Histoire naturelle des cavernomes du système nerveux central

Neurochirurgie 53 (2007) 122–130

Rapport 2007 : Les cavernomes du système nerveux central

Histoire naturelle des cavernomes du système nerveux central Natural history of cavernomas of the central nervous system J. Brunon*, C. Nuti Service de neurochirurgie, CHU de Saint-Étienne, 17, boulevard Pasteur, 42055 Saint-Étienne cedex 02, France Reçu le 20 février 2007 ; accepté le 22 février 2007

Abstract We present a critical review of the literature on the central nervous system cavernomas in order to highlight their natural history and to define the most appropriate management of these rare lesions. The prevalence is now estimated from 0.3 to 0.7% in the general population without any significant difference by gender; 25% of cases are pediatric. Two forms of the disease can be described: sporadic forms in 80% of cases, caracterized by isolated or rare lesions and familial dominant autosomic forms caracterized by multiple and evolutive lesions. The incidence is not well known, the consultation of the french PMSI database suggests that 50 to 100 cases are operated on each year (1 to 2 per million). Cavernomas are dynamic lesions: growing in many cases, seldom remaining quiescent and disappearing in rare cases. The anatomical evolution is more pejorative in familial forms. « De novo » cases are now well known, either in familial or sporadic forms and after radiotherapy. Many lesions are totally asymptomatic, but the frequency of symptomatic forms is debated in the literature from 3 to 90%… The hemorrhagic risk is evaluated from 0,5 to 3% each year, depending on the localization, and the risk of rebleeding is more important but not well known. The epileptic risk is correlated to the localization, more frequent for temporal and frontal lesions from 4,5 to 11% each year, but these data are controversed. The natural history depends on the topography: hemispheric, deep-seated, brain stem, cerebellum or intramedullary and in pediatric situations. Each situation will be treated in this report. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Résumé Les auteurs font une revue critique de la littérature concernant les cavernomes du système nerveux central pour essayer de déterminer leur histoire naturelle et définir la meilleure conduite à tenir face à ces lésions rares. La prévalence est actuellement évaluée entre 0,3 et 0,7 % dans la population générale sans différence significative selon les sexes, 25 % des cas sont pédiatriques. Deux formes de la maladie peuvent être décrites : les formes sporadiques (dans 80 % des cas) caractérisées par des lésions isolées ou rares et les formes familiales autosomiques dominantes caractérisées par des lésions multiples et évolutives. L’incidence est moins bien connue, la consultation de la base de donnée du PMSI suggère que 50 à 100 cas sont opérés chaque année (1 à 2 par million). Les cavernomes sont des lésions dynamiques : augmentant de volume dans la majorité des cas, restant parfois quiescentes, pouvant disparaître dans de rares cas. L’évolution anatomique est plus péjorative dans les formes familiales. Des cas « de novo » sont maintenant bien connus à la fois dans les formes familiales et dans les formes sporadiques ; et après radiothérapie. Beaucoup de lésions sont totalement asymptomatiques, mais la fréquence des formes symptomatiques est débattue dans la littérature de 3 à 90 %. Le risque hémorragique est évalué de 0,5 à 3 % chaque année, il dépend de la localisation ; le risque de resaignement est plus important mais pas très bien connu. Le risque épileptique dépend de la localisation, plus fréquent pour les lésions frontales et temporales de 4,5 à 11 % chaque année, mais ces données sont controversées. L’histoire naturelle dépend de la topographie : hémisphérique, profonde, tronc cérébral, cervelet et moelle épinière et dans les formes pédiatriques. Chaque situation fait l’objet d’un chapitre spécifique de ce rapport. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Keywords: Cavernoma; Cavernous hemangioma; Vascular malformations; Central nervous system

* Auteur

correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Brunon).

0028-3770/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.neuchi.2007.02.006

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Jusqu’aux années 1960, les cavernomes du système nerveux central étaient considérés comme des lésions rares, découvertes à l’autopsie ou lors d’accidents vasculaires cérébraux hémorragiques ayant nécessité une intervention chirurgicale : la lésion était alors mise en évidence par le chirurgien ou lors de l’examen anatomopathologique du caillot. Plus récemment, il a été montré que les cavernomes étaient l’une des étiologies fréquemment retrouvées à l’origine des épilepsies pharmacorésistantes, ce qui a donné de l’intérêt à leur diagnostic. Toutefois, ce diagnostic était difficile dans la mesure où s’agissant de malformations vasculaires occultes, l’angiographie ne les mettait pas en évidence ; seules les lésions de gros volume, exerçant un effet de masse sur les structures vasculaires et/ou ventriculaires pouvaient être identifiées, l’intervention, plus rarement les biopsies stéréotaxiques et l’analyse histologique de la pièce opératoire permettant de faire finalement le diagnostic (Russel et Rubinstein, 1989). L’avènement de l’imagerie moderne en coupes, tomodensitométrie et surtout IRM, a permis de reconnaître ces lésions de façon fortuite ou à l’occasion d’une première crise d’épilepsie. Il est apparu très vite que, même s’il peut s’agir de lésions évolutives, beaucoup restaient asymptomatiques ou pauci symptomatiques. Il est donc essentiel de connaître l’histoire naturelle de cette variété de malformation vasculaire pour déterminer la meilleure stratégie thérapeutique. 1. Prévalence Les premières études rapportées avaient suggéré que les cavernomes étaient des lésions rares. Dans sa thèse présentée à Grenoble en 1968, Chatelain (1968) cite les travaux de Courville publiés en 1945 rapportant 18 cas de « télangiectasies » sur 30 000 autopsies (à l’époque, la distinction entre cavernomes et télangiectasies n’était pas définitivement établie), fait une analyse de la littérature et ne retrouve que 185 cas auxquels il ajoute 12 cas personnels. Voigt et Yasargil (1976) rapportent un cas personnel et ne retrouvent que 164 cas documentés depuis la publication initiale de Virchow (1863). Il est apparu ultérieurement que ces chiffres avaient été largement sous-estimés. La prévalence des cavernomes intracrâniens a été d’abord appréciée par l’analyse de séries autopsiques. Pour Berry et al. (1966), la prévalence calculée sur l’autopsie de 6686 sujets est de 0,02 %. Sarwar et Mc Cormick (1979) ont identifié 16 cavernomes sur une série prospective de 4069 autopsies soit une prévalence de 0,40 %. Otten et al. (1989) ont rapporté 131 cas diagnostiqués par l’analyse rétrospective de 24 535 autopsies effectuées à Genève entre les années 1957 et 1986, soit une prévalence de 0,53 %. Dans 118 cas, il s’agissait d’une localisation unique et dans 13 (11 %) cas de localisations multiples (2 à 6), soit un total de 154 cavernomes. La possibilité de lésions multiples et leur caractère familial ont été rapidement suspectés : dans les séries autopsiques, la fréquence des formes multiples varie selon les études de 6 à 14 % pour les formes sporadiques mais atteint 50 % dans les

