- Email: [email protected]
Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia
PEPO-390; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Praca poglądowa/Review
Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia Genetic and autoimmune thrombotic microangiopathies in children – current diagnostic and therapeutic strategy Ryszard Grenda * Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Thrombotic microangiopathies (TMAs) in children are very complex family of acquired
Otrzymano: 02.03.2016
and hereditary defects of complement and coagulation systems with severe clinical pat-
Zaakceptowano: 14.03.2016
tern and potentially poor outcome, especially in case of genetic forms of these diseases.
Dostępne online: xxx
The substantial progress in genetic diagnostics of underlying mutations and evaluation of the relevant clinical patterns has been achieved recently. Two major types of TMAs
Słowa kluczowe: atypowy zespól hemolityczno-mocznicowy plamica małopłytkowa leki biologiczne
are distinguished: thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and atypical hemolyticuremic syndrome (aHUS). The clinical progress in the field is related to introduction of specific therapy with biologics – the monoclonal antibodies, such as eculizumab and rituximab, aimed to block the complement system (relevant in almost all cases) and to inhibit production of antibodies against complement factor H (anti-CFH) or von Willebrand factor protease (anti-ADAMTS13). There are also preliminary data on another
Keywords: aHUS-TTP Thrombotic thrombocytopenic purpura Biologic drugs
option – recombinant ADAMTS13 administration in TTP patients. The previous forms of therapy, such as fresh frozen plasma (FFP) infusions or plasmapheresis (PF), are still valuable therapeutic tools; however, targeted biologic therapy really significantly improved the clinical outcome, both in primary TMAs, and in patients who had to undergo transplantation due to renal failure. © 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Epidemiologia Wśród mikroangiopatii zakrzepowych występujących u dzieci najbardziej znaną i częstą jest postać infekcyjna (biegunkowa)
zespołu hemolityczno-mocznicowego (Hemolytic-Uremic Syndrome; HUS), występująca z częstością do 60 przypadków na 1 mln, najczęściej u dzieci młodszych [1, 2]. Występowanie tej odmiany choroby jest zazwyczaj sporadyczne, jakkolwiek opisano wielką epidemię HUS w Niemczech w 2010 roku,
* Adres do korespondencji: Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa, Polska. Tel.: +48 22 8151540; fax: +48 22 8151541. Adresy email: [email protected], [email protected]. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007 0031-3939/© 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Grenda R. Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007
PEPO-390; No. of Pages 6
2
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
obejmującą łącznie 845 chorych (potwierdzonych przypadków, zarówno dzieci, jaki i osób dorosłych) wśród 3816 wstępnie zakwalifikowanych do dalszej diagnostyki [3]. Mała „epidemia” tej choroby wystąpiła także w Polsce w 1985 roku, ale obejmowała wyłącznie niemowlęta z tego samego rejonu zamieszkania [4]. Obecnie w centrum zainteresowania klinicystów znalazły się genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe (Thrombotic Microangiopathies; TMA) u dzieci, w przebiegu których rokowanie jest znacznie gorsze, a leczenie trudne i złożone. Częstość występowania tych odmian choroby jest istotnie niższa i wynosi 3,7–7 przypadków na 1 mln, wliczając w to dzieci i osoby dorosłe [1].
Różnicowanie Zgodnie ze współczesną wiedzą o patogenezie choroby, pierwotne formy TMA dzieli się na zakrzepowe plamice małopłytkowe (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura; TTP) oraz atypowe zespoły hemolityczno-mocznicowe (Atypical Hemolytic Uremic Syndrome; aHUS). W przypadkach TTP patogeneza zakrzepicy jest uwarunkowana niedoborem (zbyt niską aktywnością) proteazy czynnika von Willebranda (ADAMTS13), co skutkuje brakiem jego rozkładu i nadmierną agregacją płytek krwi w drobnych naczyniach. W przypadkach aHUS patogeneza ma związek z genetycznie uwarunkowaną, przewlekłą aktywacją układu dopełniacza, co powoduje uszkodzenie komórek śródbłonka drobnych naczyń i ciągłą agregację płytek. Wstępne objawy kliniczne (małopłytkowość, hemoliza krwinek czerwonych, ostre uszkodzenie nerek, nadciśnienie tętnicze i różne objawy pozanerkowe) nie są na tyle swoiste, aby na ich podstawie doraźnie, a wiarygodnie odróżnić aHUS od TTP. Niewątpliwie w przebiegu aHUS częściej dochodzi do ostrego uszkodzenia nerek, niemniej sama ta informacja
