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Hipocalcemia: una causa poco frecuente y potencialmente reversible de miocardiopatía dilatada
Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2011;136(3):132–136 5. Dobre D, Nimade S, De Zeeuw D. Albuminuria in heart failure: What do we really know? Curr Opin Cardiol. 2009;24:148–54. 6. Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, Parving HH, Cooper ME, Keane WF, et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: Post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol. 2007;18:1540–6. 7. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, Borch-Johnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy and diabetes. J Nephrol. 2008;21:566–9.
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˜ oz Rivas, Manuel Me´ndez Bailo´n*, Nuria Mun Guillermo Cuevas Tasco´n y Javier Solı´s Villa Servicio de Medicina Interna, Hospital Infanta Leonor, Madrid, Espan˜a * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Me´ndez Bailo´n).
doi:10.1016/j.medcli.2009.11.006
Hipocalcemia: una causa poco frecuente y potencialmente reversible de miocardiopatı´a dilatada Hypocalcaemia: an unusual and potentially reversible cause of dilated cardiomyopathy
Sr. Editor: La miocardiopatı´a dilatada puede entenderse como una enfermedad con mu´ltiples etiologı´as, entre las que destacan la isque´mica, la hipertensiva y la valvular (a menudo coexisten) y otras de naturaleza to´xica o carencial. Presentamos un caso de diagno´stico etiolo´gico inhabitual en la edad adulta. ˜ os, sin ha´bitos to´xicos, con un cuadro de Paciente mujer de 71 an disnea progresiva, ortopnea y edemas en las extremidades ˜ aba de astenia, inferiores de un mes de evolucio´n que se acompan anorexia y discreto aumento del perı´metro abdominal. Dos semanas antes del ingreso presento´ crisis comicial tonicoclo´nica con fractura del hu´mero que requirio´ intervencio´n quiru´rgica. Se realizo´ TC y RM craneales y EEG que resultaron normales. En una analı´tica completa en otro centro no se hallaron alteraciones destacables. En los u´ltimos dı´as la paciente aquejaba, adema´s, un sı´ndrome de piernas inquietas . La paciente ingreso´ para completar estudio. Como antecedentes patolo´gicos destacaba: 1) cardiopatı´a ˜ os valvular con sustitucio´n valvular ao´rtica por biopro´tesis 5 an antes, con una ecocardiografı´a reciente que mostraba insuficiencia tricuspı´dea ligera sin hipertensio´n pulmonar y una fraccio´n de eyeccio´n del ventrı´culo izquierdo (FEVI) del 43%, y existı´a, adema´s, fibrilacio´n auricular (FA) diagnosticada tras la sustitucio´n valvular, en tratamiento con digoxina y cumarı´nicos, y 2) hipotiroidismo ˜ os atra´s, en tratamiento tras tiroidectomı´a por no´dulos tiroideos an hormonal sustitutivo, y en situacio´n actual de eutiroidismo. En la exploracio´n fı´sica a su ingreso se hallaba eupneica en reposo con discretos estertores y roncus dispersos. Los tonos cardı´acos eran arrı´tmicos con soplo sisto´lico ao´rtico de intensidad moderada. Importantes edemas con fo´vea en EEII e ingurgitacio´n yugular. En la radiografı´a del to´rax se apreciaba cardiomegalia y borramiento de senos costofre´nicos y cardiofre´nicos. En el electrocardiograma se comprobo´ la existencia de FA con frecuencia ventricular media de 80 por min. Se inicio´ tratamiento farmacolo´gico con diure´ticos y enalaprilo, y presento´ mejorı´a clı´nica y radiolo´gica lenta, pero gradual, con una disminucio´n de peso corporal de 8 kg. Se realizo´ un ecocardiograma, en el que se comprobo´ la biopro´tesis normofuncionante, mı´nima insuficiencia mitral y motilidad global reducida. Presento´ insuficiencia tricuspı´dea ligera sin datos de hipertensio´n pulmonar. La FEVI fue del 25%. Durante el ingreso no se observo´ anemia, disfuncio´n tiroidea, alteraciones en el ritmo cardı´aco ni datos indicativos de isquemia