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formes familiales (Dobyns et al., 1987). Un seul cas familial a été repéré dans la série de Otten et al. (1989). L’analyse rétrospective ou prospective d’IRM encéphaliques est l’autre méthode d’évaluation de la prévalence des cavernomes. Robinson et al. (1991) ont fait l’analyse rétrospective de plus de 14 000 IRM et ont découvert 76 lésions chez 66 patients soit une prévalence de 0,47 %. La même année Del Curling et al. (1991) ont évalué la prévalence à 0,39 % sur l’étude de 8131 IRM. Une prévalence plus importante (0,9 %) a été calculée en Australie à partir de l’analyse de 2000 IRM par Sage et al. (1993). Kim et al. (1997) ont identifié 62 patients, âgés de 4 à 63 ans, (38 de sexe masculin et 24 de sexe féminin) porteurs de 108 lésions sur une étude rétrospective de 9954 IRM, soit une prévalence de 0,6 %. Dans 13 cas (21 %) il s’agissait de formes multiples dont deux fois chez des jumeaux, mais une enquête familiale n’a pas été systématiquement réalisée. L’IRM serait donc plus « sensible » que l’autopsie pour détecter les formes multiples. Raychaudhuri et al. (2005), dans une revue de la littérature effectuée en 2005 estiment la prévalence entre 0,3 et 0,6 %, les cavernomes représentant entre 5 et 13 % de l’ensemble des malformations vasculaires cérébrales. Les cavernomes sont donc des lésions relativement fréquentes, présentes dans approximativement 0,5 à 0,9 % de la population générale (prévalence). Dans la majorité des cas, il n’y a pas de contexte familial (forme sporadique) la lésion peut être unique ou multiple dans 25 % des cas (Moriarity et al., 1999). Il peut s’agir d’une affection autosomique dominante particulièrement chez les sujets hispaniques nord-américains, avec des localisations multiples dans plus de 70 % des cas (Labauge et al., 1998 ; Zabramski et al., 1994). La fréquence de formes familiales est mal connue, 51 familles non apparentées, incluant 156 patients, étaient connues en France en 2000. Les cavernomes encéphaliques sont les mieux étudiés, mais d’autres localisations ont été décrites dont il est difficile d’évaluer la prévalence compte tenu de leur relative rareté : au niveau de la moelle épinière, dans l’espace intradural extramédullaire, dans l’espace épidural (ce qui est à la limite du sujet) et au niveau des nerfs crâniens, dans le sinus caverneux, l’orbite etc. (Nozaki et al., 2003 ; Sandalcioglu et al., 2003 ; Santoro et al., 2004, 2005, Talacchi et al., 1999). Les localisations en dehors du système nerveux central représenteraient pour Talacchi et al. 13 % de l’ensemble des cavernomes (Talacchi et al., 1999). 2. Incidence Il est relativement plus difficile de connaître le nombre de nouveaux cas diagnostiqués chaque année. L’interrogation de la base PMSI publique et privée, consultable sur le site de l’Agence technique de l’information sur l’hospitalisation (www.atih.sante.fr), n’apporte pas de réponse claire à cette question. La CIM 10 ne comporte pas de code spécifique pour les cavernomes du système nerveux central qui peuvent être rangés, soit dans le groupe des hémangiomes sans indication de

