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Impacto de la supresión androgénica sobre el perfil lipídico y el riesgo aterogénico en pacientes con cáncer de próstata
Actas Urol Esp. 2012;36(4):205---209
Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ORIGINAL
Impacto de la supresión androgénica sobre el perfil lipídico y el riesgo aterogénico en pacientes con cáncer de próstata C. Salvador ∗ , J. Planas, C. Raventós, J. Ropero, J. Placer, M.A. López y J. Morote Servicio de Urología y Trasplante Renal, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na Recibido el 6 de septiembre de 2011; aceptado el 29 de septiembre de 2011 Disponible en Internet el 16 de diciembre de 2011
PALABRAS CLAVE Supresión androgénica; Riesgo aterogénico; Perfil lipídico
KEYWORDS Androgen deprivation therapy; Cardiovascular disease; Lipid profile
∗
Resumen Objetivo: Analizar los cambios observados en el perfil lipídico y el riesgo aterogénico en pacientes con cáncer de próstata sometidos a supresión androgénica. Material y métodos: Los niveles séricos de lipoproteínas (colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos) fueron determinados en 636 pacientes entre 2001 y 2008. De estos,120 fueron tratados con bloqueo androgénico máximo y 177 fueron tratados únicamente con análogo de LHRH. El grupo control estaba formado por 339 pacientes sometidos a biopsia prostática (212 con cáncer de próstata y 127 sin cáncer de próstata). El riesgo aterogénico fue calculado según la fórmula de Castelli (colesterol total/HDL). Resultados: El riesgo aterogénico medio en el grupo control fue de 4,2 y de 4 en el grupo sometido a supresión androgénica (p > 0,05). El riesgo aterogénico medio en los pacientes sometidos a monoterapia con análogos de LHRH fue de 4,1, mientras que en los pacientes en tratamiento con bloqueo androgénico máximo fue de 3,9 (p = 0,02). No se observaron diferencias significativas del valor del riesgo aterogénico en función de la duración del tratamiento. El análisis multivariante confirmó que la modalidad de tratamiento fue la única variable significativa respecto al riesgo aterogénico. Conclusiones: Este estudio demuestra que la supresión androgénica no incrementa el riesgo aterogénico en pacientes con cáncer de próstata. Este riesgo tampoco se incrementa a lo largo del tratamiento. La asociación de la bicalutamida al análogo de LHRH parece ejercer un efecto protector sobre el riesgo aterogénico. © 2011 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Impact of Androgen Deprivation on the Lipid Profile and Atherogenic Risk in Prostate Cancer Patients Abstract Objective: This study has aimed to analyze the changes observed in the lipid profile and atherogenic risk in prostate cancer patients subjected to androgen deprivation.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (C. Salvador).
0210-4806/$ – see front matter © 2011 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.acuro.2011.09.006
206
C. Salvador et al Material and methods: Between 2001 and 2008, serum lipoproteins (total cholesterol, HDL, LDL and triglycerides) were determined in 636 patients. Of these, 129 were treated with maximum androgen blockade and 177 patients were only treated with LHRH analogue. The control group was formed by 339 subjected to prostate biopsy (212 with prostate cancer and 127 without prostate cancer). The atherogenic risk was calculated using the Castelli formula (total cholesterol/HDL). Results: Mean atherogenic risk was 4.2 in the control group and 4 in the group of patients subjected to androgenic deprivation, p > 0.05. The mean atherogenic risk in those subjected to monotherapy with LHRH analogues was 4.1 while it was 3.9 in patients subjected to maximal androgen blockade, p = 0.02. We did not found significant differences for atherogenic risk according to length of treatment, p > 0.05. The multivariate analysis confirmed that the treatment modality was the only significant variable influencing atherogenic risk. Conclusions: This study demonstrates that continuous androgen deprivation does not increase atherogenic risk in patients with prostate cancer. This risk also did not increase during the treatment. The association of bicalutamide to the LHRH analogue seems to have a protective effect on atherogenic risk. © 2011 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción El cancer de próstata (CaP) es una de las neoplasias más frecuentes en el hombre. La supervivencia relativa a los 5 a˜ nos para todos los estadios tumorales del CaP es del 98%1 . Es por este motivo que las consideraciones respecto a la morbilidad y mortalidad de los tratamientos utilizados han aumentado en importancia. En los últimos a˜ nos se ha extendido el uso de la supresión androgénica (SA) en pacientes con CaP, incluso en circunstancias que no se contemplan en las guías clínicas. La SA es el tratamiento de elección en el paciente metastásico, aunque también es utilizada en pacientes con enfermedad de alto riesgo en asociación con la radioterapia2 . A pesar de la mejoría en la supervivencia objetivada en diferentes estudios, la SA asocia una serie de efectos secundarios entre los que se encuentran: la disminución del deseo sexual, la ginecomastia, los sofocos, la redistribución de la grasa corporal, depresión, pérdida de masa mineral ósea o cambios en el perfil lipídico. La mortalidad cardiovascular