coronaria que justificaran la descompensacio´n cardı´aca. Por el contrario, se encontraron valores de CK y LDH de 492 U/l y 837 U/l, respectivamente, junto con unos niveles de calcio se´rico de 6,2 mg (%), con cifras de albu´mina normales. En ese momento se penso´ en la posibilidad de que la hipocalcemia fuera la causante de gran parte de los sı´ntomas que aquejaba la paciente (miocardiopatı´a dilatada sin causa aparente, convulsio´n tonicoclo´nica y piernas inquietas), por lo que se inicio´ tratamiento con calcio y vitamina D. La hipocalcemia se deberı´a a hipoparatiroidismo a su vez ˜ os antes. Tras el inicio secundario a la tiroidectomı´a practicada an del tratamiento con calcio y vitamina D, se observo´ una ra´pida normalizacio´n de los valores de calcio se´rico a la vez que una mejorı´a clara de toda la sintomatologı´a, y se comprobo´ a los 6 meses que la FEVI se habı´a incrementado hasta el 35%, y hasta un 43% a los 12 meses de haber iniciado el tratamiento. La miocardiopatı´a por hipocalcemia es una entidad escasamente documentada que se presenta tanto en adultos como en ˜ os, aunque con menor incidencia en los primeros1. nin El calcio tiene una accio´n fundamental en la fisiologı´a de la contractilidad muscular, y especialmente mioca´rdica, ya que es necesario para la conformacio´n del complejo troponina–tropomiosina que permite la formacio´n de las uniones entre actina y miosina que son las causantes de la contraccio´n. El calcio, a su vez, presenta un papel esencial en las fases de despolarizacio´n/ repolarizacio´n, actu´a a trave´s de los canales lentos de calcio y su de´ficit genera una prolongacio´n de la fase 2 del potencial de accio´n ventricular, lo que puede generar una prolongacio´n del intervalo QT, que puede favorecer la aparicio´n de torsades de pointes y taquicardia ventricular1,2,3,4. Por otra parte, la hormona paratiroidea posee un efecto inotro´pico positivo sobre el corazo´n, y probablemente provoque un incremento de la entrada de calcio en las ce´lulas mioca´rdicas y estimule la liberacio´n de noradrenalina endo´gena, lo que favorecerı´a la aparicio´n de fallo cardı´aco grave refractario al tratamiento usual en los pacientes con miocardiopatı´a secundaria a hipoparatiroidismo2. Como se ha dicho, la hipocalcemia de la paciente era cro´nica y la insuficiencia cardı´aca era de inicio reciente. Es un hecho conocido que la hipocalcemia por hipoparatiroidismo se tolera clı´nicamente bien hasta que se producen episodios clı´nicos sin que necesariamente sean reflejo de un agravamiento constatable de los valores se´ricos de calcemia. Es muy poco probable que la disfuncio´n valvular y la FA tuvieran algu´n papel en el desarrollo de la miocardiopatı´a, ya que nunca se detecto´ fibrilacio´n ra´pida y en el ecocardiograma la biopro´tesis era normofuncionante. En conclusio´n, la hipocalcemia con o sin hipoparatiroidismo es una causa muy infrecuente de miocardiopatı´a dilatada, pero que debe tenerse muy en cuenta, tanto por su reversibilidad como por alguna caracterı´stica especı´fica del tratamiento de la insuficiencia cardı´aca derivada de esta.
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Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2011;136(3):132–136
Bibliografı´a 1. Price DI, Stanford Jr LC, Braden DS, Ebeid MR, Smith JC. Hypocalcemic rickets: An unusual cause of dilated cardiomyopathy. Pediatr Cardiol. 2003;24:510–2. 2. Avsar A, Dogan A, Tavli T. A rare cause of reversible dilated cardiomyopathy: Hypocalcemia. Echocardiography. 2004;7:609–12. 3. Tziomalos K, Kakavas N, Kountana E, Harsoulis F, Basayannis E. Reversible dilated hypocalcaemic cardiomyopathy in a patient with primary hypoparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;64:717–8. 4. Chavan CHB, Sharada K, Rao HB, Narsimhan C. Hypocalcemia as a cause of reversible cardiomyopathy with ventricular tachycardia. Ann Intern Med. 2007; 146:541.