nie wystarczy do różnicowania. Podstawowym, czułym i swoistym wskaźnikiem laboratoryjnym jest aktywność proteazy czynnika von Willebranda (ADAMTS13). Przy potwierdzeniu niskiej aktywności (< 5–10% normy) rozpoznanie TTP jest pewne, niemniej następnie należy dokładnie zdefiniować odmianę choroby. Algorytm diagnostyczny pozwalający na różnicowanie odmian TTP wskazuje, że następnym krokiem jest badanie w kierunku obecności przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Wynik potwierdzający pozwala rozpoznać nabytą autoimmunologiczną postać TTP (z odpowiednimi implikacjami terapeutycznymi). Wynik ujemny (nieobecność przeciwciał) kieruje diagnostykę w stronę podłoża genetycznego, w celu rozpoznania wrodzonego TTP [5, 6]. Aktywność ADAMTS13 powyżej 10% wskazuje, że przyczyną mikroangiopatii zakrzepowej jest aHUS. Tu ponownie należy podjąć próby różnicowania wariantów tej choroby. Podstawową odmianą aHUS jest grupa chorób o podłożu genetycznym, w której za patogenezę choroby, czyli przewlekłą, nadmierną aktywację układu dopełniacza, odpowiada szereg mutacji w zakresie genów kodujących cząsteczki aktywujące lub hamujące dopełniacz, takie jak czynnik H, I, lub MCP. Odmianą aHUS o „podwójnym”, genetyczno-immunologicznym podłożu jest tzw. DEAP-HUS (deficiency of CFHR plasma proteins-HUS), w przypadku którego pojawianie się swoistych autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi H układu dopełniacza (anti-CFH abs.) ma miejsce wtedy, kiedy chory jest predysponowany genetycznie poprzez mutację genu dla białek, których fizjologiczną rolą jest unieczynnianie wpływu przeciwciał na czynnik H (CFHR1/CFHR3). Obecność mutacji powodującej obniżenie ilości swoistych białek jest konieczna dla klinicznego ujawnienia się choroby. Odmiany postaci TTP i aHUS przedstawiono na rycinie 1. Ogólnie, ogromna większość (ok. 93%) przypadków mikroangiopatii zakrzepowych u dzieci ma podłoże infekcyjne (biegunkowe, tzw. STEC HUS – Shiga Toxin E. Coli-HUS). Tylko 5% przypadków HUS to przypadki atypowe
Ryc. 1 – Odmiany mikroangiopatii zakrzepowych: atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS) i zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) – DEAP-HUS Fig. 1 – Varieties of thrombotic microangiopathy: atypical hemolytic-uremic syndrome (HUS) and thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) – DEAP-HUS Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Grenda R. Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007
PEPO-390; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
3
Ryc. 2 – Udział procentowy poszczególnych postaci choroby w ogólnej liczbie przypadków mikroangiopatii zakrzepowych (TMA) u dzieci Fig. 2 – The percentage of each form of the disease in the total number of cases of thrombotic microangiopathy (TMA) in children
(aHUS). Plamica zakrzepowa małopłytkowa (TTP) to tyko 2% wszystkich przypadków, z czego połowa (1%) ma tło autoimmunologiczne, a połowa – wrodzone [7–9]. Dane te przedstawiono na rycinie 2.
Badania genetyczne oraz ocena stężenia składowych układu dopełniacza
aktywność „końcowego” fragmentu dopełniacza, czyli kompleksu atakującego błonę (C5b-9) u chorych z aktywnym klinicznie aHUS, niemniej wskaźnik ten także nie pozwala na rozróżnienie genetycznych odmian choroby [12]. Dane te wskazują na dość ograniczoną rolę badań wskaźników układu dopełniacza w diagnostyce różnicowej aHUS.
Strategia i metody leczenia TMA Częstość poszczególnych mutacji genetycznych w przypadkach aHUS jest zróżnicowana, niemniej najbardziej powszechną jest mutacja genu dla czynnika H (27,5% wszystkich przypadków), następnie MCP (9,3%), CFI (8,4%) i C3 (8,4%). Mutacja związana z wariantem „mieszanym” (DEAPHUS) występuje z częstością 6,5%. Badania genetyczne są bardzo przydatne w zakresie różnicowania odmian choroby, w prognozowaniu nawrotowości oraz rokowania, w wyborze sposobu i strategii postępowania oraz w poradnictwie genetycznym dla rodziny chorego [10]. Ze względu na niekiedy długotrwałe oczekiwanie na wyniki testów genetycznych poszukiwano zależności między wartościami stężenia składowych układu dopełniacza (C3, C4, CFH) a poszczególnymi mutacjami genetycznymi. Niestety, zależności te są słabe, bowiem u części chorych wyniki te wykazały wartości prawidłowe (mimo choroby i potwierdzonej mutacji), a w przypadkach wartości patologicznych nie wykazano istotnej korelacji z konkretną mutacją [11]. Wykazano natomiast wysoką
Postępowanie u chorych z TMA (jak we wszystkich innych chorobach) dzieli się na postępowanie objawowe i przyczynowe, związane z patogenezą choroby. Postępowanie objawowe zawiera elementy podstawowe: przetaczanie krwinek czerwonych (bo pacjent ma niedokrwistość wskutek hemolizy); podawanie odpowiednich antybiotyków (w postaciach o tle infekcyjnym); leczenie hipotensyjne (bo większość dzieci ma nadciśnienie tętnicze) oraz – dializoterapię (w przypadkach nasilonego ostrego uszkodzenia nerek). Współczesne przyczynowe możliwości terapeutyczne w TMA zawierają kilka elementów, w tym stosowanych od dawna i innowacyjnych, takich jak: przetaczanie i wymianę osocza (plazmaferezę); blokowanie produkcji swoistych przeciwciał poprzez stosowanie cyklofosfamidu lub mykofenolanu mofetylu (MMF) lub rytuksymabu (monoklonalnego przeciwciała anty-B CD20), blokowanie układu dopełniacza poprzez podawanie ekulizumabu (monoklonalnego przeciwciała anty-C5) oraz
