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Granuloma piógeno múltiple sobre una malformación «en vino de oporto»
Cartas al director
Se han propuesto dos teorías para explicar su etiopatogenia. La más aceptada actualmente sostiene que las células cancerosas migran desde el adenocarcinoma ductal subyacente hasta la piel. El tratamiento tradicional de la EPM ha sido la mastectomía radical combinada o no con linfadenectomía axilar, pero de modo paralelo a la consolidación de modalidades conservadoras de tratamiento del cáncer de mama, el abordaje de la EPM también está cambiando2. Se debe realizar el diagnóstico diferencial con: eccema (es habitual la afección de ambas areolas en el contexto de una dermatitis atópica), adenomatosis erosiva del pezón (suele afectar al pezón y acompañarse de secreción serosanguinolenta)8,9, otros procesos tumorales (carcinoma basocelular superficial, enfermedad de Bowen o melanoma), dermatosis facticia (se debe sospechar en pacientes con lesiones graves, crónicas y atípicas) y dermatosis infecciosas (escabiosis o tuberculosis cutánea en su forma clínica de lupus vulgar)10. a
Benigno Monteagudo Sánchez , Miguel Cabanillas Gonzáleza, Víctor Manuel López Mouriñob y Óscar Suárez Amora a
Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Arquitecto Marcide-Novoa Santos. Ferrol. A Coruña. España. b Servicio de Medicina Interna. Hospital de Monforte de Lemos. Lugo. España.
BIBLIOGRAFÍA 1. García Palomo A, Rodríguez Sánchez A, Diz Tain P, Castañón López C. Cáncer de mama (I). Medicine. 2005;9:1681-91. 2. Aguilar Bernier M, De Troya Martín M, Blázquez Sánchez N, García Rodrigo I, Maañón C, Blanco Eguren G. Enfermedad de Paget de la mama: análisis descriptivo de cinco pacientes. Piel. 2008;23:400-4. 3. Monteagudo B, Ginarte M, Labandeira J, Pereiro M Jr, De las Heras C, García Rego JA, et al. Carcinoma de mama en varón. Actas Dermosifiliogr. 2006;97:75-6. 4. Peschos D, Tsanou E, Dallas P, Charalabopoulos K, Kanaris C, Batistatou A. Mucinous breast carcinoma presenting as Paget’s disease of the nipple in a man: A case report. Diagn Pathol. 2008;3:42. 5. Chen CY, Sun LM, Anderson BO. Paget disease of the breast: changing patterns of incidence, clinical presentation, and treatment in the US. Cancer. 2006;107:1448-58. 6. Casals Felip R, Martin Ezquerra G, Esgueva Pallares R, Corominas Torres JM. Enfermedad de Paget mamaria. Med Clin (Barc). 2007;129:440. 7. Ucar AE, Korukluoglu B, Ergul E, Aydin R, Kusdemir A. Bilateral Paget disease of the male nipple: first report. Breast. 2008;17:317-8. 8. Da Costa D, Taddese A, Cure ML, Gerson D, Poppiti R Jr, Esserman LE. Common and unusual diseases of the nipple-areolar complex. Radiographics. 2007;27:S65-77. 9. Monteagudo B, De las Heras C, Aguilera Navarro C, Used Aznar MM, García Rego JA, Álvarez JC, et al. Adenomatosis erosiva del pezón. Med Cutan Iber Lat Am. 2008;36:244-7. 10. Monteagudo Sánchez B, De las Heras C, Pastor Rubín de Celis E, García Rodríguez JF. Múltiples placas eritematosas en una mujer de 70 años. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2007;25:599600.
