maladie ». Pour une même pathologie, il est probable que plusieurs combinaisons alléliques soient associées au phénotype « maladie », reflétant l’hétérogénéité phénotypique de la pathologie étudiée. Cependant, l’identification de ces facteurs génétiques peut-être rendue difficile par une pénétrance incomplète et par l’existence d’une hétérogénéité génétique sous-jacente. La notion d’allèle de susceptibilité traduit l’existence d’un variant génétique augmentant le risque de développer la maladie. Toutefois, cet allèle de susceptibilité n’est pas obligatoirement présent chez tous les malades, de plus, sa fréquence n’est pas nulle
Adresse e-mail : [email protected] (P. Dieudé). 1169-8330/$ - see front matter © 2007 Publié par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.rhum.2007.07.002
chez des individus sains. Enfin, pris indépendamment, le poids de chaque facteur génétique peut être relativement modeste. Ainsi, leur identification peut être rendue difficile du fait d’une différence de fréquence peu importante entre la population étudiée et la population témoin nécessitant l’utilisation d’échantillons de taille importante. En opposition aux maladies monogéniques, les maladies complexes ne sont pas des pathologies héréditaires à transmission simple de type mendélien. Il s’agit de maladies polygéniques qui ne sont pas dues à l’effet délétère d’un gène muté dont la fréquence est rare dans la population générale, mais la conséquence de la présence, chez les patients, d’une combinaison défavorable de plusieurs allèles de susceptibilité de différents gènes sur lesquels l’environnement agit pour induire le processus pathogène. 2. Bases génétiques communes à l’auto-immunité 2.1. Arguments suggérant l’existence d’une base génétique commune à l’auto-immunité 2.1.1. Agrégation familiale des maladies auto-immunes Les études familiales ont pour but de suggérer l’existence d’une composante héréditaire pour une affection donnée par l’observation d’une agrégation familiale des cas. Il s’agit de démontrer qu’il existe une fréquence augmentée de la maladie chez les apparentés du premier degré de sujets atteints (parents, fratrie ou enfants) par rapport à la population générale. On définit ainsi le risque relatif λr (r pour « relatives » : collatéraux) ou risque de récurrence qui représente le rapport entre la fréquence de la maladie chez les apparentés du premier
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degré d’un individu malade et la fréquence observée dans la population générale. Ce risque relatif peut être évalué pour différents types de parenté, le plus souvent au sein des fratries (λs, « s » pour « sibling »). Le paramètre λs varie de 10 à 20 pour la plupart des maladies auto-immunes (MAI) [1], ce risque est probablement plus faible dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) ; il varie entre 5 et 10 [2]. Il est important de garder à l’esprit que cette agrégation familiale, et donc le paramètre λ, reflète à la fois le risque génétique et le risque environnemental apportés par les facteurs partagés au sein d’une famille (Tableau 1). Les observations cliniques d’agrégation familiale et/ou individuelle de maladies auto-immunes ont conduit à émettre l’hypothèse d’un possible déterminisme génétique commun. Toutefois, très peu d’études systématiques ont été construites dans le but d’étudier la réalité et la magnitude de cette agrégation. La plupart des études publiées concernent des pathologies auto-immunes fréquentes telles que la PR ou le diabète de type 1 et montrent qu’il existe une agrégation familiale pour certains groupes de MAI, suggérant l’intervention de facteurs génétiques communs à un environnement auto-immun. 2.1.1.1. Agrégation familiale de multiples MAI. Deux cent soixante-cinq familles auto-immunes multiplex américaines ont été colligées. Les auteurs ont comparé la fréquence des MAI chez les germains en stratifiant en fonction de la pathologie des cas index. Les MAI les plus fréquentes observées étaient les thyroïdites auto-immunes (TAI) (30 % des germains atteints), la PR (16 %) et le diabète de type 1 (10 %) [3]. 2.1.1.2. Agrégation familiale des MAI dans les familles de PR. Une première étude anglaise incluait 295 patients atteints de PR comparés à 307 patients témoins arthrosiques. L’étude familiale était réalisée jusqu’au second degré de parenté. Les MAI étudiées étaient la PR, le diabète de type 1, les dysthyroïdies auto-immunes (TAI), l’anémie de Biermer et la myasthénie. Les auteurs ont observé une agrégation familiale de la PR, du diabète de type 1 au premier degré (5,7 vs 2,2 %) et au second degré de parenté (7,5 vs 1,6 %). Une agrégation des TAI était aussi constatée chez les apparentés du premier ou second degré (13 vs 6 %) [4]. Depuis, plusieurs études ont confirmé l’agrégation PR–TAI–diabète de type 1 [5–9].
Tableau 1 Risque relatif (λs) du locus HLA pour différentes maladies auto-immunes Pathologie MAI « spécifique d'organe » Diabète de type 1 Maladie de Basedow Sclérose en plaque
Risque relatifa
HLA-DRB1
15 15 20
DR3, DR4 DR3 DR2
MAI « systémique » LES 20 DR2, DR3 PR 8 DR1, DR4 MAI : maladie auto-immune ; LES : lupus érythémateux systémique ; PR : polyarthrite rhumatoïde. a Risque relatif d’après la prévalence chez les germains, comparée à la prévalence dans la population générale.