Pedro J. Moreno Lozanoa y Josep M. Grau Junyentb,* a
Servicio de Medicina Interna, Hospital Clı´nic de Barcelona, Barcelona, Espan˜a b Servicio de Medicina Interna, Instituto Clı´nic de Medicina i Dermatologı´a, Hospital Clı´nic de Barcelona, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espan˜a * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (J.M. Grau Junyent).
doi:10.1016/j.medcli.2009.11.010
Consentimiento informado en ensayos clı´nicos y subestudios de Farmacogene´tica Informed consent in clinical trials and pharmacogenetic substudies Sr. Editor: Los estudios de farmacogene´tica (FG) se han incorporado al desarrollo de la mayorı´a de los nuevos medicamentos; de hecho, se recomienda que todo ensayo clı´nico, promovido por el sector ˜ e de un subestudio de pu´blico o por el sector privado, se acompan FG1,2. La realizacio´n de ensayos clı´nicos con subestudios de FG en ˜ a se inicio´ hace ya varios an ˜ os. Los datos de GlaxoSmithKEspan line indican que desde 2005 hasta 2008 el porcentaje de pacientes que acepto´ participar en subestudios de FG, entregando una muestra con este fin, paso´ del 44 al 82%, respectivamente; la media en 30 paı´ses de Europa para el 2008 fue del 80%. Un estudio ˜ a entre 2006 y 2007 muestra que los comite´s realizado en Espan e´ticos de investigacio´n clı´nica (CEIC) aprueban el 98% de los subestudios de FG evaluados pertenecientes a ensayos clı´nicos internacionales de desarrollo de nuevos medicamentos; la ˜ ola de Medicamentos y Productos Sanitarios Agencia Espan aprobo´ la realizacio´n del 100% de aque´llos3. Estos datos demuestran que todos los agentes implicados en la realizacio´n de los ensayos clı´nicos y, todavı´a ma´s importante, la gran mayorı´a de los pacientes a los que se invita a participar en ellos aceptan ampliamente los subestudios de FG. La participacio´n en los subestudios de FG es voluntaria, pero esta´ ligada a la participacio´n del paciente en el ensayo clı´nico. Si un enfermo acepta participar en un ensayo, entonces y so´lo entonces, podra´ plantearse participar en el subestudio de FG. Lo que el investigador del ensayo le solicita es la donacio´n de una muestra para el futuro ana´lisis de FG, generalmente ADN o ARN obtenidos de leucocitos de sangre perife´rica. Este hecho, por tanto, se traduce en que pueda haber —y de hecho ası´ ocurre— en un mismo ensayo clı´nico pacientes que han otorgado su consentimiento informado (CI) para la extraccio´n y el posterior ana´lisis de una muestra de sangre para el subestudio de FG y otros ˜ os, cuando se iniciaron los que no lo han otorgado. Hace an primeros subestudios de FG, se entendio´ como correcto que al participante potencial se le entregasen 2 tipos de hojas de informacio´n y 2 tipos de formulario de CI: uno para el ensayo clı´nico y otro para el subestudio de FG. Esto conllevaba irremediablemente que bastante de la informacio´n que se incluı´a en la hoja de informacio´n del ensayo clı´nico se repitiese en la del subestudio de FG, como la referida a la proteccio´n de datos, a la confidencialidad y a la informacio´n adicional del estudio (p. ej., la relativa al seguro). Hay que resaltar que la toma de muestra para el ana´lisis de FG se suele hacer aprovechando la extraccio´n de
sangre para otros propo´sitos del ensayo, lo que evita molestias adicionales al paciente. Adema´s, la obtencio´n de la muestra de FG puede hacerse en cualquier momento durante la duracio´n del ensayo clı´nico. Este hecho, y el que para el subestudio de FG se redactasen una hoja de informacio´n y de CI especı´ficas, ha llevado a que con cierta frecuencia el investigador olvidase hablar con el paciente sobre la posibilidad de su participacio´n en el subestudio de FG. Por todo esto, GlaxoSmithKline decidio´ en junio de 2008 unificar las hojas de informacio´n y de CI del ensayo clı´nico y del subestudio de FG en solo un documento. Con esta aproximacio´n se pretendı´a ofrecer al participante potencial una visio´n global de toda la investigacio´n (ensayo clı´nico y FG): la lectura de solo un documento de informacio´n y la posterior discusio´n con el investigador podrı´an abarcar toda la investigacio´n en su conjunto. Adema´s, permite omitir la repeticio´n de informacio´n