Immunité anti-HPV et vaccination

PAPILLOMAVIRUS THÉMATIQUE À TAPER (HPV)

Immunité anti-HPV et vaccination Pierre Coursageta,*, Antoine Touzéa

RÉSUMÉ L réalisation La é li ti d de pseudo-particules d ti l virales i l de d papillomavirus ill i au début déb t des d années 1990 a conduit en une quinzaine d’années à la mise sur le marché de vaccins dont l’efficacité contre l’apparition de lésions précancéreuses associées aux types 16 et 18 est proche de 100 %. Les essais cliniques ont par ailleurs montré la bonne tolérance et l’excellente immunogénicité de ces vaccins. Cette revue résume les avancées dans le domaine de la compréhension des mécanismes de la réponse immune et de la protection et présente les données récentes sur la vaccination anti-papillomavirus. Papillomavirus – vaccin – vaccination – anticorps – pseudo-particule virale.

Les données acquises lors d’essais de protection dans des modèles animaux de papillomavirus [6] ont conduit à l’utilisation de particules virales recombinantes comme antigène des vaccins prophylactiques contre les papillomavirus humains. Ces pseudo-particules sont des structures vides, dépourvues d’ADN viral, mais analogues du point de vue antigénique à celle de la capside virale des papillomavirus. Ces vaccins sont constitués de la protéine majeure de capside (L1) des papillomavirus humains (HPV), protéine obtenue par surexpression en système baculovirus/cellules d’insecte ou en levures recombinantes. Les protéines L1 s’auto-assemblent sous forme de pseudocapsides virales, structures antigéniques qui portent les épitopes conformationnels responsables de la production des anticorps neutralisants protecteurs (figure 1). Les vaccins disponibles induisent la production d’anticorps neutralisants qui empêchent ultérieurement le virus d’infecter ses cellules cibles, les kératinocytes de la couche basale de l’épithélium. Les vaccins anti-HPV sont bien tolérés et leur innocuité a été démontrée [28]. Il n’existe pas encore de données sur les effets indésirables rares comme la survenue de maladies auto-immunes du fait

* Correspondance [email protected] article reçu le 28 avril accepté le 13 mai 2008. © 2008 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.

HPV immunity and vaccination The production of papillomavirus virus-like particles in the early 1990’s was followed 15 years later by the marketing of two HPV vaccines which efficacy against development of pre-cancerous lesions associated with types 16 and 18 is closed to 100 per cent. This review summarizes our recent knowledge concerning the natural immunity and protection against HPV infection, and presents the most recent data concerning HPV vaccines and immunization. Papillomavirus – vaccine – antibody – VLP – immune response.

1. Introduction

a INSERM U618 Protéases et vectorisation pulmonaire Laboratoire Vectorisation, virus et vaccins IFR 136 Agents transmissibles et infectiologie Faculté de pharmacie Philippe-Maupas 31, av. Monge – 37200 Tours

SUMMARY

du nombre encore limité de sujets vaccinés. Les recommandations actuelles soulignent de ce fait la nécessité que soient mises en place des études d’impact en santé publique dans le domaine de la tolérance.

2. Réponses immunitaires en cas d’infection naturelle par un HPV Les progrès importants réalisés ces 20 dernières années ont permis de distinguer une immunité basée sur l’induction d’anticorps neutralisants dirigés contre les protéines structurales L1 et L2, qui s’opposent à la pénétration du virus dans les cellules cibles et des réponses immunitaires contre l’extension des lésions existantes et leur transformation, dirigée non pas contre les protéines de structure L1 et L2, mais principalement contre les protéines précoces du virus. L’efficacité protectrice des anticorps neutralisants anti-L1 est démontrée dans des modèles animaux par transfert passif d’anticorps [43]. Toutefois, au cours d’une infection naturelle, les anticorps neutralisants, qui sont détectés à des taux faibles, sont plus généralement le reflet de la réplication virale que de véritables acteurs qui s’opposent à la pénétration du virus dans les cellules cibles. L’évolution des lésions, après infection, semble essentiellement contrôlée par les réponses cellulaires dirigées contre les protéines E6 et E7. Toutefois, chez certains sujets, les HPV à haut-risque échappent au système immunitaire comme en témoignent les infections persistantes ou récidivantes de même type et la progression des lésions vers des formes précancéreuses et cancéreuses. Les

