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Importancia de los componentes del síndrome metabólico en los valores de proteína C reactiva
ORIGINALES
Importancia de los componentes del síndrome metabólico en los valores de proteína C reactiva E. Rodillaa, J. A. Costaa, S. Maresa, A. Mirallesb, C. Gonzálezc, C. Sánchezd y J. M. Pascuala a
Unidad de Hipertensión Arterial y Riesgo Vascular. Servicio de Medicina Interna. b Servicio de Análisis Clínicos. c Medicina Preventiva. d Unidad de Endocrinología. Hospital de Sagunto. Agencia Valenciana de Salud. Puerto de Sagunto. Valencia.
Fundamento y objetivo. La proteína C reactiva (PCR) es un marcador de la inflamación ligada a la arteriosclerosis. El objetivo del presente estudio ha sido valorar si el síndrome metabólico (SM) y los parámetros implicados en su diagnóstico influyen en el valor de la PCR. Pacientes y métodos. Estudio descriptivo transversal de pacientes controlados en una Unidad de Hipertensión Arterial (HTA) y Riesgo Vascular. Se determinó por inmunonefelometría el valor de la PCR (ultrasensible en mg/l). El diagnóstico de SM se realizó en base a los criterios del National Cholesterol Educational Program ATP-III. Resultados. Fueron estudiados 1.969 pacientes (47% varones) distribuidos en cuatro grupos: 1) 1.220 no diabéticos sin SM; 2) 384 no diabéticos con SM; 3) 153 diabéticos sin SM, y 4) 212 diabéticos con SM. La existencia de SM se asoció a valores de PCR más elevados tanto en el grupo de no diabéticos: 3,0 (1,7-4,4) mg/l frente a 1,7 (0,9-3,4) mg/l (mediana y rango intercuartil; p = 0,001; Mann-Whitney), como en el grupo de diabéticos: 2,8 (1,5-4,6) mg/l frente a 2,2 (0,9-4,3) mg/l (mediana y rango intercuartil; p = 0,01, Mann-Whitney). Los pacientes diabéticos sin SM tenían unos valores de PCR que no se diferenciaban de los pacientes no diabéticos sin SM. Los valores de PCR aumentaron según el número de parámetros del SM desde 1,7 (2,2) mg/l en los pacientes que no tenían ninguno, hasta 4,2 (2,8) mg/l en los que cumplían los cinco (p = 0,001) (Kruskal-Wallis). Al realizar análisis de regresión lineal múltiple de los cinco criterios del SM, el perímetro abdominal (p = 0,001), los triglicéridos (p = 0,001) y la glucemia (p = 0,02) se asociaban con los valores de PCR tras corregir por otros factores. En un análisis de regresión logística el aumento del perímetro abdominal (odds ratio: 1,9; intervalo de confianza al 95%: 1,5 a 2,4; p = 0,001) y triglicéridos (odds ratio: 1,4; intervalo de confianza al 95%: 1,1 a 1,7; p = 0,003), pero no el tener la glucemia elevada, incrementaba notablemente el riesgo de presentar valores de PCR > 3 mg/l. Conclusiones. Los pacientes con SM, tanto diabéticos como no diabéticos, tienen unos valores de PCR elevados. El factor más relacionado con este incremento de la PCR es la obesidad abdominal.
Impact of metabolic syndrome on CRP levels Objective. C-reactive protein (CRP) is considered a marker of subclinical atherosclerosis. The aim of the study was to assess whether the metabolic syndrome (MS) and parameters involved in its diagnosis might influence serum CRP values. Patients and method. Cross-sectional study in outpatients of a HTA and Vascular Risk clinic. MS was diagnosed according to National Cholesterol Educational Program ATP-III guidelines, and hs-CRP was analyzed by nephelometry. Results. A total of 1,969 patients (47% male) were evaluated and distributed into four groups: 1) 1,220 nondiabetics without MS; 2) 384 non-diabetics with MS; 3) 153 diabetics without MS, and 4) 212 diabetics with MS. Patients with MS had higher CRP in both non-diabetic 3.0 (1.7-4.4) mg/l vs. 1.7 (0.9-3.4) mg/l; p = 0.001 (MW), and diabetic patients: 2.8 (1.5-4.6) mg/l vs. 2.2 (0.9-4.3) mg/l; p = 0.01 (MW). Diabetic patients without MS had CRP values not different to non-diabetic without MS. CRP values increased in relation to the number of parameters included in the MS from 1.7 (2.2) mg/l, in patients without any parameters, to 4.2 (2.8) mg/l in patients who fulfilled five parameters (p = 0.001) (KW). In multiple regression analysis abdominal obesity (p = 0.001), TG (p = 0.001) and glucose (p = 0.02) were associated with CRP levels after correcting for other factors. Abdominal obesity (OR: 1.9; 95% CI: 1.5-2.4; p = 0.001) and TG (OR: 1.4; 95% CI: 1.1 -1.7; p = 0.003), but not glucose were independent factors related to the presence of high levels of CRP (> 3 mg/l) in a logistic regression analysis. Conclusions. Diabetic and non-diabetic patients with MS have high CRP levels. Of the five components of MS, the most closely related to CRP is abdominal obesity. KEY WORDS: hs-CRP, metabolic syndrome, coronary risk, abdominal obesity.
PALABRAS CLAVE: PCR ultrasensible, síndrome metabólico, riesgo coronario, obesidad abdominal.
Rodilla E, Costa JA, Mares S, Miralles A, González C, Sánchez C, Pascual JM. Importancia de los componentes del síndrome metabólico en los valores de proteína C reactiva. Rev Clin Esp. 2006; 206(8):363-8.
Correspondencia: J. M. Pascual. Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Sagunto. Avda. Ramón y Cajal, s/n. 46520 Puerto de Sagunto. Valencia. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 20 de febrero de 2006.
Introducción La inclusión de una definición clínica sencilla del síndrome metabólico (SM) en la última edición de las recomendaciones del National Cholesterol Educational Program (NCEP-ATP III) 1 ha puesto en priRev Clin Esp. 2006;206(8):363-8
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mera línea de la atención clínica a este síndrome. Formado por una constelación de datos antropométricos, físicos y bioquímicos, constituye un claro factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares y diabetes 2,3. Las enfermedades cardiovasculares, manifestación clínica de la arteriosclerosis, son la primera causa de morbimortalidad en nuestro medio, y se asocian a diversos factores de riesgo como la edad, valores de colesterol ligados a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), hipertensión arterial, tabaquismo y diabetes 4. Muchos de estos factores de riesgo son los que constituyen (en forma menor, como los valores de glucemia en ayunas) la definición del SM. La existencia de diabetes se considera un equivalente clínico de enfermedad cardiovascular 1 a afectos de medidas terapéuticas. En la aterosclerosis existe una cierta actividad inflamatoria 5,6, y se ha postulado que algunos marcadores de inflamación circulantes podrían utilizarse como factores predictivos de enfermedad cardiovascular en la población general 7-10. Recientemente, los Centers for Disease Control and Prevention y la American Heart Association 11 han publicado un consenso en el que concluyen que puede ser razonable la determinación de la proteína C reactiva (PCR), un componente sérico relacionado con los procesos inflamatorios, en la valoración del riesgo de coronariopatía en la prevención primaria. El objetivo del presente estudio ha sido valorar la influencia que puede tener la presencia del SM y la importancia relativa de sus componentes en el valor de la PCR en una población atendida en una unidad de riesgo cardiovascular.
