Immune reconstitution inflammatory syndrome: clinical, diagnostic and therapeutic features

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maladies infectieuses

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Lettre des orateurs de sessions de communications orales thdmatiques

CT1-3. Sessions de communications orales th~matiques (lettres) Th~me : Aspects immunopathologiques et th~rapeutiques de l'infection par le VIH un stade avanc~

Syndromes de reconstitution immune • aspects cliniques, diagnostiques et thdrapeutiques Immune reconstitution inflammatory syndrome: clinical, diagnostic and therapeutic features G. Breton Service de Mddecine Interne 1, Groupe Hospitalier Pitii-SalpOtrikre, 47-83, boulevard de l'H6pital 75013 Paris, France.

Mots clds : Syndrome de reconstitution immune ; VIH ; Traitement antirdtroviral Keywords." Immune reconstitution inflammatory syndrome; HIV; Antiretroviral therapy

1. Introduction Au cours de l'infection par le virus de l'immunod6ficience humaine (VIH), le traitement antir6troviral permet une reconstitution au moins partielle de la r6ponse immune qui se traduit au plan 6pid6miologique par une diminution de la fr6quence des infections opportunistes et de la mortalit6. Cette reconstitution immune peut cependant ~tre aussi l'origine de manifestations pathologiques qui sont regroupEes sous l'appellation de syndrome de reconstitution immune (IRIS).

2. D~finition et diagnostic du Syndrome de reconstitution immune L ' I R I S regroupe l'ensemble des manifestations pathologiques qui sont attribu6es ~ la reconstitution d'une r6ponse immune excessive vis-?a-vis d'agents infectieux ou non

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infectieux apr~s introduction d'un traitement antir6troviral [1-3]. Ce syndrome peut 8tre observ6 au cours de nombreuses pathologies infectieuses mais aussi au cours de pathologies auto-immunes ou inflammatoires (Tableau 1) [1-3]. Les manifestations de I'IRIS sont diverses et ddpendent du pathogbne impliqu6 mais elles sont toutes marqudes par leur caract~re inflammatoire. Ce diagnostic doit 8tre 6voqu6 devant l'association des crit~res suivants : - apparition de manifestations cliniques apr~s l'introduction d ' u n traitement antirdtroviral efficace d6finit par une b a i s s e c h a r g e v i r a l e V I H > 1 log. L ' a u g m e n t a t i o n des CD4 est habituelle mais non constante ; - manifestations atypiques et inflammatoires ; - manifestations non expliqu6es par un effet ind6sirable des traitements, par une nouvelle infection, par un 6chec du traitement d ' u n e infection pr6alablement identifi6e (r6sistance, inobservance...) ou par une autre cause.

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Tableau 1 l~tiologies des syndromes de reconstitution immunitaire (IRIS) au cours de l'infection par le VIH. Infectious and non infectious agents associated with immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS). Agent infectieux, non infectieux MycobactEries Bact6rie

Mycose

M. tuberculosis

M. avium complex M. leprae Bartonella henselae Chlamydiae trachomatis C. neoformans

Manifestations cliniques lors du SRI Fi~vre, lymphadEnite, lesion pulmonaire Fi~vre, lymphadEnite, abc~s localis6 REaction de reversion Enc6phalite, lymphad6nite Syndrome de Fiessinger Leroy Reiter

H. capsulatum Mycose cutan6e ? Pneumocystis jirovecii

MEningite aseptique, lymphadEnite, fl~vre LymphadEnite, abc~s Folliculite Pneumopathie

Virus

VZV HSV CMV HHV8 JC virus hEpatite virale C et B Parvovirus B 19 HPV EBV BK virus VIH

Zona extensif UlcEration chronique UvEite, inflammation du vitrE, pneumopathie Kaposi extensif Aggravation de LEMP l~lEvation des transaminases EncEphalite REcurrence condylome Lymphome Cystite hEmorragique EncEphalomyElite, vascularite cErEbrale

Parasites

Leishmania infantum, major Microsporidie

UvEite, dermatite post kala azar KEratoconjonctivite

Maladies inflammatoires

Sarcoidose Basedow Guillain Barr6 Lupus Polymyosite

Apparition ou poussEe 6volutive

Notes : M, MycobactErium ; C, Cryptococcus ; H, Histoplasma ; VZV, virus varicelte zona ; HSV, herpes simplex virus ; HHV8, herpes virus du groupe 8 ; HPV, papilloma virus ; EBV, virus Epstein-Barr

