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Incidencia y características de la tuberculosis en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes
ORIGINALES
Incidencia y características de la tuberculosis en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes C. Vadillo Font, C. Hernández-García, E. Pato, I. C. Morado, M. Salido, E. Júdez, P. Macarrón, B. Fernández-Gutiérrez, L. Abásolo y J. A. Jover Servicio de Reumatología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
Objetivo. Describir la incidencia y las características de la infección por Mycobacterium tuberculosis en pacientes con enfermedades autoinmunes. Pacientes y métodos. Se identificaron los casos nuevos de tuberculosis desde 1991 a 2000 en pacientes con enfermedad autoinmune a partir de la base de datos del servicio; se calculó el tiempo total de seguimiento como la diferencia entre la primera y la última visita. El tiempo de tratamiento con fármacos inmunosupresores se obtuvo en pacientes con artritis reumatoide de una base de datos orientada al seguimiento longitudinal de estos pacientes. Se calculó la densidad de incidencia como el cociente entre la frecuencia absoluta de casos y la suma de los períodos individuales de riesgo en cada subgrupo. Resultados. Se identificaron 15 casos de tuberculosis en 3.634 pacientes en riesgo seguidos durante un período acumulado de 9.795 años (incidencia global: 153 por 100.000 pacientes-año). Catorce pacientes estaban recibiendo fármacos modificadores de la enfermedad y once corticosteroides en el momento del diagnóstico. La localización de la infección tuberculosa fue pulmonar en el 33,3% de los casos. La incidencia por fármacos en pacientes con artritis reumatoide fue de 143 por 100.000 pacientes-año con metotrexato, 2.703 por 100.000 pacientes-año con azatioprina, 7.692 por 1.000 pacientes-año con ciclofosfamida y 4.878 por 100.000 pacientes-año con anti-TNFα. Conclusiones. La densidad de incidencia de tuberculosis está aumentada en nuestra población comparado con la de la población general, existiendo una mayor frecuencia de afectación extrapulmonar. La densidad de incidencia es variable en pacientes con artritis reumatoide en función de los fármacos utilizados. PALABRAS CLAVE: tuberculosis, enfermedades autoinmunes, inmunosupresores. Vadillo Font C, Hernández-García C, Pato E, Morado IC, Salido M, Júdez E, Macarrón P, Fernández-Gutiérrez B, Abásolo L, Jover JA. Incidencia y características de la tuberculosis en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes. Rev Clin Esp 2003;203(4):178-82.
Incidence and characteristics of tuberculosis in patients with autoimmune rheumatic diseases Objective. To describe the incidence and characteristics of the infection caused by Mycobacterium tuberculosis in patients with autoimmune diseases. Patients and methods. Searching in the database of the department at our institution, all new cases of tuberculosis from 1991 to 2000 were identified in patients with autoimmune diseases; the total follow-up time was calculated as the difference between first and last visits. Time with immunosuppressive drug therapy was obtained for patients with rheumatoid arthritis from a database oriented to the longitudinal follow-up of these patients. The incidence density was calculated as the quotient between the absolute frequency of cases and the sum of individual periods at risk for each subgroup. Results. Fifteen cases of tuberculosis were identified from 3,634 risk patients followed for an accumulated period of 9,795 years (overall incidence 153 per 100,000 patients-year). Fourteen patients were receiving disease-modifying drugs and eleven were receiving corticosteroids at diagnosis. The location of tuberculosis infection was the lung for 33.3% of cases. The incidence by drugs in patients with rheumatoid arthritis was 143 per 100,000 patients-year with methotrexate, 2,703 per 100,000 patients-year with azathioprin, 7,692 per 1,000 patients-year with cyclophosphamide, and 4,878 per 100,000 patients-year for anti-TNFα. Conclusions. Compared with the general population, the incidence density of tuberculosis is increasing in our population, with a higher frequency of extrapulmonary involvement. The incidence density is variable among patients with rheumatoid arthritis depending upon the used drugs. KEY WORDS: tuberculosis, autoimmune diseases, immunosuppressive drugs.
Introducción Correspondencia: C. Vadillo Font. Servicio de Reumatología. Hospital Clínico San Carlos. C./ Prof. Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid. Correo electrónico: [email protected]
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En el momento actual más de la tercera parte de la población mundial está infectada de tuberculosis; según los datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) anualmente se registran 8 millones de casos Rev Clin Esp 2003;203(4):178-82
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nuevos y aproximadamente 2 millones de muertes 1. En los últimos años se ha detectado un cambio significativo en la forma de presentación de la enfermedad y han aumentado notablemente los cuadros extrapulmonares debido a los estados de inmunosupresión causados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el envejecimiento de la población, diferentes enfermedades crónicas sistémicas y el mayor uso de terapias inmunosupresoras 2. Los pacientes con enfermedades reumáticas sistémicas, en los que se utilizan cada vez con más frecuencia fármacos inmunosupresores como metotrexato 3,4, azatioprina 5,6, ciclofosfamida 7, ciclosporina y corticosteroides 8 constituyen un grupo de alto riesgo para desarrollar infecciones oportunistas. Pero ha sido en los últimos años cuando se ha registrado un claro aumento de tuberculosis, ya sean casos nuevos o reactivaciones, en estos pacientes. La situación actual de la tuberculosis en España se conoce sólo de forma aproximada debido a una infradeclaración y porque existen cuadros en personas de edad que no son diagnosticados. La incidencia anual de tuberculosis en nuestro país es de 38,51 casos por 100.000 