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Grenda R. Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007
PEPO-390; No. of Pages 6
4
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Ryc. 3 – Leczenie objawowe i przyczynowe mikroangiopatii zakrzepowych Fig. 3 – Symptomatic and causal thrombotic microangiopathy
uzupełnianie niedoboru ADAMTS13 poprzez podawanie jej rekombinowanej formy. Całokształt postępowania obrazuje rycina 3. Wybór terapii pierwszego i drugiego rzutu zależy od możliwości diagnostycznych (w tym szybkiego dostępu do badań immunologicznych i genetycznych) oraz dostępu do leków biologicznych (rytuksymabu i ekulizumabu). Po potwierdzeniu rozpoznania TTP (poprzez wykazanie niskiej aktywności ADAMTS13 < 5–10%) u chorego należy przetaczać osocze (które zawiera ADAMTS13) lub wykonywać powtarzane plazmaferezy. W przypadkach obecności przeciwciał antyADAMTS13, plazmafereza je usuwa, natomiast osocze, na które plazmafereza wymienia osocze chorego – dostarcza pulę aktywnej proteazy, zabieg ten więc spełnia podwójną rolę. Blokowanie wytwarzania nowej puli przeciwciał obecnie jest możliwe poprzez podawanie rytuksymabu, deplecyjnego przeciwciała niszczącego komórki B – producentów przeciwciał [13–16]. Przyszłością celowanej terapii w TTP jest także podawanie rekombinowanej ADAMTS13. Ważne jest, by ta forma leku była „odporna” na działanie przeciwciał, toteż tworząc ją, wykorzystano fakt, że u człowieka istnieje kilka form ADAMTS13, w tym i takie, z którymi przeciwciała nie są w stanie się wiązać. Możliwość skutecznego stosowania rekombinowanej ADAMTS13 na razie potwierdzono in vitro (podając lek do środowiska osocza chorych z autoimmunologiczną odmianą TTP), a dalsze badania kliniczne są w toku [17–19]. W przypadkach aHUS przebiegających z obecnością przeciwciał anty-H, obok plazmaferezy, z powodzeniem także stosowano rytuksymab lub wysokie, uderzeniowe dawki („pulsy”) cyklofosfamidu, uzyskując długotrwałą remisję choroby [20–22]. Rokowanie i strategia leczenia aHUS istotnie się zmieniły w momencie wprowadzenia do zasobów terapeutycznych monoklonalnego przeciwciała anty-C5 (układu dopełniacza) – ekulizumabu. Lek, podawany dożylnie, blokuje mechanizm wykonawczy choroby – uszkodzenie komórek śródbłonka drobnych naczyń w różnych narządach
dotkniętych procesem zakrzepowym. Dawka leku jest dobierana do wielkości masy ciała chorego, natomiast długość stosowania (powtarzanych co 2 tygodnie) iniekcji jest zależna od wariantu choroby. W przypadkach o podłożu wyłącznie genetycznym lek bywa stosowany bezterminowo jako profilaktyka nawrotu choroby, natomiast w przypadkach o tle „mieszanym” (DEAP-HUS) terapia trwa do czasu uzyskania trwałego obniżenia miana przeciwciał anty-H z towarzyszącą stabilną czynnością nerek. Pacjenci leczeni ekulizumabem muszą być zaszczepieni przeciwko pneumokokom lub (w sytuacjach nagłych, przy braku szczepienia w wywiadzie) powinni otrzymywać profilaktykę penicylinową [23, 24]. Szerokie stosowanie leku jest ograniczone bardzo wysoką ceną. W Polsce obecnie (2016) lek jest w trakcie procedury rejestracyjnej.
Przeszczepienie nerki u chorego z aHUS Chorzy tracący nerki w przebiegu aHUS są kandydatami do transplantacji nerki. Jak wykazano, większość mutacji genetycznych układu dopełniacza jest powodem bardzo wysokiego odsetka nawrotów choroby (sięgającego 80–100%), skutkujących w większości przypadków utratą przeszczepu [25]. Do niedawna w nielicznych ośrodkach na świecie (w tym w Centrum Zdrowia Dziecka) decydowano w takich przypadkach o przeszczepieniu choremu nerki i wątroby, której zadaniem jest prawidłowe wytwarzanie czynników układu dopełniacza. Jest to wyjątkowo trudna i obciążająca procedura [26]. Przy dostępności ekulizumabu można ograniczyć postępowanie do przeszczepienia (samej) nerki w osłonie tego leku, podawanego „wyprzedzająco” i profilaktycznie, w odległej obserwacji praktycznie bezterminowo [27]. Wyjątek stanowi wariant DEAP-HUS, w którym po usunięciu i zablokowaniu produkcji przeciwciał anty-H
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Grenda R. Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007
PEPO-390; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
można przeszczepić samą nerkę bez stosowania ekulizumabu [28]. W podsumowaniu należy stwierdzić, że w ostatnich latach obserwuje się istotny postęp w diagnostyce różnicowej i terapii genetycznie uwarunkowanych mikroangiopatii zakrzepowych u dzieci. Rozróżnienie odmian choroby oraz pojawienie się innowacyjnych leków biologicznych umożliwiło prowadzenie terapii celowanej (targeted therapy) i znacząco poprawiło rokowanie w tych rzadkich i groźnych chorobach.
