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Implementación de un programa de uso racional de antibióticos en cuidado intensivo: ¿se pueden mejorar los resultados?
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ARTICLE IN PRESS
Acta Colomb Cuid Intensivo. 2018;xxx(xx):xxx---xxx
Acta Colombiana de
Cuidado Intensivo www.elsevier.es/acci
ORIGINAL
Implementación de un programa de uso racional de antibióticos en cuidado intensivo: ¿se pueden mejorar los resultados? Daniel Molano Franco a,∗ , Jose Antonio Rojas Gambasica a , Carlos Andrés Beltrán Garcés a , Víctor Hugo Nieto Estrada a , Albert Alexander Valencia Moore a , Yamil Elías Jaller Bornacelli a , Alvaro Tito Jiménez Quimbaya a , Pablo Arturo Méndez Osorio a , Luis Aurelio Díaz Caballero a , Alberto Buitrago a y Rafael Ignacio Uribe Acevedo b a b
Clínica Universitaria Colombia, Bogotá, Colombia UNISANITAS, Bogotá, Colombia
Recibido el 10 de octubre de 2017; aceptado el 17 de enero de 2018
PALABRAS CLAVE Unidad de cuidados intensivos; Antibióticos; Sepsis
∗
Resumen Introducción: El uso inadecuado de antibióticos ha sido relacionado con desenlaces negativos en pacientes críticamente enfermos. Es posible que la implementación de un programa de uso prudente de antibióticos en pacientes críticos, sumado a los protocolos clínicos del manejo de pacientes infectados en la unidad de cuidados intensivos (UCI), pueda mejorar los desenlaces. Objetivos: Determinar si la implementación de un programa de uso racional de antibióticos en UCI se asocia a un mayor porcentaje de desenlaces favorables. Métodos: Estudio de cohorte cuasiexperimental ambispectivo, realizado en 2 fases de 3 meses cada una, divididos por un periodo de retroalimentación entre julio de 2016 y enero de 2017 en las UCI de una institución de alta complejidad. Resultados: Se reclutaron 78 pacientes, el 93% de ellos en choque séptico al ingreso a UCI, el microorganismo más frecuente fue E. coli (29,4%) seguido por Klebsiella pneumoniae (8,5%). En la fase 2 el porcentaje de tratamientos adecuados fue mayor (71%) respecto a la fase 1 (65%); diferencia estadísticamente significativa (p = 0,015). La estancia en UCI fue más corta en la fase 2 (4,2 vs. 6,7; p = 0,04) así como los días de ventilación mecánica (5,7 vs. 2; p = 0,03). Conclusiones: Implementar un programa de uso racional de antibióticos en pacientes críticos se asocia a reducción en el tiempo de estancia en UCI y días de ventilación mecánica pero no en la mortalidad. Nosotros recomendamos implementar programas de uso racional de antibióticos en nuestra región, multidisciplinarios, liderados por los grupos de medicina intensiva, con el fin de mejorar los desenlaces clínicos en esta población. © 2018 Asociaci´ on Colombiana de Medicina Cr´ıtica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (D. Molano Franco).
https://doi.org/10.1016/j.acci.2018.01.003 0122-7262/© 2018 Asociaci´ on Colombiana de Medicina Cr´ıtica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Molano Franco D, et al. Implementación de un programa de uso racional de antibióticos en cuidado intensivo: ¿se pueden mejorar los resultados? Acta Colomb Cuid Intensivo. 2018. https://doi.org/10.1016/j.acci.2018.01.003
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D. Molano Franco et al.
KEYWORDS Intensive Care Units; Anti-infective agents; Sepsis
Implementatation of a rational use of antibiotics program in an intensive care unit: Can outcomes be improved? Abstract Introduction: The misuse of antibiotics has been associated with adverse outcomes in critically ill patients. It is possible that the implementation of a rational antibiotic use program and clinical management protocols for infections in the Intensive Care Unit (ICU) could improve outcomes.. Objective: To determine if the implementation of a rational use of antibiotics program is associated with positive outcomes in the ICU. Methods: An ambispective quasi-experimental cohort-study was carried out in 2 phases of 3 months each, separated by a period of education, between July 2016 and January 2017 in an ICU of a tertiary care centre. Results: The study included 78 patients, of whom 93% were diagnosed with septic shock at ICU admission. E. coli related infections were identified in 29.4% of cases, followed by Klebsiella pneumoniae in 8.5%. The rational treatment rate was higher in phase 2 compared to that of phase 1 (71% vs 65%), and the difference was statistically significant (P = .015). The ICU stay was shorter in phase 2 (4.2 vs 6.7, P = .04), and days on mechanical ventilation days were also reduced (5.7 vs 2.0, P = .03). Conclusions: The rational use of antibiotics program implementation in critically ill patients is related with ICU stay and mechanical ventilation day reduction but not with lower mortality rates. We recommend the implementation of a multidisciplinary rational antibiotic use program in our country led by the intensivists to improve clinical outcomes in critical patients. © 2018 Asociaci´ on Colombiana de Medicina Cr´ıtica y Cuidado lntensivo. Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.