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2.1.1.3. Agrégation familiale des MAI dans les familles de lupus. Une première comprenant 118 familles avec cas index atteint de lupus érythémateux systémique (LES), observe une agrégation familiale au 1er degré du LED (1,44 %), des TAI (2,5 %), de la PR (1,9 %) et de la sclérose en plaque (0,6 %) [10]. Une autre étude incluant 154 familles trouve une agrégation familiale au premier degré de parenté du LES, de la PR, du vitiligo, de la thyroïdite de Hashimoto et des connectivites mixtes. Enfin, une importante étude sudaméricaine, portant sur 1214 familles de patients atteints de LES, recherchant une agrégation familiale jusqu’au troisième degré de 35 autres MAI, a constaté une agrégation du LES (9,9 %), de la PR (6,7 %), de la thyroïdite de Hashimoto (2 %), de la sclérodermie (0,3 %) et de la polymyosite (0,08 %) [11]. 2.1.1.4. Agrégation familiale des MAI dans les familles de Gougerot-Sjögren. Une première étude d’agrégation familiale du syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) primitif a été publiée, incluant 51 familles avec cas index atteint de SGS primitif, a montré une agrégation du SGS (12 %), de la PR (14 %), des TAI (14 %) et du LES (5 %) et à un moindre degré pour la sclérodermie, la sclérose en plaque et la myasthénie [12]. Une seconde étude réalisée dans la population Colombienne incluant 101 familles trouve une agrégation de la PR, du LES et des TAI [13]. 2.1.1.5. Agrégation familiale et auto-immunité humorale. Pour la plupart des pathologies sus-citées un excès d’autoanticorps (Ac) est observé chez les apparentés « sains ». Ainsi, environ 20 % des apparentés du premier degré des patients atteints de LES ont des Ac antinucléaires [14,15]. Une augmentation des Ac antithyroïdiens est aussi bien constatée chez les apparentés sains que chez les patients atteints de LES. De même, la présence d’auto-Ac antithyroïdiens est observée chez environ 30 % des patients atteints de PR avec une prévalence chez les apparentés du premier degré deux fois plus importante que celle observée dans la population générale [16,17]. 2.1.2. Données des études de liaison Les différentes études de liaison réalisées depuis le début des années 1990 avaient pour but d’identifier les régions du génome susceptibles de contenir des gènes de susceptibilité de MAI. Ainsi, plusieurs régions chromosomiques d’intérêt (1q, 2q et 6q) semblent communes à certaines MAI telles que la PR, le diabète de type 1 et le LES [18–23]. Toutefois, il est important de garder à l’esprit que ces régions communes d’intérêt contiennent un grand nombre de gènes et qu’ainsi, différents gènes d’une même région peuvent constituer le facteur de telle ou telle MAI. 2.2. Principaux facteurs génétiques identifiés prédisposant à l’auto-immunité : implication de l’immunité adaptative 2.2.1. Locus HLA Les diverses MAI sont, sur un plan phénotypique, extrêmement hétérogènes, et il est habituel, par convention, de diffé-
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rencier les MAI « spécifique d’organe » versus les MAI « systémiques ». Toutefois, cette dichotomie ne semble pas refléter une physiopathologie et/ou un fond génétique distinct. Ainsi, le locus HLA constitue le principal exemple de participation à un fond génétique commun à un grand nombre de MAI. Les molécules HLA sont codées par le complexe majeur d’histocompatibilité situé sur le chromosome 6 et sont essentielles dans le système immunitaire jouant un rôle central dans la présentation antigénique aux cellules T. L’hétérogénéité des molécules HLA dépasse de loin celle de toute autre protéine actuellement connue, générant ainsi une grande diversité dans la réponse immune. Des centaines d’études d’association et de liaison ont mis en évidence un rôle prépondérant du locus HLA dans la susceptibilité génétique d’un grand nombre de MAI [24]. Pour la plupart des MAI, maladies multifactorielles, HLA est à ce jour le facteur génétique ayant le plus de poids dans la composante génétique avec un risque relatif variant de 8 à 20 selon les pathologies (Tableau 1). Actuellement, le concept suivant est avancé : c’est l’intervention de certains allèles de HLA qui, en combinaison avec d’autres gènes nonHLA de susceptibilité à un fond auto-immun commun, conditionnerait une expression phénotypique spécifique [3]. De même, HLA pourrait réguler le phénotype de l’auto-immunité humorale ; la relation auto-Ac et HLA a bien été montrée pour la PR où certains allèles, ayant l’épitope partagé, sont associés à la production d’anti-CCP [25,26]. Ainsi, HLA, régulant la production de certains auto-Ac, pourrait conditionner le phénotype auto-immun [27]. 2.2.2. Gène PTPN22 Une première étude d’association cas–témoins a observé une association avec un SNP fonctionnel qui substitue un résidu tryptophane à un résidu arginine en position 620 (R620W) du gène PTNP22 et le diabète de type 1 dans la population italienne [28]. PTPN22 code pour la protéine tyrosine phosphate non-receptor type 22. PTPN22 fait partie de la famille des tyrosines phosphatases intracellulaires qui regroupe une centaine de protéines au sein desquelles une trentaine sont exprimées dans le lymphocyte T. Il est généralement admis que ces tyrosines phosphatases exercent une activité de régulation négative de la cellule T [29]. Cette régulation négative s’exerce après interaction homotypique entre les domaines SH3 de PTPN22 et de la protéine Csk. La présence de l’allèle de susceptibilité 620W a pour conséquence une modification du domaine SH3 conduisant à une interruption de l’interaction PTPN22-Csk [28,30]. Ainsi, la présence de l’allèle 620W pourrait altérer la régulation négative lymphocytaire T. Toutefois, à ce jour, les résultats des études fonctionnelles ne sont pas univoques et aucune conséquence spécifique due à la présence de l’allèle de susceptibilité n’a été observée [31]. L’association génétique entre l’allèle 620W de PTPN22 et la PR a été observée dans la population caucasienne lors de multiples études cas–témoins et familiales avec, plus récemment, mise en évidence de l’argument de liaison [30,32–35]. En dehors du diabète et de la PR, l’allèle de susceptibilité 620W de PTPN22 est associé à différentes MAI tels que le LES, la maladie de Basedow, l’arthrite chronique juvénile, la myasthénie, ou encore le
