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Incidence et physiopathologie de l’endobrachyœsophage
Mise au point
Endobrachyoesophage
Presse Med. 2011; 40: 496–501 ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Dossier thématique
Incidence et physiopathologie de l’endobrachyoesophage Romain Coriat1,2, Géraldine Perkins1,2, Catherine Brezault1
1. Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), CHU Cochin Port-Royal, service de gastroentérologie, 75014 Paris, France 2. Université Paris Descartes, faculté de médecine, 75270 Paris cedex 06, France
Correspondance : Romain Coriat, CHU Cochin, service d’hépatogastroentérologie, 27, rue du FaubourgSaint-Jacques, 75014 Paris, France. [email protected]
Key points Incidence and physiopathology of high-grade dysplasia in Barrett’s esophagus Barrett’s esophagus is a well-known precursor of esophageal adenocarcinoma. Monitoring patients with Barrett’s esophagus is recommended for detecting high-grade dysplasia or cancer. Gastroesophageal reflux disease affects approximately 20% of the population in developed countries. About 10–15% of patients with gastroesophageal reflux disease develop Barrett’s esophagus, which can progress to adenocarcinoma. The esophagus is normally lined by squamous mucosa. Therefore, it is clear that for an adenocarcinoma, there is a prior sequence of events that lead to normal squamous mucosa transformation.
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urant les trois dernières décennies, l’incidence de l’adénocarcinome oesophagien aux États-Unis et en Europe occidentale a augmenté de plus de 200 % [1–4]. Il est maintenant le type histologique le plus fréquent dans ces pays [5]. L’oesophage de Barrett a été identifié comme un facteur de risque d’adénocarcinome oesophagien, associé à une probabilité de cancer 125 fois supérieure à celui de la population générale [6,7]. Dans
Points essentiels L’oesophage de Barrett est un précurseur bien connu de l’adénocarcinome oesophagien. La surveillance des patients avec oesophage de Barrett est recommandée pour détecter une dysplasie de haut grade ou un cancer. Le reflux gastro-oesophagien (RGO) touche environ 20 % de la population des pays développés. Environ 10 à 15 % des patients souffrant de RGO développent un oesophage de Barrett, qui peut évoluer vers un adénocarcinome. L’oesophage est normalement bordé par une muqueuse épidermoïde, par conséquent, il est clair que pour qu’un adénocarcinome se développe, il existe une séquence d’événements qui entraîne la transformation de la muqueuse normale en épithélium pavimenteux.
l’endobrachyoesophage, les patients avec dysplasie de haut grade ont un haut risque de progression vers la malignité [4]. De plus, la survie globale à cinq ans des patients suivis pour un adénocarcinome oesophagien est inférieure à 15 % [8,9]. Par conséquent, la surveillance de l’oesophage de Barrett a été recommandée afin de détecter la dysplasie et le carcinome précoce [10,11]. Plusieurs études ont confirmé le bénéfice en survie globale des adénocarcinomes de l’oesophage lorsque les
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Incidence et physiopathologie de l’endobrachyoesophage
Physiopathologie Le développement de l’endobrachyoesophage correspond à un processus en deux étapes [14]. La première étape consiste en la transformation de la muqueuse malpighienne oesophagienne normale en un épithélium cylindrique simple. Cette modification apparaît en réponse aux lésions chroniques produites par des épisodes répétés de reflux du suc gastrique sur la muqueuse épidermoïde oesophagienne. Le changement de la muqueuse épidermoïde survient probablement en moins de cinq ans, alors que pour la seconde étape, le développement de cellules caliciformes indicatives de métaplasie intestinale se déroule lentement, probablement en plus de cinq à dix ans [15]. Ensuite, l’oesophage de Barrett peut évoluer vers une dysplasie de bas et de haut grade et, finalement, vers un adénocarcinome. Ce processus est communément décrit comme une séquence métaplasie de Barrett–dysplasie–carcinome.