Actuellement, ce diagnostic d'61imination qui repose sur des crit~res hEtErog~nes reste difficile. Le dEveloppement en routine d'une quantification de la rEponse immune spEcifique au moment des sympt6mes d'IRIS pourrait avoir une rEelle utilitE [4]. De faqon schEmatique, on peut distinguer deux prEsentations diffErentes d'IRIS. Premibrement, dans le cas d'une infection opportuniste rEvElant l'infection par le VIH, le traitement initial de l'infection opportuniste permet 1' amElioration des sympt6mes mais le traitement antirEtroviral introduit secondairement peut &re ~ l'origine de manifestations liEes ~t la rEponse immune vis-a-vis de fragments antigEniques de l'agent pathog~ne devenu inactif microbiologiquement. Deuxi~mement, aprEs l'initiation d'un traitement antirEtroviral chez un patient asymptomatique, la restauration d'une rEponse immune dirigEe contre un agent infectieux quiescent mais viable peut dEmasquer une infection latente jusqu'alors. Le diagnostic de l'infection opportuniste est alors porte alors que le nombre de CD4 est

ElevE, h un seuil ofa cette infection n'est habituellement pas observEe.

3. Aspects cliniques des syndromes de reconstitution immunitaire De nombreux agents infectieux sont associEs h la survenue d'un IRIS (Tableau 1). Les infections mycobacteriennes, cryptococciques et ~t cytomEgalovirus reprEsentent la majorite des cas. Mycobacterium tuberculosis : C' est 1' agent infectieux le plus frEquemment h l'origine d'IRIS. La frEquence d'IRIS varie de 25 % ~43 % selon les Etudes. Parmi les 171 cas rapportEs dans la littErature, les sympt6mes sont survenus en mEdiane trois semaines apr~s l'introduction du traitement antirEtroviral chez des patients qui Etaient traitEs efficacement pour une tuberculose. Les principales manifestations cliniques Etaient l'apparition ou l'augmentation de taille

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d'addnopathies (67 %), la rEapparition d'une fi~vre (42 %), l'apparition ou l'aggravation d'infiltrats pulmonaires, d'une miliaire ou d'Epanchement pleuraux (23 %). Des complications graves (tuberculome intracrgnien expansif, adEnopathies compressives...) sont rapportEs dans 10 % des cas [3]. Les examens microbiologiques retrouvent parfois la prEsence de BAAR ?a l'examen direct mais les cultures restent negatives. Des IRIS compliquant des tuberculoses paucisymptomatiques et non diagnostiquEes lors de l'introduction du traitement antirdtroviral semblent representer un problame important dans les pays de forte endEmie tuberculeuse. Mycobacterium avium complex : La frEquence d'IRIS est estimEe ~ 3,5 % chez des patients debutant un traitement antirEtroviral avec des CD4 < 100/mm 3. Parmi les 64 cas rapportEs dans la littErature, les symptEmes sont survenus en mddiane quatre semaines apr~s l'introduction du traitement antirEtroviral chez des patients initialement asymptomatiques. Les principales manifestations cliniques Etaient l'apparition d'adEnopathies (69%), de lesions pulmonaires (19 %) et de lesions abcEdEs localisees. Le diagnostic repose sur la culture des diffErents prE16vements, mais les hdmocultures le plus souvent negatives traduisaient le caract~re localisE de l'infection

[5]. Cryptococcus neoformans : La frEquence de I'IRIS varie de 8 % ~t 3 1 % selon les Etudes. Parmi les 52 cas rapportEs, les manifestations sont survenues, en mEdiane quatre mois apr~s l'introduction du traitement antirEtroviral chez des patients qui dtaient traitEs efficacement pour une cryptococcose. Les principales manifestations cliniques dtaient l'apparition de mEningites aseptiques (70 %) ou d' adEnopathies nEcrotiques souvent mEdiastinales (31%). Ces manifestations Etaient associEes dans 6 1 % des cas ~t une fi6vre. L'existence d'IRIS dEmasquant des infections asymptomatiques a Crytococcus neoformans a EtE rapportEe avec une moindre frEquence [6]. Cytom~galovirus (CMV) : La frEquence de I'IRIS varie de 38 h 63 % selon les Etudes. Des uvEites inflammatoires sont ddcrites en mEdiane 6 mois aprbs l'introduction des traitements antir&roviraux chez des patients traitEs pour une rEtinite ~t CMV [3].

4. Facteurs de risque de survenue du syndrome de reconstitution immunitaire Mame si des controverses persistent, une quinzaine d'Etudes retrospectives concernant le plus souvent I'IRIS au cours de la tuberculose ont permis d'identifier trois principaux facteurs de risque de survenue d'un IRIS [1-3] : - l'immunodEpression initiale (CD4 < 50/mm 3) ; - l a dissemination initiale de l'infection opportuniste ; - le debut prEcoce des antirEtroviraux apr~s le debut du traitement d'une infection opportuniste.