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topographie (code : D18.0), soit dans le groupe des malformations artérioveineuses cérébrales (code : Q28.2) soit enfin dans le groupe des malformations vasculaires cérébrales sans précision (code : Q28.3). En 2005 (dernière année où les chiffres sont connus lors de la rédaction de ce chapitre), il a été comptabilisé : ● 1289 séjours pour « hémangiomes » toutes topographies confondues, aucun n’était classé dans les groupes homogènes de malades (GHM) No 1 (craniotomies âge supérieur à 18 ans) ou No 3 (craniotomies âge inférieur à 18 ans) ; ● 1239 séjours pour malformations artérioveineuses ayant donné lieu à 243 craniotomies pour des patients âgés de plus de 17 ans, aucune pour des patients de moins de 18 ans ; ● 116 séjours pour malformation vasculaire cérébrale sans précision ayant donné lieu à 15 craniotomies pour des patients âgés de plus de 17 ans et aucune pour des patients de moins de 18 ans. La classification commune des actes médicaux (CCAM) ne comporte pas d’acte spécifique pour l’exérèse d’un cavernome du système nerveux central et aujourd’hui beaucoup de malformations artérioveineuses cérébrales sont traitées soit par neuroradiologie interventionnelle soit par radiochirurgie et probablement moins de la moitié sont opérées. Les cavernomes représentent entre 10 et 15 % des malformations vasculaires cérébrales, on peut ainsi estimer le nombre de craniotomies pour cavernome réalisées en France en 2003 compris entre 50 et 100 (entre 1 et 2 par million d’habitants), ce qui correspond à notre expérience personnelle (deux à trois cas opérés par an). Compte tenu de la prévalence de l’affection, il est clair que la majorité des cavernomes ne sont pas diagnostiqués ou ne sont pas opérés car restent probablement asymptomatiques. 3. Âge et sexe Les cavernomes s’observent de façon relativement homogène à tous les âges de la vie, ce qui est en accord avec leur caractère congénital avec un maximum de fréquence entre 20 et 50 ans, l’âge moyen habituellement retrouvé est compris entre 35 et 40 ans. Des variations sont observées en fonction du mode de révélation : les formes hémorragiques et épileptiques ainsi que les formes multiples et familiales sont observées plus tôt. Les formes fortuites sont découvertes plus tard, cellesci n’étant diagnostiquées qu’à l’occasion d’une autre maladie justifiant la réalisation d’une IRM cérébrale. (Aiba et al., 1995 ; Del Curling et al., 1991 ; Kondziolka et al., 1995 ; Willinski et al., 1996). Les cavernomes sont observés de façon égale entre les deux sexes. Certaines séries font état d’une légère prédominance masculine : par exemple la série autopsique de Otten et al. (1989) comporte 60 % d’hommes et 40 % de femmes, la série clinique de Kim et al. (1997) comporte, elle aussi, une nette prépondérance masculine. D’autres séries font état d’une pré-

pondérance féminine par exemple celle de Aiba et al. (1995) qui comporte 63 % de femmes. Les formes pédiatriques représentent au moins 25 % des cas. (Herter et al., 1988 ; Maraire et Awad, 1995 ; Mazza et al., 1988) et justifieront dans ce rapport un développement particulier. La prédominance féminine serait plus importante chez l’enfant Hubert et al. (1989) ce qui n’est pas retrouvé par tous les auteurs. Deux pics de fréquence sont observés (Cavalheiro et Braga, 1999) : dans la première année de la vie (22,6 % des cas) et entre 12 et 16 ans (42,3 % des cas). Les formes pédiatriques ne semblent pas présenter de spécificité en ce qui concerne la topographie, les ratios formes sporadiques/formes familiales et formes symptomatiques/formes fortuites, il y aurait moins de formes épileptogènes dans les premières années de la vie. Pour Mottolese et al. (2001) le risque hémorragique serait supérieur chez l’enfant à celui de l’adulte ce qui n’est pas confirmé par tous les auteurs. Les localisations dans le tronc cérébral seraient plus rares chez l’enfant que chez l’adulte, seulement sept cas rapportés avant deux ans par Braga et al. (2006) (deux cas personnels et cinq dans la littérature). 4. Évolution anatomique Il était communément admis que l’évolution anatomique des cavernomes se résumait à la stabilité ou à l’augmentation progressive de leur volume, au point que, Houtteville pouvait écrire en 1989 : « nous pensons qu’à l’attitude réservée qui prévalait jadis vis-à-vis des cavernomes doivent se substituer de nos jours des indications chirurgicales larges » (Houteville, 1989). S’agissant d’hamartomes, il était classiquement admis que les variations de volume des cavernomes ne pouvaient pas être dues, comme pour une tumeur, à la prolifération cellulaire (Lechevalier, 1989). Celle-ci pouvait s’expliquer par l’engorgement et la sédimentation dans les cavités, le développement de malformations satellites, l’organisation des hématomes périlésionnels et la formation de kystes. Cette notion doit être aujourd’hui reconsidérée (Houteville, 1997 ; Maiuri et al., 2006) à la lumière des connaissances acquises sur la génétique de ces lésions, voir dans ce rapport les chapitres de E. Tournier-Lasserve et P. Labauge. En 2000, Clatterbuck et al. (2000) ont rapporté l’étude prospective sur une période de 352,9 années/patients des variations de volume de 114 cavernomes observés chez 68 patients dont 13 avec une forme familiale, (la même série avait fait l’objet d’une étude prospective de l’évolution clinique parue en 1999). Après une première période de surveillance de 26 mois : 10 % des lésions sont restées stables ; 35 % ont augmenté de volume et 55 % ont diminué. Après une période de surveillance supplémentaire de 18 mois : 22 % des lésions sont restées stables ; 43 % ont augmenté de volume et 35 % ont diminué. Dans cette série, il n’a été trouvé aucune relation entre la taille et le risque hémorragique. Les auteurs ont aussi étudié les modifications du signal IRM selon la classification de Zabramski et al. (1994) : au moment du diagnostic 6 % des lésions étaient de type I