Étape initiale : de l’épithélium épidermoïde vers un épithélium pavimenteux Dans l’un des premiers rapports décrivant la jonction gastrooesophagienne normale, Hayward a indiqué que la zone de jonction ou de tampon de la muqueuse cylindrique est normalement intercalée entre la muqueuse gastrique avec une sécrétion acide provenant des cellules pariétales et la muqueuse malpighienne oesophagienne sensible à l’acidité. Cette zone de jonction ne s’étend pas sur plus de 4 mm. De plus, le reflux gastro-oesophagien chez l’homme favorise le remplacement de l’épithélium squameux oesophagien par la muqueuse cylindrique. Après une oesophagectomie avec gastroplastie, le reflux du suc gastrique dans l’oesophage résiduel est constant en raison de l’absence de sphincter inférieur de l’oesophage. Le suivi de ces patients par endoscopie a révélé que la majorité de ces patients développe un épithélium cylindrique en amont tome 40 > n85 > mai 2011
de l’anastomose de l’oesophage résiduel. Cet épithélium, lors de l’analyse histologique, se révèle identique à la muqueuse gastrique. Plusieurs séries ont montré que ce processus est commun et se produit chez plus de 50 % des patients après oesophagectomie avec gastroplastie, et que la longueur de l’endobrachyoesophage est corrélée à la durée du suivi [15–18]. La physiopathologie du RGO commence avec une distension gastrique après les repas copieux et gras en particulier. Cette distension gastrique conduit à l’effacement du sphincter inférieur de l’oesophage et à l’exposition de la muqueuse épidermoïde oesophagienne au suc gastrique [19]. Il est probable que la poursuite de dommage au niveau de l’oesophage distal et du sphincter inférieur de l’oesophage entraîne une perte progressive de la longueur oesophagienne intra-abdominale. Un RGO expose l’oesophage à des irritations chroniques et peut conduire à une augmentation de la longueur de l’endobrachyoesophage, soit en tant que languettes ou en remplacement circonférentielle de la muqueuse oesophagienne distale squameuse. Cela conduit à la migration progressive de la jonction pavimento-proximale [20]. Les détails précis du mécanisme moléculaire par lequel la muqueuse épidermoïde se transforme en muqueuse cardiale restent inconnus. Cependant, cela pourrait être secondaire à une interaction du suc gastrique avec les cellules souches normalement séquestrées. Tobey et al. ont démontré que l’exposition de la muqueuse oesophagienne épidermoïde au suc gastrique produit une dilatation des espaces intercellulaires qui permettent aux molécules de 20 kDa de pénétrer jusqu’au niveau des cellules souches dans la couche basale [21].
Deuxième étape : « l’intestinalisation » La muqueuse cardiale est constitutionnellement un épithélium à renouvellement rapide. Le développement des cellules caliciformes marque la transformation de la muqueuse cardiale en métaplasie intestinale. Quand une longueur endoscopiquement visible de cette muqueuse est présente dans l’oesophage, la définition de l’oesophage de Barrett ou d’endobrachyoesophage est atteinte. Alors que le RGO est connu pour être le principal facteur responsable du développement de l’oesophage de Barrett, les événements cellulaires spécifiques qui conduisent à la transformation de la muqueuse cardiale en muqueuse intestinale ne sont pas connus. Toutefois, les études suggèrent que la transformation de la muqueuse cardiale en métaplasie intestinale exige des conditions spécifiques. Comme nous l’avons vu cidessus, l’oesophage de Barrett se produit dans un processus par étapes avec une première étape transformant la muqueuse épidermoïde oesophagienne. La deuxième étape correspond à la formation d’une métaplasie intestinale ou « intestinalisation ». Ainsi, bien que le reflux acide isolé puisse entraîner une oesophagite, plusieurs études suggèrent que l’oesophage de Barrett est favorisé par la présence d’un mélange d’acide et de sels biliaires [22]. En outre, le reflux de bile joue également un rôle dans le développement de la métaplasie intestinale. De
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patients participaient à un programme de surveillance systématique de l’endobrachyoesophage [12]. Le risque d’évolution néoplasique de l’endobrachyoesophage varie en fonction des études de 0 à 3 % par an [13]. L’oesophage est, à l’état normal, bordé par une muqueuse épidermoïde. Ainsi, le développement d’un adénocarcinome de l’oesophage nécessite une séquence d’événements qui se traduit par la transformation de la muqueuse normale en épithélium pavimenteux. Cette séquence commence par un reflux gastro-oesophagien (RGO), et avec la répétition des irritations induites par le reflux, de l’épithélium métaplasique se développe. Actuellement, l’apparition d’une modification de l’épithélium oesophagien avec des cellules caliciformes est considérée comme une lésion précancéreuse. Cette modification oesophagienne appelée oesophage de Barrett est une lésion à risque d’adénocarcinome oesophagien. Le but de cet article était de rappeler la physiopathologie et l’incidence de l’endobrachyoesophage ou oesophage de Barrett.