es la segunda causa de muerte en pacientes con CaP3 . Este hecho se ha relacionado con el uso de la SA debido al aumento en la incidencia de diabetes, síndrome metabólico y rigidez arterial entre los pacientes con CaP sometidos a SA4 . Estos cambios pueden explicar el aumento en la morbilidad cardiovascular observada en los pacientes con CaP sometidos a SA5,6 . Estudios recientes han mostrado cambios significativos en el perfil lipídico de pacientes sometidos a terapia hormonal7,8 . Un perfil lipídico desfavorable podría, por lo tanto, aumentar el riesgo cardiovascular de esta población de pacientes. En este sentido, diferentes estudios epidemiológicos han demostrado que el cociente colesterol total/colesterol HDL (CT/HDL) o índice de Castelli es un potente predictor de cardiopatía isquémica9 . Cifras elevadas del cociente CT/HDL se asocian a un aumento significativo de enfermedad coronaria obstructiva y de riesgo aterogénico a este nivel10 . Recientemente fue publicado un trabajo de revisión elaborado por un panel de expertos en el que se recomienda una evaluación inicial de todo paciente que deba ser sometido a tratamiento con SA. Esta evaluación debe incluir la
medición de las cifras tensionales, los niveles de glucosa en sangre y el perfil lipídico11 . El objetivo de nuestro trabajo es analizar los cambios observados en el perfil lipídico y el riesgo aterogénico (calculado mediante el cociente CT/HDL) en pacientes con cáncer de próstata sometidos a supresión androgénica.
Material y métodos Se llevó a cabo un estudio retrospectivo en el que se incluyeron 636 pacientes. Del total de pacientes, 127 (20%) no presentaban CaP en el momento de la realización del estudio, pues se trataba de pacientes con biopsia de próstata negativa y que constituyeron el grupo control. Cuarenta y seis (7,2%) pacientes presentaban CaP y fueron sometidos inicialmente a prostatectomía radical. Noventa y dos (14,5%) pacientes fueron diagnosticados de CaP y tratados inicialmente con prostatectomía radical y posteriormente con SA por afectación seminal o progresión bioquímica después del tratamiento quirúrgico inicial con intención curativa. Doscientos cinco (32,2%) fueron sometidos a SA como tratamiento inicial de su patología oncológica prostática. Del total de 297 pacientes sometidos a SA 120 (18%) recibieron bloqueo androgénico máximo (BAM) con análogo de LHRH trimestral y bicalutamida 50 mg/día. Los 177 (27,8%) restantes recibieron únicamente monoterapia con análogos de LHRH (fig. 1).
636 pacientes
Grupo estudio (pacientes sometidos a SA) N = 297
Grupo control N=339
No CaP* N=127
Con CaP sin SA N=212
Figura 1
análogos LHRH N=177
BAM N=120
Esquema de distribución de pacientes.
Impacto de la supresión androgénica sobre el perfil lipídico y el riesgo aterogénico Tabla 1 Análisis del perfil lipídico y el riesgo aterogénico de los pacientes con supresión androgénica (SA) y sin SA Sin SA (n = 339) CT (mg/dl) HDL (mg/dl) LDL (mg/dl) TG (mg/dl) CT/HDL
212,7 52,8 135,5 125,2 4,1
± ± ± ± ±
37,2 11,1 31,7 75,1 0,9
Con SA (n = 297) 217,2 54,8 136 130,1 4
± ± ± ± ±
44,8 12,6 38,1 72,7 0,8
0,287 0,078 0,956 0,069 0,599
Resultados Al comparar el grupo de pacientes sometido a SA respecto al grupo de pacientes sin SA no se observaron diferencias significativas en cuanto al perfil lipídico y al riesgo aterogénico (tabla 1). Cuando comparamos el grupo de pacientes diagnosticado de CaP, pero no sometido a SA, respecto al grupo de pacientes con CaP sometido a SA, únicamente observamos diferencias significativas respecto a los niveles de HDL. El resto de parámetros, incluido el riesgo aterogénico, no mostraron diferencias significativas (tabla 2). Respecto al análisis acorde a la modalidad de SA, objetivamos que el riesgo aterogénico fue significativamente inferior en el
Tabla 2 Análisis del perfil lipídico y riesgo aterogénico entre los pacientes con CaP sin supresión androgénica (SA) y con CaP sometidos a SA
CT (mg/dl) HDL (mg/dl) LDL (mg/dl) TG (mg/dl) CT/HDL
212,2 52 134,5 134,2 4,2
± ± ± ± ±
36,7 11,3 31,7 82,9 0,9
CaP con SA (n = 212) 217,2 54,8 136,3 130,1 4
± ± ± ± ±
44 12,6 38,1 72,7 0,8
Tabla 3 Análisis del perfil lipídico y el riesgo aterogénico para el grupo sometido a bloqueo androgénico máximo (BAM) y el grupo sometido a monoterapia con análogos de LHRH
Valor p
Se determinaron de forma sistemática los niveles de colesterol total (CT), colesterol LDL (LDL), colesterol HDL (HDL) y triglicéridos (TG). Los niveles de lípidos fueron medidos mediante método enzimático colorimétrico utilizando el AU5400 Olympus Diagnostic Analyser. Los niveles de LDL fueron calculados mediante la ecuación de Friedewald cuando TG ≤ 300 mg/dl. Se definió riesgo aterogénico o índice de Castelli como el resultado de dividir el CT por HDL expresados ambos en mg/dl. La prueba de la U de Mann Whitney se utilizó para comparar las medias entre dos grupos. Para comparar más de dos medias se utilizó el test no paramétrico de Kruskall Wallis. Para el análisis de los factores predictores de riesgo aterogénico se llevó a cabo un análisis de regresión lineal múltiple, incorporando sus variables de forma cualitativa y cuantitativa. Se consideraron como estadísticamente significativos los valores de p menores a 0,05. El análisis estadístico ha sido llevado a cabo con el paquete informático SPSSv15.0 (Statistical Package for Social Sciences).