habitantes, de los cuales el 63,5% son pulmonares, el 25% extrapulmonares y el 11% pulmonares y extrapulmonares 9. El propósito de este estudio es describir las características clínicas y la incidencia de tuberculosis en pacientes del área 7 de la Comunidad de Madrid con enfermedades reumáticas sistémicas seguidos en la consulta de reumatología del Hospital Clínico San Carlos (HCSC). Pacientes y métodos Se incluyeron como población de riesgo todos los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas (incluyendo artritis reumatoide [AR], espondiloartropatías, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico [LES], miopatías inflamatorias, síndrome de Sjögren, todo tipo de vasculitis, uveítis y poliartritis no filiadas) atendidos en la consulta de Reumatología del HCSC desde enero de 1991 hasta diciembre de 2000. Los pacientes fueron identificados mediante el código diagnóstico introducido en la base de datos administrativa del Servicio de Reumatología (BDCR) 10 basado en la a Clasificación Internacional de Enfermedades (9. revisión) 11 (CIE-9MC) . La BDCR recoge los datos de todos los pacientes atendidos en el servicio desde 1991 e incluye datos demográficos (fecha de nacimiento y sexo), clínicos (diagnóstico reumatológico y general) y administrativos (fecha de primera visita, visitas sucesivas e ingresos). Los datos referidos al tratamiento (fármacos utilizados, dosis y duración del tratamiento) y comorbilidad fueron obtenidos de una base de datos orientada al seguimiento longitudinal de pacientes con AR (OBDAR) en los individuos diagnosticados de esta enfermedad y mediante la revisión retrospectiva de la historia clínica en el resto de los pacientes. Los pacientes diagnosticados de tuberculosis fueron identificados en la BDCR a partir de los códigos diagnósticos. Se incluyeron todos los pacientes diagnosticados de tuberculosis, tanto primaria como reactivación, durante dicho intervalo. Para el diagnóstico de tuberculosis se requirió: a) el aislamiento o identificación del bacilo en una muestra biológica (tinción de Ziehl-Nielsen o auramina-rodamina y/o cultivo positivo para M. tuberculosis en medio de Lowens-
tein-Jensen), o b) cuadro clínico compatible con alta sospecha de tuberculosis que hubiera remitido en tratamiento con tuberculostáticos, aunque no hubiera confirmación microbiológica. Se revisaron retrospectivamente las historias clínicas de los pacientes con el diagnóstico de tuberculosis para confirmar el mismo y recoger la información referente a la forma clínica de presentación, tratamiento y evolución de la tuberculosis. La densidad de incidencia se calculó como el cociente entre la frecuencia absoluta, esto es, el número de casos de tuberculosis identificados, y la suma de períodos individuales de riesgo, globalmente, y en cada subgrupo de pacientes con un determinado diagnóstico o tratamiento inmunosupresor. Los períodos individuales de riesgo para cada diagnóstico se calcularon en cada paciente como el tiempo transcurrido en años entre la primera y la última visita (personas-año). En los pacientes diagnosticados de AR se calculó el período de riesgo para cada fármaco modificador de la enfermedad como la suma de los períodos de tiempo con cada tratamiento. Para el cálculo de la densidad de incidencia y su intervalo de confianza del 95% se utilizó el software estadístico Stata versión 7 (Stata corporation, Texas, USA).
Resultados Incidencia de tuberculosis Durante el período de estudio se registraron 15 casos de tuberculosis. De ellos, ocho estaban diagnosticados de AR, tres de LES, uno de arteritis de la temporal, uno de polimialgia reumática y dos de otros tipos de vasculitis. No hubo ningún paciente diagnosticado de tuberculosis entre los individuos con espondiloartropatía, esclerodermia, miopatía inflamatoria, síndrome de Sjögren, uveítis o poliartritis no filiada. En total hubo 3.634 pacientes en riesgo con alguna enfermedad reumática sistémica seguidos durante un período acumulado de 9.795 años. La densidad de incidencia global de tuberculosis en nuestra población con enfermedades autoinmunes fue de 153 casos por 100.000 individuos-año, con un intervalo de confianza del 95% entre 86 y 252 casos por 100.000 individuos-año. La tabla 1 muestra la densidad de incidencia para cada uno de los diagnósticos considerados. Características de los pacientes con tuberculosis La tabla 2 muestra las características de los pacientes diagnosticados de tuberculosis. Hubo 13 mujeres (86,7%) y 2 varones (13,3%) con una mediana de edad al momento del diagnostico de 70 años (rango: 32-75). Tres de los pacientes tenían antecedentes previos de tuberculosis. Cinco de los 13 pacientes en los que se disponía de radiología de tórax previa al diagnóstico de tuberculosis presentaban cambios crónicos sugerentes de enfermedad antigua (engrosamiento pleural y/o granulomas calcificados). Dos pacientes más presentaban factores de riesgo adicionales para desarrollar tuberculosis (dos con diabetes mellitus y uno con una hepatopatía crónica con hipertensión portal con serología negativa para el virus de la hepatitis B [VHB] y virus de la hepatitis C [VHC]).
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TABLA 1 Densidad de incidencia de tuberculosis para cada diagnóstico Diagnóstico
Pacientes
ACG PMR Otras vasculitis Artritis reumatoide Espondiloartropatías Lupus eritematoso sistémico Esclerodermia Síndrome de Sjögren Miopatías inflamatorias EMTC Poliartritis no filiadas Uveítis** Total
Casos TB
Personas-año
Densidad de incidencia*
IC 95%
88 79 87 1.016 892 158 42 76 15 21 429 264
1 1 2 8 0 3 0 0 0 0 0 0
272 178 215 3.460 2.275 466 124 157 62 106 738 738
367 565 930 231 — 645 — — — — — —
(9-2.031) (14-3.107) (113-3.320) (100-455) (<162)*** (133-1.870) (< 2.931)*** (< 2.322)*** (< 5.776)*** (< 3.420)*** (< 499)*** (< 499)
3.634
15
9.795
153
(86-252)
* Por 100.000 pacientes-año. ** Se incluyen pacientes con panuveítis, uveítis intermedia y posterior. *** Intervalo de confianza del 95,5%. ACG: arteritis de células gigantes; PMR: polimialgia reumática; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo.