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plus, dans deux études de patients atteints de reflux avec et sans oesophage de Barrett, Campos et al. ont constaté que le facteur le plus souvent associé à la présence d’un oesophage de Barrett chez les hommes et les femmes souffrant de RGO est la présence d’un reflux bilieux [14,23]. Une des hypothèses est que le mécanisme par lequel l’acide et la bile interagissent pour provoquer l’oesophage de Barrett est lié à l’état ionisé de sels biliaires [24]. Il semble que dans un environnement faiblement acide, certains acides biliaires sont particulièrement toxiques. À un pH compris entre 3 à 6, les sels biliaires sont solubles et non-ionisés, et peuvent pénétrer dans les cellules de la muqueuse, s’accumuler et ainsi causer un dommage cellulaire direct [25]. Lorsque le pH luminal est supérieur à la constante de dissociation (pKa) des acides biliaires, ces mêmes acides biliaires sont ionisés et ne peuvent pas traverser la membrane phospholipidique. En outre, lorsque le pH luminal est inférieur, comme il l’est à l’état basal dans l’estomac, les acides biliaires précipitent et sont sans danger [26]. Ainsi, c’est seulement à cette gamme de pH critique de 3 à 6 que certains acides biliaires deviennent non-ionisés et sont capables de traverser la membrane cellulaire. Une fois à l’intérieur de la cellule, le pH est de 7 et les acides biliaires sont ionisés et sont ainsi piégés à l’intérieur de la cellule où ils sont connus pour entraîner des dommages mitochondriaux, une toxicité cellulaire et pour avoir un effet mutagène [27–29]. Par conséquent, ce pH gastrique de milieu de gamme de 3 à 5 est une zone dangereuse pour les patients ayant un reflux bilieux. Actuellement, la longueur de l’oesophage de Barrett est divisé en court (< 3 cm) et long ( 3 cm) sur la base des segments de longueur déterminée par voie endoscopique. Cliniquement, les patients avec de longs segments d’oesophage de Barrett ont tendance à avoir plus de reflux sévère que ceux atteints d’un endobrachyoesophage court. Les patients avec de longs segments d’oesophage de Barrett ont une prévalence plus élevée d’hernie hiatale, ont plus souvent un défaut du sphincter inférieur de l’oesophage et ont « subi » plus d’acidité oesophagienne et de reflux bilieux [22]. Malgré leur différence de longueur, il est évident que l’endobrachyoesophage court et long sont similaires [30,31]. Cette hypothèse est étayée par les observations cliniques montrant que le risque de malignité est similaire pour les deux segments court et long de l’oesophage de Barrett [32]. La présence de cellules caliciformes au niveau de l’oesophage correspond à la définition histologique d’un oesophage de Barrett. La probabilité de trouver de la métaplasie intestinale est corrélée à la longueur de l’endobrachyoesophage. Une languette d’endobrachyoesophage de plus de 4 cm est presque systématiquement associée à des plages de métaplasie intestinale [33]. La densité de cellules caliciformes est maximale près de la jonction pavimento-cylindrique et devient plus variable à distance de cette zone [34]. Les cellules caliciformes peuvent s’étendre sur toute la longueur du segment d’endobrachyoesophage. La longueur de l’endobrachyoesophage est déterminée
par la longueur de la muqueuse endoscopiquement cylindrique et non par la longueur de la muqueuse montrant une métaplasie intestinale. En d’autres termes, un segment de 4 cm de muqueuse cylindrique avec métaplasie intestinale seulement à la partie proximale de 1 cm est encore considéré comme un endobrachyoesophage long. Le temps d’évolution d’un endobrachyoesophage vers la métaplasie intestinale est estimé entre cinq à dix ans [35,36].
Ultime étape : de la dysplasie à l’adénocarcinome L’endobrachyoesophage est une muqueuse précancéreuse et a un taux de prolifération accru, associé à une diminution de l’apoptose et à une fraction accrue des cellules diploïdes et aneuploïdes par rapport à l’épithélium normal [37,38]. La combinaison de la prolifération accrue et de l’apoptose diminuée permet le développement de cellules en dysplasie suivie d’une transformation maligne en adénocarcinome [39]. Bien que l’oesophage de Barrett non dysplasique corresponde à un épithélium cylindrique simple avec des noyaux homogènes disposés à proximité de la membrane basale, il engendre des lésions dysplasiques associées à des anomalies cytologiques et architecturales, comprenant la perte de la polarité nucléaire, l’aspect cellulaire pléomorphe, et le développement de distorsion glandulaire [40]. Par convention, il y a quatre grandes catégories utilisées par les pathologistes pour décrire le processus dysplasique : pas de dysplasie, dysplasie indéterminée ; dysplasie de bas grade et dysplasie de haut grade [41,42]. La catégorie la plus importante, la dysplasie de haut grade, est caractérisée par un carcinome in situ associé à des cellules malignes qui n’envahissent pas la lamina propria. Le classement de la dysplasie est d’une grande utilité clinique pour stratifier le risque de cancer ultérieur chez les patients atteints d’endobrachyoesophage, et à ce jour, il est le marqueur prédictif le plus important pour le développement de l’adénocarcinome invasif. Toutefois, indentifier une dysplasie de haut grade reste une entreprise subjective, en particulier en dehors des centres spécialisés avec des anatomopathologistes experts [43]. Même parmi les anatomopathologistes spécialisés dans l’étude du tube digestif, il existe une discordance d’interprétation du niveau de dysplasie [44]. Ce manque de précision nécessite une lecture systématique par deux anatomopathologistes des biopsies d’endobrachyoesophage.