CaP sin SA
207
Valor p (n = 297) 0,221 0,014 0,653 0,963 0,173
Análogos de LHRH CT (mg/dl) HDL (mg/dl) LDL (mg/dl) TG(mg/dl) CT/HDL
215,8 52,9 136,9 129,7 4,1
± ± ± ± ±
45,3 11,4 39,2 54,4 0,9
BAM (n = 177) 219,3 57,5 135,4 130,7 3,9
± ± ± ± ±
Valor p (n = 120) 44,1 13,7 36,5 93,7 0,7
0,409 0,004 0,807 0,173 0,022
grupo sometido a BAM respecto del grupo sometido a monoterapia con análogos de LHRH, mientras que los niveles de HDL fueron significativamente mayores en el grupo bajo BAM (tabla 3). El riesgo aterogénico no presentó diferencias significativas en función de los pacientes agrupados basándonos en el tiempo bajo supresión androgénica (tabla 4). En el análisis de regresión lineal la modalidad de SA resultó ser la única variable predictora de riesgo aterogénico (p = 0,02).
Discusión Los efectos secundarios asociados a la SA son bien conocidos desde hace a˜ nos. La mayoría de ellos tienen un efecto directo sobre la calidad de vida del paciente y sobre otros aspectos de la salud. Estudios recientes demuestran que los pacientes sometidos a SA presentaban una mayor morbilidad cardiovascular5,6,12 . Las alteraciones en el perfil lipídico son un factor de riesgo bien documentado en los procesos ateroscleróticos. Los niveles bajos de testosterona se han relacionado con la dislipemia13 . A finales de los a˜ nos 80 diferentes estudios objetivaron alteraciones en el perfil lipídico de pacientes con CaP sometidos a tratamiento hormonal14,15 . Por otro lado, siempre se ha pensado que el BAM asociaba una mayor presencia de efectos adversos que la monoterapia con análogos de LHRH. En nuestro estudio hemos tratado de caracterizar las posibles diferencias existentes entre ambas modalidades de tratamiento. Únicamente Moorjani et al., en un estudio prospectivo, analizaron los cambios sobre el perfil lipídico experimentados por una serie de pacientes con CaP sometidos a diferentes tratamientos que incluían la orquiectomía, la terapia con estrógenos y la combinación de un análogo de LHRH con un antiandrógeno. Los estrógenos se asociaron a hipertrigliceridemia y elevación de los niveles séricos de HDL, mientras que los pacientes orquiectomizados presentaron elevación del CT sin que se apreciaran cambios en los niveles de TG, LDL o HDL. Los pacientes que recibieron BAM desarrollaron una elevación significativa de los niveles séricos de HDL14 . En nuestro estudio los pacientes sometidos a BAM también presentaron unos niveles séricos de HDL mayores que los de los pacientes sometidos a monoterapia con análogos de LHRH. En un estudio prospectivo con 22 pacientes sometidos a SA durante tres meses (un período de pretratamiento de dos semanas con acetato de ciproterona seguido de
208 Tabla 4
CT HDL LDL TG CT/HDL
C. Salvador et al Análisis del perfil lipídico y el riesgo aterogénico en función del tiempo bajo supresión androgénica 0 m.
6 m.
12 m.
24 m.
36 m.
> 36 m.