duplicada —a la que se ha hecho referencia en el pa´rrafo anterior— e incluir la solicitud expresa al sujeto de consentir a la toma de una muestra para FG y para otro tipo de subestudios (p. ej, subestudio proteo´mico, transcripto´mico, etc.). En la figura 1 se aprecia co´mo resulta la pa´gina del CI integrado, que toma como referencia el modelo que aparece en la legislacio´n4, al ˜adido, a modo de ejemplo, la posibilidad de consentir que se le han an o no a 2 subestudios. El ejemplo que se muestra en la figura 1 es un caso real de un estudio de Oncologı´a que 7 CEIC evaluaron y aprobaron en febrero de 2009. Hay que resaltar que esta pa´gina (la del CI) es la u´ltima de un documento que incluye la informacio´n para el participante que se estima relevante sobre el ensayo clı´nico y el subestudio de FG. El hecho de que el investigador pudiera olvidarse de ofrecer al paciente la posibilidad de participacio´n en el subestudio de FG y el que solo haya que archivar un documento u´nico de CI (por parte de ambos: paciente e investigador) hizo que el CI integrado fuese muy bien recibido por los investigadores. Esto se ha visto refrendado por la respuesta de los CEIC a los que se envio´ el modelo de CI integrado en los ensayos con subestudio de FG. Ası´, hasta mayo de 2009, el 96% (44 de 46) de los diferentes CEIC ha aprobado el uso de CI integrado en la evaluacio´n realizada sobre el ensayo clı´nico y el subestudio de FG correspondiente. Entre estos 44 CEIC que entienden adecuado el uso del CI integrado, se encuentran los regionales de Andalucı´a, Asturias, Cantabria, Galicia, Islas Baleares, Navarra y Paı´s Vasco. Los 2 CEIC que exigieron el uso de 2 modelos diferentes de hoja de informacio´n y CI para el ensayo clı´nico y el subestudio de FG se limitaron a solicitar que se redactasen 2 modelos; uno de los CEIC aludio´ a la ley de investigacio´n biome´dica (Artı´culo 59, a–k)5. Se entiende, como los otros 44 CEIC, que la ˜ ola vigente no obliga a que la decisio´n sobre la normativa espan participacio´n del enfermo en el subestudio de FG tenga que recogerse necesariamente en un documento de CI independiente, aunque sı´ debe ser especı´fico (algo que se cumple con el CI
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˜ oz Rivas, Manuel Me´ndez Bailo´n*, Nuria Mun Guillermo Cuevas Tasco´n y Javier Solı´s Villa Servicio de Medicina Interna, Hospital Infanta Leonor, Madrid, Espan˜a * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Me´ndez Bailo´n).
doi:10.1016/j.medcli.2009.11.006
Hipocalcemia: una causa poco frecuente y potencialmente reversible de miocardiopatı´a dilatada Hypocalcaemia: an unusual and potentially reversible cause of dilated cardiomyopathy
Sr. Editor: La miocardiopatı´a dilatada puede entenderse como una enfermedad con mu´ltiples etiologı´as, entre las que destacan la isque´mica, la hipertensiva y la valvular (a menudo coexisten) y otras de naturaleza to´xica o carencial. Presentamos un caso de diagno´stico etiolo´gico inhabitual en la edad adulta. ˜ os, sin ha´bitos to´xicos, con un cuadro de Paciente mujer de 71 an disnea progresiva, ortopnea y edemas en las extremidades ˜ aba de astenia, inferiores de un mes de evolucio´n que se acompan anorexia y discreto aumento del perı´metro abdominal. Dos semanas antes del ingreso presento´ crisis comicial tonicoclo´nica con fractura del hu´mero que requirio´ intervencio´n quiru´rgica. Se realizo´ TC y RM craneales y EEG que resultaron normales. En una analı´tica completa en otro centro no se hallaron alteraciones destacables. En los u´ltimos dı´as la paciente aquejaba, adema´s, un sı´ndrome de piernas inquietas . La paciente ingreso´ para completar estudio. Como antecedentes patolo´gicos destacaba: 1) cardiopatı´a ˜ os valvular con sustitucio´n valvular ao´rtica por biopro´tesis 5 an antes, con una ecocardiografı´a reciente que mostraba insuficiencia tricuspı´dea ligera sin hipertensio´n pulmonar y una fraccio´n de eyeccio´n del ventrı´culo izquierdo (FEVI) del 43%, y existı´a, adema´s, fibrilacio´n auricular (FA) diagnosticada tras la sustitucio´n valvular, en tratamiento con digoxina y cumarı´nicos, y 2) hipotiroidismo ˜ os atra´s, en tratamiento tras tiroidectomı´a por no´dulos tiroideos an