vitiligo [28,30,32,36–40]. La magnitude de l’association reste modeste puisque l’odd ratio varie de 1,5 à 1,8 [41]. Enfin, on notera que la fréquence de l’allèle à risque est, d’une part, extrêmement rare dans les populations africaine et asiatique et, d’autre part, subit un gradient nord–sud au sein de la population caucasienne européenne. Ces constatations illustrent bien le fait qu’une maladie multifactorielle peut faire intervenir différents gènes de susceptibilités qui ne sont ni nécessaires ni suffisants au développement du phénotype « maladie ». 2.2.3. Gène CTLA4 CTLA4 code pour la protéine CTLA-4 impliquée dans la régulation négative lymphocytaire T [42]. CTLA4 est localisé en 2q33, région d’intérêt commune suggérée par de multiples génomes scans réalisés dans des populations de patients atteints de PR, maladie de Basedow, ou encore diabète de type 1. Une récente étude familiale (famille trio) et cas– témoins d’association et de liaison a mis en évidence une association et une liaison entre un polymorphisme qui substitue une cytosine à un résidu thréonine en position 60 (C60T) et la maladie de Basedow, la thyroïdite de Hashimoto et le diabète de type 1 [43]. Les mêmes auteurs ont, par ailleurs, montré l’influence d’un autre polymorphisme situé dans l’exon 1 en +49, avec une influence de l’haplotype constitué par les deux polymorphismes précédents influençant la transcription de sCTLA-4. Par ailleurs, une association a été observée entre CTLA4 et la maladie cœliaque [44]. Plus récemment, une étude cas–témoins réalisée sur un grand nombre d’individus a montré l’implication de CTLA4 dans la susceptibilité génétique de la PR [40]. 2.2.4. Gène PDCD1 PDCD1 code pour PD-1 (programmed cell death 1) coinhibiteur du lymphocyte T et B activé [45,46]. PDCD1 est localisé en 2q37, région chromosomique pour laquelle une suggestion de liaison avec le LES a été mise en évidence [47]. Une première étude d’association incluant un très grand nombre de patients a conduit, après analyse de plusieurs polymorphismes, à l’identification d’un polymorphisme PD1.3A fortement associé au LES [48]. La présence de l’allèle de susceptibilité a pour conséquence d’affecter un site de liaison avec le facteur de transcription RUNX1. Une deuxième étude a observé une association entre PD1.3A et le diabète de type 1 [49]. Depuis, PDCD1 a été observé associé au LES, à la PR et la progression de la SEP [48,50–53]. Les différentes associations impliquant PTPN22, CTLA-4 ou encore PDCD1 ont le mérite de mettre en évidence l’existence, non pas de facteurs de susceptibilité spécifique d’un phénotype précis, mais plutôt d’un environnement autoimmun commun. Il est intéressant de noter que la valeur des risques relatifs (RR) inhérent à chacun de ces allèles ou génotype de susceptibilité n’excède pas 3 [54] (Tableau 2). Cette faible valeur des RR illustre bien le fait que chaque allèle de susceptibilité, pris indépendamment dans un modèle génétique complexe, contribue modestement à un phénotype unique de MAI.
P. Dieudé / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 794–799 Tableau 2 Principaux facteurs génétiques non-HLA prédisposant à l’auto-immunité Gène PTPN22
Pathologie Odds ratio Physiopathologie Diabète de type 1 OR = 1,84 [41] TAI OR = 1,60 PR OR = 1,75 LES OR = 1,51 CTLA4 Diabète de type 1 OR = 1,15 [43] TAI OR = 1,5 [43] PR OR = 1,23 [40] PDCD1 LES OR = 2,6 [48] PR OR = 1,75 [50] TAI : thyroïdite auto-immune ; LES : lupus érythémateux systémique ; PR : polyarthrite Rrhumatoïde.
3. Bases génétiques des maladies dites « auto-inflammatoires » 3.1. Exemple de la maladie de Crohn : implication de l’immunité innée L’immunité innée constitue une première ligne de la défense de l’organisme contre les agents pathogènes médiée par les cellules phagocytaires. Elle est non spécifique, dirigée contre des molécules communes à plusieurs agents infectieux, tel que le LPS bactérien, et va successivement faire intervenir des récepteurs spécifiques « PAMPs » (Pathogen-Associated Molecular Patterns) incluant les TLRs (Toll-Like Receptors) ainsi que la famille des NLRs (Natch domain, Leucine Rich repeat). Un des membres de la famille NLR est la protéine NOD2 codée par le gène CARD15 qui est associé à la maladie de Crohn [55,56]. Ogura et al. ont pu montrer que NOD2 était capable de répondre aux lipopolysaccharides (LPS) bactériens en activant la voie de NF-κB et de l’apoptose [57]. La découverte de CARD15 recentre donc la physiopathologie de la maladie de Crohn sur l’immunité innée et le macrophage. 3.2. Immunité innée : rôle de l’inflammasome L’inflammasome est un complexe multiprotéique cytosolique. À ce jour, trois inflammasomes ont été identifiés. Ils partagent une structure commune composée d’une protéine NLR, d’une protéine adaptatrice ASC/PYCARD (Apoptosisassociated Speck-like protein containing a CARD domain) et des pro-caspases-1 et -5 [58]. Les protéines de la famille NLR identifiées comme composante de l’inflammasome sont les NALPs (Natch domain, Leucine rich repeat, and PYDcontaining protein) : NALP1 et NALP3/CIAS1/cryopyrine et la protéine IPAF. À ce jour, plus d’une quarantaine de protéines NALPs ont été identifiées, suggérant l’existence d’autres inflammasomes. La fonction de l’inflammasome est l’activation de la caspase-1, anciennement dénommée ICE (IL-1 converting enzyme). La caspase-1, une fois active, va assurer le clivage protéolytique nécessaire à la maturation de la pro-IL-1β en IL-1β, mais aussi de la pro-IL-18 en IL-18. Ainsi, l’inflammasome constitue l’élément central de régulation de la production de la principale cytokine inflammatoire : l’IL-1β.