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(hyperintense en T1 et T2 en relation avec une hémorragie subaiguë), 67 % de type II (signal hétérogène en T1 et T2), 10 % de type III (hypo- ou iso-intense en T1 et T2). Au moment des contrôles, les proportions de chaque type étaient respectivement 0, 68, 21 %. Ces modifications étant en relation avec les phénomènes hémorragiques. La diminution de volume et le passage vers le type III correspondant selon les auteurs à la diminution du risque hémorragique. La nature des lésions de type IV est contestée, soit télangiectasies soit petits cavernomes punctiformes, leur évolution reste mal connue, il s’agit peutêtre de l’aspect initial des cavernomes. En 2005, Raychaudhuri et al. (2005) faisant une synthèse de la littérature parue sur le sujet écrivent que l’évolution anatomique des cavernomes est « shocking », très peu restent quiescents, la majorité présentant d’importantes variations de volume et de signal en relation avec les phénomènes microhémorragiques, de reperméation ou de thrombose intraluminale. En 2006, Maiuri et al. (2006) ont mis en évidence le rôle de facteurs angiogéniques et de croissance dans les formes familiales et sporadiques agressives. Dans les formes agressives, Ki 67 et bcl-2 sont mis en évidence au sein du tissu cavernomateux comme dans toutes les lésions prolifératives ; PDGF (platelet derived growth factor), tenascine et TGFb (transforming growth factor-b) sont exprimés dans le tissu cérébral périlésionnel, ce qui suggère une possible néoangiogenèse à l’origine de la croissance de la lésion.

ont été diagnostiqués, un seul a été symptomatique. Le risque annuel d’apparition d’un nouveau cavernome a été évalué à 0,2 par patient/année. Quelques observations font état de cavernome de novo en dehors de tout contexte familial. Detweiler et al. (1997) pensent rapporter le premier cas certain de cavernome de novo chez un patient opéré en 1991 à l’âge de 32 ans d’un schwannome vestibulaire et ayant bénéficié à cette occasion d’une première IRM. Quatre ans plus tard à l’occasion, d’un contrôle de routine à l’aide de la même IRM, est découvert un cavernome pariétal droit asymptomatique, qui a été opéré en raison de son risque évolutif en particulier hémorragique. Pour Clatterbuck et al. (2000) trois cavernomes sont apparus dans leur série de 68 patients pendant la période de surveillance, deux fois chez des patients atteints de forme sporadique et une fois dans une forme familiale. Il n’y aurait donc pas de différence significative entre les formes sporadiques et les formes familiales. Massa-Micon et al. (2000) rapportent un cas de cavernome de novo de près de 2 cm de diamètre implanté dans la partie postérieure du corps calleux d’un patient de 19 ans ayant bénéficié de deux IRM à quatre ans d’intervalle. La multiplication des observations de cavernomes de novo peut éventuellement faire discuter leur origine congénitale.

5. Cavernomes de novo

Plusieurs observations de cavernomes intracrâniens et intramédullaires apparus au décours d’une radiothérapie ont été rapportées, en particulier chez l’enfant de moins de 15 ans (Ciricillo et al., 1994 ; Larson et al., 1998 ; Pozatti et al., 1996 ; Yoshino et al., 2005). Les délais d’apparition sont compris entre 2,5 et 23 ans après une irradiation de 18 à 72 Gy. En 2006, Nimjee et al. (2006) font une revue de la littérature des cas de cavernomes radio-induits, ils identifient 76 patients : l’âge moyen des patients est 11,7 ans, il existe une prépondérance de garçons, le délai moyen d’apparition est de 8,9 années, la dose moyenne reçue est de 60,45 Gy. Trente-sept patients ont présenté au moins un épisode hémorragique, 54 % d’entre eux ont été opérés. Pour ces auteurs, la survenue d’un cavernome radio-induit serait une éventualité relativement rare. Dans un article récent, Lew et al. (2006) ont retrouvé plus d’une douzaine de publications sur ce sujet, (la plupart ne concernent que des cas pédiatriques). Pour évaluer l’incidence cumulative des cavernomes radio-induits chez l’enfant, ces auteurs ont fait une étude rétrospective de 59 enfants traités pour un médulloblastome par chirurgie, chimiothérapie et irradiation craniospinale selon les protocoles en vigueur lors de la prise en charge. La dose totale d’irradiation a été de 51 à 72 Gy sur la fosse cérébrale postérieure et de 23 à 40 Gy sur l’ensemble de l’axe craniospinal. La survenue d’un cavernome serait relativement fréquente, 18 sur leurs 59 patients suivis à long terme par IRM (31 %) ont développé 26 lésions, avec une incidence cumulée de 5,6, 14 et 43 % des cas à 3, 5 et 10 ans. Le plus souvent ces cavernomes restent asymptomatiques, un seul patient a dû être opéré dans cette même série. Il n’est pas

Il était habituellement admis que le cavernome est présent dès la naissance, mais l’apparition de cavernomes « de novo » est maintenant clairement démontrée. Cette éventualité a été suspectée en premier lieu dans les formes familiales. En 1994, Zabramski et al. (1994) rapportent l’observation de six familles comportant 59 membres, dont 31 étaient porteurs de cavernomes. Aucun nouveau cas n’est apparu chez les patients initialement indemnes, mais 6 (29 %) des patients initialement atteints ont développé un cavernome de novo pendant la période de surveillance qui a été en moyenne de 2,2 ans, soit un risque de 0,4 nouvelle lésion par an et par patient. Horowitz et Kondziolka (1995) ont montré que le nombre de cavernomes découverts augmentait en fonction des générations : 5 à 12 lésions par patient dans la génération des enfants, 20 lésions dans la génération des parents et 100 lésions chez les grands parents. En France, les patients porteurs de cavernomes familiaux font l’objet d’une surveillance systématique dans le cadre d’une étude génétique autorisée par le comité national d’éthique. Une cohorte de 40 patients appartenant à 29 familles non hispaniques a fait l’objet d’une surveillance particulière dont le résultat a été rapporté par Brunereau et al. (2000). Au début de l’étude 232 cavernomes avaient été identifiés. L’intervalle moyen entre la première et la dernière IRM a été de 3,2 ans (extrêmes 6 à 84 mois). Pendant cette période 23 nouveaux cavernomes chez 11 des 40 patients (1 à 5 par patients)