hormonal sustitutivo, y en situacio´n actual de eutiroidismo. En la exploracio´n fı´sica a su ingreso se hallaba eupneica en reposo con discretos estertores y roncus dispersos. Los tonos cardı´acos eran arrı´tmicos con soplo sisto´lico ao´rtico de intensidad moderada. Importantes edemas con fo´vea en EEII e ingurgitacio´n yugular. En la radiografı´a del to´rax se apreciaba cardiomegalia y borramiento de senos costofre´nicos y cardiofre´nicos. En el electrocardiograma se comprobo´ la existencia de FA con frecuencia ventricular media de 80 por min. Se inicio´ tratamiento farmacolo´gico con diure´ticos y enalaprilo, y presento´ mejorı´a clı´nica y radiolo´gica lenta, pero gradual, con una disminucio´n de peso corporal de 8 kg. Se realizo´ un ecocardiograma, en el que se comprobo´ la biopro´tesis normofuncionante, mı´nima insuficiencia mitral y motilidad global reducida. Presento´ insuficiencia tricuspı´dea ligera sin datos de hipertensio´n pulmonar. La FEVI fue del 25%. Durante el ingreso no se observo´ anemia, disfuncio´n tiroidea, alteraciones en el ritmo cardı´aco ni datos indicativos de isquemia
coronaria que justificaran la descompensacio´n cardı´aca. Por el contrario, se encontraron valores de CK y LDH de 492 U/l y 837 U/l, respectivamente, junto con unos niveles de calcio se´rico de 6,2 mg (%), con cifras de albu´mina normales. En ese momento se penso´ en la posibilidad de que la hipocalcemia fuera la causante de gran parte de los sı´ntomas que aquejaba la paciente (miocardiopatı´a dilatada sin causa aparente, convulsio´n tonicoclo´nica y piernas inquietas), por lo que se inicio´ tratamiento con calcio y vitamina D. La hipocalcemia se deberı´a a hipoparatiroidismo a su vez ˜ os antes. Tras el inicio secundario a la tiroidectomı´a practicada an del tratamiento con calcio y vitamina D, se observo´ una ra´pida normalizacio´n de los valores de calcio se´rico a la vez que una mejorı´a clara de toda la sintomatologı´a, y se comprobo´ a los 6 meses que la FEVI se habı´a incrementado hasta el 35%, y hasta un 43% a los 12 meses de haber iniciado el tratamiento. La miocardiopatı´a por hipocalcemia es una entidad escasamente documentada que se presenta tanto en adultos como en ˜ os, aunque con menor incidencia en los primeros1. nin El calcio tiene una accio´n fundamental en la fisiologı´a de la contractilidad muscular, y especialmente mioca´rdica, ya que es necesario para la conformacio´n del complejo troponina–tropomiosina que permite la formacio´n de las uniones entre actina y miosina que son las causantes de la contraccio´n. El calcio, a su vez, presenta un papel esencial en las fases de despolarizacio´n/ repolarizacio´n, actu´a a trave´s de los canales lentos de calcio y su de´ficit genera una prolongacio´n de la fase 2 del potencial de accio´n ventricular, lo que puede generar una prolongacio´n del intervalo QT, que puede favorecer la aparicio´n de torsades de pointes y taquicardia ventricular1,2,3,4. Por otra parte, la hormona paratiroidea posee un efecto inotro´pico positivo sobre el corazo´n, y probablemente provoque un incremento de la entrada de calcio en las ce´lulas mioca´rdicas y estimule la liberacio´n de noradrenalina endo´gena, lo que favorecerı´a la aparicio´n de fallo cardı´aco grave refractario al tratamiento usual en los pacientes con miocardiopatı´a secundaria a hipoparatiroidismo2. Como se ha dicho, la hipocalcemia de la paciente era cro´nica y la insuficiencia cardı´aca era de inicio reciente. Es un hecho conocido que la hipocalcemia por hipoparatiroidismo se tolera clı´nicamente bien hasta que se producen episodios clı´nicos sin que necesariamente sean reflejo de un agravamiento constatable de los valores se´ricos de calcemia. Es muy poco probable que la disfuncio´n valvular y la FA tuvieran algu´n papel en el desarrollo de la miocardiopatı´a, ya que nunca se detecto´ fibrilacio´n ra´pida y en el ecocardiograma la biopro´tesis era normofuncionante. En conclusio´n, la hipocalcemia con o sin hipoparatiroidismo es una causa muy infrecuente de miocardiopatı´a dilatada, pero que debe tenerse muy en cuenta, tanto por su reversibilidad como por alguna caracterı´stica especı´fica del tratamiento de la insuficiencia cardı´aca derivada de esta.