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3.2.1. CIAS1/Cold autoinflammatory periodic syndrome (CAPS) Le syndrome de Muckle-Wells, l’urticaire familiale au froid, et le syndrome CINCA (chronic infantile neurologic, cutaneous and articular syndrome) ou NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease), constituent un groupe de fièvres périodiques héréditaires à transmission autosomique dominante associées à des mutations d’un même gène : le gène NALP3/CIAS1/cryopyrine. Ces trois affections sont regroupées sous l’acronyme CAPS (cold autoinflammatory periodic syndrome). À ce jour, 54 mutations causales ont été identifiées. Le rôle fonctionnel exact des mutations de CIAS1 n’est pas connu. Cependant, l’implication de la cryopyrine illustre bien le rôle essentiel joué par l’inflammasome dans les pathologies auto-inflammatoires. 3.2.2. Maladies auto-immunes dont le vitiligo Très récemment, une approche génétique originale des pathologies auto-immunes a conduit à l’identification du gène NALP1 codant pour la NATCH leucine rich repeat, Protein 1, comme probable facteur de susceptibilité au vitiligo mais aussi à diverses pathologies auto-immunes comprenant, notamment la PR, le LES, les TAI ou encore l’anémie de Biermer [59]. L’association concerne plusieurs polymorphismes de NALP1 dont le rôle fonctionnel reste à élucider. Si cette étude d’association a pour intérêt de suggérer l’intervention de l’inflammasome dans la physiopathologie des MAI, il faut toutefois rester prudent, des études de réplications sont nécessaires avant d’affirmer une réelle association entre diverses maladies auto-immunes et le gène NALP1. Pour certaines des pathologies auto-immunes sus-citées, le lien entre le NALP1-inflammasomme et IL-1β apparaît difficile à intégrer dans le schéma physiopathologique actuellement proposé pour ces maladies. Toutefois, il est important de rappeler que l’inflammasome assure aussi la maturation de l’IL-18, or, le gène codant pour l’IL-18 a déjà été suggéré comme possible facteur de susceptibilité pour diverses pathologies autoimmunes et auto-inflammatoires [60]. 4. Bases génétiques des maladies systémiques : interactions entre immunité innée et immunité adaptative Comme le laisse entrevoir l’association entre NALP1 et le vitiligo mais aussi à un sous-groupe de MAI et de pathologies inflammatoires, il apparaît raisonnable d’envisager la réalité d’une interaction entre immunité innée et immunité adaptative aussi bien sur le plan physiopathologique que sur la susceptibilité génétique. Plusieurs études génétiques récentes viennent étayer ce concept. Ainsi, un polymorphisme du gène TLR5 a été montré associé au LES [61], plusieurs polymorphismes fonctionnels du gène codant pour IRF5 (interferon regulatory factor 5) ont été associés au LES [62–64]. Toutefois, s’il existe des gènes de susceptibilité communs à un certain groupe de maladies, tous ne sont pas impliqués. Ainsi, IRF5 n’a pas été trouvé associé à la PR ou encore au diabète de type 1 [65,66].