Valor p
212,8 52,8 135,7 124,8 4,14
225,4 54,5 142 138,6 4,19
225 55,1 144,3 127,9 4,16
213,3 52,7 132,6 139,9 4,12
215,6 55,9 129,3 153 3,99
210,9 55,7 133 111,5 3,93
0,569 0,372 0,558 0,050 0,422
acetato de leuprolida) Smtih y et al. no observaron cambios significativos del perfil lipídico respecto a los niveles séricos basales16 . En otro estudio prospectivo con 16 pacientes, y después de tres meses, realizado por Dockery SA et al., los autores demostraron un aumento significativo de los niveles de CT y HDL. No se apreciaron cambios significativos en los niveles de TG y LDL4 . Cabe destacar que ambos estudios tienen como limitación un escaso periodo de seguimiento y un tama˜ no muestral peque˜ no. En nuestro estudio objetivamos unos niveles significativamente más bajos de TG en los pacientes sometidos a SA durante más de 36 meses, aunque este hallazgo no parece tener relevancia desde el punto de vista clínico. En 2002 Smith et al. publicaron el estudio prospectivo con mayor tiempo de seguimiento (48 semanas). En dicho estudio 40 pacientes fueron sometidos a tratamiento con bicalutamida durante 4 semanas antes de iniciarse el tratamiento con leuprolida. Los autores objetivaron un aumento significativo de los niveles séricos de CT, HDL, LDL y TG (9, 11,3, 7,3 y 26,5%) respectivamente7 . A su vez, BragaBasaria, en un estudio transversal de casos y controles, mostró que los pacientes sometidos a SA presentaban unos niveles mayores de CT que los pacientes pertenecientes al grupo control. No se objetivaron diferencias, en cambio, en los niveles de LDL, HDL y TG8 . No obstante, en nuestro trabajo, no objetivamos diferencias entre los pacientes sometidos a SA y el grupo control (pacientes no sometidos a SA). En otro estudio transversal de casos y controles publicado recientemente por Cleffi et al. se objetivó un aumento significativo del CT y LDL en el grupo sometido a SA. En este mismo trabajo también se llevó a cabo un cálculo del riesgo medio de enfermedad coronaria a 10 a˜ nos, observándose un riesgo cardiovascular mayor para el grupo sometido a SA17 . En cuanto al análisis llevado a cabo en nuestro estudio respecto al riesgo aterogénico, cabe se˜ nalar que no encontramos diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes grupos objeto de estudio, excepto cuando fueron comparados el subgrupo de pacientes bajo monoterapia con análogos respecto al subgrupo de pacientes sometidos a BAM. Éstos presentaron un riesgo aterogénico significativamente menor que los pacientes bajo monoterapia con análogos. Estos hallazgos están en consonancia con los resultados obtenidos por Braga-Basaria en el único estudio de la literatura que analizaba las diferencias existentes entre un grupo de pacientes sometidos a SA y un grupo control respecto al riesgo aterogénico (CT/HDL)8 . El cociente CT/HDL tenía un valor medio de 4,7 en el grupo sometido a castración, mientras que en el grupo control el valor medio de el cociente
CT/HDL era de 4,4. Al analizar los datos no se encontraron diferencias estadísticamente significativas respecto al riesgo aterogénico entre ambos grupos. Nuestro estudio tiene diferentes limitaciones; en primer lugar se trata de un estudio retrospectivo formado por un grupo control y un grupo sometido a tratamiento, por lo que las conclusiones a las que hemos llegado tienen un nivel de evidencia 3b. Por este motivo pensamos que sería necesario desarrollar más adelante estudios prospectivos que permitan evaluar la variación que experimentan los niveles séricos para un mismo paciente a lo largo del tratamiento y determinar la incidencia de eventos cardiovasculares. En segundo lugar, a pesar de contar con 636 pacientes, el tama˜ no muestral de alguno de los subgrupos analizados no era lo suficientemente grande como para haber hallado diferencias estadísticamente significativas respecto a alguna de las variables analizadas. En último lugar, al tratarse de un estudio retrospectivo, no fueron excluidos aquellos pacientes que estaban tomando tratamiento hipolipemiante. Tampoco se controlaron otras variables relacionadas con el estilo de vida como el ejercicio físico, la dieta, o el hábito tabáquico de los pacientes sometidos a estudio.
