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Human B lymphotropic virus (HBLV) ou Human Herpes Virus (HHV.6)
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Rev. Fr. Transfus. H6mobiol., t989, 32, 203-213
A CTUALITE
Human B lymphotropic virus (HBLV) ou Human Herpes Virus (HHV.6) par O. P r o u et A . M . C o u r o u c e Laboratoire de Virologie, Institut National de Transfusion Sanguine, Paris.
RESUME Le HHV.6 (ou HBL V) herpOs virus d~couvert en 1986 a un tropisme spOcifique pour les cellules T. Il est ubiquitaire. La plupart des sujets sont infectOs clans la premiOre enfance et le HHV.6 peut provoquer une Oruption appelOe exanthOme sub#. Son role, dans l'aggravation des syndromes immunod6ficitaires ou dans le d6clenchement de processus malins hOmatologiques a dt6 Ovoqu6 mais n'a pas encore OtO clairement d6montr~.
S UMMAR Y HHV.6 (or HBL V) herpesvirus was isolated in 1986. This virus has a specific tropism for T cells. It is ubiquitous. Most of subjects are in/ected in early childhood. HHV.6 is responsible for exhantem subitum. Its possible involvement in the aggravation of immunodeficiency syndromes and its action on malignant haematologic disorders, has been suggested but has not been clearly demonstrated.
En 1986 SALAHUDDINS.Z. et coll. [38] isolent des lymphocytes B de lyrnphomes non hodgkiniens un nouvel herp6s virus qu'ils appellent HBLV (Human B lymphotropic virus). Des variants sont d6crits peu apr6s, par d'autres 6quipes. Ils sont capables d'infecter, in vitro, des cellules autres que les lyrnphocytes B. Au fur e t / t mesure de leur d6couverte et selon leur tropisme cellulaire, ces mutants ont 6t4 nomm6s LHV (lympho-
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tropic h u m a n virus) [11] et HHV.6 (human Herpbs virus type 6) [2, 33, 34]. C'est cette derni6re d6signation qui est actuellement la plus utilis6e. HHV.6 fait partie des Herpesviridae, sous famille g a m m a herpes viridae ou lymphocyte-associated virus.
Virologie La culture du virus, in vitro, est entretenue par dilutions bi-hebdomadaires des cellules infect6es et apport de cellules mononuc166es de sang de cordon. I1 y a peu de virus lib6r6 dans le surnageant de culture cellulaire, ce qui explique que certains chercheurs ont des difficult6s, f infecter des cellules saines. Le stockage fi -70°C et d+cong6lation fait perdre tout ou partie de l'activit6 virale. Pour conserver la viabilit+ du virion, on doit le congeler & -70°C en milieu enrichi, ou mieux, le stocker en azote liquide, en pr+sence de 10 % de D.M.S.O. [33]. L'ultrastructure a ~t~ ~tudi6e par BIBERFELDP. et coll. [7]. Le virus (color6 n6gativement) examin+ au microscope 6lectronique a une taille de 200 n m de diam~tre et un core dense icosah6drique compos6 de 162 capsom6res. Le g6nome poss6de un DNA double brin, supbrieur 110 paires de kilobases et une organisation classique des Herpbs virus humains. L'examen des pr6parations de cellules infect6es permet d'observer des capsides virales dans le noyau, des formes immatures (particules non enveloppbes) dans le cytoplasme, des particules typiques en haute concentration /t la surface des cellules et des particules envelopp6es matures extra cellulaires. Le virus est cytopathogOne. Les cellules infect6es sont de grande taille, leur morphologie est tr6s modifi6e. Elles sont mono ou binucl6es avec des inclusions nucl6aires et cytoplasmiques. Les particules virales sont dispers6es dans tousles corps de Golgi.
Tropisme Les premiers isolats HBLV ont fit6 isol+s des lymphocytes B frais de lymphomes [7, 38] ; les mutants d6crits peu apr+s montrent un tropisme large lorsqu'on les +tudie in vitro [1, 2, 5, 10, 11, 14, 22, 23, 33, 34, 35, 38, 42]. Les isolats HHV.6 infectent les lymphocytes T du sang p6riph6rique, des amygdales et du thymus, les monocytes, la macrophages, les fibroblastes, les cellules gliales et h+matopoi6tiques ainsi que les lign6es T (HSB-2, J. JHAN), les cellules Alex (d6riv~es de C.E.M.), les lign~es lymphoblastoides B (WIL-2, IM9, ET62), m6gacaryocytaires (HED, glioblastiques (HBT-14). Les cellules infect6es ont toutes des modifications morphologiques et expriment les antig+nes associ6s aux lymphocytes T (CD7+, CD5÷, CD2+, C D 4 + et fi un moindre degr6 CDs+). L'antig+ne C D 3 + e t l'h~t6rodimbre TCR~/~ ne sont pas d6tectables sur la m e m b r a n e des cellules mais sont identifi6s par immunofluorescence et radiopr6cipitation dans le cytoplasme. Une partie des cellules infect6es expriment aussi l'antig6ne CD15" et les antigbnes DR du complexe majeur d'histocompatibilit+ de classe II. Par des proc6d6s de
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s61ection immunologique, il est montr6 que les cellules T immatures (d6pourvues du d+terminant CD3÷) peuvent 6tre infect6es alors que la d6pl6tion en cellules portant le m a r q u e u r CD2 + abroge complStement l'infection par le virus ; les cellules CD20+ et CD21+ ne sont pas infect6es. Le HHV.6 qui infecte les cellules T fra~ches peut aussi infecter les lymphocytes T n o r m a u x entretenus en culture, in vitro, avec de l'interleukine 2 (IL2) pendant plus de 30 jours. L'analyse en Northern-blot confirme l'origine T des cellules infect+es. E t u d e m o l 6 c u l a i r e et g 6 n o m i q u e [22,24] Une sonde clon6e de 9000 paires de bases de HHV.6 d6tecte des s6quences sp6cifiques dans le DNA des cellules infect6es par ce virus mais ne s'hybride pas avec le DNA g6nomique des autres Herp6s virus humains incluant le virus d'Epstein-Barr (E.B.V.), le cytom6galovirus (C.M.V.), l'herp6s Simplex virus (HSV) de type I e t le virus de la varicelle-zona. Des sondes obtenues de chacun des HerpSs virus humains connus d6tectent le DNA viral homologue mais ne s'hybrident pas au DNA g6nomique du HHV.6, ce qui authentifie l'existence de ce nouvel HerpSs virus. Les mutants s'hybrident avec la sonde pZH 14 de Gallo R.C. On observe une simple bande de 8,7 Kb en Southern-blot [5, 24]. Les s+quences du DNA de HHV.6 est distincte de celle du HBLV mais des r6actions crois6es sont observ6es. Une r6gion du g6nome de HHV.6 ressemble celle du C.M.V. [12]. R6cemment, un recombinant HHV.6 obtenu dans un baculovirus a 6t6 purifi6 [ 16].