Incidence L’incidence de l’endobrachyoesophage varie en fonction des pays. Elle est de 7 pour 1000 personnes-années au RoyaumeUni (IC à 95 % : 4,2–11,5), 6,4 pour 1000 aux États-Unis (IC à 95 % : 4,1–9,8), et de 5,6 pour 1000 dans les autres pays européens dont la France (IC à 95 % : 3,7–8,5) [4]. L’incidence de la dysplasie de haut grade ou de cancer sur oesophage de Barrett était de 10 pour 1000 personnes-années (IC à 95 % : 7,1–14,2) [4]. tome 40 > n85 > mai 2011
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La prévalence de l’oesophage de Barrett semble être en augmentation dans le monde occidental. Une étude réalisée au PaysBas a mis en évidence une augmentation linéaire de la prévalence de l’oesophage de Barrett passant de 19,8/1000 endoscopies hautes en 1997 à 40,4/1000 endoscopies hautes en 2002 [45]. Les études épidémiologiques réalisées au Royaume-Uni ont également mis en évidence un sex-ratio de 4/1 en faveur des hommes et un âge de 20 ans plus précoce entre le diagnostic d’endobrachyoesophage chez les hommes versus chez les femmes [46]. De plus, l’incidence de cancer sur un endobrachyoesophage chez les hommes et les femmes est de 10,2 et 4,5 pour 1000 personnes-années respectivement [47–50]. Ainsi, il a été mis en évidence une augmentation de la prévalence de l’oesophage de Barrett, mais la prévalence réelle de l’oesophage de Barrett dans la population est inconnue et est probablement beaucoup plus élevée. Dans une série américaine d’autopsies évaluant la prévalence de l’oesophage de Barrett, Cameron et al. ont trouvé 376 cas pour 100 000 personnes [51]. Ce taux était cinq fois plus élevé que la prévalence clinique de l’oesophage de Barrett dans la même région (82,6 pour 100 000). De plus, une étude réalisée chez les vétérans américains a mis en évidence en pratiquant de façon systématique une fibroscopie oesogastroduodénale chez des patients sans symptomatologie de reflux que 25 % des patients avaient un oesophage de Barrett. Ces observations suggèrent que la majorité des individus atteints d’un endobrachyoesophage ne sont pas diagnostiqués, et cela soit parce qu’ils ignorent les symptômes de reflux ou soit comme l’étude des anciens combattants l’indique, car ils sont vraiment asymptomatiques. Une méta-analyse par Shaheen et al. a conclu que l’incidence de l’adénocarcinome chez les patients atteints d’endobrachyoesophage était d’environ 0,5 % par année-patient, avec une variabilité suivant les études allant de 0,2 à 2,9 % [13]. Les principaux facteurs de risque connus de dysplasie et de cancer sont la taille de la hernie hiatale, la longueur de l’oesophage de Barrett, l’âge du patient et la présence d’anomalies cellulaires et moléculaires, y compris l’état de ploïdie anormale et les anomalies géniques de p16 ou p53 [52–54]. L’histoire naturelle de la dysplasie n’est pas bien caractérisée, mais le risque de cancer augmente avec le développement de dysplasie de bas et de haut grade. Les meilleures données proviennent de Reid et al. [52]. Cette équipe a démontré que la dysplasie de bas et
haut grade évolue dans les cinq ans en adénocarcinome dans respectivement 4 % et 61 % des cas. Le traitement médical de l’oesophage de Barrett a trois objectifs : l’arre ˆ t du reflux ; promouvoir ou inciter la gue ´ rison ou la re´gression de l’e´pithe´lium me´taplasique ; arre ˆ ter la progression de la dysplasie et du cancer. La plupart des patients atteints d’endobrachyoesophage sont traités médicalement. Les options de traitement médical sont limitées à des modifications alimentaires et de mode de vie, des agents prokinétiques et des anti-acides. Les recommandations du comité de l’American College of Gastroenterology vont dans ce sens en déclarant que « l’objectif du traitement de l’oesophage de Barrett doit être le contrôle des symptômes de RGO » et que « le soulagement des symptômes est un point limite approprié pour le traitement de l’oesophage de Barrett » [10]. Les deuxième et troisième objectifs de la thérapie chez les patients atteints de l’oesophage de Barrett est d’éliminer la muqueuse à risque élevé, à savoir la métaplasie intestinale, et prévenir la progression de la dysplasie et du cancer. Plusieurs rapports ont conclu que le traitement médical n’entraîne pas de régression de la métaplasie intestinale [55,56]. De nouvelles techniques sont en développement.