Conclusiones Los resultados de nuestro estudio muestran, en primer lugar, que no existen diferencias significativas respecto al perfil lipídico y el riesgo aterogénico entre pacientes sometidos a SA y pacientes sin SA. En segundo lugar, que la asociación de un antiandrógeno al tratamiento con análogos de LHRH parece ejercer un papel «protector» respecto al riesgo aterogénico. Con nuestros resultados no podemos atribuir el aumento de la morbilidad cardiovascular observada en los pacientes sometidos a SA a los cambios inducidos en el perfil lipídico. Por lo tanto, la etiología de la enfermedad cardiovascular en este tipo de pacientes es multifactorial. Tal y como se apunta en el trabajo de Levine et al.11 aquellos pacientes diagnosticados de CaP y candidatos a tratamiento de SA deberían ser monitorizados antes y durante el tratamiento hormonal respecto a los niveles de TA, el perfil lipídico y los niveles séricos de glucosa.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Impacto de la supresión androgénica sobre el perfil lipídico y el riesgo aterogénico
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209
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KEYWORDS Androgen deprivation therapy; Cardiovascular disease; Lipid profile
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Resumen Objetivo: Analizar los cambios observados en el perfil lipídico y el riesgo aterogénico en pacientes con cáncer de próstata sometidos a supresión androgénica. Material y métodos: Los niveles séricos de lipoproteínas (colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos) fueron determinados en 636 pacientes entre 2001 y 2008. De estos,120 fueron tratados con bloqueo androgénico máximo y 177 fueron tratados únicamente con análogo de LHRH. El grupo control estaba formado por 339 pacientes sometidos a biopsia prostática (212 con cáncer de próstata y 127 sin cáncer de próstata). El riesgo aterogénico fue calculado según la fórmula de Castelli (colesterol total/HDL). Resultados: El riesgo aterogénico medio en el grupo control fue de 4,2 y de 4 en el grupo sometido a supresión androgénica (p > 0,05). El riesgo aterogénico medio en los pacientes sometidos a monoterapia con análogos de LHRH fue de 4,1, mientras que en los pacientes en tratamiento con bloqueo androgénico máximo fue de 3,9 (p = 0,02). No se observaron diferencias significativas del valor del riesgo aterogénico en función de la duración del tratamiento. El análisis multivariante confirmó que la modalidad de tratamiento fue la única variable significativa respecto al riesgo aterogénico. Conclusiones: Este estudio demuestra que la supresión androgénica no incrementa el riesgo aterogénico en pacientes con cáncer de próstata. Este riesgo tampoco se incrementa a lo largo del tratamiento. La asociación de la bicalutamida al análogo de LHRH parece ejercer un efecto protector sobre el riesgo aterogénico. © 2011 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Impact of Androgen Deprivation on the Lipid Profile and Atherogenic Risk in Prostate Cancer Patients Abstract Objective: This study has aimed to analyze the changes observed in the lipid profile and atherogenic risk in prostate cancer patients subjected to androgen deprivation.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (C. Salvador).
0210-4806/$ – see front matter © 2011 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.acuro.2011.09.006
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C. Salvador et al Material and methods: Between 2001 and 2008, serum lipoproteins (total cholesterol, HDL, LDL and triglycerides) were determined in 636 patients. Of these, 129 were treated with maximum androgen blockade and 177 patients were only treated with LHRH analogue. The control group was formed by 339 subjected to prostate biopsy (212 with prostate cancer and 127 without prostate cancer). The atherogenic risk was calculated using the Castelli formula (total cholesterol/HDL). Results: Mean atherogenic risk was 4.2 in the control group and 4 in the group of patients subjected to androgenic deprivation, p > 0.05. The mean atherogenic risk in those subjected to monotherapy with LHRH analogues was 4.1 while it was 3.9 in patients subjected to maximal androgen blockade, p = 0.02. We did not found significant differences for atherogenic risk according to length of treatment, p > 0.05. The multivariate analysis confirmed that the treatment modality was the only significant variable influencing atherogenic risk. Conclusions: This study demonstrates that continuous androgen deprivation does not increase atherogenic risk in patients with prostate cancer. This risk also did not increase during the treatment. The association of bicalutamide to the LHRH analogue seems to have a protective effect on atherogenic risk. © 2011 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción El cancer de próstata (CaP) es una de las neoplasias más frecuentes en el hombre. La supervivencia relativa a los 5 a˜ nos para todos los estadios tumorales del CaP es del 98%1 . Es por este motivo que las consideraciones respecto a la morbilidad y mortalidad de los tratamientos utilizados han aumentado en importancia. En los últimos a˜ nos se ha extendido el uso de la supresión androgénica (SA) en pacientes con CaP, incluso en circunstancias que no se contemplan en las guías clínicas. La SA es el tratamiento de elección en el paciente metastásico, aunque también es utilizada en pacientes con enfermedad de alto riesgo en asociación con la radioterapia2 . A pesar de la mejoría en la supervivencia objetivada en diferentes estudios, la SA asocia una serie de efectos secundarios entre los que se encuentran: la disminución del deseo sexual, la ginecomastia, los sofocos, la redistribución de la grasa corporal, depresión, pérdida de masa mineral ósea o cambios en el perfil lipídico. La mortalidad cardiovascular es la segunda causa de muerte en pacientes con CaP3 . Este hecho se ha relacionado con el uso de la SA debido al aumento en la incidencia de diabetes, síndrome metabólico y rigidez arterial entre los pacientes con CaP sometidos a SA4 . Estos cambios pueden explicar el aumento en la morbilidad cardiovascular observada en los pacientes con CaP sometidos a SA5,6 . Estudios recientes han mostrado cambios significativos en el perfil lipídico de pacientes sometidos a terapia hormonal7,8 . Un perfil lipídico desfavorable podría, por lo tanto, aumentar el riesgo cardiovascular de esta población de pacientes. En este sentido, diferentes estudios epidemiológicos han demostrado que el cociente colesterol total/colesterol HDL (CT/HDL) o índice de Castelli es un potente predictor de cardiopatía isquémica9 . Cifras elevadas del cociente CT/HDL se asocian a un aumento significativo de enfermedad coronaria obstructiva y de riesgo aterogénico a este nivel10 . Recientemente fue publicado un trabajo de revisión elaborado por un panel de expertos en el que se recomienda una evaluación inicial de todo paciente que deba ser sometido a tratamiento con SA. Esta evaluación debe incluir la
medición de las cifras tensionales, los niveles de glucosa en sangre y el perfil lipídico11 . El objetivo de nuestro trabajo es analizar los cambios observados en el perfil lipídico y el riesgo aterogénico (calculado mediante el cociente CT/HDL) en pacientes con cáncer de próstata sometidos a supresión androgénica.