[10]
[11]
[12]
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support
[13]
[14]
Nie występuje. [15]
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s
[1] Keir L, Coward R. Advances in our understanding of the pathogenesis of glomerular thrombotic microangiopathy. Pediatr Nephrol 2011;26:523–533. [2] Ziółkowska H, Grenda R. Zespół hemolityczno-mocznicowy. W: Kawalec W, Grenda R, Ziólkowska H, reds. Pediatria, tom I. Warszawa: PZWL; 2013. p. 703–707. [3] Frank C, Werber D, Cramer J, Askar M, Faber M, an der Heiden M, et al., for the HUS Investigation Team. Epidemic profile of Shiga-Toxin-producing Escherichia coli 0104:H4 outbreak in Germany. N Eng J Med 2011;359(19):1771–1780. [4] Grenda R, Jelonek A, Olszewska Z, Tańska A, Zawadzki J. Przebieg kliniczny „epidemicznego” zespołu hemolityczno-mocznicowego. Pediatr Pol 1987;62:128–131. [5] Kalish Y, Rottenstreich A, Rund D, Hochberg-Klein S. Atypical presentations of thrombotic thrombocytopenic purpura: a diagnostic role for ADAMTS13. J Thromb Thrombol 2016 [Epub ahead of print]. [6] Loirat C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura in children. Curr Opin Pediatr 2013;25:216–224. [7] Zipfel P, Mache C, Müller D, Licht C, Wigger M, Skerka C, for the European DEAP-HUS Study Group. DEAP-HUS: Deficiency of CFHR plasma proteins and autoantibodypositive form of hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2010;25:2009–2019. [8] Hofer J, Janecke A, Zimmerhackl L, Riedl M, Giner T, Cortina G, et al., for German-Austrian HUS Study Group. Complement factor H-related protein 1 deficiency and factor H antibodies in pediatric patients with atypical uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:407–415. [9] Moore I, Strain L, Pappworth I, Kavanagh D, Barlow P, Herbert A, et al. Association of factor H autoantibodies with deletions of CFHR1, CFHR3, CFHR4 and mutations in CFH,
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
CFI, CD46 and C3 in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2010;115:379–387. Fremeau-Baccchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaime F, Dragon-Durey M, Ngo S, et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparying children and adults. Clin Am J Soc Nephrol 2013;8:554–562. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et al. Relative role of genetic complement and familial HUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844–1859. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banteria E, Bresin E, et al. Dynamics of complement activation in aHUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood 2014;124:1715–1726. Levandovsky M, Harvey D, Lara P, Wun T. Thrombotic thrombocytopenic purpura – hemolytic uremic sundrome; a 24-year clinical experience with 178 patients. J Hematol Oncol 2008;1(23):1–8. George JN, Terrell D, Swisher K, Vesely S. Lessons learned from the Oklahoma Thrombotic Thrombocytopenic Purpura – Hemolytic Uremic Syndrome Registry. J Cli Apher 2008;23:129–137. Froissart A, Veyradier A, Hie M, Benhamou Y, Coppo P, for French Reference Center for thrombotic microangiopathies. Rituximab in autoimmune thrombotic thrombocytopenic purpura: a success story. Eur J Int Med 2015;26:659–665. Faichouri F, Vernant J-P, Veyradier A, Wolf M, Kaplanski G, Binaut F, et al. Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS13-deficient thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2005;106:1032–1037. Plaimauer B, Kremer Hoviga J, Juno C, Wolfsegger M, Skalicky S, Schmidt M, et al. Recombinant ADAMTS13 normalizes von Willebrand factor-cleaving activity in plasma of acquired TTP patients by overriding inhibitory antibodies. J Thromb Hemost 2011;9:936–944. Jian C, Xiao J, Gong L, Skipwith C, Jin S-Y, Kwaan H, et al. Gain-of-function ADAMTS13 variants that are resistant to autoantibodies against ADAMTS13 in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2012;119:3836–3843. Calatand S, Wu H. Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura; new therapeutic options and their optimal use. J Thromb Hemost 2015;13:S223–S229. Lionet A, Provot F, Glowacki F, Fremeaux-Bacchi V, Hazzan M. A case of adult atypical hemolytic uremic syndrome related to anti-factor H autoantibodies successfully treated by plasma exchange, corticosteroids and rituximab. Nephrol Dial Trans Plus 2009;2:458–460. Sana G, Dragon-Durey M-A, Charbit M, Bouchireb K, Rousset-Rouviere C, Berard E, et al. Long-term remission of atypical HUS with anti-factor H antibodies after cyclophosphamide pulses. Pediatr Nephro 2014;29:75–83. Khandelwal P, Gupta A, Sinha A, Saini S, Hari P, Dragon Durey MA, et al. Effect of plasma exchange and immunosuppressive medications on antibody titers and outcome in anti-complement factor H antibody-associated hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2015;30: 451–457. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, Babu S, Bedrosian CL, Cohen DJ, et al. Efficacy and safety of eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome from 2-year extension of phase 2 studies. Kidney Int 2015;87:1061–1073. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, Besbas N, Bitzan M, Bjerre A, et al., for the HUS International. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2016;31:15–39.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Grenda R. Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007
5
PEPO-390; No. of Pages 6
6
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
[25] Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60–66. [26] Jalanko H, Peltonen S, Koskinen A, Puntila J, Isoniemi H, Holmberg C, et al. Successful liver-kidney transplantation in two children with aHUS caused by mutation in complement factor H. Am J Transplant 2008;8:216–221. [27] Zuber J, Le Quintrec M, Krid S, Bertoye C, Gueutin V, Lahoche A, et al., for the French Study Group for Atypical
HUS. Eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome recurrence in renal transplantation. Am J Transplant 2012;12:3337–3354. [28] Grenda R, Jarmużek W, Rubik J, Prokurat S, Miklaszewska M, Drozdz D, et al. Favorable four-yr outcome after renal transplantation in a patient with complement factor H antibody and CFHR1/CFHR3 gene mutation-associated HUS. Pediatr Transplant 2015;19:E130–E134.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Grenda R. Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Praca poglądowa/Review
Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia Genetic and autoimmune thrombotic microangiopathies in children – current diagnostic and therapeutic strategy Ryszard Grenda * Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Thrombotic microangiopathies (TMAs) in children are very complex family of acquired
Otrzymano: 02.03.2016
and hereditary defects of complement and coagulation systems with severe clinical pat-
Zaakceptowano: 14.03.2016
tern and potentially poor outcome, especially in case of genetic forms of these diseases.