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5. Conclusion Les maladies dites systémiques regroupent un grand nombre de pathologies : maladies dites auto-immunes et maladies inflammatoires–auto-inflammatoires dont le phénotype est très hétérogène. Toutefois, il semble exister un fond génétique prédisposant à l’auto-immunité au sens large du terme avec probablement une intervention de HLA et de certains gènes qui vont moduler l’expression phénotypique de l’affection autoimmune. Enfin, les gènes codant pour certains acteurs de l’immunité innée, s’ils ont été montrés associés à des modèles de maladies inflammatoires, pourraient jouer un rôle dans la susceptibilité à l’auto-immunité. On peut espérer que l’approche génétique permettra une meilleure compréhension de la physiopathologie des « maladies systémiques » débouchant sur une optimisation de leur prise en charge thérapeutique. Références [1] [2] [3]
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Génétique des maladies systémiques Genetic basis of systemic diseases Philippe Dieudé Service de rhumatologie, hôpital Bichat–Claude-Bernard, APHP, 46, rue Henri-Huchard 75018 Paris, France Reçu le 21 juin 2007 ; accepté le 3 juillet 2007 Disponible sur internet le 25 juillet 2007
Mots clés : Génétique ; Auto-immunité ; Auto-inflammatoire Keywords: Genetics; Auto-immunity; Auto-inflammatory
Pour des raisons pratiques, cette revue n’abordera pas la génétique spécifique à chaque maladie dite systémique. Seront présentées les connaissances actuelles des bases génétiques communes à l’auto-immunité ainsi que celles des maladies dites auto-inflammatoires. Enfin, seront évoquées les possibles interactions entre les deux fonds génétiques « auto-immunité » et « auto-inflammatoire ». 1. Maladies complexes et maladies monogéniques L’essentiel des maladies systémiques auxquelles est confronté le clinicien relève d’une susceptibilité génétique dans la plupart des cas dite complexe. Les maladies complexes ou multifactorielles résultent d’une combinaison d’allèles de susceptibilité de différents gènes qui, après interaction entre eux dans un environnement spécifique (facteurs environnementaux), conduisent au développement du phénotype « maladie ». Pour une même pathologie, il est probable que plusieurs combinaisons alléliques soient associées au phénotype « maladie », reflétant l’hétérogénéité phénotypique de la pathologie étudiée. Cependant, l’identification de ces facteurs génétiques peut-être rendue difficile par une pénétrance incomplète et par l’existence d’une hétérogénéité génétique sous-jacente. La notion d’allèle de susceptibilité traduit l’existence d’un variant génétique augmentant le risque de développer la maladie. Toutefois, cet allèle de susceptibilité n’est pas obligatoirement présent chez tous les malades, de plus, sa fréquence n’est pas nulle
Adresse e-mail : [email protected] (P. Dieudé). 1169-8330/$ - see front matter © 2007 Publié par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.rhum.2007.07.002
chez des individus sains. Enfin, pris indépendamment, le poids de chaque facteur génétique peut être relativement modeste. Ainsi, leur identification peut être rendue difficile du fait d’une différence de fréquence peu importante entre la population étudiée et la population témoin nécessitant l’utilisation d’échantillons de taille importante. En opposition aux maladies monogéniques, les maladies complexes ne sont pas des pathologies héréditaires à transmission simple de type mendélien. Il s’agit de maladies polygéniques qui ne sont pas dues à l’effet délétère d’un gène muté dont la fréquence est rare dans la population générale, mais la conséquence de la présence, chez les patients, d’une combinaison défavorable de plusieurs allèles de susceptibilité de différents gènes sur lesquels l’environnement agit pour induire le processus pathogène. 2. Bases génétiques communes à l’auto-immunité 2.1. Arguments suggérant l’existence d’une base génétique commune à l’auto-immunité 2.1.1. Agrégation familiale des maladies auto-immunes Les études familiales ont pour but de suggérer l’existence d’une composante héréditaire pour une affection donnée par l’observation d’une agrégation familiale des cas. Il s’agit de démontrer qu’il existe une fréquence augmentée de la maladie chez les apparentés du premier degré de sujets atteints (parents, fratrie ou enfants) par rapport à la population générale. On définit ainsi le risque relatif λr (r pour « relatives » : collatéraux) ou risque de récurrence qui représente le rapport entre la fréquence de la maladie chez les apparentés du premier
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degré d’un individu malade et la fréquence observée dans la population générale. Ce risque relatif peut être évalué pour différents types de parenté, le plus souvent au sein des fratries (λs, « s » pour « sibling »). Le paramètre λs varie de 10 à 20 pour la plupart des maladies auto-immunes (MAI) [1], ce risque est probablement plus faible dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) ; il varie entre 5 et 10 [2]. Il est important de garder à l’esprit que cette agrégation familiale, et donc le paramètre λ, reflète à la fois le risque génétique et le risque environnemental apportés par les facteurs partagés au sein d’une famille (Tableau 1). Les observations cliniques d’agrégation familiale et/ou individuelle de maladies auto-immunes ont conduit à émettre l’hypothèse d’un possible déterminisme génétique commun. Toutefois, très peu d’études systématiques ont été construites dans le but d’étudier la réalité et la magnitude de cette agrégation. La plupart des études publiées concernent des pathologies auto-immunes fréquentes telles que la PR ou le diabète de type 1 et montrent qu’il existe une agrégation familiale pour certains groupes de MAI, suggérant l’intervention de facteurs génétiques communs à un environnement auto-immun. 2.1.1.1. Agrégation familiale de multiples MAI. Deux cent soixante-cinq familles auto-immunes multiplex américaines ont été colligées. Les auteurs ont comparé la fréquence des MAI chez les germains en stratifiant en fonction de la pathologie des cas index. Les MAI les plus fréquentes observées étaient les thyroïdites auto-immunes (TAI) (30 % des germains atteints), la PR (16 %) et le diabète de type 1 (10 %) [3]. 2.1.1.2. Agrégation familiale des MAI dans les familles de PR. Une première étude anglaise incluait 295 patients atteints de PR comparés à 307 patients témoins arthrosiques. L’étude familiale était réalisée jusqu’au second degré de parenté. Les MAI étudiées étaient la PR, le diabète de type 1, les dysthyroïdies auto-immunes (TAI), l’anémie de Biermer et la myasthénie. Les auteurs ont observé une agrégation familiale de la PR, du diabète de type 1 au premier degré (5,7 vs 2,2 %) et au second degré de parenté (7,5 vs 1,6 %). Une agrégation des TAI était aussi constatée chez les apparentés du premier ou second degré (13 vs 6 %) [4]. Depuis, plusieurs études ont confirmé l’agrégation PR–TAI–diabète de type 1 [5–9].