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Figure 1 – Caractéristiques des vaccins anti-HPV et pseudocapsides virales des papillomavirus de type 16 et 31.

mécanismes d’évasion semblent liés à la faible production virale, à l’absence de lyse cellulaire, avec une production des particules virales seulement dans les couches superficielles de l’épithélium et à un déficit de l’initiation de la réponse immunitaire. En particulier, il existe des mécanismes immunosuppresseurs incluant l’absence de stimulation des cellules de Langerhans qui sont les cellules présentatrices d’antigène présentes dans l’épithélium cervical [18, 19], ce qui conduit à l’inhibition de la production d’IFN-alpha et à l’absence de signaux d’activation. Les mécanismes d’évasion du système immunitaire sont également basés sur un défaut de l’orientation Th-1/2 lors des infections, sur une diminution des cellules de Langherans par la protéine E6 [35], sur la modification et la sous-expression du CMH dans les cellules cancéreuses qui serait due à l’action de E5 [48] et sur l’inhibition par E7 des fonctions antivirales et anti-prolifératives de l’interféron alpha [2]. Après une infection naturelle, les anticorps sériques et muqueux sont produits tardivement par rapport à la détection de l’ADN, le plus souvent 6 à 12 mois après le début de l’infection [9] et leur pic est d’intensité faible du fait de l’absence de virémie au cours de l’infection. L’apparition des anticorps ne semble pas avoir d’impact sur l’évolution clinique ultérieure [14]. Ils sont détectés généralement à très faible titre chez 50 % des personnes infectées [16]. La production des anticorps est dépendante de la charge virale et de la persistance de l’infection [30, 46]. Les anticorps anti-HPV disparaissent avec le temps, mais peuvent persister plus de 10 à 20 ans [38]. Chez la femme, le rôle protecteur des anticorps anti-L1 après une infection naturelle n’est néanmoins pas clairement établi et en particulier la présence de faibles quantités d’anticorps sériques anti-L1 ne serait pas capable

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de prévenir une réinfection des sites muqueux [46, 47]. Cependant, des anticorps neutralisants sont détectés après infection naturelle à la fois dans le sérum [21, 40] et dans les sécrétions vaginales [36].

3. Les réponses immunitaires humorales après vaccination par des VLP de papillomavirus En l’absence de transmission des papillomavirus humains aux animaux, les études expérimentales réalisées avec des papillomavirus qui infectent les bovins, les chiens ou les lapins (BPV, COPV, ou CRPV) ont démontré la possibilité de protéger par vaccination ces animaux contre une épreuve virulente [4, 5, 43]. L’immunisation avec des virus inactivés homologues ou des pseudocapsides virales induit de forts titres d’anticorps sériques. La protection est spécifique de type et elle est dépendante de l’assemblage de la protéine L1 en capsomères et en capsides. En ce qui concerne les HPV, plusieurs épitopes conformationnels cibles des anticorps neutralisants spécifiques de type ont pu être définis à la surface de la capside L1 [10, 11, 13]. Cependant, d’autres épitopes L1 induisent des neutralisations croisées entre HPV 6 et HPV 11, HPV 16 et HPV 31, ou HPV 18 et HPV 45 [8, 11, 20]. La protection est médiée par les anticorps anti-HPV comme l’a démontré Suzich et al. [43], par protection contre un challenge viral après transfert passif d’anticorps antiL1 par voie systémique. L’ensemble de ces données a conduit au développement de vaccins prophylactiques contre les papillomavirus humains (HPV) en utilisant des

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PAPILLOMAVIRUS (HPV)