Introducción
Materiales y métodos
El uso empírico inadecuado de los antibióticos ha sido relacionado con mayor mortalidad en los pacientes en unidades de cuidados intensivos (UCI) con enfermedades infecciosas1---4 , una terapia antibiótica empírica adecuada en cambio, con cobertura frente a los microorganismos aislados del sitio de infección5 , puede determinar un cambio real favorable en el pronóstico del paciente. Los programas de uso racional de antibióticos han sido creados en respuesta a la creciente resistencia antimicrobiana en el medio hospitalario como estrategias para optimizar el uso de intervenciones terapéuticas y diagnósticas buscando asegurar una adecuada terapia antibiótica empírica, su implementación ha reportado una disminución del 22-36% en el uso de antibióticos con ahorros anuales de 200.000-900.000 USD en instituciones universitarias5---7 . No obstante, parece que el beneficio aparente de estos programas no es suficiente para la adopción por parte del personal de salud, lo cual ha motivado la búsqueda y desarrollo de nuevas estrategias que promuevan su utilización e impacto clínico8,9 . Reconociendo la importancia del uso adecuado de antibióticos y la oportunidad que exigen los pacientes críticos, decidimos realizar un estudio para establecer si la implementación de un programa de uso racional de antibióticos en UCI tiene un impacto positivo en nuestro medio como institución universitaria en un país como Colombia, bajo la hipótesis que esta implementación logrará disminuir el porcentaje de pacientes en los cuales la terapia antibiótica empírica resulta inadecuada.
Estudio de cohorte ambispectiva realizado en 2 fases de 3 meses de duración cada una, en un periodo de tiempo comprendido entre junio 2016 y enero de 2017, en las UCI de adultos de la Clínica Universitaria Colombia. En la primera fase se recogió retrospectivamente las políticas de administración de antibióticos, incluyendo tipo de antibiótico, momento de administración, variables clínicas de los pacientes día a día y la medición de terapia antibiótica empírica adecuada según la comprobación microbiológica de los cultivos. En la fase prospectiva se realizó la implementación de un programa formal de uso racional de antibióticos caracterizado por formación de personal, intervenciones correctivas, rondas de revisión y sesiones clínicas; la socialización del programa tuvo un mes de duración y posteriormente se volvieron a medir el comportamiento de las variables relativas al uso de antibióticos. Se incluyeron pacientes que ingresaron a la UCI de la Clínica Universitaria Colombia en un periodo de 6 meses con indicación de tratamiento antimicrobiano por un diagnóstico infeccioso grave a su ingreso o durante su estancia en la UCI; se excluyeron los pacientes con indicación de antibióticos profilácticos o en quienes no se lograra aplicar el programa de uso racional de antibiótico. La variable principal para evaluar fue el cambio en el porcentaje de antibiótico empírico adecuado después de la implementación de un programa de uso racional de antibióticos. También se recolectó información relacionada con mortalidad, estancia en UCI, días de uso de antibiótico y porcentaje de de-escalonamiento antibiótico. Este estudio
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Implementación de un programa de uso racional de antibióticos contó con la aprobación del comité de ética institucional.
Análisis estadístico Para expresar las variables categóricas se utilizaron frecuencias relativas y absolutas, para las cuantitativas se usaron medidas de tendencias centrales como promedio y medianas con la correspondiente medida de dispersión, desviación estándar o rango intercuartílico. Los datos demográficos fueron comparados entre grupos utilizando la prueba t de Student. Para el análisis de las variables categóricas se utilizó la prueba de Chi cuadrado. Se realizó comparación de medias de muestras emparentadas dentro de los grupos y comparación de medias para muestras no emparentadas entre grupos. Se consideran diferencias estadísticamente significativas el valor de p inferior a 0,05, se utilizó el programa estadístico SPSS, versión 21.
Resultados Durante el periodo del estudio se ingresaron 78 pacientes con diagnóstico de sepsis a quienes se les inició terapia antibiótica empírica, 43 en la fase 1 y 35 en la fase 2 a quienes se les aplicó el programa de uso racional de antibióticos. La tabla 1 muestra que las características demográficas de la serie de pacientes estudiados en ambas fases no eran diferentes a un nivel estadístico significativo. La población total se describe con una edad promedio de 61,1 ± 19,1 a˜ nos, de predominio masculino con el 56% y un score de APACHE II con una mortalidad esperada del 32%. En la fase 1 del estudio los pacientes fueron mujeres en su mayoría y el diagnóstico más frecuente fue la infección intraabdominal mientras que en la fase 2 el 66% fueron hombres y la neumonía el diagnóstico más frecuente. Característicamente la gran mayoría de la población estudiada se encontraba en estado de choque al momento de ingreso a la UCI. Los aislamientos microbiológicos se presentaron en el 41% de los hemocultivos, el urocultivo fue positivo en el 16,6%,