Síndrome metabólico Se diagnosticó de SM a los pacientes que, de acuerdo con el NCEP-ATP III 1 tuvieran tres o más de los siguientes criterios: a) obesidad abdominal (perímetro de cintura > 102 cm en varones y > 88 cm en mujeres); b) valores de triglicéridos * 150 mg/dl; c) valores de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) < 40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres; d) valores de PA * 130/85 mmHg, o llevar tratamiento antihipertensivo, y e) valores de glucemia plasmática * 110 mg/dl en ayunas. El diagnóstico de diabetes se realizó según los criterios de la American Diabetes Association 13.
Determinaciones analíticas Se realizó una determinación analítica que permitió valorar las cifras de colesterol total, c-HDL y triglicéridos, junto a otros parámetros bioquímicos. Los valores de colesterol y triglicéridos en suero fueron analizados mediante pruebascolor enzimáticas, y el c-HDL con un ensayo enzimático homogéneo en el que la separación se produce con enzimas modificadas por polietilenglicol, en presencia de sulfato de magnesio y sulfato de dextrano en el mismo momento del análisis, en un autoanalizador fotométrico multicanal selectivo (Modular PP 020 GS de Roche Diagnostics, Alemania). El c-LDL se calculó con la fórmula de Friedewald 14. La determinación cuantitativa de la PCR ultrasensible (PCR-US) en suero se realizó por inmunonefelometría con partículas de látex recubiertas de anticuerpos monoclonales contra la PCR. La determinación está estandarizada con el preparado de referencia IFCC/BCR/CAP RPPHS CRM470 (Dade Behring Marburg GMBH, Alemania) 15. Las indicaciones en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA), hiperlipemia y diabetes se basaron en las guías clínicas de consenso 1,16,17. Todos los pacientes incluidos dieron su consentimiento para el estudio que fue aprobado y revisado por el Comité de Investigación y el Comité Ético del Hospital.
Pacientes y método Se realizó un estudio descriptivo transversal en pacientes atendidos en la Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular de un Servicio de Medicina Interna.
Pacientes Se incluyó a todos los pacientes vistos desde el 1 de enero de 2004 hasta el 2 de febrero de 2005 que reunían los siguientes requisitos: a) edad > 18 años; b) llevar controlados en la unidad más de seis meses consecutivos, y c) llevar un tratamiento médico estable los tres meses anteriores a la valoración. Se excluyó del estudio a los pacientes con valores de PCR > 10 mg/l, con historia de algún proceso agudo intercurrente y/o la toma de algún antiinflamatorio durante las dos semanas anteriores a su valoración clínica y/o determinaciones analíticas.
Examen clínico y métodos En el examen clínico habitual se les cuantificaron el peso (kg), altura (m) y perímetro abdominal y de cadera (cm). La presión arterial (PA) clínica fue medida con un esfigmomanómetro de mercurio con el paciente sentado tras cinco minutos de reposo, siguiendo las indicaciones de la British Hipertensión Society 12. Se recogieron de forma informatizada estos datos junto a los que incluían la edad, sexo y otros factores de riesgo cardiovascular.
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Análisis estadístico Las variables continuas se expresan como media y desviación estándar (DE), las que tienen distribución normal, y como mediana y rango intercuartil (RIC) las que no lo tienen, las discretas en porcentaje. Para la comparación de variables continuas entre dos grupos se utilizó la prueba de la «t» de Student cuando las distribuciones eran normales, se comprobó la homogeneidad de las varianzas mediante la prueba de Levene y se corrigieron los grados de libertad en caso de no igualdad de las varianzas. Cuando las variables no presentaban una distribución normal se utilizó la prueba U de Mann-Whitney (MW). Para la comparación entre más de dos grupos se utilizó ANOVA de una vía si la distribución era normal y Kruskal-Wallis (KW) si no lo era. En las comparaciones múltiples se corrigió el nivel de significación según el criterio de Bonferroni. Para la comparación de proporciones se utilizó la prueba de Chi cuadrado. Para analizar el grado de asociación lineal entre variables continuas se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson (r). La asociación entre esas variables y la PCR se analizó mediante regresión lineal múltiple, calculándose el coeficiente de determinación (R2) del modelo, los coeficientes B de cada variable predictiva y su error estándar (EE). Se hizo una transformación logarítmica de los valores séricos de PCR para estos cálculos. Para estimar el riesgo se calculó la razón de ventaja (odds ratio) multivariante mediante regresión logística. Los cálculos se realizaron con el paquete estadístico SPSS para Windows. Se estableció como nivel de significación p < 0,05.
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TABLA 1 Características generales de la población de estudio Número de pacientes (n) Sexo (H/M) Edad (años) IMC Perímetro de cintura (cm) Perímetro de cadera (cm) Presión arterial clínica PAS (mmHg) PAD (mmHg) PCR (mg/l) Síndrome metabólico Tabaquismo Tratamiento con hipolipemiantes Tratamiento con antihipertensivos
1.969 917 (47%)/1.052 (53%) 59,6 (13,3) 30,1 (5,0) 97,9 (12,3) 108,5 (10,1) 135,7 (21,0) 78,1 (10,1) 2,1 (1,1-3,2)* 596 (30%) 337 (17%) 998 (51%) 1.681 (85%)
Los datos se expresan en media (desviación estándar) y n.o (%), o como *mediana (rango intercuartil). IMC: índice de masa corporal (peso en g/talla en m2); PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; PCR: proteína C reactiva.