Granuloma piógeno múltiple sobre una malformación «en vino de oporto» Sr. Director: El granuloma piógeno (GP) es una tumoración vascular adquirida, de naturaleza benigna y de etiología desconocida, que se ha relacionado comúnmente con el embarazo y con traumatismos previos en la zona1. Clínicamente encontramos una lesión única de crecimiento muy rápido y hemorragia fácil y persistente, localizada fundamentalmente en las manos o los labios. Ocasionalmente el GP puede aparecer junto con una malformación vascular congénita, de forma espontánea o tras un traumatismo. Presentamos un caso inusual de dos GP aparecidos de manera espontánea en una mujer embarazada sobre una malformación vascular congénita en vino de oporto. Mujer de 30 años de edad, gestante de 32 semanas, primigrávida, con antecedentes personales de virus de la hepatitis C y quistes ováricos intervenidos quirúrgicamente, fue remitida a nuestra consulta para valoración de dos lesiones localizadas en la región posterior del hombro izquierdo, que habían aparecido progresivamente durante el quinto mes de embarazo sobre una lesión presente desde el nacimiento que ocupaba la región escapular izquierda, el hombro y la cara posterior del brazo izquierdo. La paciente no refería traumatismos previos en la zona, ni se había sometido a ningún procedimiento con anterioridad. En la exploración física se apreciaba una mácula eritematoviolácea, en la zona de la escápula, el cuello y el brazo izquierdo, de distribución unilateral, bien delimitada y de bordes geográficos, y sobre ella dos lesiones nodulares de aspecto tumoral con una costra en superficie, de 10 y 6 mm de diámetro cada una, con tendencia al sangrado, de consistencia elástica y discretamente sesil (fig. 1). Se extirparon ambas lesiones, con el resultado histopatológico de granulomas piogénicos ulcerados (figs. 2 y 3). A los 8 meses de seguimiento la paciente no había presentado nuevas lesiones.
Aunque la etiología del GP es desconocida, se han descrito algunos factores que podrían intervenir en su patogenia, como traumatismos previos en la zona que desencadenen hiperplasia reactiva o factores hormonales. Durante el embarazo es bien conocida la frecuencia de aparición de los granulomas
Figura 1. Lesiones nodulares de superficie costrosa distribuidas sobre una malformación vascular en vino de oporto.
Figura 2. Imagen histológica que muestra la proliferación dérmica de luces vasculares capilares (H-E, ×50).
Figura 3. Ulceración del epitelio epidérmico concomitante (H-E, ×50). piógenos, sobre todo en localización orolabial, durante el segundo-tercer trimestre1. Se ha demostrado que las concentraciones elevadas de estrógenos y progesterona inducen alteraciones microvasculares, con un aumento tanto en el número como en el calibre de los vasos2. Su asociación con malformaciones vasculares también se ha reflejado en la literatura. Rusin et al3 indican que el GP podría representar una forma de fístula arteriovenosa adquirida, con tendencia a aparecer en áreas muy vascularizadas y expuestas al roce. Según otros autores, la concomitancia de GP y malformaciones vasculares tipo mancha en vino de oporto podría tener relación con anastomosis arteriovenosas microscópicas presentes en estas últimas4,5. En los últimos años se han descrito algunos casos de GP sobre malformaciones vasculares en vino de oporto, en la mayoría de ellos con antecedente traumático, crioterapia o laserterapia previa en la zona6,7. Es más infrecuente su aparición de forma espontánea, como ocurre en el caso presentado1,6,8. Se necesitan más estudios para poder aclarar la patogenia del GP y su relación con malformaciones vasculares, a pesar de sus diferencias clínicas, biológicas e histológicas. En resumen, presentamos un caso clínico infrecuente de aparición de forma espontánea de granulomas piogénicos múltiples en una mujer embarazada, sobre una malformación vascular congénita.