Dostępne online: xxx
The substantial progress in genetic diagnostics of underlying mutations and evaluation of the relevant clinical patterns has been achieved recently. Two major types of TMAs
Słowa kluczowe: atypowy zespól hemolityczno-mocznicowy plamica małopłytkowa leki biologiczne
are distinguished: thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and atypical hemolyticuremic syndrome (aHUS). The clinical progress in the field is related to introduction of specific therapy with biologics – the monoclonal antibodies, such as eculizumab and rituximab, aimed to block the complement system (relevant in almost all cases) and to inhibit production of antibodies against complement factor H (anti-CFH) or von Willebrand factor protease (anti-ADAMTS13). There are also preliminary data on another
Keywords: aHUS-TTP Thrombotic thrombocytopenic purpura Biologic drugs
option – recombinant ADAMTS13 administration in TTP patients. The previous forms of therapy, such as fresh frozen plasma (FFP) infusions or plasmapheresis (PF), are still valuable therapeutic tools; however, targeted biologic therapy really significantly improved the clinical outcome, both in primary TMAs, and in patients who had to undergo transplantation due to renal failure. © 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Epidemiologia Wśród mikroangiopatii zakrzepowych występujących u dzieci najbardziej znaną i częstą jest postać infekcyjna (biegunkowa)
zespołu hemolityczno-mocznicowego (Hemolytic-Uremic Syndrome; HUS), występująca z częstością do 60 przypadków na 1 mln, najczęściej u dzieci młodszych [1, 2]. Występowanie tej odmiany choroby jest zazwyczaj sporadyczne, jakkolwiek opisano wielką epidemię HUS w Niemczech w 2010 roku,
* Adres do korespondencji: Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa, Polska. Tel.: +48 22 8151540; fax: +48 22 8151541. Adresy email: [email protected], [email protected]. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007 0031-3939/© 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Grenda R. Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007
PEPO-390; No. of Pages 6
2
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
obejmującą łącznie 845 chorych (potwierdzonych przypadków, zarówno dzieci, jaki i osób dorosłych) wśród 3816 wstępnie zakwalifikowanych do dalszej diagnostyki [3]. Mała „epidemia” tej choroby wystąpiła także w Polsce w 1985 roku, ale obejmowała wyłącznie niemowlęta z tego samego rejonu zamieszkania [4]. Obecnie w centrum zainteresowania klinicystów znalazły się genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe (Thrombotic Microangiopathies; TMA) u dzieci, w przebiegu których rokowanie jest znacznie gorsze, a leczenie trudne i złożone. Częstość występowania tych odmian choroby jest istotnie niższa i wynosi 3,7–7 przypadków na 1 mln, wliczając w to dzieci i osoby dorosłe [1].
Różnicowanie Zgodnie ze współczesną wiedzą o patogenezie choroby, pierwotne formy TMA dzieli się na zakrzepowe plamice małopłytkowe (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura; TTP) oraz atypowe zespoły hemolityczno-mocznicowe (Atypical Hemolytic Uremic Syndrome; aHUS). W przypadkach TTP patogeneza zakrzepicy jest uwarunkowana niedoborem (zbyt niską aktywnością) proteazy czynnika von Willebranda (ADAMTS13), co skutkuje brakiem jego rozkładu i nadmierną agregacją płytek krwi w drobnych naczyniach. W przypadkach aHUS patogeneza ma związek z genetycznie uwarunkowaną, przewlekłą aktywacją układu dopełniacza, co powoduje uszkodzenie komórek śródbłonka drobnych naczyń i ciągłą agregację płytek. Wstępne objawy kliniczne (małopłytkowość, hemoliza krwinek czerwonych, ostre uszkodzenie nerek, nadciśnienie tętnicze i różne objawy pozanerkowe) nie są na tyle swoiste, aby na ich podstawie doraźnie, a wiarygodnie odróżnić aHUS od TTP. Niewątpliwie w przebiegu aHUS częściej dochodzi do ostrego uszkodzenia nerek, niemniej sama ta informacja
nie wystarczy do różnicowania. Podstawowym, czułym i swoistym wskaźnikiem laboratoryjnym jest aktywność proteazy czynnika von Willebranda (ADAMTS13). Przy potwierdzeniu niskiej aktywności (< 5–10% normy) rozpoznanie TTP jest pewne, niemniej następnie należy dokładnie zdefiniować odmianę choroby. Algorytm diagnostyczny pozwalający na różnicowanie odmian TTP wskazuje, że następnym krokiem jest badanie w kierunku obecności przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Wynik potwierdzający pozwala rozpoznać nabytą autoimmunologiczną postać TTP (z odpowiednimi implikacjami terapeutycznymi). Wynik ujemny (nieobecność przeciwciał) kieruje diagnostykę w stronę podłoża genetycznego, w celu rozpoznania wrodzonego