Resultados Durante el período de estudio fueron valorados en la unidad 2.648 pacientes, inicialmente fueron seleccionados 2.090 que reunían los criterios de inclusión, 121 fueron excluidos por tener una PCR > 10 mg/l o presentar algún cuadro agudo intercurrente en las dos semanas anteriores a la determinación de la PCR, por lo que en el análisis final del estudio fueron incluidos 1.969 pacientes, cuyas características generales se describen en la tabla 1. Destaca una edad media de casi 60 años, un 30% tenían SM y el 85%
recibían tratamiento farmacológico antihipertensivo, los valores de PCR fueron de 2,1 (1,1-3,2) mg/l. Síndrome metabólico y diabetes Al considerar la existencia del SM y diabetes los pacientes fueron divididos en cuatro grupos: a) pacientes no diabéticos sin SM; b) pacientes no diabéticos con SM; c) pacientes diabéticos sin SM, y d) pacientes diabéticos con SM. Las características más significativas de los grupos se describen en la tabla 2. Los pacientes se diferenciaban en la edad, índice de masa corporal (IMC), valores de urea y urato, colesterol y c-LDL y prevalencia de tratamiento con estatinas o fármacos antihipertensivos. Los valores de PCR fueron claramente diferentes en los cuatro grupos (p = 0,001) (KW). La existencia de SM se asoció a valores de PCR más elevados tanto en el grupo de no diabéticos: 3,0 (1,74,4) mg/l frente a 1,7 (0,9-3,4) mg/l; p = 0,001 (MW), como en el grupo de diabéticos: 2,8 (1,5-4,6) mg/l frente a 2,2 (0,9-4,3) mg/l; p = 0,01 (MW). Los pacientes diabéticos sin SM tenían unos valores de PCR que no se diferenciaban de los pacientes no diabéticos sin SM (fig. 1). Tampoco existían diferencias en el valor de la PCR entre los pacientes con SM por el hecho de ser o no ser diabéticos. Valores de proteína C reactiva y número de parámetros del síndrome metabólico En todos los pacientes estudiados los valores de PCR aumentaron de forma clara y progresiva según el número de parámetros del SM desde 1,7 (2,2) mg/l, en
TABLA 2 Distribución de los pacientes según la presencia de diabetes y síndrome metabólico
Número de pacientes (n) Edad (años) IMC Perímetro cintura (cm) Perímetro cadera (cm) PAS media (mmHg) PAD media (mmHg) Perfil bioquímico Glucemia (mg/dl) Urea (mg/dl) Creatinina (mg/dl) Urato (mg/dl) Perfil lipídico Colesterol total (mg/dl) Triglicéridos (mg/dl) c-HDL (mg/dl) c-LDL (mg/dl) PCR mg/l* PCR > 3,0 mg/l Tratamiento hipolipemiante N.o fármacos antihipertensivos
Grupo 1: no diabéticos sin síndrome metabólico
Grupo 2: no diabéticos con síndrome metabólico
Grupo 3: diabéticos sin síndrome metabólico
Grupo 4: diabéticos con síndrome metabólico
1.220 (62%) 57 (13,8) 28,7 (4,4) 94,2 (11,4) 106,1 (9,0) 133,7 (23,0) 78,0 (9,8)
384 (19%) 59,8 (12,4) 32,9 (4,8) 105,2 (10,9) 113,2 (9,9) 140,3 (15,7) 81,6 (10,2)
153 (8%) 66,5 (10,9) 29,9 (5,1) 98,1 (10,9) 107,8 (11,2) 132,8 (18,3) 71,7 (9,0)
212 (11%) 64,9 (9,8) 33,4 (4,9) 106,0 (10,6) 114,1 (11,1) 141,4 (15,8) 76,9 (10,4)
0,001 0,001 ** 0,894 ** **
98,1 40,1 0,9 5,9
(12,0) (13,2) (0,2) (2,6)
113,4 (21,0) 41,4 (14,5) 1,0 (0,2) 6,7 (1,7)
139,0 (41,3) 44,4 (14,1) 0,9 (0,3) 6,2 (1,9)
152,9 (35,9) 43,0 (14,3) 0,9 (0,3) 6,5 (3,7)
** 0,001 0,796 0,001
198,0 (35,4) 128,5 (65,3) 57,4 (16,2) 114,8 (32,3) 1,7 (0,9-3,4)
200,0 (35,1) 180,7 (68,0) 48,0 (12,9) 112,9 (31,0) 3,0 (1,7-4,4)
185,2 (29,9) 106,5 (35,9) 59,5 (12,9) 104,3 (27,9) 2,2 (0,9-4,3)
189,7 (38,2) 167,4 (70,8) 50,1 (13,2) 106,1 (33,6) 2,8 (1,5-4,6)
348 (29%) 677 (34%) 1,8 (1,3)
191 (50%) 145 (38%) 2,3 (1,3)
55 (36%) 67 (62%) 2,8 (1,3)
103 (49%) 119 (56%) 3,1 (1,2)
0,001 ** ** 0,001 0,001 (Kruskal-Wallis) 0,01*** 0,01*** 0,001
p (ANOVA)
* Los resultados se expresan como media (desviación estándar) y n.o (%), o mediana (rango intercuartil [RIC]). ** Componentes del síndrome metabólico. *** Chi cuadrado. IMC: índice de masa corporal; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; c-HDL: colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad; c-LDL: colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad; PCR: proteína C reactiva.
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TABLA 3 Coeficientes de correlación de Pearson entre diversos parámetros y los valores de proteína C reactiva (PCR) (logaritmo PCR)
p = ns p = ns
PCR mg/l p = 0,001
4
p = 0,01
Variables
R de Pearson
p
–0,323 –0,274 –0,017 –0,153 –0,076 –0,225 –0,222
0,001 0,001 0,011 0,001 0,011 0,001 0,001
p = 0,01
IMC Perímetro abdominal (cm) PAS (mmHg) Glucemia (mg/dl) Urato (mg/dl) TG (mg/dl) c-HDL (mg/dl)
3
2
1
0
IMC: índice de masa corporal; PAS: presión arterial sistólica; TG: triglicéridos; c-HDL: colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad.
Sin SM Con SM 1.220 384
Sin SM Con SM 153 212 Pacientes
No diabéticos
Diabéticos
Fig. 1. Valores de proteína C reactiva (PCR) (expresados como mediana y rango intercuartil) en mg/l en pacientes no diabéticos y diabéticos con y sin síndrome metabólico (SM). Los pacientes con SM presentaban unos valores de PCR más elevados tanto en los pacientes no diabéticos (p = 0,001) como en los diabéticos (p = 0,01) (U de Mann-Whitney). Los pacientes diabéticos que no tenían SM tenían unos valores de PCR similares a los no diabéticos sin SM y claramente inferiores a los no diabéticos con SM (p = 0,01) (U de Mann-Whitney).
los pacientes que no tenían ninguno, hasta 4,2 (2,8) mg/l en los que cumplían los cinco (p = 0,001) (KW) (fig. 2). Correlación de proteína C reactiva con otros valores Considerando todos los pacientes estudiados, se observó una correlación lineal significativa entre los valores de PCR (logaritmo de PCR) y diversos parámetros clínicos y analíticos (tabla 3).
PCR mg/l
4
3
Discusión La existencia de SM se asocia a valores de PCR más elevados, lo que indica que el SM se asocia a mayor grado de inflamación subclínica, además la proporción de pacientes con SM que tiene unos valores de PCR > 3 mg/l (considerado de alto riesgo) 11 es mayor que los que no tienen SM. De todos los componentes que forman parte del SM, el que tiene más influencia en los valores de PCR es la obesidad abdominal, seTABLA 4 Relación entre las variables seleccionadas más significativas y los valores de la proteína C reactiva (PCR) (logaritmo PCR) analizadas por regresión lineal
2
0 Casos 57
1
2
3
4
5
385 534 489 377 127 (total: 1.969)
Fig. 2. Valores de proteína C reactiva (PCR) (expresados como media y desviación estándar) en mg/l según el número de parámetros que cumplen, desde cero a cinco, del síndrome metabólico (Kruskal-Wallis; p = 0,001).
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Cuando se realizó análisis de regresión lineal múltiple para explicar los valores de PCR en función de los parámetros que constituyen el SM, controlando por edad y sexo, sólo los valores de la obesidad abdominal, triglicéridos (TG), y en menor medida la glucemia, se asociaron significativamente con los valores de PCR (tabla 4). No se encontró relación significativa con los valores de PA sistólica o c-HDL. Dado que la mayoría (85%) de los pacientes llevaba tratamiento farmacológico para reducir sus cifras de PA, se analizó por regresión logística el riesgo de presentar unos valores de PCR elevados (> 3 mg/l) en función de tener o no tener los distintos parámetros del SM. Se observó que controlando por edad y sexo, el cumplir los criterios de obesidad abdominal, TG elevados y c-HDL reducidos, y en menor grado el ser hipertenso, aumentaba el riesgo y alcanzaba unos valores significativos (tabla 5). No se encontró significación con los criterios de glucemia.
Parámetros
Coeficiente B
EE
p
Perímetro abdominal (cm) TG (mg/dl) Glucemia (mg/dl) Edad (años) Sexo (varón)
0,0092 0,0072 0,0071 0,0111 –0,18811
0,001 0,001 0,001 0,011 0,021
0,001 0,001 0,021 0,101 0,021
EE: error estándar; TG: triglicéridos.