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Endobrachyoesophage
Conclusion Il est établi que la muqueuse épidermoïde de l’oesophage est modifiée par une exposition répétée au suc gastrique. Au fil du temps la muqueuse épidermoïde est remplacée par un épithélium pavimenteux. Bien que le reflux acide soit identifié comme un facteur de risque d’endobrachyoesophage, il existe des arguments pour penser que le reflux bilieux joue un rôle important dans la formation d’une métaplasie intestinale. L’oesophage de Barrett est une maladie fréquente dans les pays développés avec une incidence sous-estimée et évaluée à 5,6/1000 personnes-années. L’oesophage de Barrett est une muqueuse précancéreuse, et le risque de transformation maligne est d’environ 0,5 % par année-patient. La constatation d’une dysplasie est le critère de risque majeur de développement néoplasique ultérieur. Déclarations d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Endobrachyoesophage
Endobrachyoesophage
Presse Med. 2011; 40: 496–501 ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Dossier thématique
Incidence et physiopathologie de l’endobrachyoesophage Romain Coriat1,2, Géraldine Perkins1,2, Catherine Brezault1
1. Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), CHU Cochin Port-Royal, service de gastroentérologie, 75014 Paris, France 2. Université Paris Descartes, faculté de médecine, 75270 Paris cedex 06, France
Correspondance : Romain Coriat, CHU Cochin, service d’hépatogastroentérologie, 27, rue du FaubourgSaint-Jacques, 75014 Paris, France. [email protected]
Key points Incidence and physiopathology of high-grade dysplasia in Barrett’s esophagus Barrett’s esophagus is a well-known precursor of esophageal adenocarcinoma. Monitoring patients with Barrett’s esophagus is recommended for detecting high-grade dysplasia or cancer. Gastroesophageal reflux disease affects approximately 20% of the population in developed countries. About 10–15% of patients with gastroesophageal reflux disease develop Barrett’s esophagus, which can progress to adenocarcinoma. The esophagus is normally lined by squamous mucosa. Therefore, it is clear that for an adenocarcinoma, there is a prior sequence of events that lead to normal squamous mucosa transformation.
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urant les trois dernières décennies, l’incidence de l’adénocarcinome oesophagien aux États-Unis et en Europe occidentale a augmenté de plus de 200 % [1–4]. Il est maintenant le type histologique le plus fréquent dans ces pays [5]. L’oesophage de Barrett a été identifié comme un facteur de risque d’adénocarcinome oesophagien, associé à une probabilité de cancer 125 fois supérieure à celui de la population générale [6,7]. Dans
Points essentiels L’oesophage de Barrett est un précurseur bien connu de l’adénocarcinome oesophagien. La surveillance des patients avec oesophage de Barrett est recommandée pour détecter une dysplasie de haut grade ou un cancer. Le reflux gastro-oesophagien (RGO) touche environ 20 % de la population des pays développés. Environ 10 à 15 % des patients souffrant de RGO développent un oesophage de Barrett, qui peut évoluer vers un adénocarcinome. L’oesophage est normalement bordé par une muqueuse épidermoïde, par conséquent, il est clair que pour qu’un adénocarcinome se développe, il existe une séquence d’événements qui entraîne la transformation de la muqueuse normale en épithélium pavimenteux.
l’endobrachyoesophage, les patients avec dysplasie de haut grade ont un haut risque de progression vers la malignité [4]. De plus, la survie globale à cinq ans des patients suivis pour un adénocarcinome oesophagien est inférieure à 15 % [8,9]. Par conséquent, la surveillance de l’oesophage de Barrett a été recommandée afin de détecter la dysplasie et le carcinome précoce [10,11]. Plusieurs études ont confirmé le bénéfice en survie globale des adénocarcinomes de l’oesophage lorsque les
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Incidence et physiopathologie de l’endobrachyoesophage
Physiopathologie Le développement de l’endobrachyoesophage correspond à un processus en deux étapes [14]. La première étape consiste en la transformation de la muqueuse malpighienne oesophagienne normale en un épithélium cylindrique simple. Cette modification apparaît en réponse aux lésions chroniques produites par des épisodes répétés de reflux du suc gastrique sur la muqueuse épidermoïde oesophagienne. Le changement de la muqueuse épidermoïde survient probablement en moins de cinq ans, alors que pour la seconde étape, le développement de cellules caliciformes indicatives de métaplasie intestinale se déroule lentement, probablement en plus de cinq à dix ans [15]. Ensuite, l’oesophage de Barrett peut évoluer vers une dysplasie de bas et de haut grade et, finalement, vers un adénocarcinome. Ce processus est communément décrit comme une séquence métaplasie de Barrett–dysplasie–carcinome.