Material y métodos Se llevó a cabo un estudio retrospectivo en el que se incluyeron 636 pacientes. Del total de pacientes, 127 (20%) no presentaban CaP en el momento de la realización del estudio, pues se trataba de pacientes con biopsia de próstata negativa y que constituyeron el grupo control. Cuarenta y seis (7,2%) pacientes presentaban CaP y fueron sometidos inicialmente a prostatectomía radical. Noventa y dos (14,5%) pacientes fueron diagnosticados de CaP y tratados inicialmente con prostatectomía radical y posteriormente con SA por afectación seminal o progresión bioquímica después del tratamiento quirúrgico inicial con intención curativa. Doscientos cinco (32,2%) fueron sometidos a SA como tratamiento inicial de su patología oncológica prostática. Del total de 297 pacientes sometidos a SA 120 (18%) recibieron bloqueo androgénico máximo (BAM) con análogo de LHRH trimestral y bicalutamida 50 mg/día. Los 177 (27,8%) restantes recibieron únicamente monoterapia con análogos de LHRH (fig. 1).
636 pacientes
Grupo estudio (pacientes sometidos a SA) N = 297
Grupo control N=339
No CaP* N=127
Con CaP sin SA N=212
Figura 1
análogos LHRH N=177
BAM N=120
Esquema de distribución de pacientes.
Impacto de la supresión androgénica sobre el perfil lipídico y el riesgo aterogénico Tabla 1 Análisis del perfil lipídico y el riesgo aterogénico de los pacientes con supresión androgénica (SA) y sin SA Sin SA (n = 339) CT (mg/dl) HDL (mg/dl) LDL (mg/dl) TG (mg/dl) CT/HDL
212,7 52,8 135,5 125,2 4,1
± ± ± ± ±
37,2 11,1 31,7 75,1 0,9
Con SA (n = 297) 217,2 54,8 136 130,1 4
± ± ± ± ±
44,8 12,6 38,1 72,7 0,8
0,287 0,078 0,956 0,069 0,599
Resultados Al comparar el grupo de pacientes sometido a SA respecto al grupo de pacientes sin SA no se observaron diferencias significativas en cuanto al perfil lipídico y al riesgo aterogénico (tabla 1). Cuando comparamos el grupo de pacientes diagnosticado de CaP, pero no sometido a SA, respecto al grupo de pacientes con CaP sometido a SA, únicamente observamos diferencias significativas respecto a los niveles de HDL. El resto de parámetros, incluido el riesgo aterogénico, no mostraron diferencias significativas (tabla 2). Respecto al análisis acorde a la modalidad de SA, objetivamos que el riesgo aterogénico fue significativamente inferior en el
Tabla 2 Análisis del perfil lipídico y riesgo aterogénico entre los pacientes con CaP sin supresión androgénica (SA) y con CaP sometidos a SA
CT (mg/dl) HDL (mg/dl) LDL (mg/dl) TG (mg/dl) CT/HDL
212,2 52 134,5 134,2 4,2
± ± ± ± ±
36,7 11,3 31,7 82,9 0,9
CaP con SA (n = 212) 217,2 54,8 136,3 130,1 4
± ± ± ± ±
44 12,6 38,1 72,7 0,8
Tabla 3 Análisis del perfil lipídico y el riesgo aterogénico para el grupo sometido a bloqueo androgénico máximo (BAM) y el grupo sometido a monoterapia con análogos de LHRH
Valor p
Se determinaron de forma sistemática los niveles de colesterol total (CT), colesterol LDL (LDL), colesterol HDL (HDL) y triglicéridos (TG). Los niveles de lípidos fueron medidos mediante método enzimático colorimétrico utilizando el AU5400 Olympus Diagnostic Analyser. Los niveles de LDL fueron calculados mediante la ecuación de Friedewald cuando TG ≤ 300 mg/dl. Se definió riesgo aterogénico o índice de Castelli como el resultado de dividir el CT por HDL expresados ambos en mg/dl. La prueba de la U de Mann Whitney se utilizó para comparar las medias entre dos grupos. Para comparar más de dos medias se utilizó el test no paramétrico de Kruskall Wallis. Para el análisis de los factores predictores de riesgo aterogénico se llevó a cabo un análisis de regresión lineal múltiple, incorporando sus variables de forma cualitativa y cuantitativa. Se consideraron como estadísticamente significativos los valores de p menores a 0,05. El análisis estadístico ha sido llevado a cabo con el paquete informático SPSSv15.0 (Statistical Package for Social Sciences).