Epid6miologie A ce jour, il n'est pas prouv6 que ce virus joue un r61e dans le d6veloppement des tumeurs bien qu'il ait 6t6 isol6 des lymphocytes B de sujets atteints de lymphomes non-Hodgkiniens. Le HHV.6 est trSs ubiquitaire et largement r6pandu, aux Etats-Unis [9, 10, 14, 18, 21, 23, 24, 25, 36, 38, 40], en Australie [19, 37], au Royaume-Uni [8, 15, 20, 42], en Autriche et en Allemagne [26, 27, 29, 30, 31], au Japon [41, 44], en Israel [43]. I1 est observ6 chez des Africains (vivant hors de leur pays d'origine), de la C6te d'Ivoire [5, 17], d'Ouganda [11], de Gamble [42]. Les sujets n o r m a u x porteurs de virus sont d6pist6s par la recherche d'anticorps sp6cifiques dans leur s+rum. Ces anticorps (Ac) sont mis en 6vidence par une technique d'immunofluorescence indirecte (IFI) en utilisant des cellules infect6es par le HHV.6 c o m m e source d'antigSnes. Le pourcentage d'adultes en bonne sant6 ayant des Ac HHV.6 varient consid6rablement d'un travail fi l'autre. La technique IFI de d6pistage n'est pas 6trangSre ~ cette disparit6. 1) L'appr6ciation de la fluorescence, surtout lorsqu'on utilise des lymphocytes de cordon infect6s [30, 31] est souvent 6quivoque et contes-
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table [13, 29]. On pr6conise acmellement l'utilisation de lign4es T infect6es J. JHAN [8, 19, 41] HSB-2 [5, 9, 10, 29, 32, 38]. 2) Chaque 4quipe n'utilise pas la m6me dilution de s6rum pour d4pister les Ac HHV.6. 3) L'appr6ciation de positivit6 est tr6s subjective : pour les uns, une fluorescence faible (+) est consid6r6e c o m m e r4action positive alors que pour d'autres, une fluorescence forte (+++) est exig6e pour d6cider d'un r6sultat positif. Fr6quence des Ac anti-HHV.6 dans la population adulte saine Pour certaines 6quipes am6ricaines, le pourcentage d'Ac anti-HHV.6 chez les adultes sains est de 7,5 % [3] ou de 24 % [4]. En Angleterre, le pourcentage publi6 est de 18 % ou de 58 % avec 25 % de rbactions faibles [42, 8]. En Allemagne, le taux annonc6 est de 12 % [31]. Le titre d'Ac est plus +lev6 chez la f e m m e que chez l'homme. Si les anticorps sont plus forts, les rbactions fluorescentes sont plus intenses et cela explique peut-6tre qu'un pourcentage plus 61ev6 d'Ac soit not+ chez les femmes (61%) par rapport aux h o m m e s (46 %) [8]. Fr6quence des Ac anti-HHV.6 chez les enfants n o r m a u x Le virus est acquis tr6s t6t dans la vie. La transmission de la m+re l'enfant est possible [8]. La plupart des enfants sont infect6s apr+s le d6clin ou la disparition des Ac maternels, ce qui explique que le titre des Ac anti-HHV.6 augmente entre 6 et 12 mois [8]. Une s6rothbque pr6par6e partir d'enfants bien portants constitu6e en Louisiane entre 1972/73, au Texas entre 1980/85, en Californie entre 1984/85, a bt~ r6cemment 6tudi6e [10]. Le pourcentage d'enfants ayant des Ac anti-HHV.6 est le m6me dans les 3 6chantillons, pour chaque tranche d'fige. Les rfsultats publibs par une autre 6quipe [27] sont proches (Tableau I). La diff6rence de pourcentage de sujets adultes ayant des Ac antiHHV.6, d'une 6quipe fi l'autre, est peut-6tre due au fait que ces sujets, loin de la sbroconversion, ont des titres d'anticorps faibles qui sont d6pistbs ou non selon la sensibilit6 de la technique utilisbe. S6roconversion HHV.6 Celle-ci passe souvent inapergue et ne s'accompagne pas de signes majeurs. TAKAHASHIK. et coll. [4] d6crivent 7 cas d'exanth6me subit chez des enfants de moins de 9 mois s'accompagnant d'une sfiroconversion HHV.6. YAMANISHIK. et coll. [45] isolent chez 4 enfants pr+sentant un exanth~me subit un virus identique ou tr6s proche de HHV.6. Les Ac anti-HHV.6 apparaissent et augmentent de titre en 7 jours alors qu'ils n'+taient pas pr6sents fi la p6riode aigufi de la maladie. De ces r+sultats, les 2 6quipes d+duisent que le HH-V.6 est l'agent responsable de l'exanthbme
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H U M A N B L Y M P H O T R O P I C V I R U S (HBL IO Tableau
I
Prkvalence des anticorps anti-HHl~6 selon l'dge. BROWN N.A. et coll [10] Age
Moins de 1 a n 1 ~t 2 ans 2 A 3 ans 4 A 12 ans 13 A 40 ans > 40 ans
KROWLES W.A. et coll. [27]
Pourcentage de sujets positifs en Ac HI-1V.6 64 90 100 78-94 68-70 59
Age
Moins de 1 m o i s 11 m o i s 1 ~t 4 a n s > 5 ans 17 alas Adultes
Pourcentage de sujets positifs en Ac HHV.6 70-100 75 75-80 90 98 100