Catorce de los 15 pacientes habían recibido fármacos modificadores de la enfermedad (FME) y once prednisona, uno de ellos como única terapia. La mediana de dosis de prednisona fue de 5 mg/día (0-10 mg). El tiempo medio desde el inicio del tratamiento con FME hasta el desarrollo de la tuberculosis fue de 23 meses (rango: 3-56). Seis pacientes desarrollaron tuberculosis pulmonar (40%) y 9 alguna forma clínica extrapulmonar (60%). El cultivo para Mycobacterium tuberculosis fue negativo solamente en un paciente que presentaba como síntomas fiebre y clínica pulmonar compatible. Ante la alta sospecha clínica se inició tratamiento tuberculostático y el cuadro clínico y radiológico se resolvió. Todos los pacientes recibieron tratamiento antibiótico con 3 fármacos (isoniazida, rifampicina y pirazinamida o etambutol) los dos primeros meses. Los pacientes con afectación pulmonar continuaron con
dos fármacos (isoniazida y rifampicina) durante un rango de 4 a 10 meses más y los que tenían afectación extrapulmonar de 8 a 22 meses más. Ningún paciente tuvo efectos secundarios que motivaran la suspensión del tratamiento tuberculostático. Se consiguió la curación en 13 pacientes. Sólo hubo una recidiva en una mujer con AR tratada con adalimumab que desarrolló una tuberculosis miliar y 5 meses después de completar un año de quimioterapia tuberculostática tuvo una reactivación tras iniciar tratamiento con leflunomida. Un paciente aún continúa en tratamiento. La única secuela de la enfermedad infecciosa fue hidrocefalia secundaria a meningitis tuberculosa. Incidencia asociada a FME en pacientes con AR Se calculó la densidad de incidencia para diferentes fármacos FME en pacientes con AR (fig. 1). No hu-
TABLA 2 Características de los pacientes con tuberculosis Edad Sexo Diagnóstico (años)
57 71 70 74 73 58 52 70 57 70 32 69 75 75 66
Mujer AR Mujer AR Mujer AR Mujer AR Mujer AR Mujer AR Varón AR Mujer AR Mujer LES Mujer LES Mujer LES Mujer PMR Varón ACG Mujer Vasculitis* Mujer Vasculitis**
Meses de evolución
60 48 72 48 36 24 144 180 192 180 72 4 8 24 24
FME al diagnóstico de la TB
FME previos al diagnóstico de la TB
MTX CLQ CF+AZA MTX, ORO, CSA, AZA Anti-TNFα + MTX ORO ORO — MTX ORO, SZP Anti-TNFα+AZA ORO, MTX, CLQ SZP ORO, DPEN, MTX, CF AZA ORO, SZP, MTX AZA — AZA — AZA — MTX — — — AZA — AZA —
Prednisona al diagnóstico
No No 7,5 mg/día 5 mg/día 5 mg/día 10 mg/día 10 mg/día 5 mg/día 10 mg/día No No 10 mg/día 5 mg/día 10 mg/día 40 mg/día
Prednisona en los 6 meses previos
Forma clínica
Evolución de tuberculosis
— 5 mg/día 10 mg/día 7,5 mg/día 5 mg/día 12,5 mg/día 10 mg/día 5 mg/día 10 mg/día — 10 mg/día 20 mg/día 10 mg/día 12,5 mg/día 30 mg/día
Pulmonar Linfática Linfática Meníngea Pulmonar Miliar Pulmonar Genitourinaria Pulmonar Esplénica Pulmonar Genitourinaria Linfática Genitourinaria Miliar
Curación Curación Curación Curación Curación Recidiva En curso Curación Curación Curación Curación Curación Curación Curación Curación
FME: fármacos modificadores de la enfermedad; AR: artritis reumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico; ACG: arteritis de células gigantes; PMR: polimialgia reumática; MTX: metotrexato; CF: ciclofosfamida; AZA: azatioprina; SZP: sulfasalazina; ORO: sales de oro IM; CSA: ciclosporina A; CLQ: cloroquina; DPEN: D-penicilamina. * Vasculitis ANCA positivo. ** Vasculitis secundaria a enfermedad hematológica maligna.
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100.000 10.000 1.000 100 10 1
SSZ
OROim MTX
CFA
AZA Anti-TNF
Fig. 1. Densidad de incidencia de tuberculosis (en escala logarítmica) en pacientes con artritis reumatoide tratados con diferentes fármacos modificadores de la enfermedad. SSZ: sulfasalazina; OROim: aurotiomalato sódico; MTX: metotrexato; CFA: ciclofosfamida; AZA: azatioprina.
bo ningún caso de TB en los pacientes tratados con antipalúdicos. La densidad de incidencia calculada en pacientes tratados con metotrexato (143 por 100.000 personas-año [30-417], sales de oro IM (72 por 100.000 personas-año [2-400]) y sulfasalazina (355 por 100.000 personas-año [9-1.960]) se mantuvo dentro del rango observado para todos los pacientes con AR. Sin embargo, la densidad de incidencia fue notablemente más alta en los pacientes tratados con azatioprina (2.703 por 100.000 personas-año [561-7.696]), ciclofosfamida (7.692 por 100.000 personas-año [195-36.031]) y fármacos anti-TNF-α (4.878 por 100.000 personas-año [59616.533]). Discusión En este estudio describimos las características clínicas de 15 pacientes con enfermedades autoinmunes y TB. Nuestros datos indican que los pacientes con enfermedades reumáticas sistémicas tienen una mayor incidencia de TB con respecto a la población general. La densidad de incidencia en nuestra población fue de 153 casos por 100.000 pacientes-año, con un intervalo de confianza del 95% entre 86 y 252, mientras que en el año 2000 la tasa de incidencia de TB en la Comunidad de Madrid fue de 26 casos por 100.000 habitantes-año 12, y en nuestra área sanitaria de 31 por 100.000 habitantes-año 13. Aun asumiendo que existe una notable tasa de infradeclaración de la TB en nuestro país 14 y que sólo es obligatoria la declaración de las formas pulmonares y meníngea de la TB, la tasa de incidencia observada en nuestra población de referencia es muy superior a la de la población general. Nuestros datos por diagnósticos muestran una densidad de incidencia más alta para las vasculitis como grupo y los pacientes con LES que otras enfermedades autoinmunes, lo que podría estar relacionado con la agresividad del tratamiento en ambos grupos de pacientes. La densidad de incidencia en pacientes con AR fue más baja, pero todavía muy superior a la
de la población general. Los pacientes con AR tienen un riesgo de TB cuatro veces superior al de la población general en España 15. Sin embargo, no se ha observado un aumento similar en el riesgo de TB entre pacientes con AR y la población general en Estados Unidos 16, lo que podría explicarse por la baja tasa de incidencia de esta enfermedad en EE.UU. y una mayor exposición al bacilo de la TB en los individuos españoles. Las características de nuestros pacientes con TB muestran una forma de presentación atípica, con mayor frecuencia de formas extrapulmonares en comparación con la población general en España (36%) 9, la Comunidad de Madrid (28%) y nuestra área sanitaria (24,4%) 13. Esta tendencia a una mayor frecuencia de afectación extrapulmonar ya la han manifestado otros autores 2,17 y obliga a un alto índice de sospecha para diagnosticar la TB en el curso de enfermedades, ya potencialmente plurisintomáticas. De hecho, en un buen número de pacientes el diagnóstico requirió la realización de una biopsia. Aunque en su mayoría se trataba de pacientes de edad avanzada y con antecedentes o hallazgos clínicos sugerentes de TB antigua, es imposible saber si se trataba de reactivaciones de la enfermedad o nuevo contagio en el contexto de una mayor susceptibilidad. Aunque los motivos por los que los pacientes con enfermedades autoinmunes puedan tener una