6. Cavernomes radio-induits

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possible d’évaluer le risque hémorragique sur cette petite série, mais les auteurs posent le problème d’un risque hémorragique plus élevé que pour les formes sporadiques dans la mesure où la majorité des cas de cavernomes radio-induits rapportés dans la littérature ont été révélés par une hémorragie cérébrale. Deux explications peuvent être proposées : soit le cavernome était présent au moment de l’irradiation mais indétectable, la radiothérapie ayant favorisé son développement ; soit la radiothérapie a entraîné l’apparition du cavernome en induisant une prolifération et une dilatation de l’endothélium vasculaire par hyalinisation et nécrose fibrinoïde des parois vasculaires. Pour reconnaître le caractère « radio-induit » du cavernome il faut prouver qu’il était absent au moment du traitement radiothérapique, que celui-ci se développe dans le champ de l’irradiation et qu’il existe une période de latence suffisante entre le traitement et le diagnostic de la lésion. Si le caractère « radio-induit » de la lésion est communément admis, on ne doit pas négliger le rôle possible de la chimiothérapie. 7. Quel pourcentage de cavernomes symptomatiques ? Les manifestations cliniques des cavernomes, étudiées par ailleurs, associent dans des proportions variables des céphalées, des crises d’épilepsie, des déficits focaux et des accidents hémorragiques. Il est difficile de connaître la proportion de cavernomes qui sont ou deviendront symptomatiques, peu d’études permettent de répondre à cette question et les données utilisables sont extrêmement variables, allant de 4,5 à 90 %, selon qu’il s’agit d’études autopsiques ou de l’analyse de séries IRM, ce qui peut constituer un biais de sélection. De plus, peut-on affirmer sans réserve que les céphalées présentées par les patients sont en relation directe et certaine avec un cavernome ? Dans la série de Otten et al. (1989) seuls 4,5 % avaient présenté des signes neurologiques qui pouvaient être rapportés au cavernome découvert à l’autopsie et corrélés à la taille de la lésion, mais on peut se poser le problème de la qualité et de l’exhaustivité des renseignements cliniques. Robinson et al. (1991) on fait l’étude rétrospective de 14 035 IRM encéphaliques réalisées entre 1984 et 1989, un ou plusieurs cavernomes ont été découverts chez 66 patients (prévalence 0,47 %), 9 (16 %) étaient asymptomatiques. La même année, Del Curling et al. (1991) ont fait l’étude rétrospective de 8131 IRM craniorachidiennes, 32 patients étaient porteurs de cavernomes, six (19 %) étaient asymptomatiques. Aiba et al. (1995) ont rapporté le suivi de 110 patients pendant 4,71 années en moyenne : 62 (56 %) avaient présenté un épisode hémorragique, 25 (23 %) avaient présenté au moins une, crise d’épilepsie, 23 (21 %) étaient restés asymptomatiques, mais dans ce groupe la durée moyenne de surveillance n’était que de 2,39 années. Kondziolka et al. (1995) ont rapporté la même année le suivi prospectif d’une série de 122 patients, 50 % étaient symptomatiques (accident hémorragique et/ou épilepsie), 50 % étaient asymptomatiques, un seul a présenté une hémorragie

pendant la période de surveillance. Cela était retrouvé dans la série de Sage et al. (1993). Pozzati et al. en 1996 (1996) faisant l’étude rétrospective de 145 cas de cavernomes encéphaliques observés en 16 ans dont 4,1 % asymptomatiques, ont pu identifier chez 18 patients des facteurs d’agressivité : la grossesse, les formes multiples et les formes familiales, le rôle de la radiothérapie, les exérèses incomplètes, certaines localisations (cavernomes des noyaux gris centraux et du tronc cérébral) et les anomalies veineuses de développement associées. Kim et al. (1997) ont effectué l’étude rétrospective de 9954 IRM cérébrales, six patients sur 62 (10 %) étaient asymptomatiques, 56 soit 90 % étaient symptomatiques : 40,8 % avaient présenté des crises d’épilepsie, 32,6 % des déficits neurologiques majeurs probablement en relation avec une hémorragie, 8,2 % des déficits anciens et 6,1 % des céphalées. Porter et al. (1997) ont rapporté une série de 173 patients dont 12 % ont été de découverte fortuite, le premier symptôme a été une épilepsie dans 36 % des cas, un accident hémorragique dans 25 %, un déficit focal sans hémorragie documentée dans 20 % et des céphalées dans 6 %. 8. Quel risque annuel d’accident hémorragique ? Les risques hémorragiques ont été les mieux étudiés tout en reconnaissant que leur définition n’est pas exempte d’ambiguïté et inclut les phénomènes hémorragiques intralésionnels asymptomatiques (mais qui permettent le diagnostic IRM) et les hémorragies extralésionnelles symptomatiques. Le plus souvent le diagnostic d’hémorragie est retenu devant un tableau clinique associant la survenue sur le mode aigu ou subaigu d’un déficit neurologique, des céphalées ou des signes d’hypertension intracrânienne et la présence de sang frais sur les examens complémentaires (scanner et/ou IRM) à l’extérieur de la malformation elle-même, diminuant de volume sur les examens de contrôle. Toutefois, tout épisode neurologique aigu ne correspond pas toujours à des phénomènes hémorragiques, Porter préfère parler « d’événement neurologique », dont seulement environ un tiers correspond à une hémorragie extralésionnelle. Les principales publications qui ont évalué le risque hémorragique sont résumées dans le Tableau 1 (le risque a été calculé en prenant pour hypothèse que le cavernome est présent depuis la naissance). En synthèse de ces articles, il est possible d’évaluer le risque hémorragique, mais les séries sont en général de petite taille ce qui rend les différences observées, parfois très importantes, peu significatives : ● il est diversement apprécié : de 0,25 à 3 % par an, ce qui correspond au risque hémorragique habituellement admis pour toutes les malformations vasculaires cérébrales ; ● il est plus important dans les formes familiales que dans les formes sporadiques et dans les formes multiples que dans les formes uniques : le risque apparaît lié aux nombres de lésions ce qui paraît une évidence ;