subit. La voie d'infectivit6 n'est pas claire. I1 est vraisemblable que le virus n'est pas transmis par le lait puisque certains des enfants +tudi6s n'6taient pas nourris par du lait maternel [45]. KdRCHESCH H. et coll. [26] d6crivent chez une f e m m e pr6sentant un rash maculo-papuleux accompagn6 de n o m b r e u x signes cliniques et biologiques avant et aprbs l'6ruption, une s6roconversion concomitante HHV.6 et CMV. IRVINGW. et coll. [19] constatent la pr6sence d'Ac antiHHV.6 et anti-CMV chez des transplant6s cardiaques et rbnaux. La r6activation de l'infection est authentifi+e par une augmentation des anticorps IgG. Ils discutent 3 hypoth6ses : une Co-infection avec les 2 virus apport6s par le tissu greff6 ; un des virus apport6 par le transplant r6active l'autre virus existant fi l'+tat latent chez le malade; une rbaction s6rologique crois+e entre les 2 Ac. Cette dernibre explication est aussi propos6e par LARCHERC. et coll. [32] en 6tudiant d'autres patients. Le fait qu'il y ait un certain degrb d'homologie entre le DNA du HHV.6 et celui du CMV [12] donne du poids fi cette hypoth6se bien que BPdGGSet coll. [8] ne trouvent pas de corr61ation entre les Ac Herpbs Simplex, varicelle-Zona, EBV, CMV et HHV.6.
HHV.6 et HIV (Human Immunodeficiency Virus) Pour certains [15, 9], il n'y a pas de pr6valence d'Ac anti-HHV.6 chez les homosexuels H1V positifs par rapport aux homosexuels HIV n+gatif ou aux sujets t6moins. D'autre trouvent un pourcentage plus ~lev6 d'Ac anti-HHV.6 chez les s+ropositifs HIV (Tableau II). En fait, les s+ries 6tudi6es ne comportent pas toutes un n o m b r e suffisant d'6chantillons pour que les pourcentages avanc6s aient une r6elle valeur et puissent 6tre compar6s. Le HHV.6 joue-t-il un r61e dans l'6volution de la maladie des sujets HIV positifs ? jusqu'ici, on ne poss~de que des arguments exp6rimentaux qui ne refl+tent pas forc6ment ce qui se passe in vivo. En culture, in vitro, il est montr6 d'une part qu'une infection simultan6e HHV.6 et HIV provoquent une lyse rapide des
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PROU O. et coll. Tableau n Pr4valence des anticorps anti-HHV.6 clans diff4rentes populations d'adultes.
KAPLAN M.H. et coll. [25] - S6ropositifs HIV avec - S6ropositifs HIV avec - S6ropositifs HIV avec S6ropositifs HIV avec
infection opportunistes s a r c o m e de Kaposi lymphopathie lymphomes
48,7 50,0 52,6 40,0
% % % %
- S6ron6gafifs HIV a v e c h 6 m o p a t h i e s 60 gt 70 % (Hodgkin, leuc6mie l y m p h o i d e aigu6, l y m p h o m e n o n Hodgkinien, m a l a d i e de Crohn) Sujets n o r m a u x (adultes) 33 % KRUEaER G.R.F. et coll. [30] - H o m o s e x u e l s HIV + - Sujets n o r m a u x (adultes) ABLAS~ D.V. et coll. [3] - S6ropositifs HIV - S4ropositifs HIV avec s a r c o m e de Kaposi - S6ropositifs HIV avec l y m p h o m e B - Sujets n o r m a u x (adultes) ABLASHI D.V. et coll. [4] , Hornosexuels s6ropositifs HIV - Sfropositifs HIV, ARC, PGL, AIDS - Sujets n o r m a u x (adultes)
67 % 20 % 25,8 32,6 39,0 7,5
% % % %
47 % 66 % 24 %
cellules T Helper ; d'autre part, le HHV.6 supprime, in vitro, la replication du HIV [14] mais BROWNN.A. et coll. [3, 9] postulent au contraire qu'in vivo le HHV.6 peut activer la replication du HIV et contribuer au d6veloppement de sympt6mes cliniques et biologiques s6v6res. Des donn6es complfmentaires sont nbcessaires pour tenter de r6pondre ~ la question pos6e. A l'heure actuelle, il est impossible de pr6voir l'impact de ces infections cellulaires multiples sur le d6veloppement des maladies mais il semble que cela ne soit pas de bon pronostic dans des infections concomitantes telles que celles d6crites par GUETARDD. et c o l l [ 17] off sont trouv6s chez un m6me patient HHV.6, HTLV.1 (Human T lymphotropic Virus type 1) et HIV.2 et par KRLrEGERG.R.F. et coll. [30] off un sujet HIV et HHV.6 pr6sente une infection EBV active.
HHV.6 et h6mopathies malignes Des anticorps anti-HHV.6 ont 6t6 trouv6s dans le s6rum de sujets atteints de Hodgkin, de leucbmie lymphoide aigu~, de lymphome nonHodgkinien (Tableau II). Le virus HHV.6 a 6t+ isol6 des cellules de ces lymphomes [20, 23, 29, 38] et de syndromes lymphoprolif6ratifs polyclonaux atypiques [29]. KRUEGER G.R.F. et coll. [29] isolent un virus des cellules infect6es et prouvent par une 6tude du g6nome et hybridation in situ qu'il s'agit du HHV.6. Par contre, ils n'isolent pas ce virus des cellules provenant d'hyperplasies lymphoides non-sp6cifiques. Ils en concluent que le HHV.6 joue un r61e important dans le d6veloppement des lymphorues malins. L'interaction de plusieurs virus lymphotropiques dans la g6n6se de d6sordres du syst6me immunitaire est possible avec apparition de syndromes lymphoprolifbratifs [17] sans que la pathog6nicit6 soit prouv6e [23, 29].