Jesús Garrido-Dorronsoroa y Marta Valdivielso-Ramosb a
Centro de Salud Vicente Soldevilla. Madrid. España. b Hospital Infanta Leonor. Madrid. España. Piel. 2009;24(6):399-403
401
Cartas al director
BIBLIOGRAFÍA 1. Katta R, Bickle K, Hwang L. Pyogenic granuloma arising in port-wine stain during pregnancy. Br J Dermatol. 2001;144:644-5. 2. Sills E, Zegarelli D, Hoschander M, Strider W. Clinical diagnosis and management of hormonally responsive oral pregnancy tumor (pyogenic granuloma). J Reprod Med. 1996;41:467-70. 3. Rusin LJ, Harrell ER. Arteriovenous fistula: Cutaneous manifestations. Arch Dermatol. 1976;112:1135-8. 4. Askar I, Kilinc N, Yucetas A. Pyogenic granuloma appearing on port-wine stain. Acta Chir Plast. 2003;45:52-4. 5. Swerlick RA, Cooper PH. Pyogenic granuloma (lobular capillary hemangioma) within port-wine stains. J Am Acad Dermatol. 1983;8:627-30. 6. Kavak A, Alper M, Aydogan I. Port-Wine stain, laser therapy and pregnancy: risk factors for multiple pyogenic granulomas? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007;21:1003. 7. Tac-Hyun K, Eung Ho C, Sung Ku A, Sung Hun L. Vascular tumors arising in port-wine stains: Two cases of pyogenic granuloma and a case of acquired tufted angioma. J Dermatol. 1999;26:813-6. 8. Sheehan DJ, Lesher JL. Pyogenic granuloma arising within a port-wine stain. Cutis. 2004;73:17580.
Síndrome de Gilbert desencadenado por tratamiento con etanercept y adalimumab 402
Sr. Director: Presentamos el caso de un varón de 33 años de edad, alérgico a betalactámicos sin antecedentes personales ni familiares de interés, diagnosticado de psoriasis a los 27 años. El paciente había realizado tratamiento tópico (tacalcitol, calcipotriol, corticoterapia tópica) y sistémica (metotrexato y ciclosporina) sin alcanzar en ningún momento el PASI 50. Propusimos al paciente realizar tratamiento con etanercept 50 mg a la semana, previo cribado (hemograma, bioquímica sanguínea, sedimento urinario, radiografía de tórax, Mantoux, serologías hepáticas, para los virus B y C, y anticuerpos antinucleares) que no mostró alteraciones significativas. Los datos iniciales de exploración reflejaron un PASI de 13,2; BSA (body surface area) del 14%; DLQI (dermatology life quality index) de 15. Transcurridas 24 semanas el paciente se encontraba casi completamente blanqueado y sin alteraciones en los controles analíticos realizados hasta el momento. En ningún momento el paciente mostró efectos secundarios cardíacos o neurológicos ni infecciones oportunistas. Realizamos tratamiento continuo sin modificar la dosis inicial y al año de iniciarlo comprobamos una elevación discreta de las concentraciones de bilirrubina total a expensas de la bilirrubina indirecta (1,4 mg/dl; valor normal, 0-1 mg/dl) que fue ascendiendo ligeramente en los controles mensuales siguientes (1,74, 1,85 y 2,43 mg/ Piel. 2009;24(7):399-403
dl). Suspendimos el tratamiento con etanercept a los 15 meses de su inicio y solicitamos ecografía hepática y serología de virus hepatotropos que mostraron resultados dentro de la normalidad. Cursamos interconsulta con el servicio de aparato digestivo que, tras repetir las pruebas, diagnosticó de síndrome de Gilbert inducido por etanercept, si bien, dada la benignidad del proceso, la terapia biológica no suponía contraindicación de su uso. En ningún momento el paciente aquejó dolor abdominal, ictericia ni sintomatología digestiva acompañante. Las concentraciones de bilirrubina indirecta y total volvieron a la normalidad a las 6 semanas y el PASI volvió a los valores iniciales a las 16 semanas de suspender el tratamiento con etanercept, de forma gradual y sin experimentar ningún tipo de efecto rebote. Propusimos entonces realizar tratamiento con adalimumab 40 mg cada 2 semanas después de la dosis de carga establecida en la ficha técnica, con los mismos controles analíticos practicados en el tratamiento biológico inicial. Completadas 12 semanas de tratamiento el paciente volvió a experimentar una mejoría de su psoriasis y alcanzó un PASI < 1. En el control analítico practicado en la semana 16 las concentraciones de bilirrubina total comenzaron nuevamente a ascender (1,5 mg/dl) y alcanzaron el valor de 1,89 mg/dl a las 24 semanas de tratamiento, entonces propusimos suspender el tratamiento con adalimumab. Se practica la prueba