Tabla 1
3 y el cultivo de secreción orotraqueal y líquido peritoneal fueron positivos en el 15,3%. El microorganismo más frecuentemente fue E. coli, identificándose en el 29,4% de la población, seguida de Klebsiella, y otros aislados con menor frecuencia fueron Pseudomonas, MRSA, Cándida y Acinetobacter. En el análisis por fases la E. coli también fue el germen que se aisló con mayor frecuencia, y en la fase 2 la identificación de la Klebsiella aumentó significativamente al 22,8% con respecto a la fase 1 (tabla 2). Dentro de los mecanismos de resistencia bacterianos identificados en la población total el más frecuente fue la expresión de betalactamasas de espectro extendido en el 16,3% de los casos, seguidos de la resistencia del Staphylococcus a la meticilina, AMPC y producción de carbapenemasas. A su vez, las betalactamasas de espectro extendido fueron más frecuentes en la fase 1 (tabla 3). Respecto al análisis de la terapéutica, se administraron 1.274 días de antibióticos con 10,2 días de tratamiento inadecuado. La terapia empírica fue considerada adecuada en el 68% de todos los pacientes con escalonamiento en el 36% de los casos y de-escalonamiento en el 25,6%. No hubo diferencias en las 2 fases para el porcentaje de pacientes que recibió tratamiento antibiótico empírico adecuado, pero posterior a la implementación del programa se presentó mayor de-escalonamiento respecto a la fase 1, también menos días de antibióticos totales pero con el mismo número de días de terapia inadecuada (tabla 4). La medición del consumo de antibióticos se realizó por medio de días de tratamiento independiente de la dosis recibida por día; el más frecuente fue la piperacilinatazobactam con 180 días en la fase 1 y 100 días en la fase 2, seguida de ertapenem con 92 días en ambas fases y meropenem con 80 días en la fase 1 y 64 días en la fase 2. Se evaluó la relación del programa con otros desenlaces de interés clínicos en medicina critica, encontrando menor tiempo de estancia en UCI en la fase 2 con un promedio de 4,2 días, lo cual representa una reducción estadísticamente significativa respecto a la fase 1, situación similar ocurre con
Características demográficas de la población estudiada
Variable
Población total n:78
Fase 1 n: 43
Fase 2 n: 35
Valor de p
Edad (a˜ nos) DE Sexo (F %) Apache IIa Choque séptico al ingreso (%) Infección urinaria (%) Infección abdominal (%) Neumonía (%) Infección de tejidos blandos (%) Bacteriemia primaria (%) Endocarditis (%) Neuroinfección (%)
61,1 (19,1) 44 19 92 20,5 27 25,6 14 7 2 5
60,8 (20) 52 18 93 20 26 21 16 7 2 0
61,5 (19,3) 34 20 91 20 30 31 11 0 0 5
0,15 0,11 0,23 0,74 1 0,69 0,31 0,52 0,11 0,40 0,13
a
Valor de APACHE II calculado a las 24 h de ingreso a la UCI. Valor de p significativo < 0,05.
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D. Molano Franco et al. Tabla 2
Aislamientos microbiológicos en la población total y fases en la investigación
Microorganismo aislado
Población total N = 78
Fase 1 N = 43
Fase 2 N = 35
Valor p
E. coli, n (%) Klebsiella p, n (%) Pseudomonas, n (%) Enterococo, n (%) Enterobacter, n (%) Proteus, n (%) MRSA, n (%) Cándida, n (%) S. pneumoniae, n (%) A. baumannii, n (%) Morganella, n (%) S. pyogenes, n (%) S. epidermidis, n (%) Moraxella, n (%)
23 (29,4) 11 (8,5) 5 (3,9) 6 (4,6) 5 (3,9) 4 (3,1) 4 (3,1) 3 (2,3) 2 (1,5) 1 (0,78) 1 (0,78) 1 (0,78) 3 (2,3) 2 (1,5)
13 (30,2) 3 (6,9) 3 (6,9) 3 (6,9) 3 (6,9) 2 (4,6) 2 (4,6) 2 (4,6) 2 (4,6) 1 (2,3) 1 (2,3) 1 (2,3) – –
10 (28,5) 8 (22,8) 2 (5,7) 3 (8,5) 2 (5,7) 2 (5,7) 2 (5,7) 1 (2,8) – – – – 3 (8,5) 2 (5,7)
0,15 0,003 0,78 0,8 0,75 0,91 1 0,34 NA NA NA NA NA NA
Valor de p significativo < 0,05. Aislamientos reportados por laboratorio de microbiología Clínica Colombia mediante VITEK 2.
Tabla 3 Mecanismos de resistencia bacterianos identificados en el estudio Mecanismo Población total de resistencia N = 78
Fase 1 N = 43
Fase 2 N = 35
BLEE, n (%) MRSA, n (%) AMPC, n (%) KPC, n (%)
15 (34,8) 2 (4,6) 2 (4,6) 0
6 (17,1) 2 (5,7) 0 2 (5,7)
21 (16,3) 4 (3,1) 2 (1,5) 2 (1,5)
AMPC: betalactamasa tipo C; BLEE: betalactamasa de espectro extendido; KPC: germen productor de carbapenemasa tipo KPC; MRSA: Staphylococcus aureus meticilino-resistente.
la reducción en los días de ventilación mecánica, no así con la reducción en la mortalidad que no alcanza la significación estadística (tabla 5).