CaP sin SA
207
Valor p (n = 297) 0,221 0,014 0,653 0,963 0,173
Análogos de LHRH CT (mg/dl) HDL (mg/dl) LDL (mg/dl) TG(mg/dl) CT/HDL
215,8 52,9 136,9 129,7 4,1
± ± ± ± ±
45,3 11,4 39,2 54,4 0,9
BAM (n = 177) 219,3 57,5 135,4 130,7 3,9
± ± ± ± ±
Valor p (n = 120) 44,1 13,7 36,5 93,7 0,7
0,409 0,004 0,807 0,173 0,022
grupo sometido a BAM respecto del grupo sometido a monoterapia con análogos de LHRH, mientras que los niveles de HDL fueron significativamente mayores en el grupo bajo BAM (tabla 3). El riesgo aterogénico no presentó diferencias significativas en función de los pacientes agrupados basándonos en el tiempo bajo supresión androgénica (tabla 4). En el análisis de regresión lineal la modalidad de SA resultó ser la única variable predictora de riesgo aterogénico (p = 0,02).
Discusión Los efectos secundarios asociados a la SA son bien conocidos desde hace a˜ nos. La mayoría de ellos tienen un efecto directo sobre la calidad de vida del paciente y sobre otros aspectos de la salud. Estudios recientes demuestran que los pacientes sometidos a SA presentaban una mayor morbilidad cardiovascular5,6,12 . Las alteraciones en el perfil lipídico son un factor de riesgo bien documentado en los procesos ateroscleróticos. Los niveles bajos de testosterona se han relacionado con la dislipemia13 . A finales de los a˜ nos 80 diferentes estudios objetivaron alteraciones en el perfil lipídico de pacientes con CaP sometidos a tratamiento hormonal14,15 . Por otro lado, siempre se ha pensado que el BAM asociaba una mayor presencia de efectos adversos que la monoterapia con análogos de LHRH. En nuestro estudio hemos tratado de caracterizar las posibles diferencias existentes entre ambas modalidades de tratamiento. Únicamente Moorjani et al., en un estudio prospectivo, analizaron los cambios sobre el perfil lipídico experimentados por una serie de pacientes con CaP sometidos a diferentes tratamientos que incluían la orquiectomía, la terapia con estrógenos y la combinación de un análogo de LHRH con un antiandrógeno. Los estrógenos se asociaron a hipertrigliceridemia y elevación de los niveles séricos de HDL, mientras que los pacientes orquiectomizados presentaron elevación del CT sin que se apreciaran cambios en los niveles de TG, LDL o HDL. Los pacientes que recibieron BAM desarrollaron una elevación significativa de los niveles séricos de HDL14 . En nuestro estudio los pacientes sometidos a BAM también presentaron unos niveles séricos de HDL mayores que los de los pacientes sometidos a monoterapia con análogos de LHRH. En un estudio prospectivo con 22 pacientes sometidos a SA durante tres meses (un período de pretratamiento de dos semanas con acetato de ciproterona seguido de
208 Tabla 4
CT HDL LDL TG CT/HDL
C. Salvador et al Análisis del perfil lipídico y el riesgo aterogénico en función del tiempo bajo supresión androgénica 0 m.
6 m.
12 m.
24 m.
36 m.
> 36 m.