de la rifampicina y en esta ocasión fue positiva. De los diferentes cuadros clínicos que pueden cursar con hiperbilirrubinemia no conjugada el más frecuente es el síndrome de Gilbert, descrito por su autor1 en 1907. Su prevalencia oscila entre el 3 y el 8%, según la serie consultada. Este síndrome se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada leve con valores normales de las demás pruebas de función hepática e histología hepática normal (en algunos casos hay una acumulación de lipofucsina en las zonas centrolobulillares). La caracterización del gen UGT1A ha permitido comprender se fisiopatología, debido al defecto en la conjugación de bilirrubina a ácido glucurónico2. Las concentraciones de bilirrubina sérica suelen ser menores de 3 mg/dl. La mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos y con frecuencia se los diagnostica por exclusión3, tras hallazgo de hiperbilirrubinemia no conjugada en un análisis sistemático. Las concentraciones de bilirrubina, normalmente en intervalos de normalidad, se alteran en situaciones de estrés, ejercicio físico, ingesta calórica, enfermedades intercurrentes, menstruación y, asimismo, por fármacos inductores del citocromo P450. Dentro de los métodos diagnósticos destacan el test de restricción calórica, la administración de ácido nicotínico por vía intravenosa4 y el test de rifampicina5. La rifampicina es un inductor enzimático del citocromo P450 que causa elevaciones
de las cifras de bilirrubina indirecta en sangre. A dosis de 900 mg produce ascensos significativos con positividad del test a las 4 h en el 80% de los casos. En relación con la terapia biológica utilizada para el tratamiento de la psoriasis moderada y severa, dentro de sus efectos secundarios, se ha comunicado elevación de enzimas hepáticas en ambos, como efecto secundario de baja frecuencia, pero no se ha referido en la actualidad el desencadenamiento de hiperbilirrubinemia no conjugada. Etanercept es una proteína recombinante humana dimérica obtenida por la unión de dos receptores solubles humanos (p75) del factor de necrosis tumoral (TNF) y la fracción constante (Fc) de una IgG1 humana. Actúa mediante la unión reversible y competitiva tanto al TNFα como al TNFβ circulante y unido a membrana, y de esta manera evita su unión a receptores específicos en la superficie celular de las células diana. Adalimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado, con actividad inmunosupresora selectiva, que actúa neutralizando la función biológica del TNF. Se une al TNF, e impide que éste interactúe con ninguno de sus dos tipos de receptores (p55 y p75), cualquiera sea su forma: ligados a la membrana celular (elemento de anclaje del TNF) y en forma soluble (regulador de la actividad biológica del TNF, según las necesidades fisiológicas). El uso de fármacos con potencial hepatotóxico en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas es una cuestión de gran interés6. Gupta et al7 realizaron una revisión de la literatura para evaluar qué fármacos son considerados de mayor riesgo de hepatotoxicidad en enfermedades hepáticas crónicas. El tratamiento tuberculostático, antirretroviral para pacientes con VIH y el empleado en pacientes con hepatitis B o C parecen ser los de mayor riesgo de toxicidad. Sin embargo, cada vez hay más recomendaciones para su uso seguro. La mayoría de las prescripciones farmacológicas pueden ser utilizadas cautelosamente en pacientes con hepatopatías crónicas, siempre bajo estrecho seguimiento y adecuada monitorización. En este punto queremos resaltar cómo, en un paciente psoriásico, se ha desencadenado un síndrome de Gilbert por dos terapias biológicas diferentes, con un mecanismo de acción diferenciado, y que nos obliga a realizar una valoración individualizada de los riesgos y beneficios de la terapia biológica ante esta situación. Declaramos no tener conflicto de intereses ni que este artículo haya sido remitido para su valoración simultánea a ninguna otra publicación.
Ricardo Ruiz-Villaverdea, Victor Navarro-Pérezb y Daniel Sánchez-Canoc a
Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario de Jaén. Jaén. España. b Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario de Jaén. Jaén. España. c Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico de Granada. Granada. España.