Étape initiale : de l’épithélium épidermoïde vers un épithélium pavimenteux Dans l’un des premiers rapports décrivant la jonction gastrooesophagienne normale, Hayward a indiqué que la zone de jonction ou de tampon de la muqueuse cylindrique est normalement intercalée entre la muqueuse gastrique avec une sécrétion acide provenant des cellules pariétales et la muqueuse malpighienne oesophagienne sensible à l’acidité. Cette zone de jonction ne s’étend pas sur plus de 4 mm. De plus, le reflux gastro-oesophagien chez l’homme favorise le remplacement de l’épithélium squameux oesophagien par la muqueuse cylindrique. Après une oesophagectomie avec gastroplastie, le reflux du suc gastrique dans l’oesophage résiduel est constant en raison de l’absence de sphincter inférieur de l’oesophage. Le suivi de ces patients par endoscopie a révélé que la majorité de ces patients développe un épithélium cylindrique en amont tome 40 > n85 > mai 2011
de l’anastomose de l’oesophage résiduel. Cet épithélium, lors de l’analyse histologique, se révèle identique à la muqueuse gastrique. Plusieurs séries ont montré que ce processus est commun et se produit chez plus de 50 % des patients après oesophagectomie avec gastroplastie, et que la longueur de l’endobrachyoesophage est corrélée à la durée du suivi [15–18]. La physiopathologie du RGO commence avec une distension gastrique après les repas copieux et gras en particulier. Cette distension gastrique conduit à l’effacement du sphincter inférieur de l’oesophage et à l’exposition de la muqueuse épidermoïde oesophagienne au suc gastrique [19]. Il est probable que la poursuite de dommage au niveau de l’oesophage distal et du sphincter inférieur de l’oesophage entraîne une perte progressive de la longueur oesophagienne intra-abdominale. Un RGO expose l’oesophage à des irritations chroniques et peut conduire à une augmentation de la longueur de l’endobrachyoesophage, soit en tant que languettes ou en remplacement circonférentielle de la muqueuse oesophagienne distale squameuse. Cela conduit à la migration progressive de la jonction pavimento-proximale [20]. Les détails précis du mécanisme moléculaire par lequel la muqueuse épidermoïde se transforme en muqueuse cardiale restent inconnus. Cependant, cela pourrait être secondaire à une interaction du suc gastrique avec les cellules souches normalement séquestrées. Tobey et al. ont démontré que l’exposition de la muqueuse oesophagienne épidermoïde au suc gastrique produit une dilatation des espaces intercellulaires qui permettent aux molécules de 20 kDa de pénétrer jusqu’au niveau des cellules souches dans la couche basale [21].
Deuxième étape : « l’intestinalisation » La muqueuse cardiale est constitutionnellement un épithélium à renouvellement rapide. Le développement des cellules caliciformes marque la transformation de la muqueuse cardiale en métaplasie intestinale. Quand une longueur endoscopiquement visible de cette muqueuse est présente dans l’oesophage, la définition de l’oesophage de Barrett ou d’endobrachyoesophage est atteinte. Alors que le RGO est connu pour être le principal facteur responsable du développement de l’oesophage de Barrett, les événements cellulaires spécifiques qui conduisent à la transformation de la muqueuse cardiale en muqueuse intestinale ne sont pas connus. Toutefois, les études suggèrent que la transformation de la muqueuse cardiale en métaplasie intestinale exige des conditions spécifiques. Comme nous l’avons vu cidessus, l’oesophage de Barrett se produit dans un processus par étapes avec une première étape transformant la muqueuse épidermoïde oesophagienne. La deuxième étape correspond à la formation d’une métaplasie intestinale ou « intestinalisation ». Ainsi, bien que le reflux acide isolé puisse entraîner une oesophagite, plusieurs études suggèrent que l’oesophage de Barrett est favorisé par la présence d’un mélange d’acide et de sels biliaires [22]. En outre, le reflux de bile joue également un rôle dans le développement de la métaplasie intestinale. De
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patients participaient à un programme de surveillance systématique de l’endobrachyoesophage [12]. Le risque d’évolution néoplasique de l’endobrachyoesophage varie en fonction des études de 0 à 3 % par an [13]. L’oesophage est, à l’état normal, bordé par une muqueuse épidermoïde. Ainsi, le développement d’un adénocarcinome de l’oesophage nécessite une séquence d’événements qui se traduit par la transformation de la muqueuse normale en épithélium pavimenteux. Cette séquence commence par un reflux gastro-oesophagien (RGO), et avec la répétition des irritations induites par le reflux, de l’épithélium métaplasique se développe. Actuellement, l’apparition d’une modification de l’épithélium oesophagien avec des cellules caliciformes est considérée comme une lésion précancéreuse. Cette modification oesophagienne appelée oesophage de Barrett est une lésion à risque d’adénocarcinome oesophagien. Le but de cet article était de rappeler la physiopathologie et l’incidence de l’endobrachyoesophage ou oesophage de Barrett.