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TABLA 5 Riesgo relativo de tener valores de proteína C reactiva (PCR) > 3 mg/l en función de diversos parámetros del síndrome metabólico Variable
Obesidad abdominal1 TG elevados2 c-HDL bajo3 HTA4 Glucemia5
ORm
IC 95%
p
1,9 1,4 1,4 1,6 1,1
1,5-2,4 1,1-1,7 1,1-1,8 1,0-2,7 0,96-1,47
0,001 0,003 0,002 0,051 0,111
Controlado por edad y sexo. 1Obesidad abdominal (perímetro de cintura > 102 cm en varones y > 88 cm en mujeres). 2Valores de triglicéridos * 150 mg/dl. 3Valores de c-HDL < 40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres. 4 Valores de PA * 130/85 mmHg o llevar tratamiento antihipertensivo. 5Valores de glucemia plasmáticas de * 110 mg/dl en ayunas. ORm: odds ratio multivariante; TG: triglicéridos; c-HDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; HTA: hipertensión arterial; PA: presión arterial.
guido de los valores de TG y c-HDL, la hipertensión y los valores de glucemia tienen escasa relevancia. Este mayor grado de inflamación subclínica de los pacientes con SM es independiente de la existencia de diabetes. En el presente estudio los pacientes diabéticos sin SM tenían unos valores de PCR similares a los de los no diabéticos sin SM e inferiores a los pacientes con SM (tanto diabéticos como no diabéticos). La PCR es un reactante de fase aguda, que en estudios prospectivos ha mostrado ser un indicador de inflamación sistémica y tener un claro valor predictivo en la aparición de infarto de miocardio e ictus 7,10,18. Aunque existen diversas citoquinas que pueden emplearse como indicadores de inflamación sistémica 19,20, la PCR (medida por técnicas de alta sensibilidad) es la única que se puede emplear en el uso clínico habitual en amplios estudios poblacionales. Los valores de PCR aumentan de forma notable (mas de 100 veces) con cualquier proceso inflamatorio inespecífico, por lo que se aconseja que para valorar su uso como parámetro de riesgo vascular (como indicador de una inflamación subclínica) se debe descartar cualquier cuadro sistémico y considerar un límite máximo de 10 mg/l 11, criterio seguido en nuestro estudio intentando descartar cualquier proceso intercurrente que pudiera alterar los valores de PCR. La influencia de la obesidad (valorada como IMC) en los valores de PCR es bien conocida en diversos estudios poblacionales 21, e incluso en estudios prospectivos realizados a corto plazo en series de pocos pacientes la pérdida de peso se acompaña de una disminución de los valores de PCR 21. Existen datos fisiopatológicos que relacionan la obesidad, especialmente la obesidad abdominal, con una situación proinflamatoria. Los adipocitos viscerales son una fuente de citoquinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral [TNF] alfa e interleucina-6), que a su vez estimulan la secreción hepática de PCR que es un marcador inespecífico de la inflamación 22,23. Uno de los factores fisiopatológicos claves en el SM es la resistencia a la insulina, que además se asocia a valores más elevados de PCR 24. Con mucha frecuencia coexisten obesidad y diabetes, y la glucemia es uno de los criterios que forman el SM. Se ha descrito
además una correlación entre los valores de glucemia (basales y tras unos 75 g de glucosa) y PCR en la población no diabética 25. En nuestro estudio se confirma esta correlación y se aprecia además que la PCR aumenta cuantos más parámetros de SM se acumulan. No obstante, nuestros datos muestran que, en el SM, la obesidad abdominal es el factor clínico más importante que determina los valores de PCR. Esto ocurre tanto en los diabéticos como en los no diabéticos. Los valores de PCR de los pacientes con diabetes y sin SM (indistinguibles de los no diabéticos sin SM, y claramente inferiores a los no diabéticos con SM) también apoyan de forma indirecta la influencia de la obesidad como factor determinante de los valores de PCR sobre los valores de glucemia. Similares resultados se han encontrado recientemente en población no diabética 26. No obstante, el presente estudio tiene ciertas limitaciones: es un estudio transversal, el 85% recibían tratamiento antihipertensivo farmacológico y más de la mitad hipolipemiante. Además, los pacientes diabéticos recibían en mayor proporción tratamiento con estatinas y otros fármacos hipoglucemiantes que pueden alterar los valores de PCR 27-29. Sin embargo, las variaciones (tendencia a la disminución) inducidas por los fármacos en los valores séricos de PCR son moderadas 27,28 y los pacientes más tratados con múltiples fármacos son los de valores de PCR más elevados. Dado que el número de pacientes estudiado es considerable, es muy poco probable que la terapia farmacológica haya podido influir de forma significativa en los resultados y conclusiones finales. En el presente estudio los pacientes con SM, tanto diabéticos como no diabéticos, tenían unos valores de PCR más elevados que los pacientes sin SM, y de todos los componentes que definen el síndrome, la obesidad abdominal era el parámetro que más se relacionaba con el incremento de la PCR. Este dato es importante, ya que cuando son ineficaces las medidas higiénico-dietéticas de todos los parámetros del SM que pueden tratarse con fármacos la obesidad es la que tiene menores opciones terapéuticas. La nueva definición consensuada entre diversas sociedades científicas del SM destaca como factor determinante la obesidad abdominal 30. Aunque el SM como entidad definida independiente no es aceptado por todos 31, existiendo un profundo debate sobre el mismo según se analice su vertiente metabólica o como simple factor de riesgo vascular (o una simple suma de factores). No obstante, la importancia clínica alcanzada por el concepto de SM en estos últimos años como indicador de riesgo vascular y sus implicaciones clínicas prácticas son evidentes 32. No es de extrañar que se haya analizado desde distintos aspectos su relación o combinación con la PCR. Así, el SM combinado con PCR se ha mostrado más sensible que los algoritmos tradicionales (Framingham) en estudios de morbimortalidad cardiovascular 3,33. Por dicho motivo, es posible que tanto el concepto de SM y el valor de la PCR (o de otros indicadores de inflamación subclínica de la arteriosclerosis) se incorporen de forma rutinaria al cálculo de riesgo vascular con el
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fin de mejorar y optimizar adecuadamente tanto los algoritmos de cálculo de riesgo como de las actuales opciones terapéuticas 34-36. El interés por conocer y valorar la influencia de los distintos componentes del SM en la PCR está plenamente justificado. BIBLIOGRAFÍA 1. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Execute Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-97. 2. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001;24:683-9. 3. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, Ford I, O’Reilly DS, Haffner SM, et al. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2003;108:414-9. 4. Braunwald E. Shattuck Lecture-cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. N Engl J Med. 1997; 337:1360-9. 5. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340:115-26. 6. Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L, Thomson A, Appleby P, et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ. 2000;321:199-204. 7. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, Downs JR, Weis SE, Miles JS, et al. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med. 2001;344:1959-65. 8. Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation. 1998;98:731-3. 9. Mendall MA, Strachan DP, Butland BK, Ballam L, Morris J, Sweetnam PM, et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men. Eur Heart J. 2000;21:1584-90. 10. Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med. 2002;347:1557-65. 11. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO 3rd, Criqui M, et al. Centers for Disease Control and Prevention; American Heart Association. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003;107:499-511. 12. Petrie JC, O’Brien ET, Littler WA, de Swiet M. British Hypertension Society. Recommendations on blood pressure measurement. British Medical Journal. 1986;293:611-5. 13. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-97. 14. Friedewald WT, Levy RJ, Frederickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoproteins cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18:499-502. 15. Whicher JT, Ritchie RF, Johnson AM, Baudner S, Bienvenu J, BlirupJensen S, et al. New international reference preparation for proteins in human serum (RPPHS). Clin Chem. 1994;40:934-8. 16. Chobanian A, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. The JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-72.