Se han propuesto dos teorías para explicar su etiopatogenia. La más aceptada actualmente sostiene que las células cancerosas migran desde el adenocarcinoma ductal subyacente hasta la piel. El tratamiento tradicional de la EPM ha sido la mastectomía radical combinada o no con linfadenectomía axilar, pero de modo paralelo a la consolidación de modalidades conservadoras de tratamiento del cáncer de mama, el abordaje de la EPM también está cambiando2. Se debe realizar el diagnóstico diferencial con: eccema (es habitual la afección de ambas areolas en el contexto de una dermatitis atópica), adenomatosis erosiva del pezón (suele afectar al pezón y acompañarse de secreción serosanguinolenta)8,9, otros procesos tumorales (carcinoma basocelular superficial, enfermedad de Bowen o melanoma), dermatosis facticia (se debe sospechar en pacientes con lesiones graves, crónicas y atípicas) y dermatosis infecciosas (escabiosis o tuberculosis cutánea en su forma clínica de lupus vulgar)10. a
Benigno Monteagudo Sánchez , Miguel Cabanillas Gonzáleza, Víctor Manuel López Mouriñob y Óscar Suárez Amora a
Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Arquitecto Marcide-Novoa Santos. Ferrol. A Coruña. España. b Servicio de Medicina Interna. Hospital de Monforte de Lemos. Lugo. España.
BIBLIOGRAFÍA 1. García Palomo A, Rodríguez Sánchez A, Diz Tain P, Castañón López C. Cáncer de mama (I). Medicine. 2005;9:1681-91. 2. Aguilar Bernier M, De Troya Martín M, Blázquez Sánchez N, García Rodrigo I, Maañón C, Blanco Eguren G. Enfermedad de Paget de la mama: análisis descriptivo de cinco pacientes. Piel. 2008;23:400-4. 3. Monteagudo B, Ginarte M, Labandeira J, Pereiro M Jr, De las Heras C, García Rego JA, et al. Carcinoma de mama en varón. Actas Dermosifiliogr. 2006;97:75-6. 4. Peschos D, Tsanou E, Dallas P, Charalabopoulos K, Kanaris C, Batistatou A. Mucinous breast carcinoma presenting as Paget’s disease of the nipple in a man: A case report. Diagn Pathol. 2008;3:42. 5. Chen CY, Sun LM, Anderson BO. Paget disease of the breast: changing patterns of incidence, clinical presentation, and treatment in the US. Cancer. 2006;107:1448-58. 6. Casals Felip R, Martin Ezquerra G, Esgueva Pallares R, Corominas Torres JM. Enfermedad de Paget mamaria. Med Clin (Barc). 2007;129:440. 7. Ucar AE, Korukluoglu B, Ergul E, Aydin R, Kusdemir A. Bilateral Paget disease of the male nipple: first report. Breast. 2008;17:317-8. 8. Da Costa D, Taddese A, Cure ML, Gerson D, Poppiti R Jr, Esserman LE. Common and unusual diseases of the nipple-areolar complex. Radiographics. 2007;27:S65-77. 9. Monteagudo B, De las Heras C, Aguilera Navarro C, Used Aznar MM, García Rego JA, Álvarez JC, et al. Adenomatosis erosiva del pezón. Med Cutan Iber Lat Am. 2008;36:244-7. 10. Monteagudo Sánchez B, De las Heras C, Pastor Rubín de Celis E, García Rodríguez JF. Múltiples placas eritematosas en una mujer de 70 años. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2007;25:599600.