Tableau 1 Risque relatif (λs) du locus HLA pour différentes maladies auto-immunes Pathologie MAI « spécifique d'organe » Diabète de type 1 Maladie de Basedow Sclérose en plaque
Risque relatifa
HLA-DRB1
15 15 20
DR3, DR4 DR3 DR2
MAI « systémique » LES 20 DR2, DR3 PR 8 DR1, DR4 MAI : maladie auto-immune ; LES : lupus érythémateux systémique ; PR : polyarthrite rhumatoïde. a Risque relatif d’après la prévalence chez les germains, comparée à la prévalence dans la population générale.
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2.1.1.3. Agrégation familiale des MAI dans les familles de lupus. Une première comprenant 118 familles avec cas index atteint de lupus érythémateux systémique (LES), observe une agrégation familiale au 1er degré du LED (1,44 %), des TAI (2,5 %), de la PR (1,9 %) et de la sclérose en plaque (0,6 %) [10]. Une autre étude incluant 154 familles trouve une agrégation familiale au premier degré de parenté du LES, de la PR, du vitiligo, de la thyroïdite de Hashimoto et des connectivites mixtes. Enfin, une importante étude sudaméricaine, portant sur 1214 familles de patients atteints de LES, recherchant une agrégation familiale jusqu’au troisième degré de 35 autres MAI, a constaté une agrégation du LES (9,9 %), de la PR (6,7 %), de la thyroïdite de Hashimoto (2 %), de la sclérodermie (0,3 %) et de la polymyosite (0,08 %) [11]. 2.1.1.4. Agrégation familiale des MAI dans les familles de Gougerot-Sjögren. Une première étude d’agrégation familiale du syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) primitif a été publiée, incluant 51 familles avec cas index atteint de SGS primitif, a montré une agrégation du SGS (12 %), de la PR (14 %), des TAI (14 %) et du LES (5 %) et à un moindre degré pour la sclérodermie, la sclérose en plaque et la myasthénie [12]. Une seconde étude réalisée dans la population Colombienne incluant 101 familles trouve une agrégation de la PR, du LES et des TAI [13]. 2.1.1.5. Agrégation familiale et auto-immunité humorale. Pour la plupart des pathologies sus-citées un excès d’autoanticorps (Ac) est observé chez les apparentés « sains ». Ainsi, environ 20 % des apparentés du premier degré des patients atteints de LES ont des Ac antinucléaires [14,15]. Une augmentation des Ac antithyroïdiens est aussi bien constatée chez les apparentés sains que chez les patients atteints de LES. De même, la présence d’auto-Ac antithyroïdiens est observée chez environ 30 % des patients atteints de PR avec une prévalence chez les apparentés du premier degré deux fois plus importante que celle observée dans la population générale [16,17]. 2.1.2. Données des études de liaison Les différentes études de liaison réalisées depuis le début des années 1990 avaient pour but d’identifier les régions du génome susceptibles de contenir des gènes de susceptibilité de MAI. Ainsi, plusieurs régions chromosomiques d’intérêt (1q, 2q et 6q) semblent communes à certaines MAI telles que la PR, le diabète de type 1 et le LES [18–23]. Toutefois, il est important de garder à l’esprit que ces régions communes d’intérêt contiennent un grand nombre de gènes et qu’ainsi, différents gènes d’une même région peuvent constituer le facteur de telle ou telle MAI. 2.2. Principaux facteurs génétiques identifiés prédisposant à l’auto-immunité : implication de l’immunité adaptative 2.2.1. Locus HLA Les diverses MAI sont, sur un plan phénotypique, extrêmement hétérogènes, et il est habituel, par convention, de diffé-
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rencier les MAI « spécifique d’organe » versus les MAI « systémiques ». Toutefois, cette dichotomie ne semble pas refléter une physiopathologie et/ou un fond génétique distinct. Ainsi, le locus HLA constitue le principal exemple de participation à un fond génétique commun à un grand nombre de MAI. Les molécules HLA sont codées par le complexe majeur d’histocompatibilité situé sur le chromosome 6 et sont essentielles dans le système immunitaire jouant un rôle central dans la présentation antigénique aux cellules T. L’hétérogénéité des molécules HLA dépasse de loin celle de toute autre protéine actuellement connue, générant ainsi une grande diversité dans la réponse immune. Des centaines d’études d’association et de liaison ont mis en évidence un rôle prépondérant du locus HLA dans la susceptibilité génétique d’un grand nombre de MAI [24]. Pour la plupart des MAI, maladies multifactorielles, HLA est à ce jour le facteur génétique ayant le plus de poids dans la composante génétique avec un risque relatif variant de 8 à 20 selon les pathologies (Tableau 1). Actuellement, le concept suivant est avancé : c’est l’intervention de certains allèles de HLA qui, en combinaison avec d’autres gènes nonHLA de susceptibilité à un fond auto-immun commun, conditionnerait une expression phénotypique spécifique [3]. De même, HLA pourrait réguler le phénotype de l’auto-immunité humorale ; la relation auto-Ac et HLA a bien été montrée pour la PR où certains allèles, ayant l’épitope partagé, sont associés à la production d’anti-CCP [25,26]. Ainsi, HLA, régulant la production de certains auto-Ac, pourrait conditionner le phénotype auto-immun [27]. 