5. Aspects th~rapeutiques du syndrome de reconstitution immunologique 5.1. Traitement curatif La principale difficultE de la prise en charge de I'IRIS est d'Etablir un diagnostic de certitude sans investigations excessives. Une fois le diagnostic confirmE, l'hEtErogEnEitE des presentations cliniques et l'absence d'Etudes cliniques rendent difficile l'Etablissement de recommandations thErapeutiques. Cependant, la reconstitution immune tant l'objectif du traitement antirEtroviral, celui ci doit dans la mesure du possible ~tre maintenu tant que la reaction inflammatoire ne met pas en jeu le pronostic vital. La poursuite ou l'introduction du traitement spEcifique de l'agent infectieux ~ l'origine de I'IRIS est recommandEe pour diminuer au maximum la quantitE d'antig~nes considErEe comme &ant h l'origine de I'IRIS. La corticothErapie est le traitement le plus utilisE. Les indications, posologies et durEe de traitement sont 5 discuter en fonction de chaque situation clinique. Une posologie de 1 mg/kg/j de prednisone pendant deux semaines puis diminuEe progressivement est recommandEe sur la base d'avis d'experts mais n'a pas EtE 6valuEe par des Etudes cliniques [7]. On p~sera le risque d'infections opportunistes surajoutEes, en particulier ~ cytomEgalovirus, lors d'une corticothErapie chez les patients les plus immunodEprimEs. Le rapport bEnEfice/risque de la corticothErapie est d'autant plus important ~ Etudier que l'Evolution des IRIS est favorable dans un tiers des cas sans aucune modification thErapeutique. 5.2. Traitement pr~ventif La prevention de la survenue d'un SRI est un objectif important compte tenu de la frEquence de I'IRIS et des difficultEs diagnostiques. Elle repose, tout d'abord sur la recherche systEmatique d'une infection pauci-symptomatique chez les patients profondEment immunodEprimEs avant l'introduction du traitement antirEtroviral de faqon h dEbuter le traitement d'une infection opportuniste le plus prEcocement possible. Le fait de retarder la mise en route du traitement antirEtroviral pourrait permettre de limiter le risque d'IRIS. MalgrE les autres avantages de cette stratEgie, qui permettrait 6galement de diminuer les interactions mEdicamenteuses, les toxicitEs mEdicamenteuses, le nombre de comprimEs et le risque d'inobservance, le retard du traitement antirEtroviral peut cependant &re dE1Et~re. En effet, le risque d'infections opportunistes est majeur en l'absence de traitement antirEtroviral chez les patients trEs immunodEprimEs (CD4 < 100/mm3). MalgrE les difficultEs dans la conduite diagnostique et thErapeutique et les complications potentielles liEes ~ la survenue d'un IRIS, la prevention de cette pathologie, dont l'Evolution est parfois spontanEment favorable, ne doit pas faire perdre de vue l'apport considerable des traitements antirEtroviraux en termes de diminution de

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la mortalit6 [3]. La r6ponse ?a cette question devrait ~tre apport6e par les 6tudes prospectives qui ont d6but6 au Cambodge et aux l~tats-Unis. Enfin, d'autres strat6gies n6cessiteraient d'&re 6valu6es, comme par exemple l'association d'une corticoth6rapie pr6ventive initiale chez les patients les plus ~trisque de SRI.

une large 6chelle et rend n6cessaire la r6alisation d'6tudes prospectives afin d'am61iorer le diagnostic de I'IRIS et de d6velopper des strat6gies pr6ventives.

R6f6rences [1]

6. Conclusion

La survenue d'un IRIS est un 6v6nement fr6quent chez les patients infect6s par le VIH les plus immunod6prim6s, apr~s l'initiation d'un traitement antir6troviral. Le diagnostic de I'IRIS, qui est bas6 actuellement sur un ensemble de critbres h&6rog~nes, est difficile ~t confirmer. M~me si l'6volution est parfois spontan6ment favorable, des complications sont possibles. Le traitement n'est pas codifi6, mais la corticoth6rapie para~t efficace bien qu'elle puisse ~tre d616t~re chez les patients tr~s immunod6prim6s. La fr6quence des infections fongiques et mycobact6riennes dans les pays en voie de d6veloppement, ofa vivent la majorit6 des personnes infect6es par le VIH, fait craindre la survenue fr6quente de SRI lorsque les traitements antir6troviraux seront disponibles h

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