Granuloma piógeno múltiple sobre una malformación «en vino de oporto» Sr. Director: El granuloma piógeno (GP) es una tumoración vascular adquirida, de naturaleza benigna y de etiología desconocida, que se ha relacionado comúnmente con el embarazo y con traumatismos previos en la zona1. Clínicamente encontramos una lesión única de crecimiento muy rápido y hemorragia fácil y persistente, localizada fundamentalmente en las manos o los labios. Ocasionalmente el GP puede aparecer junto con una malformación vascular congénita, de forma espontánea o tras un traumatismo. Presentamos un caso inusual de dos GP aparecidos de manera espontánea en una mujer embarazada sobre una malformación vascular congénita en vino de oporto. Mujer de 30 años de edad, gestante de 32 semanas, primigrávida, con antecedentes personales de virus de la hepatitis C y quistes ováricos intervenidos quirúrgicamente, fue remitida a nuestra consulta para valoración de dos lesiones localizadas en la región posterior del hombro izquierdo, que habían aparecido progresivamente durante el quinto mes de embarazo sobre una lesión presente desde el nacimiento que ocupaba la región escapular izquierda, el hombro y la cara posterior del brazo izquierdo. La paciente no refería traumatismos previos en la zona, ni se había sometido a ningún procedimiento con anterioridad. En la exploración física se apreciaba una mácula eritematoviolácea, en la zona de la escápula, el cuello y el brazo izquierdo, de distribución unilateral, bien delimitada y de bordes geográficos, y sobre ella dos lesiones nodulares de aspecto tumoral con una costra en superficie, de 10 y 6 mm de diámetro cada una, con tendencia al sangrado, de consistencia elástica y discretamente sesil (fig. 1). Se extirparon ambas lesiones, con el resultado histopatológico de granulomas piogénicos ulcerados (figs. 2 y 3). A los 8 meses de seguimiento la paciente no había presentado nuevas lesiones.
Aunque la etiología del GP es desconocida, se han descrito algunos factores que podrían intervenir en su patogenia, como traumatismos previos en la zona que desencadenen hiperplasia reactiva o factores hormonales. Durante el embarazo es bien conocida la frecuencia de aparición de los granulomas
Figura 1. Lesiones nodulares de superficie costrosa distribuidas sobre una malformación vascular en vino de oporto.
Figura 2. Imagen histológica que muestra la proliferación dérmica de luces vasculares capilares (H-E, ×50).
Figura 3. Ulceración del epitelio epidérmico concomitante (H-E, ×50). piógenos, sobre todo en localización orolabial, durante el segundo-tercer trimestre1. Se ha demostrado que las concentraciones elevadas de estrógenos y progesterona inducen alteraciones microvasculares, con un aumento tanto en el número como en el calibre de los vasos2. Su asociación con malformaciones vasculares también se ha reflejado en la literatura. Rusin et al3 indican que el GP podría representar una forma de fístula arteriovenosa adquirida, con tendencia a aparecer en áreas muy vascularizadas y expuestas al roce. Según otros autores, la concomitancia de GP y malformaciones vasculares tipo mancha en vino de oporto podría tener relación con anastomosis arteriovenosas microscópicas presentes en estas últimas4,5. En los últimos años se han descrito algunos casos de GP sobre malformaciones vasculares en vino de oporto, en la mayoría de ellos con antecedente traumático, crioterapia o laserterapia previa en la zona6,7. Es más infrecuente su aparición de forma espontánea, como ocurre en el caso presentado1,6,8. Se necesitan más estudios para poder aclarar la patogenia del GP y su relación con malformaciones vasculares, a pesar de sus diferencias clínicas, biológicas e histológicas. En resumen, presentamos un caso clínico infrecuente de aparición de forma espontánea de granulomas piogénicos múltiples en una mujer embarazada, sobre una malformación vascular congénita.