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Endobrachyoesophage
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plus, dans deux études de patients atteints de reflux avec et sans oesophage de Barrett, Campos et al. ont constaté que le facteur le plus souvent associé à la présence d’un oesophage de Barrett chez les hommes et les femmes souffrant de RGO est la présence d’un reflux bilieux [14,23]. Une des hypothèses est que le mécanisme par lequel l’acide et la bile interagissent pour provoquer l’oesophage de Barrett est lié à l’état ionisé de sels biliaires [24]. Il semble que dans un environnement faiblement acide, certains acides biliaires sont particulièrement toxiques. À un pH compris entre 3 à 6, les sels biliaires sont solubles et non-ionisés, et peuvent pénétrer dans les cellules de la muqueuse, s’accumuler et ainsi causer un dommage cellulaire direct [25]. Lorsque le pH luminal est supérieur à la constante de dissociation (pKa) des acides biliaires, ces mêmes acides biliaires sont ionisés et ne peuvent pas traverser la membrane phospholipidique. En outre, lorsque le pH luminal est inférieur, comme il l’est à l’état basal dans l’estomac, les acides biliaires précipitent et sont sans danger [26]. Ainsi, c’est seulement à cette gamme de pH critique de 3 à 6 que certains acides biliaires deviennent non-ionisés et sont capables de traverser la membrane cellulaire. Une fois à l’intérieur de la cellule, le pH est de 7 et les acides biliaires sont ionisés et sont ainsi piégés à l’intérieur de la cellule où ils sont connus pour entraîner des dommages mitochondriaux, une toxicité cellulaire et pour avoir un effet mutagène [27–29]. Par conséquent, ce pH gastrique de milieu de gamme de 3 à 5 est une zone dangereuse pour les patients ayant un reflux bilieux. Actuellement, la longueur de l’oesophage de Barrett est divisé en court (< 3 cm) et long ( 3 cm) sur la base des segments de longueur déterminée par voie endoscopique. Cliniquement, les patients avec de longs segments d’oesophage de Barrett ont tendance à avoir plus de reflux sévère que ceux atteints d’un endobrachyoesophage court. Les patients avec de longs segments d’oesophage de Barrett ont une prévalence plus élevée d’hernie hiatale, ont plus souvent un défaut du sphincter inférieur de l’oesophage et ont « subi » plus d’acidité oesophagienne et de reflux bilieux [22]. Malgré leur différence de longueur, il est évident que l’endobrachyoesophage court et long sont similaires [30,31]. Cette hypothèse est étayée par les observations cliniques montrant que le risque de malignité est similaire pour les deux segments court et long de l’oesophage de Barrett [32]. La présence de cellules caliciformes au niveau de l’oesophage correspond à la définition histologique d’un oesophage de Barrett. La probabilité de trouver de la métaplasie intestinale est corrélée à la longueur de l’endobrachyoesophage. Une languette d’endobrachyoesophage de plus de 4 cm est presque systématiquement associée à des plages de métaplasie intestinale [33]. La densité de cellules caliciformes est maximale près de la jonction pavimento-cylindrique et devient plus variable à distance de cette zone [34]. Les cellules caliciformes peuvent s’étendre sur toute la longueur du segment d’endobrachyoesophage. La longueur de l’endobrachyoesophage est déterminée
par la longueur de la muqueuse endoscopiquement cylindrique et non par la longueur de la muqueuse montrant une métaplasie intestinale. En d’autres termes, un segment de 4 cm de muqueuse cylindrique avec métaplasie intestinale seulement à la partie proximale de 1 cm est encore considéré comme un endobrachyoesophage long. Le temps d’évolution d’un endobrachyoesophage vers la métaplasie intestinale est estimé entre cinq à dix ans [35,36].
Ultime étape : de la dysplasie à l’adénocarcinome L’endobrachyoesophage est une muqueuse précancéreuse et a un taux de prolifération accru, associé à une diminution de l’apoptose et à une fraction accrue des cellules diploïdes et aneuploïdes par rapport à l’épithélium normal [37,38]. La combinaison de la prolifération accrue et de l’apoptose diminuée permet le développement de cellules en dysplasie suivie d’une transformation maligne en adénocarcinome [39]. Bien que l’oesophage de Barrett non dysplasique corresponde à un épithélium cylindrique simple avec des noyaux homogènes disposés à proximité de la membrane basale, il engendre des lésions dysplasiques associées à des anomalies cytologiques et architecturales, comprenant la perte de la polarité nucléaire, l’aspect cellulaire pléomorphe, et le développement de distorsion glandulaire [40]. Par convention, il y a quatre grandes catégories utilisées par les pathologistes pour décrire le processus dysplasique : pas de dysplasie, dysplasie indéterminée ; dysplasie de bas grade et dysplasie de haut grade [41,42]. La catégorie la plus importante, la dysplasie de haut grade, est caractérisée par un carcinome in situ associé à des cellules malignes qui n’envahissent pas la lamina propria. Le classement de la dysplasie est d’une grande utilité clinique pour stratifier le risque de cancer ultérieur chez les patients atteints d’endobrachyoesophage, et à ce jour, il est le marqueur prédictif le plus important pour le développement de l’adénocarcinome invasif. Toutefois, indentifier une dysplasie de haut grade reste une entreprise subjective, en particulier en dehors des centres spécialisés avec des anatomopathologistes experts [43]. Même parmi les anatomopathologistes spécialisés dans l’étude du tube digestif, il existe une discordance d’interprétation du niveau de dysplasie [44]. Ce manque de précision nécessite une lecture systématique par deux anatomopathologistes des biopsies d’endobrachyoesophage.