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Rev Clin Esp. 2006;206(8):363-8
Importancia de los componentes del síndrome metabólico en los valores de proteína C reactiva E. Rodillaa, J. A. Costaa, S. Maresa, A. Mirallesb, C. Gonzálezc, C. Sánchezd y J. M. Pascuala a
Unidad de Hipertensión Arterial y Riesgo Vascular. Servicio de Medicina Interna. b Servicio de Análisis Clínicos. c Medicina Preventiva. d Unidad de Endocrinología. Hospital de Sagunto. Agencia Valenciana de Salud. Puerto de Sagunto. Valencia.
Fundamento y objetivo. La proteína C reactiva (PCR) es un marcador de la inflamación ligada a la arteriosclerosis. El objetivo del presente estudio ha sido valorar si el síndrome metabólico (SM) y los parámetros implicados en su diagnóstico influyen en el valor de la PCR. Pacientes y métodos. Estudio descriptivo transversal de pacientes controlados en una Unidad de Hipertensión Arterial (HTA) y Riesgo Vascular. Se determinó por inmunonefelometría el valor de la PCR (ultrasensible en mg/l). El diagnóstico de SM se realizó en base a los criterios del National Cholesterol Educational Program ATP-III. Resultados. Fueron estudiados 1.969 pacientes (47% varones) distribuidos en cuatro grupos: 1) 1.220 no diabéticos sin SM; 2) 384 no diabéticos con SM; 3) 153 diabéticos sin SM, y 4) 212 diabéticos con SM. La existencia de SM se asoció a valores de PCR más elevados tanto en el grupo de no diabéticos: 3,0 (1,7-4,4) mg/l frente a 1,7 (0,9-3,4) mg/l (mediana y rango intercuartil; p = 0,001; Mann-Whitney), como en el grupo de diabéticos: 2,8 (1,5-4,6) mg/l frente a 2,2 (0,9-4,3) mg/l (mediana y rango intercuartil; p = 0,01, Mann-Whitney). Los pacientes diabéticos sin SM tenían unos valores de PCR que no se diferenciaban de los pacientes no diabéticos sin SM. Los valores de PCR aumentaron según el número de parámetros del SM desde 1,7 (2,2) mg/l en los pacientes que no tenían ninguno, hasta 4,2 (2,8) mg/l en los que cumplían los cinco (p = 0,001) (Kruskal-Wallis). Al realizar análisis de regresión lineal múltiple de los cinco criterios del SM, el perímetro abdominal (p = 0,001), los triglicéridos (p = 0,001) y la glucemia (p = 0,02) se asociaban con los valores de PCR tras corregir por otros factores. En un análisis de regresión logística el aumento del perímetro abdominal (odds ratio: 1,9; intervalo de confianza al 95%: 1,5 a 2,4; p = 0,001) y triglicéridos (odds ratio: 1,4; intervalo de confianza al 95%: 1,1 a 1,7; p = 0,003), pero no el tener la glucemia elevada, incrementaba notablemente el riesgo de presentar valores de PCR > 3 mg/l. Conclusiones. Los pacientes con SM, tanto diabéticos como no diabéticos, tienen unos valores de PCR elevados. El factor más relacionado con este incremento de la PCR es la obesidad abdominal.
Impact of metabolic syndrome on CRP levels Objective. C-reactive protein (CRP) is considered a marker of subclinical atherosclerosis. The aim of the study was to assess whether the metabolic syndrome (MS) and parameters involved in its diagnosis might influence serum CRP values. Patients and method. Cross-sectional study in outpatients of a HTA and Vascular Risk clinic. MS was diagnosed according to National Cholesterol Educational Program ATP-III guidelines, and hs-CRP was analyzed by nephelometry. Results. A total of 1,969 patients (47% male) were evaluated and distributed into four groups: 1) 1,220 nondiabetics without MS; 2) 384 non-diabetics with MS; 3) 153 diabetics without MS, and 4) 212 diabetics with MS. Patients with MS had higher CRP in both non-diabetic 3.0 (1.7-4.4) mg/l vs. 1.7 (0.9-3.4) mg/l; p = 0.001 (MW), and diabetic patients: 2.8 (1.5-4.6) mg/l vs. 2.2 (0.9-4.3) mg/l; p = 0.01 (MW). Diabetic patients without MS had CRP values not different to non-diabetic without MS. CRP values increased in relation to the number of parameters included in the MS from 1.7 (2.2) mg/l, in patients without any parameters, to 4.2 (2.8) mg/l in patients who fulfilled five parameters (p = 0.001) (KW). In multiple regression analysis abdominal obesity (p = 0.001), TG (p = 0.001) and glucose (p = 0.02) were associated with CRP levels after correcting for other factors. Abdominal obesity (OR: 1.9; 95% CI: 1.5-2.4; p = 0.001) and TG (OR: 1.4; 95% CI: 1.1 -1.7; p = 0.003), but not glucose were independent factors related to the presence of high levels of CRP (> 3 mg/l) in a logistic regression analysis. Conclusions. Diabetic and non-diabetic patients with MS have high CRP levels. Of the five components of MS, the most closely related to CRP is abdominal obesity. KEY WORDS: hs-CRP, metabolic syndrome, coronary risk, abdominal obesity.
PALABRAS CLAVE: PCR ultrasensible, síndrome metabólico, riesgo coronario, obesidad abdominal.
Rodilla E, Costa JA, Mares S, Miralles A, González C, Sánchez C, Pascual JM. Importancia de los componentes del síndrome metabólico en los valores de proteína C reactiva. Rev Clin Esp. 2006; 206(8):363-8.
Correspondencia: J. M. Pascual. Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Sagunto. Avda. Ramón y Cajal, s/n. 46520 Puerto de Sagunto. Valencia. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 20 de febrero de 2006.
Introducción La inclusión de una definición clínica sencilla del síndrome metabólico (SM) en la última edición de las recomendaciones del National Cholesterol Educational Program (NCEP-ATP III) 1 ha puesto en priRev Clin Esp. 2006;206(8):363-8
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mera línea de la atención clínica a este síndrome. Formado por una constelación de datos antropométricos, físicos y bioquímicos, constituye un claro factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares y diabetes 2,3. Las enfermedades cardiovasculares, manifestación clínica de la arteriosclerosis, son la primera causa de morbimortalidad en nuestro medio, y se asocian a diversos factores de riesgo como la edad, valores de colesterol ligados a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), hipertensión arterial, tabaquismo y diabetes 4. Muchos de estos factores de riesgo son los que constituyen (en forma menor, como los valores de glucemia en ayunas) la definición del SM. La existencia de diabetes se considera un equivalente clínico de enfermedad cardiovascular 1 a afectos de medidas terapéuticas. En la aterosclerosis existe una cierta actividad inflamatoria 5,6, y se ha postulado que algunos marcadores de inflamación circulantes podrían utilizarse como factores predictivos de enfermedad cardiovascular en la población general 7-10. Recientemente, los Centers for Disease Control and Prevention y la American Heart Association 11 han publicado un consenso en el que concluyen que puede ser razonable la determinación de la proteína C reactiva (PCR), un componente sérico relacionado con los procesos inflamatorios, en la valoración del riesgo de coronariopatía en la prevención primaria. El objetivo del presente estudio ha sido valorar la influencia que puede tener la presencia del SM y la importancia relativa de sus componentes en el valor de la PCR en una población atendida en una unidad de riesgo cardiovascular.