TTP [5, 6]. Aktywność ADAMTS13 powyżej 10% wskazuje, że przyczyną mikroangiopatii zakrzepowej jest aHUS. Tu ponownie należy podjąć próby różnicowania wariantów tej choroby. Podstawową odmianą aHUS jest grupa chorób o podłożu genetycznym, w której za patogenezę choroby, czyli przewlekłą, nadmierną aktywację układu dopełniacza, odpowiada szereg mutacji w zakresie genów kodujących cząsteczki aktywujące lub hamujące dopełniacz, takie jak czynnik H, I, lub MCP. Odmianą aHUS o „podwójnym”, genetyczno-immunologicznym podłożu jest tzw. DEAP-HUS (deficiency of CFHR plasma proteins-HUS), w przypadku którego pojawianie się swoistych autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi H układu dopełniacza (anti-CFH abs.) ma miejsce wtedy, kiedy chory jest predysponowany genetycznie poprzez mutację genu dla białek, których fizjologiczną rolą jest unieczynnianie wpływu przeciwciał na czynnik H (CFHR1/CFHR3). Obecność mutacji powodującej obniżenie ilości swoistych białek jest konieczna dla klinicznego ujawnienia się choroby. Odmiany postaci TTP i aHUS przedstawiono na rycinie 1. Ogólnie, ogromna większość (ok. 93%) przypadków mikroangiopatii zakrzepowych u dzieci ma podłoże infekcyjne (biegunkowe, tzw. STEC HUS – Shiga Toxin E. Coli-HUS). Tylko 5% przypadków HUS to przypadki atypowe
Ryc. 1 – Odmiany mikroangiopatii zakrzepowych: atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS) i zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) – DEAP-HUS Fig. 1 – Varieties of thrombotic microangiopathy: atypical hemolytic-uremic syndrome (HUS) and thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) – DEAP-HUS Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Grenda R. Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007
PEPO-390; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
3
Ryc. 2 – Udział procentowy poszczególnych postaci choroby w ogólnej liczbie przypadków mikroangiopatii zakrzepowych (TMA) u dzieci Fig. 2 – The percentage of each form of the disease in the total number of cases of thrombotic microangiopathy (TMA) in children
(aHUS). Plamica zakrzepowa małopłytkowa (TTP) to tyko 2% wszystkich przypadków, z czego połowa (1%) ma tło autoimmunologiczne, a połowa – wrodzone [7–9]. Dane te przedstawiono na rycinie 2.
Badania genetyczne oraz ocena stężenia składowych układu dopełniacza
aktywność „końcowego” fragmentu dopełniacza, czyli kompleksu atakującego błonę (C5b-9) u chorych z aktywnym klinicznie aHUS, niemniej wskaźnik ten także nie pozwala na rozróżnienie genetycznych odmian choroby [12]. Dane te wskazują na dość ograniczoną rolę badań wskaźników układu dopełniacza w diagnostyce różnicowej aHUS.
Strategia i metody leczenia TMA Częstość poszczególnych mutacji genetycznych w przypadkach aHUS jest zróżnicowana, niemniej najbardziej powszechną jest mutacja genu dla czynnika H (27,5% wszystkich przypadków), następnie MCP (9,3%), CFI (8,4%) i C3 (8,4%). Mutacja związana z wariantem „mieszanym” (DEAPHUS) występuje z częstością 6,5%. Badania genetyczne są bardzo przydatne w zakresie różnicowania odmian choroby, w prognozowaniu nawrotowości oraz rokowania, w wyborze sposobu i strategii postępowania oraz w poradnictwie genetycznym dla rodziny chorego [10]. Ze względu na niekiedy długotrwałe oczekiwanie na wyniki testów genetycznych poszukiwano zależności między wartościami stężenia składowych układu dopełniacza (C3, C4, CFH) a poszczególnymi mutacjami genetycznymi. Niestety, zależności te są słabe, bowiem u części chorych wyniki te wykazały wartości prawidłowe (mimo choroby i potwierdzonej mutacji), a w przypadkach wartości patologicznych nie wykazano istotnej korelacji z konkretną mutacją [11]. Wykazano natomiast wysoką
Postępowanie u chorych z TMA (jak we wszystkich innych chorobach) dzieli się na postępowanie objawowe i przyczynowe, związane z patogenezą choroby. Postępowanie objawowe zawiera elementy podstawowe: przetaczanie krwinek czerwonych (bo pacjent ma niedokrwistość wskutek hemolizy); podawanie odpowiednich antybiotyków (w postaciach o tle infekcyjnym); leczenie hipotensyjne (bo większość dzieci ma nadciśnienie tętnicze) oraz – dializoterapię (w przypadkach nasilonego ostrego uszkodzenia nerek). Współczesne przyczynowe możliwości terapeutyczne w TMA zawierają kilka elementów, w tym stosowanych od dawna i innowacyjnych, takich jak: przetaczanie i wymianę osocza (plazmaferezę); blokowanie produkcji swoistych przeciwciał poprzez stosowanie cyklofosfamidu lub mykofenolanu mofetylu (MMF) lub rytuksymabu (monoklonalnego przeciwciała anty-B CD20), blokowanie układu dopełniacza poprzez podawanie ekulizumabu (monoklonalnego przeciwciała anty-C5) oraz