J. Brunon, C. Nuti / Neurochirurgie 53 (2007) 122–130 Tableau 1 Évaluation du risque hémorragique dans les principales publications de la littérature Table 1 Evaluation of the risk of rebleeding in the main publications in the literature Auteurs

Nombre de cas

Risque annuel Risque de de première récidive hémorragie hémorragique Del Curling et al. (1991) 32 0,25 % (0,1 %)a Robinson et al. (1991) 66 0,7 % Zabramski (1994) 31 2,1 % (1,1 %)a Kim et al. (1997) 62 2,3 % (1,4 %)a 3,8 % (2,6 %)a Aiba et al. (1995) 110 0,39 % (22,9 %)a Kondziolka et al. (1995)b 122 0,6 % 4,5 % Porter et al. (1997) 173 1,6 %c Moriarity et al. (1999) 68 3,1 %d a Entre parenthèses, le risque annuel moyen calculé par lésion / Mean annual risk per lesion (in parentheses). b Formes familiales / Familial forms. c 4,2 % d’événements neurologiques aigus / 4.2% acute neurological events. d 5,7 % pour les lésions sus-tentorielles et 1,7 % pour les lésions infratentorielles / 5.7% for supratentorial lesions and 1.7% for infratentorial lesions.

● la taille du cavernome et l’association avec une épilepsie ne semblent pas être des facteurs de risque ; ● le risque paraît plus élevé chez les patients ayant présenté un premier accident hémorragique, encore qu’il soit difficile à évaluer, beaucoup de patients sont opérés dès le premier épisode hémorragique. Pour Kondziolka et al. (1995), ce risque augmente de 0,6 à 4,5 %/an s’il existe des antécédents hémorragiques, il est multiplié par un facteur 10 au moins pour Aiba et al. (1995) ; ● les délais de récurrence de l’hémorragie diminuent avec le nombre d’accidents hémorragiques (Tung et al., 1990) ; ● le risque est plus élevé chez les femmes et en début de grossesse (Aiba et al., 1995 ; Robinson et al., 1991) et chez l’enfant (Moriarity et al., 1999) ; ● la topographie de la lésion est pour beaucoup d’auteurs un facteur de risque important mais les résultats sont discordants : il est plus élevé pour les cavernomes sustentoriels et les cavernomes superficiels pour Moriarity et al. (1999), plus élevé pour les cavernomes profonds (noyaux gris centraux et tronc cérébral) pour Porter et al. (1999), tandis que pour Kondziolka et al. (1995) la topographie n’a pas d’incidence ; dans la revue de la littérature faite par Ferroli et al. (2006) sur les cavernomes du tronc cérébral le risque annuel d’une première hémorragie serait compris entre 2,46 et 6 % et celui d’une récidive compris entre 5,1 et 60 % (chiffre cité par Wang et al., 2003) ; ● nous n’avons pas trouvé de corrélation entre le risque hémorragique et l’aspect IRM des lésions ; ● il existe des différences ultrastructurales entre les formes hémorragiques et non hémorragiques des cavernomes (Tu et al., 2005).

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les sont exceptionnelles. Toutefois, plusieurs publications antérieures à l’ère du scanner et de l’IRM rapportent des cas cliniques de décès par hémorragie massive consécutive à la rupture d’un cavernome (Houtteville, 1989). 9. Quel risque annuel d’épilepsie ? Une épilepsie est présente au moment du diagnostic dans près de 50 % des cas, près de 75 % des cas si l’on n’envisage que les cavernomes sus-tentoriels. Peu d’articles ont fait une étude prospective du risque épileptique : pour Kondziolka et al. (1995), Zabramski et al. (1994), Moriarity et al. (1999), le risque annuel est compris entre 4,5 et 11 % durant une période de surveillance de trois à cinq ans. Chez les patients ayant présenté des crises, le risque annuel de faire une nouvelle crise a été évalué à 4,8 %, il est de 2,4 % chez les patients indemnes de crise au moment du diagnostic (Moriarity et al., 1999). Le risque épileptique dépend de la topographie du cavernome, il est exceptionnel pour les lésions occipitales et sustentorielles profondes, il est maximal pour les lésions frontales et surtout temporales qui sont responsables de 44 à 50 % des formes épileptogènes (Iakovlev et al. 2005 ; Noto et al., 2005) alors qu’elles ne représentent que 30 % des localisations sustentorielles. Le risque ne paraît pas supérieur pour les formes multiples que pour les cavernomes solitaires : 12,5 % de formes multiples dans la série de Iakovlev et al. (2005). L’âge d’apparition des crises se situe autour de 28 à 30 ans. Leur expression clinique est variable, partielle, secondairement généralisée ou généralisée d’emblée et paraît corrélée à la topographie du cavernome, les cavernomes frontaux donnent plus volontiers des crises généralisées. Dans près de 50 % des cas, il s’agit d’une crise unique ou de crises rares conduisant au diagnostic et à la mise en route d’un traitement médical, mais l’épilepsie peut être sévère, s’aggraver avec le temps et devenir pharmacorésistante (plus de 50 % des cas dans la série de Iakovlev). L’épileptogenèse est étudiée par ailleurs, il convient de dire ici qu’elle paraît liée à la présence d’hémosidérine et à la gliose réactionnelle périlésionnelle comme pour les cicatrices de foyers de contusion cérébrale. Mais en cas d’épilepsie sévère, il peut apparaître des foyers épileptogènes secondaires à distance du cavernome, constitués des mêmes remaniements non spécifiques observés dans toutes les épilepsies chroniques. Tout cela pour dire, que, pour être efficace sur l’épilepsie, le traitement chirurgical doit faire discuter la résection de la malformation et du tissu cicatriciel périlésionnel ; et parfois, en cas d’épilepsie sévère, une amygdalo-hippocampectomie ou des cortectomies à distance qui devront être décidées sur l’évaluation clinique et les explorations complémentaires (Houtteville, 1995). 10. Histoire naturelle en fonction de la topographie