Síndrome metabólico Se diagnosticó de SM a los pacientes que, de acuerdo con el NCEP-ATP III 1 tuvieran tres o más de los siguientes criterios: a) obesidad abdominal (perímetro de cintura > 102 cm en varones y > 88 cm en mujeres); b) valores de triglicéridos * 150 mg/dl; c) valores de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) < 40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres; d) valores de PA * 130/85 mmHg, o llevar tratamiento antihipertensivo, y e) valores de glucemia plasmática * 110 mg/dl en ayunas. El diagnóstico de diabetes se realizó según los criterios de la American Diabetes Association 13.
Determinaciones analíticas Se realizó una determinación analítica que permitió valorar las cifras de colesterol total, c-HDL y triglicéridos, junto a otros parámetros bioquímicos. Los valores de colesterol y triglicéridos en suero fueron analizados mediante pruebascolor enzimáticas, y el c-HDL con un ensayo enzimático homogéneo en el que la separación se produce con enzimas modificadas por polietilenglicol, en presencia de sulfato de magnesio y sulfato de dextrano en el mismo momento del análisis, en un autoanalizador fotométrico multicanal selectivo (Modular PP 020 GS de Roche Diagnostics, Alemania). El c-LDL se calculó con la fórmula de Friedewald 14. La determinación cuantitativa de la PCR ultrasensible (PCR-US) en suero se realizó por inmunonefelometría con partículas de látex recubiertas de anticuerpos monoclonales contra la PCR. La determinación está estandarizada con el preparado de referencia IFCC/BCR/CAP RPPHS CRM470 (Dade Behring Marburg GMBH, Alemania) 15. Las indicaciones en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA), hiperlipemia y diabetes se basaron en las guías clínicas de consenso 1,16,17. Todos los pacientes incluidos dieron su consentimiento para el estudio que fue aprobado y revisado por el Comité de Investigación y el Comité Ético del Hospital.
Pacientes y método Se realizó un estudio descriptivo transversal en pacientes atendidos en la Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular de un Servicio de Medicina Interna.
Pacientes Se incluyó a todos los pacientes vistos desde el 1 de enero de 2004 hasta el 2 de febrero de 2005 que reunían los siguientes requisitos: a) edad > 18 años; b) llevar controlados en la unidad más de seis meses consecutivos, y c) llevar un tratamiento médico estable los tres meses anteriores a la valoración. Se excluyó del estudio a los pacientes con valores de PCR > 10 mg/l, con historia de algún proceso agudo intercurrente y/o la toma de algún antiinflamatorio durante las dos semanas anteriores a su valoración clínica y/o determinaciones analíticas.
Examen clínico y métodos En el examen clínico habitual se les cuantificaron el peso (kg), altura (m) y perímetro abdominal y de cadera (cm). La presión arterial (PA) clínica fue medida con un esfigmomanómetro de mercurio con el paciente sentado tras cinco minutos de reposo, siguiendo las indicaciones de la British Hipertensión Society 12. Se recogieron de forma informatizada estos datos junto a los que incluían la edad, sexo y otros factores de riesgo cardiovascular.
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Análisis estadístico Las variables continuas se expresan como media y desviación estándar (DE), las que tienen distribución normal, y como mediana y rango intercuartil (RIC) las que no lo tienen, las discretas en porcentaje. Para la comparación de variables continuas entre dos grupos se utilizó la prueba de la «t» de Student cuando las distribuciones eran normales, se comprobó la homogeneidad de las varianzas mediante la prueba de Levene y se corrigieron los grados de libertad en caso de no igualdad de las varianzas. Cuando las variables no presentaban una distribución normal se utilizó la prueba U de Mann-Whitney (MW). Para la comparación entre más de dos grupos se utilizó ANOVA de una vía si la distribución era normal y Kruskal-Wallis (KW) si no lo era. En las comparaciones múltiples se corrigió el nivel de significación según el criterio de Bonferroni. Para la comparación de proporciones se utilizó la prueba de Chi cuadrado. Para analizar el grado de asociación lineal entre variables continuas se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson (r). La asociación entre esas variables y la PCR se analizó mediante regresión lineal múltiple, calculándose el coeficiente de determinación (R2) del modelo, los coeficientes B de cada variable predictiva y su error estándar (EE). Se hizo una transformación logarítmica de los valores séricos de PCR para estos cálculos. Para estimar el riesgo se calculó la razón de ventaja (odds ratio) multivariante mediante regresión logística. Los cálculos se realizaron con el paquete estadístico SPSS para Windows. Se estableció como nivel de significación p < 0,05.
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TABLA 1 Características generales de la población de estudio Número de pacientes (n) Sexo (H/M) Edad (años) IMC Perímetro de cintura (cm) Perímetro de cadera (cm) Presión arterial clínica PAS (mmHg) PAD (mmHg) PCR (mg/l) Síndrome metabólico Tabaquismo Tratamiento con hipolipemiantes Tratamiento con antihipertensivos
1.969 917 (47%)/1.052 (53%) 59,6 (13,3) 30,1 (5,0) 97,9 (12,3) 108,5 (10,1) 135,7 (21,0) 78,1 (10,1) 2,1 (1,1-3,2)* 596 (30%) 337 (17%) 998 (51%) 1.681 (85%)
Los datos se expresan en media (desviación estándar) y n.o (%), o como *mediana (rango intercuartil). IMC: índice de masa corporal (peso en g/talla en m2); PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; PCR: proteína C reactiva.
Resultados Durante el período de estudio fueron valorados en la unidad 2.648 pacientes, inicialmente fueron seleccionados 2.090 que reunían los criterios de inclusión, 121 fueron excluidos por tener una PCR > 10 mg/l o presentar algún cuadro agudo intercurrente en las dos semanas anteriores a la determinación de la PCR, por lo que en el análisis final del estudio fueron incluidos 1.969 pacientes, cuyas características generales se describen en la tabla 1. Destaca una edad media de casi 60 años, un 30% tenían SM y el 85%