mayor predisposición a la TB no están del todo aclarados (y puede ser diferente para cada una de las enfermedades autoinmunes) parece clara una relación entre los tratamientos inmunosupresores y una mayor susceptibilidad a las infecciones, incluyendo la TB 18. En el momento del diagnóstico de la TB, 14 de los 15 pacientes estaban recibiendo un fármaco potencialmente inmunosupresor (tres de ellos en tratamiento combinado) y 11 corticosteroides en una dosis media de 9 mg/día. Los corticosteroides se han asociado al desarrollo de TB a dosis diarias superiores a 10 mg 19 o dosis acumulada superiores a 700 mg 8 en pacientes con enfermedades reumáticas sistémicas. Parece que también está aumentada con el uso de otros fármacos inmunosupresores. De hecho, antes de la década de los noventa los casos publicados de TB en enfermedades reumáticas eran escasos, y hasta el año 1995 no hay registrado en literatura inglesa ningún caso de TB con AR en tratamiento con fármacos inmunosupresores como metotrexato, azatioprina o ciclosporina 3. Desde entonces se ha sucedido la publicación de un gran número de casos en toda la literatura, lo que puede estar debido al uso agresivo de estas terapias, su utilización en terapia combinada y la aparición de nuevos y potentes tratamientos inmunosupresores. Hemos analizado la relación entre el uso de estos fármacos y la tasa de incidencia de TB en nuestra población de pacientes con AR. No hubo ningún caso de TB entre nuestros pacientes tratados con antipalúdicos. La densidad de incidencia para el metotrexato, sulfasalazina y sales de oro por vía parenteral puede considerarse intermedia entre 72 y 355 casos por 100.000 pacientes-año, y en todo caso en
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torno al rango observado para la AR en global. Sin embargo, la tasa de incidencia fue notablemente superior para los pacientes tratados con azatioprina, ciclofosfamida y fármacos anti-TNF-α (infliximab y adalimumab). Tanto la ciclofosfamida como la azatioprina tienen un potente efecto inmunosupresor inespecífico, alterando la respuesta inmune celular y humoral y la producción de anticuerpos 20-22. La asociación entre TB y fármacos como la ciclofosfamida y la azatioprina no es sorprendente, y forma probablemente parte de los riegos que los médicos asumen al introducir tales medicaciones en sus pacientes, generalmente sujetos con enfermedad grave en los que ya han fracasado otros muchos tratamientos. Sin embargo, la asociación entre el tratamiento con anti-TNF-α y el desarrollo de TB en pacientes con AR ha generado una notable preocupación por su magnitud y el volumen de pacientes que potencialmente pueden verse expuestos a estos tratamientos 20. De hecho, aunque en este estudio sólo se recogen pacientes hasta el año 2000, cuando todavía se tenía poca experiencia con los fármacos anti-TNF-α, ya se puede observar la tendencia al alza de la incidencia de TB con este tipo de terapias. El TNF-α desempeña un papel en la respuesta contra el bacilo de la TB y participa como responsable de los síntomas sistémicos. Los anticuerpos anti-TNF-α inducen la reactivación de la TB en un modelo animal de infección latente 23. Es decir, era concebible que el tratamiento con anti-TNF-α aumentara de alguna forma la predisposición a la infección TB. Sin embargo, no ha sido hasta la fase de postcomercialización del infliximab cuando han comenzado a surgir casos de TB en pacientes tratados con este tipo de fármacos. El problema para el clínico que atiende a pacientes con enfermedades autoinmunes es doble. Por un lado, la gravedad en la mayoría de estas enfermedades es suficiente como para responder con una aproximación agresiva en su tratamiento, asumiendo, entre otros, el consiguiente riesgo de infección TB. Por otro lado, uno debe ser consciente de que el riesgo de TB está aumentado en estos pacientes 15, que la forma de presentación puede ser atípica y extremar las medidas de precaución que permitan el diagnóstico y el tratamiento precoz de la TB en estos casos. Se ha sugerido que en países con alta prevalencia de TB la isoniazida en dosis de 300 mg/día durante 6 meses podría ser útil para prevenir la infección TB, con independencia del resultado de la reacción de Mantoux, en pacientes con enfermedad reumática sistémica y tratamiento con prednisona a dosis mayores de 15 mg/día durante más de 3 meses 24 . El CDC recomienda una pauta similar en pacientes de riesgo 25. Sin embargo, la utilidad de la intradermorreacción de Mantoux y la radiología de tórax en esta población de pacientes no está aún bien establecida; puede variar en función del área geográfica y son necesarios estudios para determinar qué pruebas deben utilizarse en el cribado de enfermedad TB, en qué circunstancias es necesario realizar profilaxis y qué tipo de profilaxis es la más adecuada. Por último, será necesario elucidar qué actitud tomar ante pacientes con 182
enfermedades sistémicas autoinmunes que desarrollan una TB y en los que es necesario continuar con un tratamiento inmunosupresor durante o después del tratamiento de la TB. Agradecimientos Los autores agradecen a la doctora Loreto Carmona su asesoramiento en el análisis estadístico de los datos. BIBLIOGRAFÍA 1. Dye C, Sheele S, Dolin P, Pathania V, Raviglione MC. Consensus statement: global burden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence, and mortality by country: WHO Global Surveillance and Monitoring Project. JAMA 1999;282:677-86. 2. Hernández-Cruz B, Sifuentes-Osorio J, Ponce de León Rosales S, Ponce de León Garduño A, Díaz-Jouanen E. Mycobacterium tuberculosis infection in patients with systemic rheumatic disease. A case series. Clin Exp Rheumatol 1999;17:289-96. 3. Boerbooms T, Keerstens PJ, van Loenhout JW, Mulder J, van de Patte LB. Infections during low-dose methotrexate treatment in rheumatoid arthritis. Seminars Arthritis Rheum 1995;24:411-21. 4. Aglas F, Rainer F, Herman J, Gretler J, Hutle E, Donej W, Krejs GJ. Interstitial pneumonia due to cytomegalovirus following low dose methotrexate treatment for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:291-6. 5. Huskisson EC, Williams CA. Azathioprine. Clin Rheum Dis 1984;10: 325-32. 6. Singh G, Fries JF, Spitz P, et al. Toxic effects of azathioprine in rheumatoid arthritis. A national post marketing perspective. Arthritis Rheum 1989; 32:837-43. 7. Pryor BD, Bologna SG, Kahl LE. Risk factors for serious infections during treatment with cyclophosphamide and high-dose corticosteroids for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1996;39:1475-82. 8. Stuck AE, Minder CE, Frey FJ. Risk complications in patients taking glucocorticoids. Rev Infect Dis 1989;11:954-63. 9. Grupo de trabajo del PMIT. La tuberculosis en España: resultados del Proyecto Multicéntrico de Investigacion sobre Tuberculosis (PMIT). Madrid: Instituto de Salud Carlos III; 1999. 10. Collado P, Bañares A, Hernández C, Morado IC, Fernández B, Godoy FJ, et al. Asistencia reumatológica en una consulta externa de un hospital terciario: experiencia de tres años. Rev Esp Reumatol 1996;23:9-16. 