Jesús Garrido-Dorronsoroa y Marta Valdivielso-Ramosb a
Centro de Salud Vicente Soldevilla. Madrid. España. b Hospital Infanta Leonor. Madrid. España. Piel. 2009;24(6):399-403
401
Cartas al director
BIBLIOGRAFÍA 1. Katta R, Bickle K, Hwang L. Pyogenic granuloma arising in port-wine stain during pregnancy. Br J Dermatol. 2001;144:644-5. 2. Sills E, Zegarelli D, Hoschander M, Strider W. Clinical diagnosis and management of hormonally responsive oral pregnancy tumor (pyogenic granuloma). J Reprod Med. 1996;41:467-70. 3. Rusin LJ, Harrell ER. Arteriovenous fistula: Cutaneous manifestations. Arch Dermatol. 1976;112:1135-8. 4. Askar I, Kilinc N, Yucetas A. Pyogenic granuloma appearing on port-wine stain. Acta Chir Plast. 2003;45:52-4. 5. Swerlick RA, Cooper PH. Pyogenic granuloma (lobular capillary hemangioma) within port-wine stains. J Am Acad Dermatol. 1983;8:627-30. 6. Kavak A, Alper M, Aydogan I. Port-Wine stain, laser therapy and pregnancy: risk factors for multiple pyogenic granulomas? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007;21:1003. 7. Tac-Hyun K, Eung Ho C, Sung Ku A, Sung Hun L. Vascular tumors arising in port-wine stains: Two cases of pyogenic granuloma and a case of acquired tufted angioma. J Dermatol. 1999;26:813-6. 8. Sheehan DJ, Lesher JL. Pyogenic granuloma arising within a port-wine stain. Cutis. 2004;73:17580.
Síndrome de Gilbert desencadenado por tratamiento con etanercept y adalimumab 402
Sr. Director: Presentamos el caso de un varón de 33 años de edad, alérgico a betalactámicos sin antecedentes personales ni familiares de interés, diagnosticado de psoriasis a los 27 años. El paciente había realizado tratamiento tópico (tacalcitol, calcipotriol, corticoterapia tópica) y sistémica (metotrexato y ciclosporina) sin alcanzar en ningún momento el PASI 50. Propusimos al paciente realizar tratamiento con etanercept 50 mg a la semana, previo cribado (hemograma, bioquímica sanguínea, sedimento urinario, radiografía de tórax, Mantoux, serologías hepáticas, para los virus B y C, y anticuerpos antinucleares) que no mostró alteraciones significativas. Los datos iniciales de exploración reflejaron un PASI de 13,2; BSA (body surface area) del 14%; DLQI (dermatology life quality index) de 15. Transcurridas 24 semanas el paciente se encontraba casi completamente blanqueado y sin alteraciones en los controles analíticos realizados hasta el momento. En ningún momento el paciente mostró efectos secundarios cardíacos o neurológicos ni infecciones oportunistas. Realizamos tratamiento continuo sin modificar la dosis inicial y al año de iniciarlo comprobamos una elevación discreta de las concentraciones de bilirrubina total a expensas de la bilirrubina indirecta (1,4 mg/dl; valor normal, 0-1 mg/dl) que fue ascendiendo ligeramente en los controles mensuales siguientes (1,74, 1,85 y 2,43 mg/ Piel. 2009;24(7):399-403
dl). Suspendimos el tratamiento con etanercept a los 15 meses de su inicio y solicitamos ecografía hepática y serología de virus hepatotropos que mostraron resultados dentro de la normalidad. Cursamos interconsulta con el servicio de aparato digestivo que, tras repetir las pruebas, diagnosticó de síndrome de Gilbert inducido por etanercept, si bien, dada la benignidad del proceso, la terapia biológica no suponía contraindicación de su uso. En ningún momento el paciente aquejó dolor abdominal, ictericia ni sintomatología digestiva acompañante. Las concentraciones de bilirrubina indirecta y total volvieron a la normalidad a las 6 semanas y el PASI volvió a los valores iniciales a las 16 semanas de suspender el tratamiento con etanercept, de forma gradual y sin experimentar ningún tipo de efecto rebote. Propusimos entonces realizar tratamiento con adalimumab 40 mg cada 2 semanas después de la dosis de carga establecida en la ficha técnica, con los mismos controles analíticos practicados en el tratamiento biológico inicial. Completadas 12 semanas de tratamiento el paciente volvió a experimentar una mejoría de su psoriasis y alcanzó un PASI < 1. En el control analítico practicado en la semana 16 las concentraciones de bilirrubina total comenzaron nuevamente a ascender (1,5 mg/dl) y alcanzaron el valor de 1,89 mg/dl a las 24 semanas de tratamiento, entonces propusimos suspender el tratamiento con adalimumab. Se practica la