pseudoparticules virales L1 comme antigène vaccinal. La composition et les particularités des deux vaccins existant actuellement sont rassemblées dans la figure 1. L’immunogénicité des vaccins anti-HPV est très bonne, puisque plus de 99 % des sujets vaccinés contre les types 16 et 18 développent des anticorps après la troisième injection [22, 26, 27, 29, 33, 34, 39, 44, 45]. Lors de la vaccination, ce sont directement les cellules dendritiques présentes dans les tissus musculaires qui sont les cellules présentatrices d’antigène. Comme ces cellules sont activées par les VLP, la réponse humorale qui en résulte est puissante, contrairement à celle résultant d'une stimulation au niveau cervical lors d’une infection naturelle où ce sont les cellules de Langherans qui sont les cellules présentatrices d’antigènes. Les titres d’anticorps anti-HPV16 observés sont environ 100 fois plus élevés après vaccination qu’après une infection naturelle de type 16, et de 20 à 100 fois plus élevés pour le type 18. Les titres d’anticorps atteignent leur maximum un mois après la troisième injection de vaccin, puis ils déclinent rapidement pendant les 24 mois suivants et plus lentement ensuite. Ces anticorps persistent pendant au moins 5 ans à un titre supérieur à celui qui est observé lors d’une infection naturelle (figure 2) [29, 37]. Cette très bonne immunogénicité des vaccins anti-HPV est aussi démontrée par le fait que près de 100 % des sujets répondent à la vaccination et ceci, quel que soit leur âge [17, 41]. Des anticorps neutralisants sont également détectés chez près de 100 % des sujets vaccinés et il existe une très bonne corrélation entre le titre des anticorps détectés par ELISA et le titre des anticorps neutralisants [3, 7]. Du fait du nombre encore limité d’études réalisées et du faible nombre de sujets infectés après vaccination, il n’a pas pour l’instant été possible de déterminer s’il existait un titre d’anticorps neutralisants protecteur, ni son niveau. Les données récentes soulignent toutefois que la persistance des anticorps est variable suivant les types, et parfois d’un vaccin à l’autre [37].

de vaccination, la transmission passive d’anticorps est suffisante pour assurer une protection contre une infection expérimentale. Chez la femme, la protection semble donc assurée par les IgG présentes dans le sang, ces anticorps neutralisants étant capables de transsuder dans les sécrétions cervicales. Il a été également admis, d’après les données obtenues avec des modèles animaux, que la protection par vaccination est limitée aux types inclus dans le vaccin. Les études in vitro avec des HPV à haut risque suggèrent que la réponse immune aux VLP de papillomavirus est principalement spécifique de type, bien qu’il existe des épitopes induisant la production d’anticorps qui peuvent neutraliser des types proches [15, 20]. Toutefois, des neutralisations croisées ont été observées in vitro entre les types 6 et 11, 16 et 31, ainsi qu’entre les types 18 et 45 [7, 12, 24, 42]. La vaccination avec des VLPs d’HPV16 génère ainsi la production d’anticorps capables de neutraliser des pseudovirions d’HPV31 [3] et la vaccination avec des HPV18 induit la production d’anticorps neutralisant les HPV de type 45 [38]. Avec le vaccin Cervarix®, Paavonen et al. [39] ont montré qu’il existait une protection croisée contre les infections persistantes par les types 31 et 33,

Tableau I – Efficacité du vaccin contre le développement de lésions associées aux types de papillomavirus inclus dans le vaccin en fonction de la localisation de la lésion (adapté de [22, 23, 31, 39]). Types de lésions

Vaccinés

Témoins

Efficacité

Vaccin N°

N°

Cas

2 667

4

b

2 684

81b

95 %b

Gardasil®

8 757

1b

8 774

29b

97 %b

Gardasil®

5 865

3b

5 863

62b

95 %b

Cervarix®

9 258

2a 0b

9 267

21a 20b

90 %a 100 %b

Verrues génitales

®

Gardasil

VIN et VaIN 2/3 CIN 2/3+

Cas

a : efficacité mesurée pour les lésions associées à la détection persistante ou transitoire

des HPV. b : efficacité mesurée pour des lésions associées à une infection persistante.

4. Efficacité de la vaccination anti-papillomavirus

VIN : vulvar intraepithelial neoplasia, VaIN : vaginal intraepithelial neoplasia, CIN : cervical intraepithelial neoplasia.

