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Identificación genética de un caso de síndrome de Noonan y tratamiento con hormona de crecimiento
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Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2014;142(8):375–379
3. Gousseff M, Arnaud L, Lambert M, Hot A, Hamidou M, Duhaut P, et al.; Capillary Leak Syndrome Registry. The systemic capillary leak syndrome: A case series of 28 patients from a European registry. Ann Intern Med. 2011;154:464–71. 4. Xie Z, Ghosh CC, Patel R, Iwaki S, Gaskins D, Nelson C, et al. Vascular endothelial hyperpermeability induces the clinical symptoms of Clarkson disease (the systemic capillary leak syndrome). Blood. 2012;119:4321–32. 5. Amoura Z, Papo T, Ninet J, Hatron PY, Guillaumie J, Piette AM, et al. Systemic capillary leak syndrome: Report on 13 patients with special focus on course and treatment. Am J Med. 1997;103:514–9. 6. Lambert M, Launay D, Hachulla E, Morell-Dubois S, Soland V, Queyrel V, et al. High-dose intravenous immunoglobulins dramatically reverse systemic capillary leak syndrome. Crit Care Med. 2008;36:2184–7. 7. Almagro P, Martı´ JM, Garcia-Pascual L, Rodriguez-Carballeira M. Successful treatment of systemic capillary leak syndrome with intravenous immunoglobulins. Rev Clin Esp. 2012;212:218–9.
8. Abgueguen P, Chennebault JM, Pichard E. Immunoglobulins for treatment of systemic capillary leak syndrome. Am J Med. 2010;123:3–4.
M. Adelina del Olmo Revuelto*, Celia Abajo del A´lamo y M. Isabel Santos Pe´rez Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Rı´o Hortega, Valladolid, Espan˜a * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M.A. del Olmo Revuelto).
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.06.021
Identificacio´n gene´tica de un caso de sı´ndrome de Noonan y tratamiento con hormona de crecimiento Genetic identification of a case of Noonan syndrome and treatment with growth hormone Sr. Editor: El sı´ndrome de Noonan1 (SN, OMIM 163950) es una enfermedad gene´tica relativamente frecuente (1:2.500), que presenta la particularidad de poseer un gran polimorfismo fenotı´pico, en el que los signos guı´a ma´s importantes para el diagno´stico son los peculiares rasgos faciales que se asocian, en combinacio´n variable, con al menos uno de los siguientes: talla baja, piel redundante en cuello (pterigium colli), implantacio´n baja del pelo en la regio´n occipital, deformidad esternal, cardiopatı´a (estenosis de la va´lvula pulmonar la ma´s frecuente, miocardiopatı´a hipertro´fica y, ocasionalmente, defecto del tabique interauricular), criptorquidia y, en algunos casos, de´ficit mental2,3. El SN se transmite con un patro´n de herencia mendeliano autoso´mico dominante y es gene´ticamente heteroge´neo. Se han descrito mutaciones en 9 genes distintos (PTPN11, SOS1, KRAS, NRAS, RAF1, BRAF, SHOC2, MEK1 y CBL) como causantes de SN o de fenotipos tipo Noonan. Estos genes codifican proteı´nas que ˜ ales de RAS-mitogenparticipan en la ruta de transduccio´n de sen activated protein kinases («proteı´nas quinasas activadas por mito´genos») que esta´ implicada en diversos procesos de desarrollo que controlan la determinacio´n morfolo´gica, organoge´nesis, plasticidad sina´ptica y crecimiento4,5. ˜ os de edad atendida Presentamos el caso de una paciente de 7 an en la Consulta de Dismorfologı´a y Cardiologı´a Infantil por talla baja y cardiopatı´a conge´nita. El embarazo, el parto y el perı´odo perinatal