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HHV.6 et syndrome mononuel~osique ehronique ou syndrome de fatigue chronique ou encbphalomy61ite myalgique [31, 37 bis, 44]. Ce syndrome d6crit en 1982 aux USA aux abords du Lac Tahoe en Californie est observ& aussi au Nevada puis en Europe [6, 18, 21, 28, 31, 36, 39, 40, 43]. Les sympt6mes sont similaires gt ceux de la mononucl6ose infectieuse mais en different par leur longue persistance et le n o m b r e de sujets atteints. Ces patients pr6sentent de la fi+vre, une angine, des ganglions et des cellules mononucl+es anormales dans le sang. Les signes cliniques s'accompagnent d'une fatigue s&v&re et chronique pendant plusieurs ann+es et parfois de signes neurologiques (c+phal&es, m a n q u e de concentration, troubles de la m6moire, anxi6t&, d&sordre du sommeil, tendance suicidaire). L'agent causal est hautement infectieux, entre 1984 et 1985, 150 cas sont recens6s aux abords du lac Taho+ [18]. Le mode de transmission est celui de E.B.V. ; 70 % des Sujets atteints ont des anticorps anti-EBV de titre 61ev6 ; 25 % ont un titre normal et 5 % n'en ont pas. L'EBV est mis en cause mais le fait que les sujets atteints aient des anticorps anti-EBV n'est pas significatif puisque 90 % des sujets en ont aux U.S.A. KOMAROFF A. [28] en Angleterre, qui +tudie un foyer 6pid6mique analogue penche pour l'hypoth&se d'un vaiant E.B.V. qui atteint plus souvent les femmes que les h , m m e s . Pour certains, c'est une infection active/t E.B.V. [21, 40, 43] ; pour d'autres, EBV joue un r61e sans en &tre l'agent infectieux [6, 18] car si le titre en anticorps EBV est 61ev6, ceux de CMV, HSV1 et 2, virus de la rougeole [39] et anti-HHV.6 [31] le sont aussi. Les lymphocytes T immatures n'excbdent pas 2 % et les cellules N.K. 17 % [31]. Puisqu'il existe dans le s6rum de la plupart de ces patients des anficorps HHV.6, il n'est pas impossible que ce virus joue un r61e dans le d6roulement de ce syndrome au mbme titre que I'EBV et d'autres virus associ6s ou n o n / t d'autres agents non biologiques. NIEDERMANJ.C. et coll. [36] fitudient 3 malades pr6sentant une symptomatologie attbnu6e de ce syndrome : 2 d6veloppent des anticorps antiHHV.6, 1 des anticorps anti-HHV.6 et anti-EBV. Ces r6sultats attestent que l'infection HHV.6 n'est pas r~gulibrement associbe aux infections EBV. Ces donnbes sont en accord avec celles de KAPLAN M.H. et coll. [25] qui constatent que 40 % des sujets n'ayant pas d'Ac anti-EBV ont des anticorps anti-HHV.6.
CONCLUSION Le virus HHV.6, nouvel herpbs virus dhcrit en 1986 par SALAHUDDINet coll. sous le n o m de HBLV [38] est lymphotropique, cytopathog4ne, au tropisme large sp6cifique des cellules ayant des d4terminants des cellules T. C'est un virus ubiquitaire que l'on rencontre d6s la premi6re enfance. La s6roconversion se fait avant la quatri6me ann6e de vie chez la plupart
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des sujets normaux. La s~roconversion ne provoque pas forc6ment une maladie clinique mais elle s'accompagne d'un rash maculo-papuleux ; le HHV.6 semble l'agent responsable de l'exanthSme subit appel6 aussi ros6ole-infantile ou 6e maladie. La s6roconversion est suivie dans la semaine qui suit l'+pisode aigu, de l'apparition d'Ac sp6cifiques IgM puis IgG. Le titre des Ac chez radulte est moins 61ev6 que dans la premiSre enfance et la technique d'IFI utilis6e p o u r r e c h e r c h e r des Ac dolt 8tre am61ior6e en sensibilit6 et sp&ificit6 afin que les r6sultats soient fiables et reproductibles. Le virus a 6t6 isol6 des cellules de lymphomes non-Hodgkiniens. I1 est souvent p r & e n t chez les sujets immuno-d6prim6s (transplant6s, s6ropositifs HIV). Un d6ficit immunitaire d'origine iatrogSne (chimioth6rapie) ou li6 h une maladie primaire diminuant les d6fenses immunitaires peut favoriser l'infection HHV.6 ou la r+activer. Ce virus coexiste souvent avec le CMV, I'EBV et d'autres herp6s virus humains. Son r61e dans le synd r o m e d'immunod6ficience acquise (S.I.D.A.) est loin d'&re clair [25] et sa pr6sence chez les s6ropositifs H1V ne semble pas potentialiser ou aggraver l'infection/t l'inverse du CMV et peut-&re de I'EBV [9]. Plusieurs facteurs peuvent contribuer aux manifestations cliniques (figes, pr6disposition g6n6tique, susceptibilit6 aux infections des sous-populations de lymphocytes [36] mais les voies de contamination ne sont pas clairement d6finies [41] et il est trop t6t p o u r sp6culer des effets pathog6nes de I'HHV.6. I1 est peut-~tre responsable de r6activation d'infections latentes et associ6 au d6clenchement de processus malins sans en 8tre h l'origine [42]. Son r61e dans le syndrome mononucl6osique chronique est encore discut6.
O. I~ou Laboratoire de Virologie, I.N.T.S., 6, rue A.-Cabanel 75739 PARISCedex 15.
Depuis la soumission de cet article au Comit6 de lecture, un fascicule complet du Journal o[ Virological Methods, 21, 1-4, sept. 1988 est paru sous le titre <
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-
Rev. Fr. Transfus. H6mobiol., t989, 32, 203-213
A CTUALITE
Human B lymphotropic virus (HBLV) ou Human Herpes Virus (HHV.6) par O. P r o u et A . M . C o u r o u c e Laboratoire de Virologie, Institut National de Transfusion Sanguine, Paris.