Le pronostic des accidents hémorragiques reste dans l’ensemble relativement bon. L’analyse de la littérature récente montre environ un tiers de guérison complète, un tiers de récupération partielle et un tiers de stabilisation, les formes mortel-

Il est évident que l’expression clinique et le risque fonctionnel sont sous la dépendance de la topographie, de la taille et du nombre des lésions.

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10.1. Cavernomes du tronc cérébral Les cavernomes du tronc cérébral sont classiquement de mauvais pronostic, chaque modification de la lésion est susceptible d’entraîner des manifestations cliniques sévères ce qui justifie certaines audaces chirurgicales. À la différence des cavernomes sus-tentoriels, la grande majorité d’entre eux sont symptomatiques au moment du diagnostic : par exemple 97 % pour Porter et al. (1999) qui ont rapporté en 1999 une série de 100 patients, avec 38 % de patients gravement handicapés. La sémiologie clinique est riche et associe une atteinte des nerfs crâniens, des fibres longues et une ataxie. Dans cette série, le risque annuel d’une première hémorragie a été évalué à 5 % par an, le risque de récidive à 30 % par an. Des chiffres voisins sont régulièrement retrouvés dans la littérature : Fritschi et al. (1994) à propos de 139 cas, Wang et al. (2003) à propos de 137 patients, Ferroli et al. (2006) à propos de 52 cas. Parmi les 139 patients de la série de Fritschiet al. (1994), 30 n’ont pas été opérés et au terme de l’étude, 66,6 % n’avaient pas ou peu de déficit, 6,7 % étaient modérément handicapés, 6,7 % étaient gravement handicapés et 20 % étaient décédés. Dans la série de Porter et al. (1999), 14 patients n’ont pas été opérés, 42 % d’entre eux présentent de graves séquelles contre seulement 9 % dans le groupe des patients opérés, mais la comparaison est difficile à faire en raison du caractère non homogène des deux groupes. Quelques publications contestent ces affirmations. Par exemple, Kupersmith et al. (2001) ont étudié, l’histoire naturelle de 37 patients porteurs d’un cavernome du tronc cérébral en Israël et à New York entre 1980 et 1997, dont deux seulement étaient asymptomatiques au moment du diagnostic. Tous ces patients ont été suivis en moyenne cinq ans : au terme de l’étude 46 % étaient grade 0 dans l’échelle de Rankin et 27 % grade 1. Le risque annuel de survenue d’un événement clinique (d’origine hémorragique ou autre) est évalué à 2,46 %. La mortalité « spontanée » est inférieure à la mortalité postopératoire. Pour ces auteurs l’histoire naturelle des cavernomes du tronc cérébral serait moins sévère qu’il n’est classique de le dire, mais il convient de dire que beaucoup d’interrogations persistent et cet article a été très critiqué. Esposito et al. (2003) ont montré que l’évolution était plus sévère dans la série des patients opérés que chez les patients non opérés. 10.2. Cavernomes de la moelle épinière Les cavernomes de la moelle épinière sont rares et représentent environ 5 % de l’ensemble des lésions intramédullaires (Jallo et al., 2006). Une revue exhaustive de la littérature effectuée par Santoro et al. (2004) a recueilli 175 cas. En 2006 Cohen-Gadol et al. (2006) ont rapporté une série de 67 cas diagnostiqués entre 1994 et 2002 âgés de 13 à 82 ans ; 49 % de leurs patients présentaient à la fois un cavernome intramédullaire et au moins un cavernome encéphalique, la majorité correspondant à des formes sporadiques et était de race caucasienne. Cette topographie fait l’objet de deux articles de ce rapport.