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Grenda R. Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007
PEPO-390; No. of Pages 6
4
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Ryc. 3 – Leczenie objawowe i przyczynowe mikroangiopatii zakrzepowych Fig. 3 – Symptomatic and causal thrombotic microangiopathy
uzupełnianie niedoboru ADAMTS13 poprzez podawanie jej rekombinowanej formy. Całokształt postępowania obrazuje rycina 3. Wybór terapii pierwszego i drugiego rzutu zależy od możliwości diagnostycznych (w tym szybkiego dostępu do badań immunologicznych i genetycznych) oraz dostępu do leków biologicznych (rytuksymabu i ekulizumabu). Po potwierdzeniu rozpoznania TTP (poprzez wykazanie niskiej aktywności ADAMTS13 < 5–10%) u chorego należy przetaczać osocze (które zawiera ADAMTS13) lub wykonywać powtarzane plazmaferezy. W przypadkach obecności przeciwciał antyADAMTS13, plazmafereza je usuwa, natomiast osocze, na które plazmafereza wymienia osocze chorego – dostarcza pulę aktywnej proteazy, zabieg ten więc spełnia podwójną rolę. Blokowanie wytwarzania nowej puli przeciwciał obecnie jest możliwe poprzez podawanie rytuksymabu, deplecyjnego przeciwciała niszczącego komórki B – producentów przeciwciał [13–16]. Przyszłością celowanej terapii w TTP jest także podawanie rekombinowanej ADAMTS13. Ważne jest, by ta forma leku była „odporna” na działanie przeciwciał, toteż tworząc ją, wykorzystano fakt, że u człowieka istnieje kilka form ADAMTS13, w tym i takie, z którymi przeciwciała nie są w stanie się wiązać. Możliwość skutecznego stosowania rekombinowanej ADAMTS13 na razie potwierdzono in vitro (podając lek do środowiska osocza chorych z autoimmunologiczną odmianą TTP), a dalsze badania kliniczne są w toku [17–19]. W przypadkach aHUS przebiegających z obecnością przeciwciał anty-H, obok plazmaferezy, z powodzeniem także stosowano rytuksymab lub wysokie, uderzeniowe dawki („pulsy”) cyklofosfamidu, uzyskując długotrwałą remisję choroby [20–22]. Rokowanie i strategia leczenia aHUS istotnie się zmieniły w momencie wprowadzenia do zasobów terapeutycznych monoklonalnego przeciwciała anty-C5 (układu dopełniacza) – ekulizumabu. Lek, podawany dożylnie, blokuje mechanizm wykonawczy choroby – uszkodzenie komórek śródbłonka drobnych naczyń w różnych narządach
dotkniętych procesem zakrzepowym. Dawka leku jest dobierana do wielkości masy ciała chorego, natomiast długość stosowania (powtarzanych co 2 tygodnie) iniekcji jest zależna od wariantu choroby. W przypadkach o podłożu wyłącznie genetycznym lek bywa stosowany bezterminowo jako profilaktyka nawrotu choroby, natomiast w przypadkach o tle „mieszanym” (DEAP-HUS) terapia trwa do czasu uzyskania trwałego obniżenia miana przeciwciał anty-H z towarzyszącą stabilną czynnością nerek. Pacjenci leczeni ekulizumabem muszą być zaszczepieni przeciwko pneumokokom lub (w sytuacjach nagłych, przy braku szczepienia w wywiadzie) powinni otrzymywać profilaktykę penicylinową [23, 24]. Szerokie stosowanie leku jest ograniczone bardzo wysoką ceną. W Polsce obecnie (2016) lek jest w trakcie procedury rejestracyjnej.
Przeszczepienie nerki u chorego z aHUS Chorzy tracący nerki w przebiegu aHUS są kandydatami do transplantacji nerki. Jak wykazano, większość mutacji genetycznych układu dopełniacza jest powodem bardzo wysokiego odsetka nawrotów choroby (sięgającego 80–100%), skutkujących w większości przypadków utratą przeszczepu [25]. Do niedawna w nielicznych ośrodkach na świecie (w tym w Centrum Zdrowia Dziecka) decydowano w takich przypadkach o przeszczepieniu choremu nerki i wątroby, której zadaniem jest prawidłowe wytwarzanie czynników układu dopełniacza. Jest to wyjątkowo trudna i obciążająca procedura [26]. Przy dostępności ekulizumabu można ograniczyć postępowanie do przeszczepienia (samej) nerki w osłonie tego leku, podawanego „wyprzedzająco” i profilaktycznie, w odległej obserwacji praktycznie bezterminowo [27]. Wyjątek stanowi wariant DEAP-HUS, w którym po usunięciu i zablokowaniu produkcji przeciwciał anty-H
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Grenda R. Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007
PEPO-390; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
można przeszczepić samą nerkę bez stosowania ekulizumabu [28]. W podsumowaniu należy stwierdzić, że w ostatnich latach obserwuje się istotny postęp w diagnostyce różnicowej i terapii genetycznie uwarunkowanych mikroangiopatii zakrzepowych u dzieci. Rozróżnienie odmian choroby oraz pojawienie się innowacyjnych leków biologicznych umożliwiło prowadzenie terapii celowanej (targeted therapy) i znacząco poprawiło rokowanie w tych rzadkich i groźnych chorobach.