RESUME Le HHV.6 (ou HBL V) herpOs virus d~couvert en 1986 a un tropisme spOcifique pour les cellules T. Il est ubiquitaire. La plupart des sujets sont infectOs clans la premiOre enfance et le HHV.6 peut provoquer une Oruption appelOe exanthOme sub#. Son role, dans l'aggravation des syndromes immunod6ficitaires ou dans le d6clenchement de processus malins hOmatologiques a dt6 Ovoqu6 mais n'a pas encore OtO clairement d6montr~.
S UMMAR Y HHV.6 (or HBL V) herpesvirus was isolated in 1986. This virus has a specific tropism for T cells. It is ubiquitous. Most of subjects are in/ected in early childhood. HHV.6 is responsible for exhantem subitum. Its possible involvement in the aggravation of immunodeficiency syndromes and its action on malignant haematologic disorders, has been suggested but has not been clearly demonstrated.
En 1986 SALAHUDDINS.Z. et coll. [38] isolent des lymphocytes B de lyrnphomes non hodgkiniens un nouvel herp6s virus qu'ils appellent HBLV (Human B lymphotropic virus). Des variants sont d6crits peu apr6s, par d'autres 6quipes. Ils sont capables d'infecter, in vitro, des cellules autres que les lyrnphocytes B. Au fur e t / t mesure de leur d6couverte et selon leur tropisme cellulaire, ces mutants ont 6t4 nomm6s LHV (lympho-
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PROU O. et coll.
tropic h u m a n virus) [11] et HHV.6 (human Herpbs virus type 6) [2, 33, 34]. C'est cette derni6re d6signation qui est actuellement la plus utilis6e. HHV.6 fait partie des Herpesviridae, sous famille g a m m a herpes viridae ou lymphocyte-associated virus.
Virologie La culture du virus, in vitro, est entretenue par dilutions bi-hebdomadaires des cellules infect6es et apport de cellules mononuc166es de sang de cordon. I1 y a peu de virus lib6r6 dans le surnageant de culture cellulaire, ce qui explique que certains chercheurs ont des difficult6s, f infecter des cellules saines. Le stockage fi -70°C et d+cong6lation fait perdre tout ou partie de l'activit6 virale. Pour conserver la viabilit+ du virion, on doit le congeler & -70°C en milieu enrichi, ou mieux, le stocker en azote liquide, en pr+sence de 10 % de D.M.S.O. [33]. L'ultrastructure a ~t~ ~tudi6e par BIBERFELDP. et coll. [7]. Le virus (color6 n6gativement) examin+ au microscope 6lectronique a une taille de 200 n m de diam~tre et un core dense icosah6drique compos6 de 162 capsom6res. Le g6nome poss6de un DNA double brin, supbrieur 110 paires de kilobases et une organisation classique des Herpbs virus humains. L'examen des pr6parations de cellules infect6es permet d'observer des capsides virales dans le noyau, des formes immatures (particules non enveloppbes) dans le cytoplasme, des particules typiques en haute concentration /t la surface des cellules et des particules envelopp6es matures extra cellulaires. Le virus est cytopathogOne. Les cellules infect6es sont de grande taille, leur morphologie est tr6s modifi6e. Elles sont mono ou binucl6es avec des inclusions nucl6aires et cytoplasmiques. Les particules virales sont dispers6es dans tousles corps de Golgi.
Tropisme Les premiers isolats HBLV ont fit6 isol+s des lymphocytes B frais de lymphomes [7, 38] ; les mutants d6crits peu apr+s montrent un tropisme large lorsqu'on les +tudie in vitro [1, 2, 5, 10, 11, 14, 22, 23, 33, 34, 35, 38, 42]. Les isolats HHV.6 infectent les lymphocytes T du sang p6riph6rique, des amygdales et du thymus, les monocytes, la macrophages, les fibroblastes, les cellules gliales et h+matopoi6tiques ainsi que les lign6es T (HSB-2, J. JHAN), les cellules Alex (d6riv~es de C.E.M.), les lign~es lymphoblastoides B (WIL-2, IM9, ET62), m6gacaryocytaires (HED, glioblastiques (HBT-14). Les cellules infect6es ont toutes des modifications morphologiques et expriment les antig+nes associ6s aux lymphocytes T (CD7+, CD5÷, CD2+, C D 4 + et fi un moindre degr6 CDs+). L'antig+ne C D 3 + e t l'h~t6rodimbre TCR~/~ ne sont pas d6tectables sur la m e m b r a n e des cellules mais sont identifi6s par immunofluorescence et radiopr6cipitation dans le cytoplasme. Une partie des cellules infect6es expriment aussi l'antig6ne CD15" et les antigbnes DR du complexe majeur d'histocompatibilit+ de classe II. Par des proc6d6s de
HUMAN B L YMPHOTROPIC VIRUS (HBLV)
205
s61ection immunologique, il est montr6 que les cellules T immatures (d6pourvues du d+terminant CD3÷) peuvent 6tre infect6es alors que la d6pl6tion en cellules portant le m a r q u e u r CD2 + abroge complStement l'infection par le virus ; les cellules CD20+ et CD21+ ne sont pas infect6es. Le HHV.6 qui infecte les cellules T fra~ches peut aussi infecter les lymphocytes T n o r m a u x entretenus en culture, in vitro, avec de l'interleukine 2 (IL2) pendant plus de 30 jours. L'analyse en Northern-blot confirme l'origine T des cellules infect+es. E t u d e m o l 6 c u l a i r e et g 6 n o m i q u e [22,24] Une sonde clon6e de 9000 paires de bases de HHV.6 d6tecte des s6quences sp6cifiques dans le DNA des cellules infect6es par ce virus mais ne s'hybride pas avec le DNA g6nomique des autres Herp6s virus humains incluant le virus d'Epstein-Barr (E.B.V.), le cytom6galovirus (C.M.V.), l'herp6s Simplex virus (HSV) de type I e t le virus de la varicelle-zona. Des sondes obtenues de chacun des HerpSs virus humains connus d6tectent le DNA viral homologue mais ne s'hybrident pas au DNA g6nomique du HHV.6, ce qui authentifie l'existence de ce nouvel HerpSs virus. Les mutants s'hybrident avec la sonde pZH 14 de Gallo R.C. On observe une simple bande de 8,7 Kb en Southern-blot [5, 24]. Les s+quences du DNA de HHV.6 est distincte de celle du HBLV mais des r6actions crois6es sont observ6es. Une r6gion du g6nome de HHV.6 ressemble celle du C.M.V. [12]. R6cemment, un recombinant HHV.6 obtenu dans un baculovirus a 6t6 purifi6 [ 16].