Les résultats publiés ces dernières années ont permis de montrer que la protection contre le développement d’infections persistantes associées à une lésion apportée par ces vaccins est proche de 100 % pour les sujets non infectés lors de la troisième injection. Les résultats des essais cliniques les plus récents indiquent une efficacité suivant les études de 91 à 100 % contre les lésions de haut grade associées aux HPV 16 et/ou 18 pour l’ensemble des sujets non infectés lors de la première injection de vaccin [22, 23, 31, 32, 39] (tableau I). Chez les sujets séropositifs, mais ADN d’HPV négatif, une efficacité proche de 100 % est observée comme pour les sujets naïfs visà-vis de l’infection. En revanche, aucune efficacité n’est observée pour les sujets ADN positifs lors de la première injection de vaccin [1, 29, 39]. Cette efficacité élevée des vaccins anti-HPV est observée quel que soit le type de d’HPV (HPV 6, 11, 16 ou 18), et quels que soient le site de l’infection et le type de lésion. Dans les modèles animaux

Figure 2 – Persistance des anticorps anti-HPV16 après vaccination.

(adapté de Keam et Harper [32]).

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proches du type 16, et contre le type 45, génétiquement proche du type 18. Il est donc possible que l’efficacité du vaccin contre les cancers du col de l’utérus soit plus importante que ne le laisse présager l’estimation théorique basée sur la fréquence des types 16 et 18 dans les cancers du col de l’utérus.

5. Conclusion Lors d’une infection naturelle par les HPV, il existe une immunité basée d’une part sur l’induction d’anticorps neutralisants dirigés contre les protéines structurales L1 et L2, qui s’opposent à la pénétration du virus dans les cellules cibles et, d’autre part, sur des réponses immunitaires dirigées principalement contre les protéines précoces du virus qui s’opposent à l’extension des lésions existantes et à leur transformation. Au total, trois types d’arguments plaident en faveur d’un contrôle immun des infections HPV. 1. Des arguments cliniques comme la résolution spontanée de plus de 85 % des infections par les HPV, la régression spontanée de la majorité des dysplasies sévères, et le risque accru de développement de lésions liées aux HPV chez les sujets immunodéprimés. 2. Des arguments immunologiques, comme la corrélation entre la présence d’une réponse immune cellulaire T antiHPV et la clairance de l’infection associée à une régression clinique des dysplasies, ainsi que la corrélation inverse qui existe entre la présence de réponses immunes T anti-HPV et la charge virale. 3. Des arguments expérimentaux, comme la protection contre un challenge viral après transfert passif d’anticorps anti-L1 dans des modèles animaux d’infection par des papillomavirus. Cependant, le rôle protecteur des anticorps anti-L1 après une infection naturelle n’est pas clairement établi chez la

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femme. En particulier, la présence de faibles quantités d’anticorps sériques anti-L1 ne serait pas capable de prévenir une réinfection des sites muqueux. La détection de ces anticorps, s’ils ont un intérêt en épidémiologie et pour mieux comprendre les phénomènes de protection, ne semble pas avoir d’intérêt pour le diagnostic et le pronostic de la maladie. À l’inverse, la vaccination contre les HPV conduit à une réponse immune très puissante contre les capsides virales utilisées comme antigène vaccinal. Les vaccins anti-HPV sont bien tolérés et assurent un excellent taux de protection contre les infections naturelles et les lésions de haut grade qui sont associées aux types inclus dans le vaccin. Cette vaccination devrait conduire à court terme à une réduction de 50 % des traitements des lésions précancéreuses et en quelques décennies à une réduction significative des cancers du col de l’utérus. Les données disponibles ne permettent pas d’estimer s’il existe un titre seuil de protection. Toutefois, les résultats actuels d’immunogénicité et d’efficacité montrent qu’une injection de rappel n’est pas nécessaire avant 5 ans. Les prévisions basées sur les courbes de décroissance des anticorps après vaccination [27, 33, 37] suggèrent qu’un rappel ne pourrait être nécessaire qu'une dizaine d’années, voire plus, après la première injection, tout au moins pour le type 16. Puisque les vaccins actuels ne devraient protéger que contre 70 à 85 % des cancers du col de l’utérus et qu’ils n’ont pas d’effet thérapeutique, il est évident que le dépistage systématique des lésions doit être poursuivi. Toutes les stratégies de prévention qui ont été évaluées montrent que la stratégie de prévention la plus efficace contre le cancer du col de l’utérus résulte de l’association de la vaccination et du dépistage [25]. Ces préventions de type primaire et secondaire doivent clairement êtres associées et coordonnées dans un programme global de prévention du cancer du col de l’utérus.

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PAPILLOMAVIRUS (HPV)

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