11. Clasificación Internacional de Enfermedades. 9.a Revisión. Modificación Clínica. Traducción al castellano. Madrid: Insalud; 1989. 12. Boletín Epidemiológico de la Comunidad de Madrid. Informes: Registro de Casos de Tuberculosis; 1999. 13. Informe de las Enfermedades de Declaración Obligatoria en el Área 7. Comunidad de Madrid; 2000. 14. Calpe J, Chiner E, Marín J, Martínez C, López M, Sánchez E. Evolución de la declaración de la tuberculosis en un área sanitaria de la Comunidad Valenciana desde 1987 hasta 1999. Arch Bronconeumol 2001;37: 417-23. 15. Carmona L, Hernández-García C, Vadillo C, Pato E, Balsa A, González-Alvaro I, et al. Increased risk of tuberculosis in rheumatoid arthritis patients. J Rheumatol (en prensa). 16. Wolfe F, Flowers N, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis is not increased in rheumatoid arthritis (RA). Arthritis Rheum 2001;9:S105. 17. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberculosis associated with infliximab. A tumor necrosis factor alfa-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-104. 18. Bouza E, Moya JG, Muñoz P. Infections in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Infect Dis Clin North Am 2001;15:335-61. 19. Kim HA, Yoo CD, Baek HJ, Lee EB, Ahn C, Han JS, et al. Mycobacterium tuberculosis infection in a corticosteroid-treated rheumatic disease patient population. Clin Exp Rheumatol 1998;16:9-13. 20. Makinodan T, Santos GW, Quinn RP: Immunosupresive drugs. Farmacol Rev 1970;22:189-247. 21. Fauci AS, Wolff SM, Johnson JS. Effect of cyclophosphamide upon the immune response in Wegener granulomatosis. N. Engl J Med 1971; 285:1493-6. 22. Pedersen BK, Beyer JM, Rasmussen A, Klarlund K, Horsler-Petersen K, Pedersen BN, et al. Azathioprine as single drug in the treatment of rheumatoid arthritis induces complete suppression of natural killer cell activity. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 1984; 92:221-5. 23. Mohan VP, Scanga CA, Yu K, Scott HM, Tanaka KE, Tsang E, et al. Effects of tumor necrosis factor alpha on host immune response in chronic persistent tuberculosis: possible role for limiting pathology. Infect Immun 2001;69:1847-55. 24. Hernández-Cruz B, Ponce de León Rosales S, Sifuentes-Osorio J, Ponce de León Garduno A, Díaz-Jouanen E. Tuberculosis prophylaxis in patients with steroid treatment and systemic rheumatic diseases. A casecontrol study. Clin Exp Rheumatol 1999;17:81-7. 25. Center for Disease Control. Prevention and control of tuberculosis in US communities with at-risk minority populations: recommendations of the Advisory Council for the Tuberculosis and control of tuberculosis among homeless persons: recommendations of the Advisory Council for Tuberculosis. MMWR 1992;41.
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Incidencia y características de la tuberculosis en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes C. Vadillo Font, C. Hernández-García, E. Pato, I. C. Morado, M. Salido, E. Júdez, P. Macarrón, B. Fernández-Gutiérrez, L. Abásolo y J. A. Jover Servicio de Reumatología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
Objetivo. Describir la incidencia y las características de la infección por Mycobacterium tuberculosis en pacientes con enfermedades autoinmunes. Pacientes y métodos. Se identificaron los casos nuevos de tuberculosis desde 1991 a 2000 en pacientes con enfermedad autoinmune a partir de la base de datos del servicio; se calculó el tiempo total de seguimiento como la diferencia entre la primera y la última visita. El tiempo de tratamiento con fármacos inmunosupresores se obtuvo en pacientes con artritis reumatoide de una base de datos orientada al seguimiento longitudinal de estos pacientes. Se calculó la densidad de incidencia como el cociente entre la frecuencia absoluta de casos y la suma de los períodos individuales de riesgo en cada subgrupo. Resultados. Se identificaron 15 casos de tuberculosis en 3.634 pacientes en riesgo seguidos durante un período acumulado de 9.795 años (incidencia global: 153 por 100.000 pacientes-año). Catorce pacientes estaban recibiendo fármacos modificadores de la enfermedad y once corticosteroides en el momento del diagnóstico. La localización de la infección tuberculosa fue pulmonar en el 33,3% de los casos. La incidencia por fármacos en pacientes con artritis reumatoide fue de 143 por 100.000 pacientes-año con metotrexato, 2.703 por 100.000 pacientes-año con azatioprina, 7.692 por 1.000 pacientes-año con ciclofosfamida y 4.878 por 100.000 pacientes-año con anti-TNFα. Conclusiones. La densidad de incidencia de tuberculosis está aumentada en nuestra población comparado con la de la población general, existiendo una mayor frecuencia de afectación extrapulmonar. La densidad de incidencia es variable en pacientes con artritis reumatoide en función de los fármacos utilizados. PALABRAS CLAVE: tuberculosis, enfermedades autoinmunes, inmunosupresores. Vadillo Font C, Hernández-García C, Pato E, Morado IC, Salido M, Júdez E, Macarrón P, Fernández-Gutiérrez B, Abásolo L, Jover JA. Incidencia y características de la tuberculosis en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes. Rev Clin Esp 2003;203(4):178-82.
Incidence and characteristics of tuberculosis in patients with autoimmune rheumatic diseases Objective. To describe the incidence and characteristics of the infection caused by Mycobacterium tuberculosis in patients with autoimmune diseases. Patients and methods. Searching in the database of the department at our institution, all new cases of tuberculosis from 1991 to 2000 were identified in patients with autoimmune diseases; the total follow-up time was calculated as the difference between first and last visits. Time with immunosuppressive drug therapy was obtained for patients with rheumatoid arthritis from a database oriented to the longitudinal follow-up of these patients. The incidence density was calculated as the quotient between the absolute frequency of cases and the sum of individual periods at risk for each subgroup. Results. Fifteen cases of tuberculosis were identified from 3,634 risk patients followed for an accumulated period of 9,795 years (overall incidence 153 per 100,000 patients-year). Fourteen patients were receiving disease-modifying drugs and eleven were receiving corticosteroids at diagnosis. The location of tuberculosis infection was the lung for 33.3% of cases. The incidence by drugs in patients with rheumatoid arthritis was 143 per 100,000 patients-year with methotrexate, 2,703 per 100,000 patients-year with azathioprin, 7,692 per 1,000 patients-year with cyclophosphamide, and 4,878 per 100,000 patients-year for anti-TNFα. Conclusions. Compared with the general population, the incidence density of tuberculosis is increasing in our population, with a higher frequency of extrapulmonary involvement. The incidence density is variable among patients with rheumatoid arthritis depending upon the used drugs. KEY WORDS: tuberculosis, autoimmune diseases, immunosuppressive drugs.