Epid6miologie A ce jour, il n'est pas prouv6 que ce virus joue un r61e dans le d6veloppement des tumeurs bien qu'il ait 6t6 isol6 des lymphocytes B de sujets atteints de lymphomes non-Hodgkiniens. Le HHV.6 est trSs ubiquitaire et largement r6pandu, aux Etats-Unis [9, 10, 14, 18, 21, 23, 24, 25, 36, 38, 40], en Australie [19, 37], au Royaume-Uni [8, 15, 20, 42], en Autriche et en Allemagne [26, 27, 29, 30, 31], au Japon [41, 44], en Israel [43]. I1 est observ6 chez des Africains (vivant hors de leur pays d'origine), de la C6te d'Ivoire [5, 17], d'Ouganda [11], de Gamble [42]. Les sujets n o r m a u x porteurs de virus sont d6pist6s par la recherche d'anticorps sp6cifiques dans leur s+rum. Ces anticorps (Ac) sont mis en 6vidence par une technique d'immunofluorescence indirecte (IFI) en utilisant des cellules infect6es par le HHV.6 c o m m e source d'antigSnes. Le pourcentage d'adultes en bonne sant6 ayant des Ac HHV.6 varient consid6rablement d'un travail fi l'autre. La technique IFI de d6pistage n'est pas 6trangSre ~ cette disparit6. 1) L'appr6ciation de la fluorescence, surtout lorsqu'on utilise des lymphocytes de cordon infect6s [30, 31] est souvent 6quivoque et contes-
206
PROU O. et coll.
table [13, 29]. On pr6conise acmellement l'utilisation de lign4es T infect6es J. JHAN [8, 19, 41] HSB-2 [5, 9, 10, 29, 32, 38]. 2) Chaque 4quipe n'utilise pas la m6me dilution de s6rum pour d4pister les Ac HHV.6. 3) L'appr6ciation de positivit6 est tr6s subjective : pour les uns, une fluorescence faible (+) est consid6r6e c o m m e r4action positive alors que pour d'autres, une fluorescence forte (+++) est exig6e pour d6cider d'un r6sultat positif. Fr6quence des Ac anti-HHV.6 dans la population adulte saine Pour certaines 6quipes am6ricaines, le pourcentage d'Ac anti-HHV.6 chez les adultes sains est de 7,5 % [3] ou de 24 % [4]. En Angleterre, le pourcentage publi6 est de 18 % ou de 58 % avec 25 % de rbactions faibles [42, 8]. En Allemagne, le taux annonc6 est de 12 % [31]. Le titre d'Ac est plus +lev6 chez la f e m m e que chez l'homme. Si les anticorps sont plus forts, les rbactions fluorescentes sont plus intenses et cela explique peut-6tre qu'un pourcentage plus 61ev6 d'Ac soit not+ chez les femmes (61%) par rapport aux h o m m e s (46 %) [8]. Fr6quence des Ac anti-HHV.6 chez les enfants n o r m a u x Le virus est acquis tr6s t6t dans la vie. La transmission de la m+re l'enfant est possible [8]. La plupart des enfants sont infect6s apr+s le d6clin ou la disparition des Ac maternels, ce qui explique que le titre des Ac anti-HHV.6 augmente entre 6 et 12 mois [8]. Une s6rothbque pr6par6e partir d'enfants bien portants constitu6e en Louisiane entre 1972/73, au Texas entre 1980/85, en Californie entre 1984/85, a bt~ r6cemment 6tudi6e [10]. Le pourcentage d'enfants ayant des Ac anti-HHV.6 est le m6me dans les 3 6chantillons, pour chaque tranche d'fige. Les rfsultats publibs par une autre 6quipe [27] sont proches (Tableau I). La diff6rence de pourcentage de sujets adultes ayant des Ac antiHHV.6, d'une 6quipe fi l'autre, est peut-6tre due au fait que ces sujets, loin de la sbroconversion, ont des titres d'anticorps faibles qui sont d6pistbs ou non selon la sensibilit6 de la technique utilisbe. S6roconversion HHV.6 Celle-ci passe souvent inapergue et ne s'accompagne pas de signes majeurs. TAKAHASHIK. et coll. [4] d6crivent 7 cas d'exanth6me subit chez des enfants de moins de 9 mois s'accompagnant d'une sfiroconversion HHV.6. YAMANISHIK. et coll. [45] isolent chez 4 enfants pr+sentant un exanth~me subit un virus identique ou tr6s proche de HHV.6. Les Ac anti-HHV.6 apparaissent et augmentent de titre en 7 jours alors qu'ils n'+taient pas pr6sents fi la p6riode aigufi de la maladie. De ces r+sultats, les 2 6quipes d+duisent que le HH-V.6 est l'agent responsable de l'exanthbme
207
H U M A N B L Y M P H O T R O P I C V I R U S (HBL IO Tableau
I
Prkvalence des anticorps anti-HHl~6 selon l'dge. BROWN N.A. et coll [10] Age
Moins de 1 a n 1 ~t 2 ans 2 A 3 ans 4 A 12 ans 13 A 40 ans > 40 ans
KROWLES W.A. et coll. [27]
Pourcentage de sujets positifs en Ac HI-1V.6 64 90 100 78-94 68-70 59
Age
Moins de 1 m o i s 11 m o i s 1 ~t 4 a n s > 5 ans 17 alas Adultes
Pourcentage de sujets positifs en Ac HHV.6 70-100 75 75-80 90 98 100