Incidence L’incidence de l’endobrachyoesophage varie en fonction des pays. Elle est de 7 pour 1000 personnes-années au RoyaumeUni (IC à 95 % : 4,2–11,5), 6,4 pour 1000 aux États-Unis (IC à 95 % : 4,1–9,8), et de 5,6 pour 1000 dans les autres pays européens dont la France (IC à 95 % : 3,7–8,5) [4]. L’incidence de la dysplasie de haut grade ou de cancer sur oesophage de Barrett était de 10 pour 1000 personnes-années (IC à 95 % : 7,1–14,2) [4]. tome 40 > n85 > mai 2011
Incidence et physiopathologie de l’endobrachyoesophage
La prévalence de l’oesophage de Barrett semble être en augmentation dans le monde occidental. Une étude réalisée au PaysBas a mis en évidence une augmentation linéaire de la prévalence de l’oesophage de Barrett passant de 19,8/1000 endoscopies hautes en 1997 à 40,4/1000 endoscopies hautes en 2002 [45]. Les études épidémiologiques réalisées au Royaume-Uni ont également mis en évidence un sex-ratio de 4/1 en faveur des hommes et un âge de 20 ans plus précoce entre le diagnostic d’endobrachyoesophage chez les hommes versus chez les femmes [46]. De plus, l’incidence de cancer sur un endobrachyoesophage chez les hommes et les femmes est de 10,2 et 4,5 pour 1000 personnes-années respectivement [47–50]. Ainsi, il a été mis en évidence une augmentation de la prévalence de l’oesophage de Barrett, mais la prévalence réelle de l’oesophage de Barrett dans la population est inconnue et est probablement beaucoup plus élevée. Dans une série américaine d’autopsies évaluant la prévalence de l’oesophage de Barrett, Cameron et al. ont trouvé 376 cas pour 100 000 personnes [51]. Ce taux était cinq fois plus élevé que la prévalence clinique de l’oesophage de Barrett dans la même région (82,6 pour 100 000). De plus, une étude réalisée chez les vétérans américains a mis en évidence en pratiquant de façon systématique une fibroscopie oesogastroduodénale chez des patients sans symptomatologie de reflux que 25 % des patients avaient un oesophage de Barrett. Ces observations suggèrent que la majorité des individus atteints d’un endobrachyoesophage ne sont pas diagnostiqués, et cela soit parce qu’ils ignorent les symptômes de reflux ou soit comme l’étude des anciens combattants l’indique, car ils sont vraiment asymptomatiques. Une méta-analyse par Shaheen et al. a conclu que l’incidence de l’adénocarcinome chez les patients atteints d’endobrachyoesophage était d’environ 0,5 % par année-patient, avec une variabilité suivant les études allant de 0,2 à 2,9 % [13]. Les principaux facteurs de risque connus de dysplasie et de cancer sont la taille de la hernie hiatale, la longueur de l’oesophage de Barrett, l’âge du patient et la présence d’anomalies cellulaires et moléculaires, y compris l’état de ploïdie anormale et les anomalies géniques de p16 ou p53 [52–54]. L’histoire naturelle de la dysplasie n’est pas bien caractérisée, mais le risque de cancer augmente avec le développement de dysplasie de bas et de haut grade. Les meilleures données proviennent de Reid et al. [52]. Cette équipe a démontré que la dysplasie de bas et
haut grade évolue dans les cinq ans en adénocarcinome dans respectivement 4 % et 61 % des cas. Le traitement médical de l’oesophage de Barrett a trois objectifs : l’arre ˆ t du reflux ; promouvoir ou inciter la gue ´ rison ou la re´gression de l’e´pithe´lium me´taplasique ; arre ˆ ter la progression de la dysplasie et du cancer. La plupart des patients atteints d’endobrachyoesophage sont traités médicalement. Les options de traitement médical sont limitées à des modifications alimentaires et de mode de vie, des agents prokinétiques et des anti-acides. Les recommandations du comité de l’American College of Gastroenterology vont dans ce sens en déclarant que « l’objectif du traitement de l’oesophage de Barrett doit être le contrôle des symptômes de RGO » et que « le soulagement des symptômes est un point limite approprié pour le traitement de l’oesophage de Barrett » [10]. Les deuxième et troisième objectifs de la thérapie chez les patients atteints de l’oesophage de Barrett est d’éliminer la muqueuse à risque élevé, à savoir la métaplasie intestinale, et prévenir la progression de la dysplasie et du cancer. Plusieurs rapports ont conclu que le traitement médical n’entraîne pas de régression de la métaplasie intestinale [55,56]. De nouvelles techniques sont en développement.
Mise au point
Endobrachyoesophage
Conclusion Il est établi que la muqueuse épidermoïde de l’oesophage est modifiée par une exposition répétée au suc gastrique. Au fil du temps la muqueuse épidermoïde est remplacée par un épithélium pavimenteux. Bien que le reflux acide soit identifié comme un facteur de risque d’endobrachyoesophage, il existe des arguments pour penser que le reflux bilieux joue un rôle important dans la formation d’une métaplasie intestinale. L’oesophage de Barrett est une maladie fréquente dans les pays développés avec une incidence sous-estimée et évaluée à 5,6/1000 personnes-années. L’oesophage de Barrett est une muqueuse précancéreuse, et le risque de transformation maligne est d’environ 0,5 % par année-patient. La constatation d’une dysplasie est le critère de risque majeur de développement néoplasique ultérieur. Déclarations d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Mise au point
Endobrachyoesophage