Introducción Correspondencia: C. Vadillo Font. Servicio de Reumatología. Hospital Clínico San Carlos. C./ Prof. Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid. Correo electrónico: [email protected]
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En el momento actual más de la tercera parte de la población mundial está infectada de tuberculosis; según los datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) anualmente se registran 8 millones de casos Rev Clin Esp 2003;203(4):178-82
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nuevos y aproximadamente 2 millones de muertes 1. En los últimos años se ha detectado un cambio significativo en la forma de presentación de la enfermedad y han aumentado notablemente los cuadros extrapulmonares debido a los estados de inmunosupresión causados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el envejecimiento de la población, diferentes enfermedades crónicas sistémicas y el mayor uso de terapias inmunosupresoras 2. Los pacientes con enfermedades reumáticas sistémicas, en los que se utilizan cada vez con más frecuencia fármacos inmunosupresores como metotrexato 3,4, azatioprina 5,6, ciclofosfamida 7, ciclosporina y corticosteroides 8 constituyen un grupo de alto riesgo para desarrollar infecciones oportunistas. Pero ha sido en los últimos años cuando se ha registrado un claro aumento de tuberculosis, ya sean casos nuevos o reactivaciones, en estos pacientes. La situación actual de la tuberculosis en España se conoce sólo de forma aproximada debido a una infradeclaración y porque existen cuadros en personas de edad que no son diagnosticados. La incidencia anual de tuberculosis en nuestro país es de 38,51 casos por 100.000 habitantes, de los cuales el 63,5% son pulmonares, el 25% extrapulmonares y el 11% pulmonares y extrapulmonares 9. El propósito de este estudio es describir las características clínicas y la incidencia de tuberculosis en pacientes del área 7 de la Comunidad de Madrid con enfermedades reumáticas sistémicas seguidos en la consulta de reumatología del Hospital Clínico San Carlos (HCSC). Pacientes y métodos Se incluyeron como población de riesgo todos los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas (incluyendo artritis reumatoide [AR], espondiloartropatías, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico [LES], miopatías inflamatorias, síndrome de Sjögren, todo tipo de vasculitis, uveítis y poliartritis no filiadas) atendidos en la consulta de Reumatología del HCSC desde enero de 1991 hasta diciembre de 2000. Los pacientes fueron identificados mediante el código diagnóstico introducido en la base de datos administrativa del Servicio de Reumatología (BDCR) 10 basado en la a Clasificación Internacional de Enfermedades (9. revisión) 11 (CIE-9MC) . La BDCR recoge los datos de todos los pacientes atendidos en el servicio desde 1991 e incluye datos demográficos (fecha de nacimiento y sexo), clínicos (diagnóstico reumatológico y general) y administrativos (fecha de primera visita, visitas sucesivas e ingresos). Los datos referidos al tratamiento (fármacos utilizados, dosis y duración del tratamiento) y comorbilidad fueron obtenidos de una base de datos orientada al seguimiento longitudinal de pacientes con AR (OBDAR) en los individuos diagnosticados de esta enfermedad y mediante la revisión retrospectiva de la historia clínica en el resto de los pacientes. Los pacientes diagnosticados de tuberculosis fueron identificados en la BDCR a partir de los códigos diagnósticos. Se incluyeron todos los pacientes diagnosticados de tuberculosis, tanto primaria como reactivación, durante dicho intervalo. Para el diagnóstico de tuberculosis se requirió: a) el aislamiento o identificación del bacilo en una muestra biológica (tinción de Ziehl-Nielsen o auramina-rodamina y/o cultivo positivo para M. tuberculosis en medio de Lowens-
tein-Jensen), o b) cuadro clínico compatible con alta sospecha de tuberculosis que hubiera remitido en tratamiento con tuberculostáticos, aunque no hubiera confirmación microbiológica. Se revisaron retrospectivamente las historias clínicas de los pacientes con el diagnóstico de tuberculosis para confirmar el mismo y recoger la información referente a la forma clínica de presentación, tratamiento y evolución de la tuberculosis. La densidad de incidencia se calculó como el cociente entre la frecuencia absoluta, esto es, el número de casos de tuberculosis identificados, y la suma de períodos individuales de riesgo, globalmente, y en cada subgrupo de pacientes con un determinado diagnóstico o tratamiento inmunosupresor. Los períodos individuales de riesgo para cada diagnóstico se calcularon en cada paciente como el tiempo transcurrido en años entre la primera y la última visita (personas-año). En los pacientes diagnosticados de AR se calculó el período de riesgo para cada fármaco modificador de la enfermedad como la suma de los períodos de tiempo con cada tratamiento. Para el cálculo de la densidad de incidencia y su intervalo de confianza del 95% se utilizó el software estadístico Stata versión 7 (Stata corporation, Texas, USA).
Resultados Incidencia de tuberculosis Durante el período de estudio se registraron 15 casos de tuberculosis. De ellos, ocho estaban diagnosticados de AR, tres de LES, uno de arteritis de la temporal, uno de polimialgia reumática y dos de otros tipos de vasculitis. No hubo ningún paciente diagnosticado de tuberculosis entre los individuos con espondiloartropatía, esclerodermia, miopatía inflamatoria, síndrome de Sjögren, uveítis o poliartritis no filiada. En total hubo 3.634 pacientes en riesgo con alguna enfermedad reumática sistémica seguidos durante un período acumulado de 9.795 años. La densidad de incidencia global de tuberculosis en nuestra población con enfermedades autoinmunes fue de 153 casos por 100.000 individuos-año, con un intervalo de confianza del 95% entre 86 y 252 casos por 100.000 individuos-año. La tabla 1 muestra la densidad de incidencia para cada uno de los diagnósticos considerados. Características de los pacientes con tuberculosis La tabla 2 muestra las características de los pacientes diagnosticados de tuberculosis. Hubo 13 mujeres (86,7%) y 2 varones (13,3%) con una mediana de edad al momento del diagnostico de 70 años (rango: 32-75). Tres de los pacientes tenían antecedentes previos de tuberculosis. Cinco de los 13 pacientes en los que se disponía de radiología de tórax previa al diagnóstico de tuberculosis presentaban cambios crónicos sugerentes de enfermedad antigua (engrosamiento pleural y/o granulomas calcificados). Dos pacientes más presentaban factores de riesgo adicionales para desarrollar tuberculosis (dos con diabetes mellitus y uno con una hepatopatía crónica con hipertensión portal con serología negativa para el virus de la hepatitis B [VHB] y virus de la hepatitis C [VHC]).