subit. La voie d'infectivit6 n'est pas claire. I1 est vraisemblable que le virus n'est pas transmis par le lait puisque certains des enfants +tudi6s n'6taient pas nourris par du lait maternel [45]. KdRCHESCH H. et coll. [26] d6crivent chez une f e m m e pr6sentant un rash maculo-papuleux accompagn6 de n o m b r e u x signes cliniques et biologiques avant et aprbs l'6ruption, une s6roconversion concomitante HHV.6 et CMV. IRVINGW. et coll. [19] constatent la pr6sence d'Ac antiHHV.6 et anti-CMV chez des transplant6s cardiaques et rbnaux. La r6activation de l'infection est authentifi+e par une augmentation des anticorps IgG. Ils discutent 3 hypoth6ses : une Co-infection avec les 2 virus apport6s par le tissu greff6 ; un des virus apport6 par le transplant r6active l'autre virus existant fi l'+tat latent chez le malade; une rbaction s6rologique crois+e entre les 2 Ac. Cette dernibre explication est aussi propos6e par LARCHERC. et coll. [32] en 6tudiant d'autres patients. Le fait qu'il y ait un certain degrb d'homologie entre le DNA du HHV.6 et celui du CMV [12] donne du poids fi cette hypoth6se bien que BPdGGSet coll. [8] ne trouvent pas de corr61ation entre les Ac Herpbs Simplex, varicelle-Zona, EBV, CMV et HHV.6.
HHV.6 et HIV (Human Immunodeficiency Virus) Pour certains [15, 9], il n'y a pas de pr6valence d'Ac anti-HHV.6 chez les homosexuels H1V positifs par rapport aux homosexuels HIV n+gatif ou aux sujets t6moins. D'autre trouvent un pourcentage plus ~lev6 d'Ac anti-HHV.6 chez les s+ropositifs HIV (Tableau II). En fait, les s+ries 6tudi6es ne comportent pas toutes un n o m b r e suffisant d'6chantillons pour que les pourcentages avanc6s aient une r6elle valeur et puissent 6tre compar6s. Le HHV.6 joue-t-il un r61e dans l'6volution de la maladie des sujets HIV positifs ? jusqu'ici, on ne poss~de que des arguments exp6rimentaux qui ne refl+tent pas forc6ment ce qui se passe in vivo. En culture, in vitro, il est montr6 d'une part qu'une infection simultan6e HHV.6 et HIV provoquent une lyse rapide des
208
PROU O. et coll. Tableau n Pr4valence des anticorps anti-HHV.6 clans diff4rentes populations d'adultes.
KAPLAN M.H. et coll. [25] - S6ropositifs HIV avec - S6ropositifs HIV avec - S6ropositifs HIV avec S6ropositifs HIV avec
infection opportunistes s a r c o m e de Kaposi lymphopathie lymphomes
48,7 50,0 52,6 40,0
% % % %
- S6ron6gafifs HIV a v e c h 6 m o p a t h i e s 60 gt 70 % (Hodgkin, leuc6mie l y m p h o i d e aigu6, l y m p h o m e n o n Hodgkinien, m a l a d i e de Crohn) Sujets n o r m a u x (adultes) 33 % KRUEaER G.R.F. et coll. [30] - H o m o s e x u e l s HIV + - Sujets n o r m a u x (adultes) ABLAS~ D.V. et coll. [3] - S6ropositifs HIV - S4ropositifs HIV avec s a r c o m e de Kaposi - S6ropositifs HIV avec l y m p h o m e B - Sujets n o r m a u x (adultes) ABLASHI D.V. et coll. [4] , Hornosexuels s6ropositifs HIV - Sfropositifs HIV, ARC, PGL, AIDS - Sujets n o r m a u x (adultes)
67 % 20 % 25,8 32,6 39,0 7,5
% % % %
47 % 66 % 24 %
cellules T Helper ; d'autre part, le HHV.6 supprime, in vitro, la replication du HIV [14] mais BROWNN.A. et coll. [3, 9] postulent au contraire qu'in vivo le HHV.6 peut activer la replication du HIV et contribuer au d6veloppement de sympt6mes cliniques et biologiques s6v6res. Des donn6es complfmentaires sont nbcessaires pour tenter de r6pondre ~ la question pos6e. A l'heure actuelle, il est impossible de pr6voir l'impact de ces infections cellulaires multiples sur le d6veloppement des maladies mais il semble que cela ne soit pas de bon pronostic dans des infections concomitantes telles que celles d6crites par GUETARDD. et c o l l [ 17] off sont trouv6s chez un m6me patient HHV.6, HTLV.1 (Human T lymphotropic Virus type 1) et HIV.2 et par KRLrEGERG.R.F. et coll. [30] off un sujet HIV et HHV.6 pr6sente une infection EBV active.
HHV.6 et h6mopathies malignes Des anticorps anti-HHV.6 ont 6t6 trouv6s dans le s6rum de sujets atteints de Hodgkin, de leucbmie lymphoide aigu~, de lymphome nonHodgkinien (Tableau II). Le virus HHV.6 a 6t+ isol6 des cellules de ces lymphomes [20, 23, 29, 38] et de syndromes lymphoprolif6ratifs polyclonaux atypiques [29]. KRUEGER G.R.F. et coll. [29] isolent un virus des cellules infect6es et prouvent par une 6tude du g6nome et hybridation in situ qu'il s'agit du HHV.6. Par contre, ils n'isolent pas ce virus des cellules provenant d'hyperplasies lymphoides non-sp6cifiques. Ils en concluent que le HHV.6 joue un r61e important dans le d6veloppement des lymphorues malins. L'interaction de plusieurs virus lymphotropiques dans la g6n6se de d6sordres du syst6me immunitaire est possible avec apparition de syndromes lymphoprolifbratifs [17] sans que la pathog6nicit6 soit prouv6e [23, 29].