Discusión Existe en la actualidad gran preocupación por el surgimiento de resistencia antimicrobiana y su impacto negativo no solo para los pacientes infectados, sino para la población en general sana o enferma, debido a que el entorno epidemiológico compartido puede facilitar la adquisición de estas
Tabla 4
cepas resistentes, principalmente en pacientes atendidos en la UCI10 ; se ha descrito que cerca de 23.000 pacientes mueren en las UCI de Estados Unidos cada a˜ no por condiciones relacionadas16 . Esta preocupación crece en gran parte por el uso inapropiado de antimicrobianos3,4 . En la actualidad se están desarrollando programas de uso racional de antibióticos, buscando reducir la probabilidad de fallos terapéuticos, los resultados desfavorables que implica y los costos de la atención médica al disminuir el número de días de antibiótico5,11 . Los programas están basados en 3 estrategias principales: diagnóstico rápido y oportuno con el uso de guías para la toma de muestras microbiológicas y biomarcadores; inicio de manejo antibiótico empírico adecuado basado en el conocimiento de la epidemiologia local, algoritmos computarizados, restricción y suspensión de antibióticos, auditorias clínicas y retroalimentación; y por último, la terapia antibiótica definitiva con intervenciones farmacológicas guiadas a los aislamientos tempranos, suspensión de antibióticos por tiempo, inclusión de especialistas en infectología en las unidades, auditoría y retroalimentación postratamiento. En esta investigación se utilizó una combinación de estrategias, teniendo como eje central el manejo multidisciplinario y la retroalimentación a todo el equipo de médicos intensivistas21---23 .
Análisis de la terapia antibiótica durante la investigación
Parámetro a evaluar
Total población N = 78
Fase 1 N = 43
Fase 2 N = 35
Valor p
Tratamiento antibiótico adecuado (%) Escalonamiento antibiótico (%) De-escalonamiento antibiótico (%) Días de antibioticoterapia (días totales)a Días de antibioticoterapia inadecuada (días totales)
53 (68) 28 (36) 20 (25.6) 1.274 10,2
28 (65) 14 (34) 7 (16.2) 706 5,1
25 (71) 14 (40) 13 (37.1) 568 5,1
0,54 0,49 0,035 NA NA
a Días totales de uso de antibiótico, por registros del programa uso racional de antibióticos. Valor de p significativo < 0,05.
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Implementación de un programa de uso racional de antibióticos Tabla 5 Otros desenlaces clínicos de interés en la Investigación Variable
Fase 1 n = 43
Fase 2 n = 35
Valor pa
Días de estancia en UCI (n días) Días de ventilación mecánica (n días) Mortalidad n (%)a
6,7
4,2
0,04
5,7
2
0,03
9 (23,2)
7 (20)
0,7
a
Mortalidad total calculada a los 28 días. Valor de p significativo < 0,05.
El análisis de esta serie de 78 pacientes permitió profundizar en el conocimiento del comportamiento microbiológico local. Se determinó como principal mecanismo de resistencia bacteriana la expresión de betalactamasas de espectro extendido en gramnegativos, con una reducción temprana posterior a la implementación del programa de uso racional de antibióticos; este comportamiento es inesperado ya que el impacto en disminución de resistencia bacteriana se ha descrito entre 12 y 18 meses después de implementada las estrategias de control25 . Se han publicado estudios a favor y en contra de la implementación de los programa de uso racional de antibióticos, midiendo las tasas de uso apropiado de antimicrobianos, estancia hospitalaria y mortalidad con desenlaces variables7,12,13 . En las UCI se han implementado guías para infecciones específicas, como neumonía asociada a la ventilación, infecciones intraabdominales y sepsis de tejidos blandos en búsqueda de mejorar la terapia empírica adecuada17-19 . Worrall et al.20 encontraron que la implementación de guías para manejo de neumonía en UCI disminuyó el uso inapropiado de antibióticos y mejoró los porcentajes de de-escalonamiento antibiótico. La implementación del uso racional en nuestro estudio mostró resultados similares, aumentó de forma no significativa el tratamiento empírico adecuado y un mayor porcentaje de de-escalonamiento de forma significativa sin que se reflejara en mayor morbilidad o fallo terapéutico en los pacientes. También se encontró una reducción en los días estancia en UCI y de ventilación mecánica invasiva; este hallazgo se correlaciona con reportes previos con la implementación del uso racional de antibióticos en UCI12,13 . No se encontró reducción significativa en mortalidad entre las 2 fases del estudio. Aunque está probado que el uso inapropiado de antibióticos en pacientes críticos es un factor independiente de mortalidad3 , consideramos que el poder del estudio no permitió encontrar diferencias por el tama˜ no de la muestra, y que además las causas que influyen en la mortalidad en pacientes sépticos son múltiples y no solo dependen del tipo de antibiótico administrado o del seguimiento de protocolo institucionales. Con relación a este desenlace se han publicado investigaciones basadas en mayor adherencia a guías adaptadas a necesidades locales que han logrado impactar de forma positiva14 y otras que por el contrario describen un aumento paradójico en la mortalidad tras la instauración de tratamientos antimicrobianos dirigidos por metas, constituyendo puntos a considerar cuando se quiera instaurar un manejo racional de antibióticos en población críticamente enferma15 . Hay que
5 tener en cuenta que parte de la información en desenlaces fuertes como mortalidad proviene de estudios en servicios de hospitalización extrapolado a UCI26 . Con estos resultados apoyamos la implementación de programas de uso racional de antibióticos en UCI, considerando que mejoran la atención en los pacientes críticos y disminuyen la resistencia antimicrobiana. Estamos de acuerdo con las propuestas de algunos autores de utilizar estos programas como una medida rutinaria para los servicios de cuidado crítico10,24 . Sugerimos, basados en nuestra experiencia, la utilización de programas multidisciplinarios liderados por el servicio de medicina intensiva con la inclusión de los servicios de infectología, microbiología y farmacia, con rondas de retroalimentación intra- y postratamiento. Estos programas deben ser ajustados a las características particulares de cada institución hospitalaria.