recibían tratamiento farmacológico antihipertensivo, los valores de PCR fueron de 2,1 (1,1-3,2) mg/l. Síndrome metabólico y diabetes Al considerar la existencia del SM y diabetes los pacientes fueron divididos en cuatro grupos: a) pacientes no diabéticos sin SM; b) pacientes no diabéticos con SM; c) pacientes diabéticos sin SM, y d) pacientes diabéticos con SM. Las características más significativas de los grupos se describen en la tabla 2. Los pacientes se diferenciaban en la edad, índice de masa corporal (IMC), valores de urea y urato, colesterol y c-LDL y prevalencia de tratamiento con estatinas o fármacos antihipertensivos. Los valores de PCR fueron claramente diferentes en los cuatro grupos (p = 0,001) (KW). La existencia de SM se asoció a valores de PCR más elevados tanto en el grupo de no diabéticos: 3,0 (1,74,4) mg/l frente a 1,7 (0,9-3,4) mg/l; p = 0,001 (MW), como en el grupo de diabéticos: 2,8 (1,5-4,6) mg/l frente a 2,2 (0,9-4,3) mg/l; p = 0,01 (MW). Los pacientes diabéticos sin SM tenían unos valores de PCR que no se diferenciaban de los pacientes no diabéticos sin SM (fig. 1). Tampoco existían diferencias en el valor de la PCR entre los pacientes con SM por el hecho de ser o no ser diabéticos. Valores de proteína C reactiva y número de parámetros del síndrome metabólico En todos los pacientes estudiados los valores de PCR aumentaron de forma clara y progresiva según el número de parámetros del SM desde 1,7 (2,2) mg/l, en
TABLA 2 Distribución de los pacientes según la presencia de diabetes y síndrome metabólico
Número de pacientes (n) Edad (años) IMC Perímetro cintura (cm) Perímetro cadera (cm) PAS media (mmHg) PAD media (mmHg) Perfil bioquímico Glucemia (mg/dl) Urea (mg/dl) Creatinina (mg/dl) Urato (mg/dl) Perfil lipídico Colesterol total (mg/dl) Triglicéridos (mg/dl) c-HDL (mg/dl) c-LDL (mg/dl) PCR mg/l* PCR > 3,0 mg/l Tratamiento hipolipemiante N.o fármacos antihipertensivos
Grupo 1: no diabéticos sin síndrome metabólico
Grupo 2: no diabéticos con síndrome metabólico
Grupo 3: diabéticos sin síndrome metabólico
Grupo 4: diabéticos con síndrome metabólico
1.220 (62%) 57 (13,8) 28,7 (4,4) 94,2 (11,4) 106,1 (9,0) 133,7 (23,0) 78,0 (9,8)
384 (19%) 59,8 (12,4) 32,9 (4,8) 105,2 (10,9) 113,2 (9,9) 140,3 (15,7) 81,6 (10,2)
153 (8%) 66,5 (10,9) 29,9 (5,1) 98,1 (10,9) 107,8 (11,2) 132,8 (18,3) 71,7 (9,0)
212 (11%) 64,9 (9,8) 33,4 (4,9) 106,0 (10,6) 114,1 (11,1) 141,4 (15,8) 76,9 (10,4)
0,001 0,001 ** 0,894 ** **
98,1 40,1 0,9 5,9
(12,0) (13,2) (0,2) (2,6)
113,4 (21,0) 41,4 (14,5) 1,0 (0,2) 6,7 (1,7)
139,0 (41,3) 44,4 (14,1) 0,9 (0,3) 6,2 (1,9)
152,9 (35,9) 43,0 (14,3) 0,9 (0,3) 6,5 (3,7)
** 0,001 0,796 0,001
198,0 (35,4) 128,5 (65,3) 57,4 (16,2) 114,8 (32,3) 1,7 (0,9-3,4)
200,0 (35,1) 180,7 (68,0) 48,0 (12,9) 112,9 (31,0) 3,0 (1,7-4,4)
185,2 (29,9) 106,5 (35,9) 59,5 (12,9) 104,3 (27,9) 2,2 (0,9-4,3)
189,7 (38,2) 167,4 (70,8) 50,1 (13,2) 106,1 (33,6) 2,8 (1,5-4,6)
348 (29%) 677 (34%) 1,8 (1,3)
191 (50%) 145 (38%) 2,3 (1,3)
55 (36%) 67 (62%) 2,8 (1,3)
103 (49%) 119 (56%) 3,1 (1,2)
0,001 ** ** 0,001 0,001 (Kruskal-Wallis) 0,01*** 0,01*** 0,001
p (ANOVA)
* Los resultados se expresan como media (desviación estándar) y n.o (%), o mediana (rango intercuartil [RIC]). ** Componentes del síndrome metabólico. *** Chi cuadrado. IMC: índice de masa corporal; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; c-HDL: colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad; c-LDL: colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad; PCR: proteína C reactiva.
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TABLA 3 Coeficientes de correlación de Pearson entre diversos parámetros y los valores de proteína C reactiva (PCR) (logaritmo PCR)
p = ns p = ns
PCR mg/l p = 0,001
4
p = 0,01
Variables
R de Pearson
p
–0,323 –0,274 –0,017 –0,153 –0,076 –0,225 –0,222
0,001 0,001 0,011 0,001 0,011 0,001 0,001
p = 0,01
IMC Perímetro abdominal (cm) PAS (mmHg) Glucemia (mg/dl) Urato (mg/dl) TG (mg/dl) c-HDL (mg/dl)
3
2
1
0
IMC: índice de masa corporal; PAS: presión arterial sistólica; TG: triglicéridos; c-HDL: colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad.
Sin SM Con SM 1.220 384
Sin SM Con SM 153 212 Pacientes
No diabéticos
Diabéticos
Fig. 1. Valores de proteína C reactiva (PCR) (expresados como mediana y rango intercuartil) en mg/l en pacientes no diabéticos y diabéticos con y sin síndrome metabólico (SM). Los pacientes con SM presentaban unos valores de PCR más elevados tanto en los pacientes no diabéticos (p = 0,001) como en los diabéticos (p = 0,01) (U de Mann-Whitney). Los pacientes diabéticos que no tenían SM tenían unos valores de PCR similares a los no diabéticos sin SM y claramente inferiores a los no diabéticos con SM (p = 0,01) (U de Mann-Whitney).
los pacientes que no tenían ninguno, hasta 4,2 (2,8) mg/l en los que cumplían los cinco (p = 0,001) (KW) (fig. 2). Correlación de proteína C reactiva con otros valores Considerando todos los pacientes estudiados, se observó una correlación lineal significativa entre los valores de PCR (logaritmo de PCR) y diversos parámetros clínicos y analíticos (tabla 3).
PCR mg/l
4
3
Discusión La existencia de SM se asocia a valores de PCR más elevados, lo que indica que el SM se asocia a mayor grado de inflamación subclínica, además la proporción de pacientes con SM que tiene unos valores de PCR > 3 mg/l (considerado de alto riesgo) 11 es mayor que los que no tienen SM. De todos los componentes que forman parte del SM, el que tiene más influencia en los valores de PCR es la obesidad abdominal, seTABLA 4 Relación entre las variables seleccionadas más significativas y los valores de la proteína C reactiva (PCR) (logaritmo PCR) analizadas por regresión lineal
2
0 Casos 57
1
2
3
4
5
385 534 489 377 127 (total: 1.969)
Fig. 2. Valores de proteína C reactiva (PCR) (expresados como media y desviación estándar) en mg/l según el número de parámetros que cumplen, desde cero a cinco, del síndrome metabólico (Kruskal-Wallis; p = 0,001).
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Cuando se realizó análisis de regresión lineal múltiple para explicar los valores de PCR en función de los parámetros que constituyen el SM, controlando por edad y sexo, sólo los valores de la obesidad abdominal, triglicéridos (TG), y en menor medida la glucemia, se asociaron significativamente con los valores de PCR (tabla 4). No se encontró relación significativa con los valores de PA sistólica o c-HDL. Dado que la mayoría (85%) de los pacientes llevaba tratamiento farmacológico para reducir sus cifras de PA, se analizó por regresión logística el riesgo de presentar unos valores de PCR elevados (> 3 mg/l) en función de tener o no tener los distintos parámetros del SM. Se observó que controlando por edad y sexo, el cumplir los criterios de obesidad abdominal, TG elevados y c-HDL reducidos, y en menor grado el ser hipertenso, aumentaba el riesgo y alcanzaba unos valores significativos (tabla 5). No se encontró significación con los criterios de glucemia.
Parámetros
Coeficiente B
EE
p
Perímetro abdominal (cm) TG (mg/dl) Glucemia (mg/dl) Edad (años) Sexo (varón)
0,0092 0,0072 0,0071 0,0111 –0,18811
0,001 0,001 0,001 0,011 0,021
0,001 0,001 0,021 0,101 0,021
EE: error estándar; TG: triglicéridos.