2.2.2. Gène PTPN22 Une première étude d’association cas–témoins a observé une association avec un SNP fonctionnel qui substitue un résidu tryptophane à un résidu arginine en position 620 (R620W) du gène PTNP22 et le diabète de type 1 dans la population italienne [28]. PTPN22 code pour la protéine tyrosine phosphate non-receptor type 22. PTPN22 fait partie de la famille des tyrosines phosphatases intracellulaires qui regroupe une centaine de protéines au sein desquelles une trentaine sont exprimées dans le lymphocyte T. Il est généralement admis que ces tyrosines phosphatases exercent une activité de régulation négative de la cellule T [29]. Cette régulation négative s’exerce après interaction homotypique entre les domaines SH3 de PTPN22 et de la protéine Csk. La présence de l’allèle de susceptibilité 620W a pour conséquence une modification du domaine SH3 conduisant à une interruption de l’interaction PTPN22-Csk [28,30]. Ainsi, la présence de l’allèle 620W pourrait altérer la régulation négative lymphocytaire T. Toutefois, à ce jour, les résultats des études fonctionnelles ne sont pas univoques et aucune conséquence spécifique due à la présence de l’allèle de susceptibilité n’a été observée [31]. L’association génétique entre l’allèle 620W de PTPN22 et la PR a été observée dans la population caucasienne lors de multiples études cas–témoins et familiales avec, plus récemment, mise en évidence de l’argument de liaison [30,32–35]. En dehors du diabète et de la PR, l’allèle de susceptibilité 620W de PTPN22 est associé à différentes MAI tels que le LES, la maladie de Basedow, l’arthrite chronique juvénile, la myasthénie, ou encore le
vitiligo [28,30,32,36–40]. La magnitude de l’association reste modeste puisque l’odd ratio varie de 1,5 à 1,8 [41]. Enfin, on notera que la fréquence de l’allèle à risque est, d’une part, extrêmement rare dans les populations africaine et asiatique et, d’autre part, subit un gradient nord–sud au sein de la population caucasienne européenne. Ces constatations illustrent bien le fait qu’une maladie multifactorielle peut faire intervenir différents gènes de susceptibilités qui ne sont ni nécessaires ni suffisants au développement du phénotype « maladie ». 2.2.3. Gène CTLA4 CTLA4 code pour la protéine CTLA-4 impliquée dans la régulation négative lymphocytaire T [42]. CTLA4 est localisé en 2q33, région d’intérêt commune suggérée par de multiples génomes scans réalisés dans des populations de patients atteints de PR, maladie de Basedow, ou encore diabète de type 1. Une récente étude familiale (famille trio) et cas– témoins d’association et de liaison a mis en évidence une association et une liaison entre un polymorphisme qui substitue une cytosine à un résidu thréonine en position 60 (C60T) et la maladie de Basedow, la thyroïdite de Hashimoto et le diabète de type 1 [43]. Les mêmes auteurs ont, par ailleurs, montré l’influence d’un autre polymorphisme situé dans l’exon 1 en +49, avec une influence de l’haplotype constitué par les deux polymorphismes précédents influençant la transcription de sCTLA-4. Par ailleurs, une association a été observée entre CTLA4 et la maladie cœliaque [44]. Plus récemment, une étude cas–témoins réalisée sur un grand nombre d’individus a montré l’implication de CTLA4 dans la susceptibilité génétique de la PR [40]. 2.2.4. Gène PDCD1 PDCD1 code pour PD-1 (programmed cell death 1) coinhibiteur du lymphocyte T et B activé [45,46]. PDCD1 est localisé en 2q37, région chromosomique pour laquelle une suggestion de liaison avec le LES a été mise en évidence [47]. Une première étude d’association incluant un très grand nombre de patients a conduit, après analyse de plusieurs polymorphismes, à l’identification d’un polymorphisme PD1.3A fortement associé au LES [48]. La présence de l’allèle de susceptibilité a pour conséquence d’affecter un site de liaison avec le facteur de transcription RUNX1. Une deuxième étude a observé une association entre PD1.3A et le diabète de type 1 [49]. Depuis, PDCD1 a été observé associé au LES, à la PR et la progression de la SEP [48,50–53]. Les différentes associations impliquant PTPN22, CTLA-4 ou encore PDCD1 ont le mérite de mettre en évidence l’existence, non pas de facteurs de susceptibilité spécifique d’un phénotype précis, mais plutôt d’un environnement autoimmun commun. Il est intéressant de noter que la valeur des risques relatifs (RR) inhérent à chacun de ces allèles ou génotype de susceptibilité n’excède pas 3 [54] (Tableau 2). Cette faible valeur des RR illustre bien le fait que chaque allèle de susceptibilité, pris indépendamment dans un modèle génétique complexe, contribue modestement à un phénotype unique de MAI.
P. Dieudé / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 794–799 Tableau 2 Principaux facteurs génétiques non-HLA prédisposant à l’auto-immunité Gène PTPN22
Pathologie Odds ratio Physiopathologie Diabète de type 1 OR = 1,84 [41] TAI OR = 1,60 PR OR = 1,75 LES OR = 1,51 CTLA4 Diabète de type 1 OR = 1,15 [43] TAI OR = 1,5 [43] PR OR = 1,23 [40] PDCD1 LES OR = 2,6 [48] PR OR = 1,75 [50] TAI : thyroïdite auto-immune ; LES : lupus érythémateux systémique ; PR : polyarthrite Rrhumatoïde.