Conflicto de intereses Declaramos que al momento de la elaboración de este manuscrito no tenemos ningún conflicto de interés. De igual forma, declaramos que no recibimos financiación alguna diferente a nuestros propios recursos para el desarrollo y aplicación de este estudio.
Agradecimientos Expresamos nuestro agradecimiento a la Clínica Universitaria Colombia y a la Fundación Universitaria Sanitas.
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PALABRAS CLAVE Unidad de cuidados intensivos; Antibióticos; Sepsis
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Resumen Introducción: El uso inadecuado de antibióticos ha sido relacionado con desenlaces negativos en pacientes críticamente enfermos. Es posible que la implementación de un programa de uso prudente de antibióticos en pacientes críticos, sumado a los protocolos clínicos del manejo de pacientes infectados en la unidad de cuidados intensivos (UCI), pueda mejorar los desenlaces. Objetivos: Determinar si la implementación de un programa de uso racional de antibióticos en UCI se asocia a un mayor porcentaje de desenlaces favorables. Métodos: Estudio de cohorte cuasiexperimental ambispectivo, realizado en 2 fases de 3 meses cada una, divididos por un periodo de retroalimentación entre julio de 2016 y enero de 2017 en las UCI de una institución de alta complejidad. Resultados: Se reclutaron 78 pacientes, el 93% de ellos en choque séptico al ingreso a UCI, el microorganismo más frecuente fue E. coli (29,4%) seguido por Klebsiella pneumoniae (8,5%). En la fase 2 el porcentaje de tratamientos adecuados fue mayor (71%) respecto a la fase 1 (65%); diferencia estadísticamente significativa (p = 0,015). La estancia en UCI fue más corta en la fase 2 (4,2 vs. 6,7; p = 0,04) así como los días de ventilación mecánica (5,7 vs. 2; p = 0,03). Conclusiones: Implementar un programa de uso racional de antibióticos en pacientes críticos se asocia a reducción en el tiempo de estancia en UCI y días de ventilación mecánica pero no en la mortalidad. Nosotros recomendamos implementar programas de uso racional de antibióticos en nuestra región, multidisciplinarios, liderados por los grupos de medicina intensiva, con el fin de mejorar los desenlaces clínicos en esta población. © 2018 Asociaci´ on Colombiana de Medicina Cr´ıtica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (D. Molano Franco).
https://doi.org/10.1016/j.acci.2018.01.003 0122-7262/© 2018 Asociaci´ on Colombiana de Medicina Cr´ıtica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Molano Franco D, et al. Implementación de un programa de uso racional de antibióticos en cuidado intensivo: ¿se pueden mejorar los resultados? Acta Colomb Cuid Intensivo. 2018. https://doi.org/10.1016/j.acci.2018.01.003
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D. Molano Franco et al.
KEYWORDS Intensive Care Units; Anti-infective agents; Sepsis
Implementatation of a rational use of antibiotics program in an intensive care unit: Can outcomes be improved? Abstract Introduction: The misuse of antibiotics has been associated with adverse outcomes in critically ill patients. It is possible that the implementation of a rational antibiotic use program and clinical management protocols for infections in the Intensive Care Unit (ICU) could improve outcomes.. Objective: To determine if the implementation of a rational use of antibiotics program is associated with positive outcomes in the ICU. Methods: An ambispective quasi-experimental cohort-study was carried out in 2 phases of 3 months each, separated by a period of education, between July 2016 and January 2017 in an ICU of a tertiary care centre. Results: The study included 78 patients, of whom 93% were diagnosed with septic shock at ICU admission. E. coli related infections were identified in 29.4% of cases, followed by Klebsiella pneumoniae in 8.5%. The rational treatment rate was higher in phase 2 compared to that of phase 1 (71% vs 65%), and the difference was statistically significant (P = .015). The ICU stay was shorter in phase 2 (4.2 vs 6.7, P = .04), and days on mechanical ventilation days were also reduced (5.7 vs 2.0, P = .03). Conclusions: The rational use of antibiotics program implementation in critically ill patients is related with ICU stay and mechanical ventilation day reduction but not with lower mortality rates. We recommend the implementation of a multidisciplinary rational antibiotic use program in our country led by the intensivists to improve clinical outcomes in critical patients. © 2018 Asociaci´ on Colombiana de Medicina Cr´ıtica y Cuidado lntensivo. Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.
Introducción
Materiales y métodos
El uso empírico inadecuado de los antibióticos ha sido relacionado con mayor mortalidad en los pacientes en unidades de cuidados intensivos (UCI) con enfermedades infecciosas1---4 , una terapia antibiótica empírica adecuada en cambio, con cobertura frente a los microorganismos aislados del sitio de infección5 , puede determinar un cambio real favorable en el pronóstico del paciente. Los programas de uso racional de antibióticos han sido creados en respuesta a la creciente resistencia antimicrobiana en el medio hospitalario como estrategias para optimizar el uso de intervenciones terapéuticas y diagnósticas buscando asegurar una adecuada terapia antibiótica empírica, su implementación ha reportado una disminución del 22-36% en el uso de antibióticos con ahorros anuales de 200.000-900.000 USD en instituciones universitarias5---7 . No obstante, parece que el beneficio aparente de estos programas no es suficiente para la adopción por parte del personal de salud, lo cual ha motivado la búsqueda y desarrollo de nuevas estrategias que promuevan su utilización e impacto clínico8,9 . Reconociendo la importancia del uso adecuado de antibióticos y la oportunidad que exigen los pacientes críticos, decidimos realizar un estudio para establecer si la implementación de un programa de uso racional de antibióticos en UCI tiene un impacto positivo en nuestro medio como institución universitaria en un país como Colombia, bajo la hipótesis que esta implementación logrará disminuir el porcentaje de pacientes en los cuales la terapia antibiótica empírica resulta inadecuada.
