Génétique du mélanome primitif muqueux : revue systématique de la littérature

Communications orales Introduction Le pronostic des patients atteints de mélanome avancé s’est considérablement amélioré depuis l’avènement des thérapies ciblées et des immunothérapies. Cependant, tous les patients ne bénéficient pas de ces traitements à cause de résistances primaires ou acquises. Il apparaît donc indispensable de développer des biomarqueurs permettant de sélectionner les patients potentiellement répondeurs et permettant de surveiller l’efficacité des traitements. Nous avons évalué l’intérêt du dosage de PD-L1 dans les exosomes circulants de patients atteints de mélanome avancé. Matériel et méthodes Cent patients suivis entre novembre 2016 et janvier 2019 étaient inclus. Les exosomes étaient isolés par ultracentrifugation. L’expression PD-L1 dans les exosomes circulants (Exo-PD-L1) était mesurée en Elisa (PD-L1 Human ELISA Kit, Invitrogen) et comparé à l’expression PDL1 tumoral et dans le plasma. Résultats Dans un premier temps, nous avons montré la détection des Exo-PD-L1 dans des lignées cellulaires de mélanome (B16F10, SK-MEL-2). Les Exo-PD-L1 étaient capables d’inhiber in vitro l’activité des lymphocytes T suggérant leur rôle immunosuppresseur. Chez les patients, le taux médian des ExoPD-L1 était de 64,26 pg/mL, significativement plus élevé que les taux à peine détectable de PD-L1 dans le plasma (0,1 pg/ml). De plus, les ExoPD-L1 était trouvés chez tous les patients alors que le marquage PD-L1 tumoral n’était présent que chez 67 % des patients. La valeur initiale des Exo-PD-L1 n’était pas corrélée aux caractéristiques clinico-histologiques ni au volume tumoral. Cependant, les variations des taux des Exo-PD-L1 (Exo-PD-L1) étaient corrélées à la réponse au traitement et à la survie des patients (n = 46). Une variation du taux des Exo-PD-L1supérieure à 100 pg/ml était prédictive d’une progression de la maladie avec une sensibilité de 83 % et spécificité de 70 %, une VPN de 91 % et une VPN de 54 %. L’utilisation de ce cut-off (variation de 100 pg/ml) permettait de stratifier les patients en 2 groupes distincts de survie sans progression et survie globale (p = 0,011 et 0,048). Discussion Au total, le taux des Exo-PD-L1 semble être un biomarqueur de suivi de la maladie plus facilement identifiable que le taux plasmatique de PD-L1. Le rôle des exo-PD-L1 dans l’immunosurveillance au cours du mélanome a récemment été rapporté (Chen et al., 2018) ainsi que dans les cancers ORL et certains cancers non à petites cellules du poumon (Theodoraki et al. 2018 and Xie et al., 2018). Conclusion Nos résultats suggèrent que la variation du taux des exo-PD-L1 pourrait être un biomarqueur de réponse au traitement et un marqueur pronostique indépendant chez les patients atteints de mélanome avancé. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer le rôle et l’usage de ce marqueur en pratique clinique. Mots clés Biomarqueur ; Exosome ; Immunothérapie ; Mélanome ; PD-L1 Annexe A Matériel complémentaire Le matériel complémentaire accompagnant la version en ligne de cet article est disponible en ligne sur : https://doi.org/10.1016/ j.annder.2019.09.027. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽

Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : https://doi.org/10.1016/j.annder. 2019.09.027. https://doi.org/10.1016/j.annder.2019.09.027

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Génétique du mélanome primitif muqueux : revue systématique de la littérature O. Beaudoux 1,∗ , L. Riffaud 2 , L. Visseaux 2 , A. Marchal 1 , A.-S. Lebre 3 , F. Grange 2 1 Laboratoire d’anatomo-cytopathologie 2 Service de dermatologie oncologique, CHU hôpital Robert Debré 3 Laboratoire de génétique, CHU hôpital Maison Blanche, Reims, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Les mélanomes (M) primitifs muqueux (MPM) sont rares. Leurs profils moléculaires sont distincts des M cutanés survenant en zone photo-exposée. Des progrès dans le traitement du M métastatique ont été réalisés avec des immunothérapies ciblant CTLA4 et PD1, et la mise au point d’agents ciblés des voies oncogéniques impliquant KIT, NRAS et BRAF. Dans la littérature, les études consacrées à la génétique des MPM sont hétérogènes, avec des résultats incomplets ou contradictoires. Le MPM est aussi hétérogène au plan clinique, comprenant les M de la tête et du cou (MTC), vulvovaginaux (MVV), conjonctivaux (MC), anorectaux (MAR). On ne dispose pas de grandes études comparant les profils moléculaires de ces sous-groupes. Nous avons réalisé une revue systématique des études moléculaires des MPM afin de préciser leur pathogenèse et les cibles thérapeutiques potentielles. Matériel et méthodes Tous les articles originaux ayant examiné des mutations géniques dans des MPM ont été répertoriés à partir de la base de données Medline et sélectionnés en fonction de critères d’inclusion définis, notamment la présence de résultats chiffrés de fréquence de mutation. Pour chaque gène, la fréquence mutationnelle a été calculée en rapportant le nombre de mutations identifiées au nombre total d’échantillons analysés. Le taux de mutation a été calculé pour l’ensemble des MPM et pour chaque groupe de localisation (MTC, MVV, MC et MAR). Résultats Un total de 1327 études éligibles ont été extraites de la base de données. Après les différentes étapes de sélection, 30 articles ont été retenus. Au total, BRAF a été évalué dans 22 études à partir de 1000 échantillons, pour un taux de mutation de 8,9 %. Ce taux était de 13,9 % pour KIT et 11,9 % pour NRAS. Des différences significatives entre sous-groupes étaient observées pour BRAF et KIT : les mutations de BRAF étaient moins fréquentes pour les MTC (6,3 %) que pour les MVV (15,1 %). De même, KIT était moins souvent muté dans les MTC (12,4 %) que dans les MVV (19,6 %). La prévalence des mutations de NRAS ne différait pas selon les localisations (8,3 à 10,8 %). Parmi les 57 gènes analysés, 12 présentaient des taux de mutation supérieurs à 10 %, dont ATRX (18,8 %), TSC1 (16,5 %), PTCHD2 (15,8 %), DMXL2 (15,8 %) et POM121 (15,4 %). Discussion Les gènes BRAF, NRAS et KIT sont couramment étudiés dans le MPM. Mais en pratique clinique, le traitement des MPM métastatiques BRAF sauvages repose souvent en 1re intention sur les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, avec des taux de réponses plus faibles que pour les M cutanés. Notre revue systématique a identifié au moins 15 gènes qui pourraient être examinés en pratique clinique. Certains de ces gènes comme TSC1, ALK sont associés à des thérapies ciblées. Conclusion Il sera intéressant d’examiner ces altérations moléculaires dans de grandes cohortes d’échantillons cliniques de MPM à l’aide d’un large panel de gènes, en vue de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Mots clés Mélanome ano-rectal ; Mélanome muqueux ; Mélanome vulvovaginal Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.annder.2019.09.028