[10]
[11]
[12]
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support
[13]
[14]
Nie występuje. [15]
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s
[1] Keir L, Coward R. Advances in our understanding of the pathogenesis of glomerular thrombotic microangiopathy. Pediatr Nephrol 2011;26:523–533. [2] Ziółkowska H, Grenda R. Zespół hemolityczno-mocznicowy. W: Kawalec W, Grenda R, Ziólkowska H, reds. Pediatria, tom I. Warszawa: PZWL; 2013. p. 703–707. [3] Frank C, Werber D, Cramer J, Askar M, Faber M, an der Heiden M, et al., for the HUS Investigation Team. Epidemic profile of Shiga-Toxin-producing Escherichia coli 0104:H4 outbreak in Germany. N Eng J Med 2011;359(19):1771–1780. [4] Grenda R, Jelonek A, Olszewska Z, Tańska A, Zawadzki J. Przebieg kliniczny „epidemicznego” zespołu hemolityczno-mocznicowego. Pediatr Pol 1987;62:128–131. [5] Kalish Y, Rottenstreich A, Rund D, Hochberg-Klein S. Atypical presentations of thrombotic thrombocytopenic purpura: a diagnostic role for ADAMTS13. J Thromb Thrombol 2016 [Epub ahead of print]. [6] Loirat C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura in children. Curr Opin Pediatr 2013;25:216–224. [7] Zipfel P, Mache C, Müller D, Licht C, Wigger M, Skerka C, for the European DEAP-HUS Study Group. DEAP-HUS: Deficiency of CFHR plasma proteins and autoantibodypositive form of hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2010;25:2009–2019. [8] Hofer J, Janecke A, Zimmerhackl L, Riedl M, Giner T, Cortina G, et al., for German-Austrian HUS Study Group. Complement factor H-related protein 1 deficiency and factor H antibodies in pediatric patients with atypical uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:407–415. [9] Moore I, Strain L, Pappworth I, Kavanagh D, Barlow P, Herbert A, et al. Association of factor H autoantibodies with deletions of CFHR1, CFHR3, CFHR4 and mutations in CFH,
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
CFI, CD46 and C3 in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2010;115:379–387. Fremeau-Baccchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaime F, Dragon-Durey M, Ngo S, et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparying children and adults. Clin Am J Soc Nephrol 2013;8:554–562. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et al. Relative role of genetic complement and familial HUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844–1859. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banteria E, Bresin E, et al. Dynamics of complement activation in aHUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood 2014;124:1715–1726. Levandovsky M, Harvey D, Lara P, Wun T. Thrombotic thrombocytopenic purpura – hemolytic uremic sundrome; a 24-year clinical experience with 178 patients. J Hematol Oncol 2008;1(23):1–8. George JN, Terrell D, Swisher K, Vesely S. Lessons learned from the Oklahoma Thrombotic Thrombocytopenic Purpura – Hemolytic Uremic Syndrome Registry. J Cli Apher 2008;23:129–137. Froissart A, Veyradier A, Hie M, Benhamou Y, Coppo P, for French Reference Center for thrombotic microangiopathies. Rituximab in autoimmune thrombotic thrombocytopenic purpura: a success story. Eur J Int Med 2015;26:659–665. Faichouri F, Vernant J-P, Veyradier A, Wolf M, Kaplanski G, Binaut F, et al. Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS13-deficient thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2005;106:1032–1037. Plaimauer B, Kremer Hoviga J, Juno C, Wolfsegger M, Skalicky S, Schmidt M, et al. Recombinant ADAMTS13 normalizes von Willebrand factor-cleaving activity in plasma of acquired TTP patients by overriding inhibitory antibodies. J Thromb Hemost 2011;9:936–944. Jian C, Xiao J, Gong L, Skipwith C, Jin S-Y, Kwaan H, et al. Gain-of-function ADAMTS13 variants that are resistant to autoantibodies against ADAMTS13 in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2012;119:3836–3843. Calatand S, Wu H. Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura; new therapeutic options and their optimal use. J Thromb Hemost 2015;13:S223–S229. Lionet A, Provot F, Glowacki F, Fremeaux-Bacchi V, Hazzan M. A case of adult atypical hemolytic uremic syndrome related to anti-factor H autoantibodies successfully treated by plasma exchange, corticosteroids and rituximab. Nephrol Dial Trans Plus 2009;2:458–460. Sana G, Dragon-Durey M-A, Charbit M, Bouchireb K, Rousset-Rouviere C, Berard E, et al. Long-term remission of atypical HUS with anti-factor H antibodies after cyclophosphamide pulses. Pediatr Nephro 2014;29:75–83. Khandelwal P, Gupta A, Sinha A, Saini S, Hari P, Dragon Durey MA, et al. Effect of plasma exchange and immunosuppressive medications on antibody titers and outcome in anti-complement factor H antibody-associated hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2015;30: 451–457. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, Babu S, Bedrosian CL, Cohen DJ, et al. Efficacy and safety of eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome from 2-year extension of phase 2 studies. Kidney Int 2015;87:1061–1073. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, Besbas N, Bitzan M, Bjerre A, et al., for the HUS International. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2016;31:15–39.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Grenda R. Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007
5
PEPO-390; No. of Pages 6
6
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
[25] Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60–66. [26] Jalanko H, Peltonen S, Koskinen A, Puntila J, Isoniemi H, Holmberg C, et al. Successful liver-kidney transplantation in two children with aHUS caused by mutation in complement factor H. Am J Transplant 2008;8:216–221. [27] Zuber J, Le Quintrec M, Krid S, Bertoye C, Gueutin V, Lahoche A, et al., for the French Study Group for Atypical
HUS. Eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome recurrence in renal transplantation. Am J Transplant 2012;12:3337–3354. [28] Grenda R, Jarmużek W, Rubik J, Prokurat S, Miklaszewska M, Drozdz D, et al. Favorable four-yr outcome after renal transplantation in a patient with complement factor H antibody and CFHR1/CFHR3 gene mutation-associated HUS. Pediatr Transplant 2015;19:E130–E134.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Grenda R. Genetyczne i autoimmunologiczne mikroangiopatie zakrzepowe u dzieci – współczesna strategia diagnostyki i leczenia. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.03.007