fueron normales, con somatometrı´a al nacimiento en el percentil 50 para la edad gestacional. Una cardiopatı´a conge´nita fue detectada a los 2 meses del nacimiento; consistı´a en una estenosis pulmonar grave con valvulodisplasia, una estenosis supravalvular ˜ os presenta ligera y un foramen oval permeable. Desde los 5 an ˜ os en -2,5 DE. Ambos afectacio´n de la talla, situa´ndose a los 8 an progenitores y la u´nica hermana de la paciente presentan unos para´metros pondoestaturales normales. ˜ os presento´ una talla de 115 cm En la exploracio´n fı´sica a los 8 an (percentil < 3), peso de 19,9 kg (percentil < 3), un perı´metro craneal de 52 cm (percentil 50-75), rasgos faciales peculiares, orejas de implantacio´n baja, epicanto, mı´nima ptosis palpebral, cabello abundante y cara triangular. Se procedio´ a la realizacio´n de un cariotipo en sangre perife´rica para descartar sı´ndrome de Turner, con resultado normal (46, XX), por lo que como opcio´n diagno´stica se penso´ en un SN. Se realizo´ el estudio gene´tico a partir de ADN obtenido de una muestra de sangre perife´rica, comenzando el ana´lisis por el
gen PTPN11, dado que se ha demostrado que la estenosis pulmonar es ma´s prevalente en los pacientes de SN con mutaciones en este gen6,7. El resultado fue la deteccio´n en heterocigosis de la transicio´n c.A1510G causante de la mutacio´n M504V en el exo´n 13 del gen PTPN11 (fig. 1), quedando confirmada la sospecha diagno´stica de SN. Esta mutacio´n, junto con la I282V, esta´ asociada con los casos espora´dicos de SN, como es el caso de la paciente, dada la posterior confirmacio´n de que no eran portadores los progenitores7,8. El SN se caracteriza por el fallo en el crecimiento posnatal, con ˜ o hasta la una altura media por debajo del percentil 3-10 desde el an pubertad, mantenie´ndose posteriormente un retraso en la tasa de crecimiento y en alcanzar la madurez o´sea. En un estudio se concluye que el 30% de los individuos afectados llegan a una talla dentro del rango de la normalidad para adultos, mientras que ma´s del 50% de mujeres y casi el 40% de los varones solo alcanzan una talla adulta por debajo del percentil 3-10. La racionalidad del tratamiento con hormona de crecimiento (GH) en los pacientes con SN se basa en: 1) una estatura mucho ma´s baja que la media de su edad; 2) posible fallo en el eje GH-insulin-like growth factor 1 (IGF1, «factor de crecimiento insulı´nico tipo 1»), y 3) respuesta documentada al tratamiento hormonal en diversos estudios tanto a corto como a largo plazo. El tratamiento con GH es efectivo en ˜ os con SN y es bien tolerado, siendo los datos de estatura final nin alcanzada esperanzadores, ya que la mayorı´a de los pacientes ˜ os prepuberales y puberales llegan a tratados durante los an alcanzar tallas de adulto dentro del rango de la normalidad8–10. En nuestra paciente, dado el diagno´stico clı´nico de SN, confirmado a nivel gene´tico, se solicito´ tratamiento con GH al Comite´ Asesor de la Agencia Valenciana de Salud, que lo autorizo´. ˜ os a dosis de 0,036 mg/ El tratamiento se inicio´ a la edad de 9,5 an kg/dı´a. A esta edad la paciente presento´ peso y talla < percentil 3
Figura 1. Electroforegrama de la secuencia del exo´n 13 del gen PTPN11 obtenida a partir de ADN geno´mico de la paciente, donde se observa un cambio en heterocigosis A1510G causante de la mutacio´n M504V. Esta mutacio´n ha sido descrita previamente en la literatura me´dica como la causante del sı´ndrome de Noonan.
Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2014;142(8):375–379
( 1,6 DE y 2,5 DE, respectivamente). Existe, adema´s, un retraso ˜ os. Su talla proyectada para la edad adulta es de la edad o´sea de 3 an de 149 cm, y con una talla esperable, segu´n la escala de KhamisRoche, de 167 cm 5 cm (90%). En nuestro caso, la respuesta al tratamiento con GH puede ˜ o del mismo la velocidad de considerarse efectiva, dado que al an ˜ o), se ha recuperado un an ˜o crecimiento se ha duplicado (10 cm/an de retraso de edad o´sea, el control ecocardiogra´fico fue normal y los resultados en los ana´lisis de sangre para hemograma, bioquı´mica, funcio´n tiroidea e IGF-1 eran normales para la edad. Bibliografı´a 1. Noonan JA. Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease. Am J Dis Child. 1968;116:373–80. 2. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, et al. Noonan syndrome: Clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126:746–59. 3. Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Lancet. 2013;381:333–42. 4. Zenker M. Genetic and pathogenetic aspects of Noonan syndrome and related disorders. Horm Res. 2009;72:57–63. 5. Ezquieta B, Santome´ JL, Carcavilla A, Guille´n-Navarro E, Pe´rez-Ayte´s A, Sa´nchez del Pozo J, et al. Alterations in RAS-MAPK genes in 200 Spanish patients with Noonan and other neuro-cardio-facio-cutaneous syndromes. Genotype and cardiopathy. Rev Esp Cardiol. 2012;65:447–55. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.06.019
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6. Musante L, Kehl HG, Majewski F, Meinecke P, Schweiger S, Gillessen-Kaesbach G, et al. Spectrum of mutations in PTPN11 and genotype-phenotype correlation in 96 patients with Noonan syndrome and five patients with cardio-facio-cutaneous syndrome. Eur J Hum Genet. 2003;11:201–6. 7. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2001;29:465–8. 8. Malaquias AC, Brasil AS, Pereira AC, Arnhold IJ, Mendonca BB, Bertola DR, et al. Growth standards of patients with Noonan and Noonan-like syndromes with mutations in the RAS/MAPK pathway. Am J Med Genet A. 2012;158A: 2700–6. 9. Cook DM, Rose SR. A review of guidelines for use of growth hormone in pediatric and transition patients. Pituitary. 2012;15:301–10. 10. Chacko EM, Rapaport R. Short stature and its treatment in Turner and Noonan syndromes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19:40–6.
˜ igab,*, Elena Gastaldoa y Montserrat Ortizb Graciela Pia, Angel Zu´n a
Servicio de Pediatrı´a, Hospital Universitario de la Ribera, Alzira, Valencia, Espan˜a b Servicio de Gene´tica y Biologı´a Molecular, Hospital Universitario de la Ribera, Alzira, Valencia, Espan˜a * Autor para correspondencia. ˜ iga). Correo electro´nico: [email protected] (A. Zu´n
Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2014;142(8):375–379
3. Gousseff M, Arnaud L, Lambert M, Hot A, Hamidou M, Duhaut P, et al.; Capillary Leak Syndrome Registry. The systemic capillary leak syndrome: A case series of 28 patients from a European registry. Ann Intern Med. 2011;154:464–71. 4. Xie Z, Ghosh CC, Patel R, Iwaki S, Gaskins D, Nelson C, et al. Vascular endothelial hyperpermeability induces the clinical symptoms of Clarkson disease (the systemic capillary leak syndrome). Blood. 2012;119:4321–32. 5. Amoura Z, Papo T, Ninet J, Hatron PY, Guillaumie J, Piette AM, et al. Systemic capillary leak syndrome: Report on 13 patients with special focus on course and treatment. Am J Med. 1997;103:514–9. 6. Lambert M, Launay D, Hachulla E, Morell-Dubois S, Soland V, Queyrel V, et al. High-dose intravenous immunoglobulins dramatically reverse systemic capillary leak syndrome. Crit Care Med. 2008;36:2184–7. 7. Almagro P, Martı´ JM, Garcia-Pascual L, Rodriguez-Carballeira M. Successful treatment of systemic capillary leak syndrome with intravenous immunoglobulins. Rev Clin Esp. 2012;212:218–9.
8. Abgueguen P, Chennebault JM, Pichard E. Immunoglobulins for treatment of systemic capillary leak syndrome. Am J Med. 2010;123:3–4.
M. Adelina del Olmo Revuelto*, Celia Abajo del A´lamo y M. Isabel Santos Pe´rez Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Rı´o Hortega, Valladolid, Espan˜a * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M.A. del Olmo Revuelto).