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HHV.6 et syndrome mononuel~osique ehronique ou syndrome de fatigue chronique ou encbphalomy61ite myalgique [31, 37 bis, 44]. Ce syndrome d6crit en 1982 aux USA aux abords du Lac Tahoe en Californie est observ& aussi au Nevada puis en Europe [6, 18, 21, 28, 31, 36, 39, 40, 43]. Les sympt6mes sont similaires gt ceux de la mononucl6ose infectieuse mais en different par leur longue persistance et le n o m b r e de sujets atteints. Ces patients pr6sentent de la fi+vre, une angine, des ganglions et des cellules mononucl+es anormales dans le sang. Les signes cliniques s'accompagnent d'une fatigue s&v&re et chronique pendant plusieurs ann+es et parfois de signes neurologiques (c+phal&es, m a n q u e de concentration, troubles de la m6moire, anxi6t&, d&sordre du sommeil, tendance suicidaire). L'agent causal est hautement infectieux, entre 1984 et 1985, 150 cas sont recens6s aux abords du lac Taho+ [18]. Le mode de transmission est celui de E.B.V. ; 70 % des Sujets atteints ont des anticorps anti-EBV de titre 61ev6 ; 25 % ont un titre normal et 5 % n'en ont pas. L'EBV est mis en cause mais le fait que les sujets atteints aient des anticorps anti-EBV n'est pas significatif puisque 90 % des sujets en ont aux U.S.A. KOMAROFF A. [28] en Angleterre, qui +tudie un foyer 6pid6mique analogue penche pour l'hypoth&se d'un vaiant E.B.V. qui atteint plus souvent les femmes que les h , m m e s . Pour certains, c'est une infection active/t E.B.V. [21, 40, 43] ; pour d'autres, EBV joue un r61e sans en &tre l'agent infectieux [6, 18] car si le titre en anticorps EBV est 61ev6, ceux de CMV, HSV1 et 2, virus de la rougeole [39] et anti-HHV.6 [31] le sont aussi. Les lymphocytes T immatures n'excbdent pas 2 % et les cellules N.K. 17 % [31]. Puisqu'il existe dans le s6rum de la plupart de ces patients des anficorps HHV.6, il n'est pas impossible que ce virus joue un r61e dans le d6roulement de ce syndrome au mbme titre que I'EBV et d'autres virus associ6s ou n o n / t d'autres agents non biologiques. NIEDERMANJ.C. et coll. [36] fitudient 3 malades pr6sentant une symptomatologie attbnu6e de ce syndrome : 2 d6veloppent des anticorps antiHHV.6, 1 des anticorps anti-HHV.6 et anti-EBV. Ces r6sultats attestent que l'infection HHV.6 n'est pas r~gulibrement associbe aux infections EBV. Ces donnbes sont en accord avec celles de KAPLAN M.H. et coll. [25] qui constatent que 40 % des sujets n'ayant pas d'Ac anti-EBV ont des anticorps anti-HHV.6.
CONCLUSION Le virus HHV.6, nouvel herpbs virus dhcrit en 1986 par SALAHUDDINet coll. sous le n o m de HBLV [38] est lymphotropique, cytopathog4ne, au tropisme large sp6cifique des cellules ayant des d4terminants des cellules T. C'est un virus ubiquitaire que l'on rencontre d6s la premi6re enfance. La s6roconversion se fait avant la quatri6me ann6e de vie chez la plupart
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des sujets normaux. La s~roconversion ne provoque pas forc6ment une maladie clinique mais elle s'accompagne d'un rash maculo-papuleux ; le HHV.6 semble l'agent responsable de l'exanthSme subit appel6 aussi ros6ole-infantile ou 6e maladie. La s6roconversion est suivie dans la semaine qui suit l'+pisode aigu, de l'apparition d'Ac sp6cifiques IgM puis IgG. Le titre des Ac chez radulte est moins 61ev6 que dans la premiSre enfance et la technique d'IFI utilis6e p o u r r e c h e r c h e r des Ac dolt 8tre am61ior6e en sensibilit6 et sp&ificit6 afin que les r6sultats soient fiables et reproductibles. Le virus a 6t6 isol6 des cellules de lymphomes non-Hodgkiniens. I1 est souvent p r & e n t chez les sujets immuno-d6prim6s (transplant6s, s6ropositifs HIV). Un d6ficit immunitaire d'origine iatrogSne (chimioth6rapie) ou li6 h une maladie primaire diminuant les d6fenses immunitaires peut favoriser l'infection HHV.6 ou la r+activer. Ce virus coexiste souvent avec le CMV, I'EBV et d'autres herp6s virus humains. Son r61e dans le synd r o m e d'immunod6ficience acquise (S.I.D.A.) est loin d'&re clair [25] et sa pr6sence chez les s6ropositifs H1V ne semble pas potentialiser ou aggraver l'infection/t l'inverse du CMV et peut-&re de I'EBV [9]. Plusieurs facteurs peuvent contribuer aux manifestations cliniques (figes, pr6disposition g6n6tique, susceptibilit6 aux infections des sous-populations de lymphocytes [36] mais les voies de contamination ne sont pas clairement d6finies [41] et il est trop t6t p o u r sp6culer des effets pathog6nes de I'HHV.6. I1 est peut-~tre responsable de r6activation d'infections latentes et associ6 au d6clenchement de processus malins sans en 8tre h l'origine [42]. Son r61e dans le syndrome mononucl6osique chronique est encore discut6.
O. I~ou Laboratoire de Virologie, I.N.T.S., 6, rue A.-Cabanel 75739 PARISCedex 15.
Depuis la soumission de cet article au Comit6 de lecture, un fascicule complet du Journal o[ Virological Methods, 21, 1-4, sept. 1988 est paru sous le titre <
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