Valor p
212,8 52,8 135,7 124,8 4,14
225,4 54,5 142 138,6 4,19
225 55,1 144,3 127,9 4,16
213,3 52,7 132,6 139,9 4,12
215,6 55,9 129,3 153 3,99
210,9 55,7 133 111,5 3,93
0,569 0,372 0,558 0,050 0,422
acetato de leuprolida) Smtih y et al. no observaron cambios significativos del perfil lipídico respecto a los niveles séricos basales16 . En otro estudio prospectivo con 16 pacientes, y después de tres meses, realizado por Dockery SA et al., los autores demostraron un aumento significativo de los niveles de CT y HDL. No se apreciaron cambios significativos en los niveles de TG y LDL4 . Cabe destacar que ambos estudios tienen como limitación un escaso periodo de seguimiento y un tama˜ no muestral peque˜ no. En nuestro estudio objetivamos unos niveles significativamente más bajos de TG en los pacientes sometidos a SA durante más de 36 meses, aunque este hallazgo no parece tener relevancia desde el punto de vista clínico. En 2002 Smith et al. publicaron el estudio prospectivo con mayor tiempo de seguimiento (48 semanas). En dicho estudio 40 pacientes fueron sometidos a tratamiento con bicalutamida durante 4 semanas antes de iniciarse el tratamiento con leuprolida. Los autores objetivaron un aumento significativo de los niveles séricos de CT, HDL, LDL y TG (9, 11,3, 7,3 y 26,5%) respectivamente7 . A su vez, BragaBasaria, en un estudio transversal de casos y controles, mostró que los pacientes sometidos a SA presentaban unos niveles mayores de CT que los pacientes pertenecientes al grupo control. No se objetivaron diferencias, en cambio, en los niveles de LDL, HDL y TG8 . No obstante, en nuestro trabajo, no objetivamos diferencias entre los pacientes sometidos a SA y el grupo control (pacientes no sometidos a SA). En otro estudio transversal de casos y controles publicado recientemente por Cleffi et al. se objetivó un aumento significativo del CT y LDL en el grupo sometido a SA. En este mismo trabajo también se llevó a cabo un cálculo del riesgo medio de enfermedad coronaria a 10 a˜ nos, observándose un riesgo cardiovascular mayor para el grupo sometido a SA17 . En cuanto al análisis llevado a cabo en nuestro estudio respecto al riesgo aterogénico, cabe se˜ nalar que no encontramos diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes grupos objeto de estudio, excepto cuando fueron comparados el subgrupo de pacientes bajo monoterapia con análogos respecto al subgrupo de pacientes sometidos a BAM. Éstos presentaron un riesgo aterogénico significativamente menor que los pacientes bajo monoterapia con análogos. Estos hallazgos están en consonancia con los resultados obtenidos por Braga-Basaria en el único estudio de la literatura que analizaba las diferencias existentes entre un grupo de pacientes sometidos a SA y un grupo control respecto al riesgo aterogénico (CT/HDL)8 . El cociente CT/HDL tenía un valor medio de 4,7 en el grupo sometido a castración, mientras que en el grupo control el valor medio de el cociente
CT/HDL era de 4,4. Al analizar los datos no se encontraron diferencias estadísticamente significativas respecto al riesgo aterogénico entre ambos grupos. Nuestro estudio tiene diferentes limitaciones; en primer lugar se trata de un estudio retrospectivo formado por un grupo control y un grupo sometido a tratamiento, por lo que las conclusiones a las que hemos llegado tienen un nivel de evidencia 3b. Por este motivo pensamos que sería necesario desarrollar más adelante estudios prospectivos que permitan evaluar la variación que experimentan los niveles séricos para un mismo paciente a lo largo del tratamiento y determinar la incidencia de eventos cardiovasculares. En segundo lugar, a pesar de contar con 636 pacientes, el tama˜ no muestral de alguno de los subgrupos analizados no era lo suficientemente grande como para haber hallado diferencias estadísticamente significativas respecto a alguna de las variables analizadas. En último lugar, al tratarse de un estudio retrospectivo, no fueron excluidos aquellos pacientes que estaban tomando tratamiento hipolipemiante. Tampoco se controlaron otras variables relacionadas con el estilo de vida como el ejercicio físico, la dieta, o el hábito tabáquico de los pacientes sometidos a estudio.
Conclusiones Los resultados de nuestro estudio muestran, en primer lugar, que no existen diferencias significativas respecto al perfil lipídico y el riesgo aterogénico entre pacientes sometidos a SA y pacientes sin SA. En segundo lugar, que la asociación de un antiandrógeno al tratamiento con análogos de LHRH parece ejercer un papel «protector» respecto al riesgo aterogénico. Con nuestros resultados no podemos atribuir el aumento de la morbilidad cardiovascular observada en los pacientes sometidos a SA a los cambios inducidos en el perfil lipídico. Por lo tanto, la etiología de la enfermedad cardiovascular en este tipo de pacientes es multifactorial. Tal y como se apunta en el trabajo de Levine et al.11 aquellos pacientes diagnosticados de CaP y candidatos a tratamiento de SA deberían ser monitorizados antes y durante el tratamiento hormonal respecto a los niveles de TA, el perfil lipídico y los niveles séricos de glucosa.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Impacto de la supresión androgénica sobre el perfil lipídico y el riesgo aterogénico
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