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Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2011;136(3):132–136
Bibliografı´a 1. Price DI, Stanford Jr LC, Braden DS, Ebeid MR, Smith JC. Hypocalcemic rickets: An unusual cause of dilated cardiomyopathy. Pediatr Cardiol. 2003;24:510–2. 2. Avsar A, Dogan A, Tavli T. A rare cause of reversible dilated cardiomyopathy: Hypocalcemia. Echocardiography. 2004;7:609–12. 3. Tziomalos K, Kakavas N, Kountana E, Harsoulis F, Basayannis E. Reversible dilated hypocalcaemic cardiomyopathy in a patient with primary hypoparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;64:717–8. 4. Chavan CHB, Sharada K, Rao HB, Narsimhan C. Hypocalcemia as a cause of reversible cardiomyopathy with ventricular tachycardia. Ann Intern Med. 2007; 146:541.
Pedro J. Moreno Lozanoa y Josep M. Grau Junyentb,* a
Servicio de Medicina Interna, Hospital Clı´nic de Barcelona, Barcelona, Espan˜a b Servicio de Medicina Interna, Instituto Clı´nic de Medicina i Dermatologı´a, Hospital Clı´nic de Barcelona, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espan˜a * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (J.M. Grau Junyent).
doi:10.1016/j.medcli.2009.11.010
Consentimiento informado en ensayos clı´nicos y subestudios de Farmacogene´tica Informed consent in clinical trials and pharmacogenetic substudies Sr. Editor: Los estudios de farmacogene´tica (FG) se han incorporado al desarrollo de la mayorı´a de los nuevos medicamentos; de hecho, se recomienda que todo ensayo clı´nico, promovido por el sector ˜ e de un subestudio de pu´blico o por el sector privado, se acompan FG1,2. La realizacio´n de ensayos clı´nicos con subestudios de FG en ˜ a se inicio´ hace ya varios an ˜ os. Los datos de GlaxoSmithKEspan line indican que desde 2005 hasta 2008 el porcentaje de pacientes que acepto´ participar en subestudios de FG, entregando una muestra con este fin, paso´ del 44 al 82%, respectivamente; la media en 30 paı´ses de Europa para el 2008 fue del 80%. Un estudio ˜ a entre 2006 y 2007 muestra que los comite´s realizado en Espan e´ticos de investigacio´n clı´nica (CEIC) aprueban el 98% de los subestudios de FG evaluados pertenecientes a ensayos clı´nicos internacionales de desarrollo de nuevos medicamentos; la ˜ ola de Medicamentos y Productos Sanitarios Agencia Espan aprobo´ la realizacio´n del 100% de aque´llos3. Estos datos demuestran que todos los agentes implicados en la realizacio´n de los ensayos clı´nicos y, todavı´a ma´s importante, la gran mayorı´a de los pacientes a los que se invita a participar en ellos aceptan ampliamente los subestudios de FG. La participacio´n en los subestudios de FG es voluntaria, pero esta´ ligada a la participacio´n del paciente en el ensayo clı´nico. Si un enfermo acepta participar en un ensayo, entonces y so´lo entonces, podra´ plantearse participar en el subestudio de FG. Lo que el investigador del ensayo le solicita es la donacio´n de una muestra para el futuro ana´lisis de FG, generalmente ADN o ARN obtenidos de leucocitos de sangre perife´rica. Este hecho, por tanto, se traduce en que pueda haber —y de hecho ası´ ocurre— en un mismo ensayo clı´nico pacientes que han otorgado su consentimiento informado (CI) para la extraccio´n y el posterior ana´lisis de una muestra de sangre para el subestudio de FG y otros ˜ os, cuando se iniciaron los que no lo han otorgado. Hace an primeros subestudios de FG, se entendio´ como correcto que al participante potencial se le entregasen 2 tipos de hojas de informacio´n y 2 tipos de formulario de CI: uno para el ensayo clı´nico y otro para el subestudio de FG. Esto conllevaba irremediablemente que bastante de la informacio´n que se incluı´a en la hoja de informacio´n del ensayo clı´nico se repitiese en la del subestudio de FG, como la referida a la proteccio´n de datos, a la confidencialidad y a la informacio´n adicional del estudio (p. ej., la relativa al seguro). Hay que resaltar que la toma de muestra para el ana´lisis de FG se suele hacer aprovechando la extraccio´n de