prueba de la rifampicina y en esta ocasión fue positiva. De los diferentes cuadros clínicos que pueden cursar con hiperbilirrubinemia no conjugada el más frecuente es el síndrome de Gilbert, descrito por su autor1 en 1907. Su prevalencia oscila entre el 3 y el 8%, según la serie consultada. Este síndrome se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada leve con valores normales de las demás pruebas de función hepática e histología hepática normal (en algunos casos hay una acumulación de lipofucsina en las zonas centrolobulillares). La caracterización del gen UGT1A ha permitido comprender se fisiopatología, debido al defecto en la conjugación de bilirrubina a ácido glucurónico2. Las concentraciones de bilirrubina sérica suelen ser menores de 3 mg/dl. La mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos y con frecuencia se los diagnostica por exclusión3, tras hallazgo de hiperbilirrubinemia no conjugada en un análisis sistemático. Las concentraciones de bilirrubina, normalmente en intervalos de normalidad, se alteran en situaciones de estrés, ejercicio físico, ingesta calórica, enfermedades intercurrentes, menstruación y, asimismo, por fármacos inductores del citocromo P450. Dentro de los métodos diagnósticos destacan el test de restricción calórica, la administración de ácido nicotínico por vía intravenosa4 y el test de rifampicina5. La rifampicina es un inductor enzimático del citocromo P450 que causa elevaciones
de las cifras de bilirrubina indirecta en sangre. A dosis de 900 mg produce ascensos significativos con positividad del test a las 4 h en el 80% de los casos. En relación con la terapia biológica utilizada para el tratamiento de la psoriasis moderada y severa, dentro de sus efectos secundarios, se ha comunicado elevación de enzimas hepáticas en ambos, como efecto secundario de baja frecuencia, pero no se ha referido en la actualidad el desencadenamiento de hiperbilirrubinemia no conjugada. Etanercept es una proteína recombinante humana dimérica obtenida por la unión de dos receptores solubles humanos (p75) del factor de necrosis tumoral (TNF) y la fracción constante (Fc) de una IgG1 humana. Actúa mediante la unión reversible y competitiva tanto al TNFα como al TNFβ circulante y unido a membrana, y de esta manera evita su unión a receptores específicos en la superficie celular de las células diana. Adalimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado, con actividad inmunosupresora selectiva, que actúa neutralizando la función biológica del TNF. Se une al TNF, e impide que éste interactúe con ninguno de sus dos tipos de receptores (p55 y p75), cualquiera sea su forma: ligados a la membrana celular (elemento de anclaje del TNF) y en forma soluble (regulador de la actividad biológica del TNF, según las necesidades fisiológicas). El uso de fármacos con potencial hepatotóxico en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas es una cuestión de gran interés6. Gupta et al7 realizaron una revisión de la literatura para evaluar qué fármacos son considerados de mayor riesgo de hepatotoxicidad en enfermedades hepáticas crónicas. El tratamiento tuberculostático, antirretroviral para pacientes con VIH y el empleado en pacientes con hepatitis B o C parecen ser los de mayor riesgo de toxicidad. Sin embargo, cada vez hay más recomendaciones para su uso seguro. La mayoría de las prescripciones farmacológicas pueden ser utilizadas cautelosamente en pacientes con hepatopatías crónicas, siempre bajo estrecho seguimiento y adecuada monitorización. En este punto queremos resaltar cómo, en un paciente psoriásico, se ha desencadenado un síndrome de Gilbert por dos terapias biológicas diferentes, con un mecanismo de acción diferenciado, y que nos obliga a realizar una valoración individualizada de los riesgos y beneficios de la terapia biológica ante esta situación. Declaramos no tener conflicto de intereses ni que este artículo haya sido remitido para su valoración simultánea a ninguna otra publicación.
Ricardo Ruiz-Villaverdea, Victor Navarro-Pérezb y Daniel Sánchez-Canoc a
Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario de Jaén. Jaén. España. b Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario de Jaén. Jaén. España. c Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico de Granada. Granada. España.