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TABLA 1 Densidad de incidencia de tuberculosis para cada diagnóstico Diagnóstico
Pacientes
ACG PMR Otras vasculitis Artritis reumatoide Espondiloartropatías Lupus eritematoso sistémico Esclerodermia Síndrome de Sjögren Miopatías inflamatorias EMTC Poliartritis no filiadas Uveítis** Total
Casos TB
Personas-año
Densidad de incidencia*
IC 95%
88 79 87 1.016 892 158 42 76 15 21 429 264
1 1 2 8 0 3 0 0 0 0 0 0
272 178 215 3.460 2.275 466 124 157 62 106 738 738
367 565 930 231 — 645 — — — — — —
(9-2.031) (14-3.107) (113-3.320) (100-455) (<162)*** (133-1.870) (< 2.931)*** (< 2.322)*** (< 5.776)*** (< 3.420)*** (< 499)*** (< 499)
3.634
15
9.795
153
(86-252)
* Por 100.000 pacientes-año. ** Se incluyen pacientes con panuveítis, uveítis intermedia y posterior. *** Intervalo de confianza del 95,5%. ACG: arteritis de células gigantes; PMR: polimialgia reumática; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo.
Catorce de los 15 pacientes habían recibido fármacos modificadores de la enfermedad (FME) y once prednisona, uno de ellos como única terapia. La mediana de dosis de prednisona fue de 5 mg/día (0-10 mg). El tiempo medio desde el inicio del tratamiento con FME hasta el desarrollo de la tuberculosis fue de 23 meses (rango: 3-56). Seis pacientes desarrollaron tuberculosis pulmonar (40%) y 9 alguna forma clínica extrapulmonar (60%). El cultivo para Mycobacterium tuberculosis fue negativo solamente en un paciente que presentaba como síntomas fiebre y clínica pulmonar compatible. Ante la alta sospecha clínica se inició tratamiento tuberculostático y el cuadro clínico y radiológico se resolvió. Todos los pacientes recibieron tratamiento antibiótico con 3 fármacos (isoniazida, rifampicina y pirazinamida o etambutol) los dos primeros meses. Los pacientes con afectación pulmonar continuaron con
dos fármacos (isoniazida y rifampicina) durante un rango de 4 a 10 meses más y los que tenían afectación extrapulmonar de 8 a 22 meses más. Ningún paciente tuvo efectos secundarios que motivaran la suspensión del tratamiento tuberculostático. Se consiguió la curación en 13 pacientes. Sólo hubo una recidiva en una mujer con AR tratada con adalimumab que desarrolló una tuberculosis miliar y 5 meses después de completar un año de quimioterapia tuberculostática tuvo una reactivación tras iniciar tratamiento con leflunomida. Un paciente aún continúa en tratamiento. La única secuela de la enfermedad infecciosa fue hidrocefalia secundaria a meningitis tuberculosa. Incidencia asociada a FME en pacientes con AR Se calculó la densidad de incidencia para diferentes fármacos FME en pacientes con AR (fig. 1). No hu-
TABLA 2 Características de los pacientes con tuberculosis Edad Sexo Diagnóstico (años)
57 71 70 74 73 58 52 70 57 70 32 69 75 75 66
Mujer AR Mujer AR Mujer AR Mujer AR Mujer AR Mujer AR Varón AR Mujer AR Mujer LES Mujer LES Mujer LES Mujer PMR Varón ACG Mujer Vasculitis* Mujer Vasculitis**
Meses de evolución
60 48 72 48 36 24 144 180 192 180 72 4 8 24 24
FME al diagnóstico de la TB
FME previos al diagnóstico de la TB
MTX CLQ CF+AZA MTX, ORO, CSA, AZA Anti-TNFα + MTX ORO ORO — MTX ORO, SZP Anti-TNFα+AZA ORO, MTX, CLQ SZP ORO, DPEN, MTX, CF AZA ORO, SZP, MTX AZA — AZA — AZA — MTX — — — AZA — AZA —
Prednisona al diagnóstico
No No 7,5 mg/día 5 mg/día 5 mg/día 10 mg/día 10 mg/día 5 mg/día 10 mg/día No No 10 mg/día 5 mg/día 10 mg/día 40 mg/día
Prednisona en los 6 meses previos
Forma clínica
Evolución de tuberculosis
— 5 mg/día 10 mg/día 7,5 mg/día 5 mg/día 12,5 mg/día 10 mg/día 5 mg/día 10 mg/día — 10 mg/día 20 mg/día 10 mg/día 12,5 mg/día 30 mg/día
Pulmonar Linfática Linfática Meníngea Pulmonar Miliar Pulmonar Genitourinaria Pulmonar Esplénica Pulmonar Genitourinaria Linfática Genitourinaria Miliar
Curación Curación Curación Curación Curación Recidiva En curso Curación Curación Curación Curación Curación Curación Curación Curación
FME: fármacos modificadores de la enfermedad; AR: artritis reumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico; ACG: arteritis de células gigantes; PMR: polimialgia reumática; MTX: metotrexato; CF: ciclofosfamida; AZA: azatioprina; SZP: sulfasalazina; ORO: sales de oro IM; CSA: ciclosporina A; CLQ: cloroquina; DPEN: D-penicilamina. * Vasculitis ANCA positivo. ** Vasculitis secundaria a enfermedad hematológica maligna.
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100.000 10.000 1.000 100 10 1
SSZ
OROim MTX
CFA
AZA Anti-TNF
Fig. 1. Densidad de incidencia de tuberculosis (en escala logarítmica) en pacientes con artritis reumatoide tratados con diferentes fármacos modificadores de la enfermedad. SSZ: sulfasalazina; OROim: aurotiomalato sódico; MTX: metotrexato; CFA: ciclofosfamida; AZA: azatioprina.