Estudio de cohorte ambispectiva realizado en 2 fases de 3 meses de duración cada una, en un periodo de tiempo comprendido entre junio 2016 y enero de 2017, en las UCI de adultos de la Clínica Universitaria Colombia. En la primera fase se recogió retrospectivamente las políticas de administración de antibióticos, incluyendo tipo de antibiótico, momento de administración, variables clínicas de los pacientes día a día y la medición de terapia antibiótica empírica adecuada según la comprobación microbiológica de los cultivos. En la fase prospectiva se realizó la implementación de un programa formal de uso racional de antibióticos caracterizado por formación de personal, intervenciones correctivas, rondas de revisión y sesiones clínicas; la socialización del programa tuvo un mes de duración y posteriormente se volvieron a medir el comportamiento de las variables relativas al uso de antibióticos. Se incluyeron pacientes que ingresaron a la UCI de la Clínica Universitaria Colombia en un periodo de 6 meses con indicación de tratamiento antimicrobiano por un diagnóstico infeccioso grave a su ingreso o durante su estancia en la UCI; se excluyeron los pacientes con indicación de antibióticos profilácticos o en quienes no se lograra aplicar el programa de uso racional de antibiótico. La variable principal para evaluar fue el cambio en el porcentaje de antibiótico empírico adecuado después de la implementación de un programa de uso racional de antibióticos. También se recolectó información relacionada con mortalidad, estancia en UCI, días de uso de antibiótico y porcentaje de de-escalonamiento antibiótico. Este estudio
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Implementación de un programa de uso racional de antibióticos contó con la aprobación del comité de ética institucional.
Análisis estadístico Para expresar las variables categóricas se utilizaron frecuencias relativas y absolutas, para las cuantitativas se usaron medidas de tendencias centrales como promedio y medianas con la correspondiente medida de dispersión, desviación estándar o rango intercuartílico. Los datos demográficos fueron comparados entre grupos utilizando la prueba t de Student. Para el análisis de las variables categóricas se utilizó la prueba de Chi cuadrado. Se realizó comparación de medias de muestras emparentadas dentro de los grupos y comparación de medias para muestras no emparentadas entre grupos. Se consideran diferencias estadísticamente significativas el valor de p inferior a 0,05, se utilizó el programa estadístico SPSS, versión 21.
Resultados Durante el periodo del estudio se ingresaron 78 pacientes con diagnóstico de sepsis a quienes se les inició terapia antibiótica empírica, 43 en la fase 1 y 35 en la fase 2 a quienes se les aplicó el programa de uso racional de antibióticos. La tabla 1 muestra que las características demográficas de la serie de pacientes estudiados en ambas fases no eran diferentes a un nivel estadístico significativo. La población total se describe con una edad promedio de 61,1 ± 19,1 a˜ nos, de predominio masculino con el 56% y un score de APACHE II con una mortalidad esperada del 32%. En la fase 1 del estudio los pacientes fueron mujeres en su mayoría y el diagnóstico más frecuente fue la infección intraabdominal mientras que en la fase 2 el 66% fueron hombres y la neumonía el diagnóstico más frecuente. Característicamente la gran mayoría de la población estudiada se encontraba en estado de choque al momento de ingreso a la UCI. Los aislamientos microbiológicos se presentaron en el 41% de los hemocultivos, el urocultivo fue positivo en el 16,6%,
Tabla 1
3 y el cultivo de secreción orotraqueal y líquido peritoneal fueron positivos en el 15,3%. El microorganismo más frecuentemente fue E. coli, identificándose en el 29,4% de la población, seguida de Klebsiella, y otros aislados con menor frecuencia fueron Pseudomonas, MRSA, Cándida y Acinetobacter. En el análisis por fases la E. coli también fue el germen que se aisló con mayor frecuencia, y en la fase 2 la identificación de la Klebsiella aumentó significativamente al 22,8% con respecto a la fase 1 (tabla 2). Dentro de los mecanismos de resistencia bacterianos identificados en la población total el más frecuente fue la expresión de betalactamasas de espectro extendido en el 16,3% de los casos, seguidos de la resistencia del Staphylococcus a la meticilina, AMPC y producción de carbapenemasas. A su vez, las betalactamasas de espectro extendido fueron más frecuentes en la fase 1 (tabla 3). Respecto al análisis de la terapéutica, se administraron 1.274 días de antibióticos con 10,2 días de tratamiento inadecuado. La terapia empírica fue considerada adecuada en el 68% de todos los pacientes con escalonamiento en el 36% de los casos y de-escalonamiento en el 25,6%. No hubo diferencias en las 2 fases