3. Bases génétiques des maladies dites « auto-inflammatoires » 3.1. Exemple de la maladie de Crohn : implication de l’immunité innée L’immunité innée constitue une première ligne de la défense de l’organisme contre les agents pathogènes médiée par les cellules phagocytaires. Elle est non spécifique, dirigée contre des molécules communes à plusieurs agents infectieux, tel que le LPS bactérien, et va successivement faire intervenir des récepteurs spécifiques « PAMPs » (Pathogen-Associated Molecular Patterns) incluant les TLRs (Toll-Like Receptors) ainsi que la famille des NLRs (Natch domain, Leucine Rich repeat). Un des membres de la famille NLR est la protéine NOD2 codée par le gène CARD15 qui est associé à la maladie de Crohn [55,56]. Ogura et al. ont pu montrer que NOD2 était capable de répondre aux lipopolysaccharides (LPS) bactériens en activant la voie de NF-κB et de l’apoptose [57]. La découverte de CARD15 recentre donc la physiopathologie de la maladie de Crohn sur l’immunité innée et le macrophage. 3.2. Immunité innée : rôle de l’inflammasome L’inflammasome est un complexe multiprotéique cytosolique. À ce jour, trois inflammasomes ont été identifiés. Ils partagent une structure commune composée d’une protéine NLR, d’une protéine adaptatrice ASC/PYCARD (Apoptosisassociated Speck-like protein containing a CARD domain) et des pro-caspases-1 et -5 [58]. Les protéines de la famille NLR identifiées comme composante de l’inflammasome sont les NALPs (Natch domain, Leucine rich repeat, and PYDcontaining protein) : NALP1 et NALP3/CIAS1/cryopyrine et la protéine IPAF. À ce jour, plus d’une quarantaine de protéines NALPs ont été identifiées, suggérant l’existence d’autres inflammasomes. La fonction de l’inflammasome est l’activation de la caspase-1, anciennement dénommée ICE (IL-1 converting enzyme). La caspase-1, une fois active, va assurer le clivage protéolytique nécessaire à la maturation de la pro-IL-1β en IL-1β, mais aussi de la pro-IL-18 en IL-18. Ainsi, l’inflammasome constitue l’élément central de régulation de la production de la principale cytokine inflammatoire : l’IL-1β.
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3.2.1. CIAS1/Cold autoinflammatory periodic syndrome (CAPS) Le syndrome de Muckle-Wells, l’urticaire familiale au froid, et le syndrome CINCA (chronic infantile neurologic, cutaneous and articular syndrome) ou NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease), constituent un groupe de fièvres périodiques héréditaires à transmission autosomique dominante associées à des mutations d’un même gène : le gène NALP3/CIAS1/cryopyrine. Ces trois affections sont regroupées sous l’acronyme CAPS (cold autoinflammatory periodic syndrome). À ce jour, 54 mutations causales ont été identifiées. Le rôle fonctionnel exact des mutations de CIAS1 n’est pas connu. Cependant, l’implication de la cryopyrine illustre bien le rôle essentiel joué par l’inflammasome dans les pathologies auto-inflammatoires. 3.2.2. Maladies auto-immunes dont le vitiligo Très récemment, une approche génétique originale des pathologies auto-immunes a conduit à l’identification du gène NALP1 codant pour la NATCH leucine rich repeat, Protein 1, comme probable facteur de susceptibilité au vitiligo mais aussi à diverses pathologies auto-immunes comprenant, notamment la PR, le LES, les TAI ou encore l’anémie de Biermer [59]. L’association concerne plusieurs polymorphismes de NALP1 dont le rôle fonctionnel reste à élucider. Si cette étude d’association a pour intérêt de suggérer l’intervention de l’inflammasome dans la physiopathologie des MAI, il faut toutefois rester prudent, des études de réplications sont nécessaires avant d’affirmer une réelle association entre diverses maladies auto-immunes et le gène NALP1. Pour certaines des pathologies auto-immunes sus-citées, le lien entre le NALP1-inflammasomme et IL-1β apparaît difficile à intégrer dans le schéma physiopathologique actuellement proposé pour ces maladies. Toutefois, il est important de rappeler que l’inflammasome assure aussi la maturation de l’IL-18, or, le gène codant pour l’IL-18 a déjà été suggéré comme possible facteur de susceptibilité pour diverses pathologies autoimmunes et auto-inflammatoires [60]. 4. Bases génétiques des maladies systémiques : interactions entre immunité innée et immunité adaptative Comme le laisse entrevoir l’association entre NALP1 et le vitiligo mais aussi à un sous-groupe de MAI et de pathologies inflammatoires, il apparaît raisonnable d’envisager la réalité d’une interaction entre immunité innée et immunité adaptative aussi bien sur le plan physiopathologique que sur la susceptibilité génétique. Plusieurs études génétiques récentes viennent étayer ce concept. Ainsi, un polymorphisme du gène TLR5 a été montré associé au LES [61], plusieurs polymorphismes fonctionnels du gène codant pour IRF5 (interferon regulatory factor 5) ont été associés au LES [62–64]. Toutefois, s’il existe des gènes de susceptibilité communs à un certain groupe de maladies, tous ne sont pas impliqués. Ainsi, IRF5 n’a pas été trouvé associé à la PR ou encore au diabète de type 1 [65,66].
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5. Conclusion Les maladies dites systémiques regroupent un grand nombre de pathologies : maladies dites auto-immunes et maladies inflammatoires–auto-inflammatoires dont le phénotype est très hétérogène. Toutefois, il semble exister un fond génétique prédisposant à l’auto-immunité au sens large du terme avec probablement une intervention de HLA et de certains gènes qui vont moduler l’expression phénotypique de l’affection autoimmune. Enfin, les gènes codant pour certains acteurs de l’immunité innée, s’ils ont été montrés associés à des modèles de maladies inflammatoires, pourraient jouer un rôle dans la susceptibilité à l’auto-immunité. On peut espérer que l’approche génétique permettra une meilleure compréhension de la physiopathologie des « maladies systémiques » débouchant sur une optimisation de leur prise en charge thérapeutique. Références [1] [2] [3]
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