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.06.021
Identificacio´n gene´tica de un caso de sı´ndrome de Noonan y tratamiento con hormona de crecimiento Genetic identification of a case of Noonan syndrome and treatment with growth hormone Sr. Editor: El sı´ndrome de Noonan1 (SN, OMIM 163950) es una enfermedad gene´tica relativamente frecuente (1:2.500), que presenta la particularidad de poseer un gran polimorfismo fenotı´pico, en el que los signos guı´a ma´s importantes para el diagno´stico son los peculiares rasgos faciales que se asocian, en combinacio´n variable, con al menos uno de los siguientes: talla baja, piel redundante en cuello (pterigium colli), implantacio´n baja del pelo en la regio´n occipital, deformidad esternal, cardiopatı´a (estenosis de la va´lvula pulmonar la ma´s frecuente, miocardiopatı´a hipertro´fica y, ocasionalmente, defecto del tabique interauricular), criptorquidia y, en algunos casos, de´ficit mental2,3. El SN se transmite con un patro´n de herencia mendeliano autoso´mico dominante y es gene´ticamente heteroge´neo. Se han descrito mutaciones en 9 genes distintos (PTPN11, SOS1, KRAS, NRAS, RAF1, BRAF, SHOC2, MEK1 y CBL) como causantes de SN o de fenotipos tipo Noonan. Estos genes codifican proteı´nas que ˜ ales de RAS-mitogenparticipan en la ruta de transduccio´n de sen activated protein kinases («proteı´nas quinasas activadas por mito´genos») que esta´ implicada en diversos procesos de desarrollo que controlan la determinacio´n morfolo´gica, organoge´nesis, plasticidad sina´ptica y crecimiento4,5. ˜ os de edad atendida Presentamos el caso de una paciente de 7 an en la Consulta de Dismorfologı´a y Cardiologı´a Infantil por talla baja y cardiopatı´a conge´nita. El embarazo, el parto y el perı´odo perinatal fueron normales, con somatometrı´a al nacimiento en el percentil 50 para la edad gestacional. Una cardiopatı´a conge´nita fue detectada a los 2 meses del nacimiento; consistı´a en una estenosis pulmonar grave con valvulodisplasia, una estenosis supravalvular ˜ os presenta ligera y un foramen oval permeable. Desde los 5 an ˜ os en -2,5 DE. Ambos afectacio´n de la talla, situa´ndose a los 8 an progenitores y la u´nica hermana de la paciente presentan unos para´metros pondoestaturales normales. ˜ os presento´ una talla de 115 cm En la exploracio´n fı´sica a los 8 an (percentil < 3), peso de 19,9 kg (percentil < 3), un perı´metro craneal de 52 cm (percentil 50-75), rasgos faciales peculiares, orejas de implantacio´n baja, epicanto, mı´nima ptosis palpebral, cabello abundante y cara triangular. Se procedio´ a la realizacio´n de un cariotipo en sangre perife´rica para descartar sı´ndrome de Turner, con resultado normal (46, XX), por lo que como opcio´n diagno´stica se penso´ en un SN. Se realizo´ el estudio gene´tico a partir de ADN obtenido de una muestra de sangre perife´rica, comenzando el ana´lisis por el
gen PTPN11, dado que se ha demostrado que la estenosis pulmonar es ma´s prevalente en los pacientes de SN con mutaciones en este gen6,7. El resultado fue la deteccio´n en heterocigosis de la transicio´n c.A1510G causante de la mutacio´n M504V en el exo´n 13 del gen PTPN11 (fig. 1), quedando confirmada la sospecha diagno´stica de SN. Esta mutacio´n, junto con la I282V, esta´ asociada con los casos espora´dicos de SN, como es el caso de la paciente, dada la posterior confirmacio´n de que no eran portadores los progenitores7,8. El SN se caracteriza por el fallo en el crecimiento posnatal, con ˜ o hasta la una altura media por debajo del percentil 3-10 desde el an pubertad, mantenie´ndose posteriormente un retraso en la tasa de crecimiento y en alcanzar la madurez o´sea. En un estudio se concluye que el 30% de los individuos afectados llegan a una talla dentro del rango de la normalidad para adultos, mientras que ma´s del 50% de mujeres y casi el 40% de los varones solo alcanzan una talla adulta por debajo del percentil 3-10. La racionalidad del tratamiento con hormona de crecimiento (GH) en los pacientes con SN se basa en: 1) una estatura mucho ma´s baja que la media de su edad; 2) posible fallo en el eje GH-insulin-like growth factor 1 (IGF1, «factor de crecimiento insulı´nico tipo 1»), y 3) respuesta documentada al tratamiento hormonal en diversos estudios tanto a corto como a largo plazo. El tratamiento con GH es efectivo en ˜ os con SN y es bien tolerado, siendo los datos de estatura final nin alcanzada esperanzadores, ya que la mayorı´a de los pacientes ˜ os prepuberales y puberales llegan a tratados durante los an alcanzar tallas de adulto dentro del rango de la normalidad8–10. En nuestra paciente, dado el diagno´stico clı´nico de SN, confirmado a nivel gene´tico, se solicito´ tratamiento con GH al Comite´ Asesor de la Agencia Valenciana de Salud, que lo autorizo´. ˜ os a dosis de 0,036 mg/ El tratamiento se inicio´ a la edad de 9,5 an kg/dı´a. A esta edad la paciente presento´ peso y talla < percentil 3
Figura 1. Electroforegrama de la secuencia del exo´n 13 del gen PTPN11 obtenida a partir de ADN geno´mico de la paciente, donde se observa un cambio en heterocigosis A1510G causante de la mutacio´n M504V. Esta mutacio´n ha sido descrita previamente en la literatura me´dica como la causante del sı´ndrome de Noonan.
Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2014;142(8):375–379
( 1,6 DE y 2,5 DE, respectivamente). Existe, adema´s, un retraso ˜ os. Su talla proyectada para la edad adulta es de la edad o´sea de 3 an de 149 cm, y con una talla esperable, segu´n la escala de KhamisRoche, de 167 cm 5 cm (90%). En nuestro caso, la respuesta al tratamiento con GH puede ˜ o del mismo la velocidad de considerarse efectiva, dado que al an ˜ o), se ha recuperado un an ˜o crecimiento se ha duplicado (10 cm/an de retraso de edad o´sea, el control ecocardiogra´fico fue normal y los resultados en los ana´lisis de sangre para hemograma, bioquı´mica, funcio´n tiroidea e IGF-1 eran normales para la edad. Bibliografı´a 1. Noonan JA. Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease. Am J Dis Child. 1968;116:373–80. 2. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, et al. Noonan syndrome: Clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126:746–59. 3. Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Lancet. 2013;381:333–42. 4. Zenker M. Genetic and pathogenetic aspects of Noonan syndrome and related disorders. Horm Res. 2009;72:57–63. 5. Ezquieta B, Santome´ JL, Carcavilla A, Guille´n-Navarro E, Pe´rez-Ayte´s A, Sa´nchez del Pozo J, et al. Alterations in RAS-MAPK genes in 200 Spanish patients with Noonan and other neuro-cardio-facio-cutaneous syndromes. Genotype and cardiopathy. Rev Esp Cardiol. 2012;65:447–55. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.06.019
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6. Musante L, Kehl HG, Majewski F, Meinecke P, Schweiger S, Gillessen-Kaesbach G, et al. Spectrum of mutations in PTPN11 and genotype-phenotype correlation in 96 patients with Noonan syndrome and five patients with cardio-facio-cutaneous syndrome. Eur J Hum Genet. 2003;11:201–6. 7. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2001;29:465–8. 8. Malaquias AC, Brasil AS, Pereira AC, Arnhold IJ, Mendonca BB, Bertola DR, et al. Growth standards of patients with Noonan and Noonan-like syndromes with mutations in the RAS/MAPK pathway. Am J Med Genet A. 2012;158A: 2700–6. 9. Cook DM, Rose SR. A review of guidelines for use of growth hormone in pediatric and transition patients. Pituitary. 2012;15:301–10. 10. Chacko EM, Rapaport R. Short stature and its treatment in Turner and Noonan syndromes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19:40–6.
˜ igab,*, Elena Gastaldoa y Montserrat Ortizb Graciela Pia, Angel Zu´n a
Servicio de Pediatrı´a, Hospital Universitario de la Ribera, Alzira, Valencia, Espan˜a b Servicio de Gene´tica y Biologı´a Molecular, Hospital Universitario de la Ribera, Alzira, Valencia, Espan˜a * Autor para correspondencia. ˜ iga). Correo electro´nico: [email protected] (A. Zu´n