para el porcentaje de pacientes que recibió tratamiento antibiótico empírico adecuado, pero posterior a la implementación del programa se presentó mayor de-escalonamiento respecto a la fase 1, también menos días de antibióticos totales pero con el mismo número de días de terapia inadecuada (tabla 4). La medición del consumo de antibióticos se realizó por medio de días de tratamiento independiente de la dosis recibida por día; el más frecuente fue la piperacilinatazobactam con 180 días en la fase 1 y 100 días en la fase 2, seguida de ertapenem con 92 días en ambas fases y meropenem con 80 días en la fase 1 y 64 días en la fase 2. Se evaluó la relación del programa con otros desenlaces de interés clínicos en medicina critica, encontrando menor tiempo de estancia en UCI en la fase 2 con un promedio de 4,2 días, lo cual representa una reducción estadísticamente significativa respecto a la fase 1, situación similar ocurre con
Características demográficas de la población estudiada
Variable
Población total n:78
Fase 1 n: 43
Fase 2 n: 35
Valor de p
Edad (a˜ nos) DE Sexo (F %) Apache IIa Choque séptico al ingreso (%) Infección urinaria (%) Infección abdominal (%) Neumonía (%) Infección de tejidos blandos (%) Bacteriemia primaria (%) Endocarditis (%) Neuroinfección (%)
61,1 (19,1) 44 19 92 20,5 27 25,6 14 7 2 5
60,8 (20) 52 18 93 20 26 21 16 7 2 0
61,5 (19,3) 34 20 91 20 30 31 11 0 0 5
0,15 0,11 0,23 0,74 1 0,69 0,31 0,52 0,11 0,40 0,13
a
Valor de APACHE II calculado a las 24 h de ingreso a la UCI. Valor de p significativo < 0,05.
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D. Molano Franco et al. Tabla 2
Aislamientos microbiológicos en la población total y fases en la investigación
Microorganismo aislado
Población total N = 78
Fase 1 N = 43
Fase 2 N = 35
Valor p
E. coli, n (%) Klebsiella p, n (%) Pseudomonas, n (%) Enterococo, n (%) Enterobacter, n (%) Proteus, n (%) MRSA, n (%) Cándida, n (%) S. pneumoniae, n (%) A. baumannii, n (%) Morganella, n (%) S. pyogenes, n (%) S. epidermidis, n (%) Moraxella, n (%)
23 (29,4) 11 (8,5) 5 (3,9) 6 (4,6) 5 (3,9) 4 (3,1) 4 (3,1) 3 (2,3) 2 (1,5) 1 (0,78) 1 (0,78) 1 (0,78) 3 (2,3) 2 (1,5)
13 (30,2) 3 (6,9) 3 (6,9) 3 (6,9) 3 (6,9) 2 (4,6) 2 (4,6) 2 (4,6) 2 (4,6) 1 (2,3) 1 (2,3) 1 (2,3) – –
10 (28,5) 8 (22,8) 2 (5,7) 3 (8,5) 2 (5,7) 2 (5,7) 2 (5,7) 1 (2,8) – – – – 3 (8,5) 2 (5,7)
0,15 0,003 0,78 0,8 0,75 0,91 1 0,34 NA NA NA NA NA NA
Valor de p significativo < 0,05. Aislamientos reportados por laboratorio de microbiología Clínica Colombia mediante VITEK 2.
Tabla 3 Mecanismos de resistencia bacterianos identificados en el estudio Mecanismo Población total de resistencia N = 78
Fase 1 N = 43
Fase 2 N = 35
BLEE, n (%) MRSA, n (%) AMPC, n (%) KPC, n (%)
15 (34,8) 2 (4,6) 2 (4,6) 0
6 (17,1) 2 (5,7) 0 2 (5,7)
21 (16,3) 4 (3,1) 2 (1,5) 2 (1,5)
AMPC: betalactamasa tipo C; BLEE: betalactamasa de espectro extendido; KPC: germen productor de carbapenemasa tipo KPC; MRSA: Staphylococcus aureus meticilino-resistente.
la reducción en los días de ventilación mecánica, no así con la reducción en la mortalidad que no alcanza la significación estadística (tabla 5).
Discusión Existe en la actualidad gran preocupación por el surgimiento de resistencia antimicrobiana y su impacto negativo no solo para los pacientes infectados, sino para la población en general sana o enferma, debido a que el entorno epidemiológico compartido puede facilitar la adquisición de estas
Tabla 4
cepas resistentes, principalmente en pacientes atendidos en la UCI10 ; se ha descrito que cerca de 23.000 pacientes mueren en las UCI de Estados Unidos cada a˜ no por condiciones relacionadas16 . Esta preocupación crece en gran parte por el uso inapropiado de antimicrobianos3,4 . En la actualidad se están desarrollando programas de uso racional de antibióticos, buscando reducir la probabilidad de fallos terapéuticos, los resultados desfavorables que implica y los costos de la atención médica al disminuir el número de días de antibiótico5,11 . Los programas están basados en 3 estrategias principales: diagnóstico rápido y oportuno con el uso de guías para la toma de muestras microbiológicas y biomarcadores; inicio de manejo antibiótico empírico adecuado basado en el conocimiento de la epidemiologia local, algoritmos computarizados, restricción y suspensión de antibióticos, auditorias clínicas y retroalimentación; y por último, la terapia antibiótica definitiva con intervenciones farmacológicas guiadas a los aislamientos tempranos, suspensión de antibióticos por tiempo, inclusión de especialistas en infectología en las unidades, auditoría y retroalimentación postratamiento. En esta investigación se utilizó una combinación de estrategias, teniendo como eje central el manejo multidisciplinario y la retroalimentación a todo el equipo de médicos intensivistas21---23 .