Ogilvy et al. (1992) avaient rapporté six cas personnels et 30 de la littérature, et identifié quatre formes cliniques : type 1, avec de discrets épisodes répétitifs de détérioration neurologique ; type 2, avec détérioration neurologique lentement progressive ; type 3, épisode aigu et rapide détérioration neurologique ; type 4, avec épisode aigu et détérioration progressive. Ces modes évolutifs paraissent en relation soit avec des épisodes hémorragiques, soit avec l’augmentation progressive du volume de la lésion réalisant alors une compression médullaire lente. Tout épisode aigu ne correspond pas, comme à l’étage intracrânien, à des phénomènes hémorragiques, le diagnostic d’accident hémorragique ne peut être retenu que s’il s’agit d’un épisode aigu, suivi par un déficit neurologique sous lésionnel et visualisation de sang à l’IRM. La grossesse serait un facteur de risque hémorragique (Safavi-Abbasi et al., 2006). Les travaux les plus récents évaluent le risque hémorragique à 4,5 % par an et le risque de récidive à 66 % par an, mais chaque série ne comporte qu’un nombre limité de cas (Sandalcioglu et al., 2003). Pour la majorité des auteurs, le risque neurologique justifie une indication opératoire devant tout cavernome intramédullaire symptomatique et certains discutent une exérèse prophylactique des cavernomes asymptomatiques qui augmentent de volume sur des IRM successives. Pour CohenGadol et al. (2006) le pronostic serait moins sévère et l’indication chirurgicale moins systématique en particulier dans les formes purement douloureuses dans la mesure où ce symptôme persiste habituellement après la chirurgie. Quelques cas de cavernomes strictement épiduraux ont été rapportés dans la littérature en particulier par Talacchi et al. (1999), leur traduction clinique serait habituellement un tableau neurologique progressif sur le mode d’une compression médullaire lente. 10.3. Cavernomes du cervelet Les cavernomes du cervelet représentent environ 10 % de l’ensemble des localisations (De Oliveira et al., 2006). Il semble exister une légère prépondérance féminine, l’âge de révélation est compris entre 15 et 45 ans. Les lésions sont le plus souvent asymptomatiques ce qui explique que leur taille au moment du diagnostic est supérieure à la taille des localisations sus-tentorielles ou dans le tronc cérébral, en moyenne 4,6 cm de diamètre. Leur mode de révélation est toujours aigu à l’occasion d’un épisode hémorragique. 10.4. Cavernomes des nerfs crâniens Les cavernomes des nerfs crâniens sont extrêmement rares. En 2003, Deshmukh et al. (2003) rapportent six cas personnels, quatre localisés au niveau du chiasma et deux au niveau du paquet acousticofacial. Ils font une revue de la littérature regroupant 19 cas au niveau du chiasma ou des nerfs optiques et 22 cas dans l’angle pontocérébelleux. Les cavernomes du tractus optique se révèlent habituellement par une baisse brutale de l’acuité visuelle dans un

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contexte de céphalée aiguë avec syndrome méningé, plus rarement une atteinte progressive. L’imagerie est en faveur d’une lésion hémorragique peu spécifique de taille variable jusqu’à 3 cm (Arrue et al., 1999), c’est l’intervention réalisée le plus souvent en urgence qui fait le diagnostic. L’exérèse de la lésion a été possible dans les 23 cas rapportés par Deshmukh et al. (2003). Les cavernomes de l’angle pontocérébelleux dont il est possible d’individualiser deux formes anatomocliniques : les cavernomes de petite taille souvent de révélation aiguë par une paralysie faciale ou une surdité évoquant une pathologie vasculaire ou des cavernomes de grande taille souvent kystiques, d’évolution lentement progressive. Selon la topographie de la lésion, la sémiologie peut être une baisse progressive de l’acuité auditive, une paralysie faciale ou des troubles sensitifs de l’hémiface. Le diagnostic est rarement fait avant l’intervention (Roche et al., 1997, Stevenson et al., 2005). 11. Histoire naturelle des formes pédiatriques Les cavernomes de l’enfant qui font l’objet d’un article spécifique de ce rapport, représentent environ 25 % des cas avec, pour Cavalheiro et Braga (1999) avec deux pics, l’un dans la première année (22,6 % des cas) et l’autre entre 12 et 16 ans (42,3 % des cas). On retrouve comme chez l’adulte à peu près les mêmes proportions de formes uniques, multiples et familiales sans prédominance de sexe. La traduction clinique est différente de chez l’adulte, il y a très peu de formes asymptomatiques (mais cela peut être un biais de sélection en relation avec l’indication de réaliser une IRM chez l’enfant) et de formes pseudotumorales. Le mode de révélation est soit une crise d’épilepsie (dans l’adolescence) soit un accident hémorragique (dans la première année de vie). Compte tenu de ces remarques, il est communément admis que les cavernomes de l’enfant sont plus agressifs que ceux de l’adulte et qu’il paraît nécessaire d’en envisager le traitement chirurgical dès les premières manifestations cliniques. Références Aiba, T., Tanaka, R., Koike, T., Kameyama, S., Takeda, N., Komata, T., 1995. Natural history of intracranial cavernous malformations. Journal of Neurosurgery 83, 56–159. Arrue, P., Thorn-Kany, M., Vally, P., Lacroix, F., Delisle, M.B., Lagarrigue, J., Manelfe, C., 1999. Cavernous hemangioma of tne intracranial optic pathways: CT and MRI. Journal of Computer Assisted Tomography 23, 357–361. Berry, R., Alpers, B., White, J., 1966. The site, structure and frequency of intracranial aneurysms, angiomas and arterio-veinous abnormalities. In: Millikan, C. (Ed.), Research publications: associations for research in nervous and mental deasease. Williams & Wilkins, Baltimore, pp. 4–72. Braga, B., Costa, L., Lemos, S., Vilela, M., 2006. Cavernous malformations of the brainstem in infants. Journal of Neurosurgery 104, 429–433 (ped). Brunereau, L., Lèvy, C., Laberge, S., Houtteville, J.P., Labauge, P., 2000. De novo lesions in familial form of cerebral cavernous malformations: clinical and MR features in 29 non-hispanic families. Surgical Neurology 53, 475– 483. Cavalheiro, S., Braga, F., 1999. Pediatric neurosurgery. In: Choux, M., Di Rocco, C., Hockley, A. (Eds.), Cavernous hemangiomas. Walker Churchill Livingstone Ed, pp. 691–701.

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