sangre para otros propo´sitos del ensayo, lo que evita molestias adicionales al paciente. Adema´s, la obtencio´n de la muestra de FG puede hacerse en cualquier momento durante la duracio´n del ensayo clı´nico. Este hecho, y el que para el subestudio de FG se redactasen una hoja de informacio´n y de CI especı´ficas, ha llevado a que con cierta frecuencia el investigador olvidase hablar con el paciente sobre la posibilidad de su participacio´n en el subestudio de FG. Por todo esto, GlaxoSmithKline decidio´ en junio de 2008 unificar las hojas de informacio´n y de CI del ensayo clı´nico y del subestudio de FG en solo un documento. Con esta aproximacio´n se pretendı´a ofrecer al participante potencial una visio´n global de toda la investigacio´n (ensayo clı´nico y FG): la lectura de solo un documento de informacio´n y la posterior discusio´n con el investigador podrı´an abarcar toda la investigacio´n en su conjunto. Adema´s, permite omitir la repeticio´n de informacio´n duplicada —a la que se ha hecho referencia en el pa´rrafo anterior— e incluir la solicitud expresa al sujeto de consentir a la toma de una muestra para FG y para otro tipo de subestudios (p. ej, subestudio proteo´mico, transcripto´mico, etc.). En la figura 1 se aprecia co´mo resulta la pa´gina del CI integrado, que toma como referencia el modelo que aparece en la legislacio´n4, al ˜adido, a modo de ejemplo, la posibilidad de consentir que se le han an o no a 2 subestudios. El ejemplo que se muestra en la figura 1 es un caso real de un estudio de Oncologı´a que 7 CEIC evaluaron y aprobaron en febrero de 2009. Hay que resaltar que esta pa´gina (la del CI) es la u´ltima de un documento que incluye la informacio´n para el participante que se estima relevante sobre el ensayo clı´nico y el subestudio de FG. El hecho de que el investigador pudiera olvidarse de ofrecer al paciente la posibilidad de participacio´n en el subestudio de FG y el que solo haya que archivar un documento u´nico de CI (por parte de ambos: paciente e investigador) hizo que el CI integrado fuese muy bien recibido por los investigadores. Esto se ha visto refrendado por la respuesta de los CEIC a los que se envio´ el modelo de CI integrado en los ensayos con subestudio de FG. Ası´, hasta mayo de 2009, el 96% (44 de 46) de los diferentes CEIC ha aprobado el uso de CI integrado en la evaluacio´n realizada sobre el ensayo clı´nico y el subestudio de FG correspondiente. Entre estos 44 CEIC que entienden adecuado el uso del CI integrado, se encuentran los regionales de Andalucı´a, Asturias, Cantabria, Galicia, Islas Baleares, Navarra y Paı´s Vasco. Los 2 CEIC que exigieron el uso de 2 modelos diferentes de hoja de informacio´n y CI para el ensayo clı´nico y el subestudio de FG se limitaron a solicitar que se redactasen 2 modelos; uno de los CEIC aludio´ a la ley de investigacio´n biome´dica (Artı´culo 59, a–k)5. Se entiende, como los otros 44 CEIC, que la ˜ ola vigente no obliga a que la decisio´n sobre la normativa espan participacio´n del enfermo en el subestudio de FG tenga que recogerse necesariamente en un documento de CI independiente, aunque sı´ debe ser especı´fico (algo que se cumple con el CI