Análisis de la terapia antibiótica durante la investigación
Parámetro a evaluar
Total población N = 78
Fase 1 N = 43
Fase 2 N = 35
Valor p
Tratamiento antibiótico adecuado (%) Escalonamiento antibiótico (%) De-escalonamiento antibiótico (%) Días de antibioticoterapia (días totales)a Días de antibioticoterapia inadecuada (días totales)
53 (68) 28 (36) 20 (25.6) 1.274 10,2
28 (65) 14 (34) 7 (16.2) 706 5,1
25 (71) 14 (40) 13 (37.1) 568 5,1
0,54 0,49 0,035 NA NA
a Días totales de uso de antibiótico, por registros del programa uso racional de antibióticos. Valor de p significativo < 0,05.
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Implementación de un programa de uso racional de antibióticos Tabla 5 Otros desenlaces clínicos de interés en la Investigación Variable
Fase 1 n = 43
Fase 2 n = 35
Valor pa
Días de estancia en UCI (n días) Días de ventilación mecánica (n días) Mortalidad n (%)a
6,7
4,2
0,04
5,7
2
0,03
9 (23,2)
7 (20)
0,7
a
Mortalidad total calculada a los 28 días. Valor de p significativo < 0,05.
El análisis de esta serie de 78 pacientes permitió profundizar en el conocimiento del comportamiento microbiológico local. Se determinó como principal mecanismo de resistencia bacteriana la expresión de betalactamasas de espectro extendido en gramnegativos, con una reducción temprana posterior a la implementación del programa de uso racional de antibióticos; este comportamiento es inesperado ya que el impacto en disminución de resistencia bacteriana se ha descrito entre 12 y 18 meses después de implementada las estrategias de control25 . Se han publicado estudios a favor y en contra de la implementación de los programa de uso racional de antibióticos, midiendo las tasas de uso apropiado de antimicrobianos, estancia hospitalaria y mortalidad con desenlaces variables7,12,13 . En las UCI se han implementado guías para infecciones específicas, como neumonía asociada a la ventilación, infecciones intraabdominales y sepsis de tejidos blandos en búsqueda de mejorar la terapia empírica adecuada17-19 . Worrall et al.20 encontraron que la implementación de guías para manejo de neumonía en UCI disminuyó el uso inapropiado de antibióticos y mejoró los porcentajes de de-escalonamiento antibiótico. La implementación del uso racional en nuestro estudio mostró resultados similares, aumentó de forma no significativa el tratamiento empírico adecuado y un mayor porcentaje de de-escalonamiento de forma significativa sin que se reflejara en mayor morbilidad o fallo terapéutico en los pacientes. También se encontró una reducción en los días estancia en UCI y de ventilación mecánica invasiva; este hallazgo se correlaciona con reportes previos con la implementación del uso racional de antibióticos en UCI12,13 . No se encontró reducción significativa en mortalidad entre las 2 fases del estudio. Aunque está probado que el uso inapropiado de antibióticos en pacientes críticos es un factor independiente de mortalidad3 , consideramos que el poder del estudio no permitió encontrar diferencias por el tama˜ no de la muestra, y que además las causas que influyen en la mortalidad en pacientes sépticos son múltiples y no solo dependen del tipo de antibiótico administrado o del seguimiento de protocolo institucionales. Con relación a este desenlace se han publicado investigaciones basadas en mayor adherencia a guías adaptadas a necesidades locales que han logrado impactar de forma positiva14 y otras que por el contrario describen un aumento paradójico en la mortalidad tras la instauración de tratamientos antimicrobianos dirigidos por metas, constituyendo puntos a considerar cuando se quiera instaurar un manejo racional de antibióticos en población críticamente enferma15 . Hay que
5 tener en cuenta que parte de la información en desenlaces fuertes como mortalidad proviene de estudios en servicios de hospitalización extrapolado a UCI26 . Con estos resultados apoyamos la implementación de programas de uso racional de antibióticos en UCI, considerando que mejoran la atención en los pacientes críticos y disminuyen la resistencia antimicrobiana. Estamos de acuerdo con las propuestas de algunos autores de utilizar estos programas como una medida rutinaria para los servicios de cuidado crítico10,24 . Sugerimos, basados en nuestra experiencia, la utilización de programas multidisciplinarios liderados por el servicio de medicina intensiva con la inclusión de los servicios de infectología, microbiología y farmacia, con rondas de retroalimentación intra- y postratamiento. Estos programas deben ser ajustados a las características particulares de cada institución hospitalaria.
Conflicto de intereses Declaramos que al momento de la elaboración de este manuscrito no tenemos ningún conflicto de interés. De igual forma, declaramos que no recibimos financiación alguna diferente a nuestros propios recursos para el desarrollo y aplicación de este estudio.
Agradecimientos Expresamos nuestro agradecimiento a la Clínica Universitaria Colombia y a la Fundación Universitaria Sanitas.
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