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RODILLA E ET AL. IMPORTANCIA DE LOS COMPONENTES DEL SÍNDROME METABÓLICO EN LOS VALORES DE PROTEÍNA C REACTIVA
TABLA 5 Riesgo relativo de tener valores de proteína C reactiva (PCR) > 3 mg/l en función de diversos parámetros del síndrome metabólico Variable
Obesidad abdominal1 TG elevados2 c-HDL bajo3 HTA4 Glucemia5
ORm
IC 95%
p
1,9 1,4 1,4 1,6 1,1
1,5-2,4 1,1-1,7 1,1-1,8 1,0-2,7 0,96-1,47
0,001 0,003 0,002 0,051 0,111
Controlado por edad y sexo. 1Obesidad abdominal (perímetro de cintura > 102 cm en varones y > 88 cm en mujeres). 2Valores de triglicéridos * 150 mg/dl. 3Valores de c-HDL < 40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres. 4 Valores de PA * 130/85 mmHg o llevar tratamiento antihipertensivo. 5Valores de glucemia plasmáticas de * 110 mg/dl en ayunas. ORm: odds ratio multivariante; TG: triglicéridos; c-HDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; HTA: hipertensión arterial; PA: presión arterial.
guido de los valores de TG y c-HDL, la hipertensión y los valores de glucemia tienen escasa relevancia. Este mayor grado de inflamación subclínica de los pacientes con SM es independiente de la existencia de diabetes. En el presente estudio los pacientes diabéticos sin SM tenían unos valores de PCR similares a los de los no diabéticos sin SM e inferiores a los pacientes con SM (tanto diabéticos como no diabéticos). La PCR es un reactante de fase aguda, que en estudios prospectivos ha mostrado ser un indicador de inflamación sistémica y tener un claro valor predictivo en la aparición de infarto de miocardio e ictus 7,10,18. Aunque existen diversas citoquinas que pueden emplearse como indicadores de inflamación sistémica 19,20, la PCR (medida por técnicas de alta sensibilidad) es la única que se puede emplear en el uso clínico habitual en amplios estudios poblacionales. Los valores de PCR aumentan de forma notable (mas de 100 veces) con cualquier proceso inflamatorio inespecífico, por lo que se aconseja que para valorar su uso como parámetro de riesgo vascular (como indicador de una inflamación subclínica) se debe descartar cualquier cuadro sistémico y considerar un límite máximo de 10 mg/l 11, criterio seguido en nuestro estudio intentando descartar cualquier proceso intercurrente que pudiera alterar los valores de PCR. La influencia de la obesidad (valorada como IMC) en los valores de PCR es bien conocida en diversos estudios poblacionales 21, e incluso en estudios prospectivos realizados a corto plazo en series de pocos pacientes la pérdida de peso se acompaña de una disminución de los valores de PCR 21. Existen datos fisiopatológicos que relacionan la obesidad, especialmente la obesidad abdominal, con una situación proinflamatoria. Los adipocitos viscerales son una fuente de citoquinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral [TNF] alfa e interleucina-6), que a su vez estimulan la secreción hepática de PCR que es un marcador inespecífico de la inflamación 22,23. Uno de los factores fisiopatológicos claves en el SM es la resistencia a la insulina, que además se asocia a valores más elevados de PCR 24. Con mucha frecuencia coexisten obesidad y diabetes, y la glucemia es uno de los criterios que forman el SM. Se ha descrito
además una correlación entre los valores de glucemia (basales y tras unos 75 g de glucosa) y PCR en la población no diabética 25. En nuestro estudio se confirma esta correlación y se aprecia además que la PCR aumenta cuantos más parámetros de SM se acumulan. No obstante, nuestros datos muestran que, en el SM, la obesidad abdominal es el factor clínico más importante que determina los valores de PCR. Esto ocurre tanto en los diabéticos como en los no diabéticos. Los valores de PCR de los pacientes con diabetes y sin SM (indistinguibles de los no diabéticos sin SM, y claramente inferiores a los no diabéticos con SM) también apoyan de forma indirecta la influencia de la obesidad como factor determinante de los valores de PCR sobre los valores de glucemia. Similares resultados se han encontrado recientemente en población no diabética 26. No obstante, el presente estudio tiene ciertas limitaciones: es un estudio transversal, el 85% recibían tratamiento antihipertensivo farmacológico y más de la mitad hipolipemiante. Además, los pacientes diabéticos recibían en mayor proporción tratamiento con estatinas y otros fármacos hipoglucemiantes que pueden alterar los valores de PCR 27-29. Sin embargo, las variaciones (tendencia a la disminución) inducidas por los fármacos en los valores séricos de PCR son moderadas 27,28 y los pacientes más tratados con múltiples fármacos son los de valores de PCR más elevados. Dado que el número de pacientes estudiado es considerable, es muy poco probable que la terapia farmacológica haya podido influir de forma significativa en los resultados y conclusiones finales. En el presente estudio los pacientes con SM, tanto diabéticos como no diabéticos, tenían unos valores de PCR más elevados que los pacientes sin SM, y de todos los componentes que definen el síndrome, la obesidad abdominal era el parámetro que más se relacionaba con el incremento de la PCR. Este dato es importante, ya que cuando son ineficaces las medidas higiénico-dietéticas de todos los parámetros del SM que pueden tratarse con fármacos la obesidad es la que tiene menores opciones terapéuticas. La nueva definición consensuada entre diversas sociedades científicas del SM destaca como factor determinante la obesidad abdominal 30. Aunque el SM como entidad definida independiente no es aceptado por todos 31, existiendo un profundo debate sobre el mismo según se analice su vertiente metabólica o como simple factor de riesgo vascular (o una simple suma de factores). No obstante, la importancia clínica alcanzada por el concepto de SM en estos últimos años como indicador de riesgo vascular y sus implicaciones clínicas prácticas son evidentes 32. No es de extrañar que se haya analizado desde distintos aspectos su relación o combinación con la PCR. Así, el SM combinado con PCR se ha mostrado más sensible que los algoritmos tradicionales (Framingham) en estudios de morbimortalidad cardiovascular 3,33. Por dicho motivo, es posible que tanto el concepto de SM y el valor de la PCR (o de otros indicadores de inflamación subclínica de la arteriosclerosis) se incorporen de forma rutinaria al cálculo de riesgo vascular con el
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fin de mejorar y optimizar adecuadamente tanto los algoritmos de cálculo de riesgo como de las actuales opciones terapéuticas 34-36. El interés por conocer y valorar la influencia de los distintos componentes del SM en la PCR está plenamente justificado. BIBLIOGRAFÍA 1. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Execute Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-97. 2. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001;24:683-9. 3. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, Ford I, O’Reilly DS, Haffner SM, et al. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2003;108:414-9. 4. Braunwald E. Shattuck Lecture-cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. N Engl J Med. 1997; 337:1360-9. 5. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340:115-26. 6. Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L, Thomson A, Appleby P, et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ. 2000;321:199-204. 7. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, Downs JR, Weis SE, Miles JS, et al. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med. 2001;344:1959-65. 8. Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation. 1998;98:731-3. 9. Mendall MA, Strachan DP, Butland BK, Ballam L, Morris J, Sweetnam PM, et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men. Eur Heart J. 2000;21:1584-90. 10. Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med. 2002;347:1557-65. 11. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO 3rd, Criqui M, et al. Centers for Disease Control and Prevention; American Heart Association. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003;107:499-511. 12. Petrie JC, O’Brien ET, Littler WA, de Swiet M. British Hypertension Society. Recommendations on blood pressure measurement. British Medical Journal. 1986;293:611-5. 13. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-97. 14. Friedewald WT, Levy RJ, Frederickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoproteins cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18:499-502. 15. Whicher JT, Ritchie RF, Johnson AM, Baudner S, Bienvenu J, BlirupJensen S, et al. New international reference preparation for proteins in human serum (RPPHS). Clin Chem. 1994;40:934-8. 16. Chobanian A, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. The JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-72.
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