bo ningún caso de TB en los pacientes tratados con antipalúdicos. La densidad de incidencia calculada en pacientes tratados con metotrexato (143 por 100.000 personas-año [30-417], sales de oro IM (72 por 100.000 personas-año [2-400]) y sulfasalazina (355 por 100.000 personas-año [9-1.960]) se mantuvo dentro del rango observado para todos los pacientes con AR. Sin embargo, la densidad de incidencia fue notablemente más alta en los pacientes tratados con azatioprina (2.703 por 100.000 personas-año [561-7.696]), ciclofosfamida (7.692 por 100.000 personas-año [195-36.031]) y fármacos anti-TNF-α (4.878 por 100.000 personas-año [59616.533]). Discusión En este estudio describimos las características clínicas de 15 pacientes con enfermedades autoinmunes y TB. Nuestros datos indican que los pacientes con enfermedades reumáticas sistémicas tienen una mayor incidencia de TB con respecto a la población general. La densidad de incidencia en nuestra población fue de 153 casos por 100.000 pacientes-año, con un intervalo de confianza del 95% entre 86 y 252, mientras que en el año 2000 la tasa de incidencia de TB en la Comunidad de Madrid fue de 26 casos por 100.000 habitantes-año 12, y en nuestra área sanitaria de 31 por 100.000 habitantes-año 13. Aun asumiendo que existe una notable tasa de infradeclaración de la TB en nuestro país 14 y que sólo es obligatoria la declaración de las formas pulmonares y meníngea de la TB, la tasa de incidencia observada en nuestra población de referencia es muy superior a la de la población general. Nuestros datos por diagnósticos muestran una densidad de incidencia más alta para las vasculitis como grupo y los pacientes con LES que otras enfermedades autoinmunes, lo que podría estar relacionado con la agresividad del tratamiento en ambos grupos de pacientes. La densidad de incidencia en pacientes con AR fue más baja, pero todavía muy superior a la
de la población general. Los pacientes con AR tienen un riesgo de TB cuatro veces superior al de la población general en España 15. Sin embargo, no se ha observado un aumento similar en el riesgo de TB entre pacientes con AR y la población general en Estados Unidos 16, lo que podría explicarse por la baja tasa de incidencia de esta enfermedad en EE.UU. y una mayor exposición al bacilo de la TB en los individuos españoles. Las características de nuestros pacientes con TB muestran una forma de presentación atípica, con mayor frecuencia de formas extrapulmonares en comparación con la población general en España (36%) 9, la Comunidad de Madrid (28%) y nuestra área sanitaria (24,4%) 13. Esta tendencia a una mayor frecuencia de afectación extrapulmonar ya la han manifestado otros autores 2,17 y obliga a un alto índice de sospecha para diagnosticar la TB en el curso de enfermedades, ya potencialmente plurisintomáticas. De hecho, en un buen número de pacientes el diagnóstico requirió la realización de una biopsia. Aunque en su mayoría se trataba de pacientes de edad avanzada y con antecedentes o hallazgos clínicos sugerentes de TB antigua, es imposible saber si se trataba de reactivaciones de la enfermedad o nuevo contagio en el contexto de una mayor susceptibilidad. Aunque los motivos por los que los pacientes con enfermedades autoinmunes puedan tener una mayor predisposición a la TB no están del todo aclarados (y puede ser diferente para cada una de las enfermedades autoinmunes) parece clara una relación entre los tratamientos inmunosupresores y una mayor susceptibilidad a las infecciones, incluyendo la TB 18. En el momento del diagnóstico de la TB, 14 de los 15 pacientes estaban recibiendo un fármaco potencialmente inmunosupresor (tres de ellos en tratamiento combinado) y 11 corticosteroides en una dosis media de 9 mg/día. Los corticosteroides se han asociado al desarrollo de TB a dosis diarias superiores a 10 mg 19 o dosis acumulada superiores a 700 mg 8 en pacientes con enfermedades reumáticas sistémicas. Parece que también está aumentada con el uso de otros fármacos inmunosupresores. De hecho, antes de la década de los noventa los casos publicados de TB en enfermedades reumáticas eran escasos, y hasta el año 1995 no hay registrado en literatura inglesa ningún caso de TB con AR en tratamiento con fármacos inmunosupresores como metotrexato, azatioprina o ciclosporina 3. Desde entonces se ha sucedido la publicación de un gran número de casos en toda la literatura, lo que puede estar debido al uso agresivo de estas terapias, su utilización en terapia combinada y la aparición de nuevos y potentes tratamientos inmunosupresores. Hemos analizado la relación entre el uso de estos fármacos y la tasa de incidencia de TB en nuestra población de pacientes con AR. No hubo ningún caso de TB entre nuestros pacientes tratados con antipalúdicos. La densidad de incidencia para el metotrexato, sulfasalazina y sales de oro por vía parenteral puede considerarse intermedia entre 72 y 355 casos por 100.000 pacientes-año, y en todo caso en
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torno al rango observado para la AR en global. Sin embargo, la tasa de incidencia fue notablemente superior para los pacientes tratados con azatioprina, ciclofosfamida y fármacos anti-TNF-α (infliximab y adalimumab). Tanto la ciclofosfamida como la azatioprina tienen un potente efecto inmunosupresor inespecífico, alterando la respuesta inmune celular y humoral y la producción de anticuerpos 20-22. La asociación entre TB y fármacos como la ciclofosfamida y la azatioprina no es sorprendente, y forma probablemente parte de los riegos que los médicos asumen al introducir tales medicaciones en sus pacientes, generalmente sujetos con enfermedad grave en los que ya han fracasado otros muchos tratamientos. Sin embargo, la asociación entre el tratamiento con anti-TNF-α y el desarrollo de TB en pacientes con AR ha generado una notable preocupación por su magnitud y el volumen de pacientes que potencialmente pueden verse expuestos a estos tratamientos 20. De hecho, aunque en este estudio sólo se recogen pacientes hasta el año 2000, cuando todavía se tenía poca experiencia con los fármacos anti-TNF-α, ya se puede observar la tendencia al alza de la incidencia de TB con este tipo de terapias. El TNF-α desempeña un papel en la respuesta contra el bacilo de la TB y participa como responsable de los síntomas sistémicos. Los anticuerpos anti-TNF-α inducen la reactivación de la TB en un modelo animal de infección latente 23. Es decir, era concebible que el tratamiento con anti-TNF-α aumentara de alguna forma la predisposición a la infección TB. Sin embargo, no ha sido hasta la fase de postcomercialización del infliximab cuando han comenzado a surgir casos de TB en pacientes tratados con este tipo de fármacos. El problema para el clínico que atiende a pacientes con enfermedades autoinmunes es doble. Por un lado, la gravedad en la mayoría de estas enfermedades es suficiente como para responder con una aproximación agresiva en su tratamiento, asumiendo, entre otros, el consiguiente riesgo de infección TB. Por otro lado, uno debe ser consciente de que el riesgo de TB está aumentado en estos pacientes 15, que la forma de presentación puede ser atípica y extremar las medidas de precaución que permitan el diagnóstico y el tratamiento precoz de la TB en estos casos. Se ha sugerido que en países con alta prevalencia de TB la isoniazida en dosis de 300 mg/día durante 6 meses podría ser útil para prevenir la infección TB, con independencia del resultado de la reacción de Mantoux, en pacientes con enfermedad reumática sistémica y tratamiento con prednisona a dosis mayores de 15 mg/día durante más de 3 meses 24 . El CDC recomienda una pauta similar en pacientes de riesgo 25. Sin embargo, la utilidad de la intradermorreacción de Mantoux y la radiología de tórax en esta población de pacientes no está aún bien establecida; puede variar en función del área geográfica y son necesarios estudios para determinar qué pruebas deben utilizarse en el cribado de enfermedad TB, en qué circunstancias es necesario realizar profilaxis y qué tipo de profilaxis es la más adecuada. Por último, será necesario elucidar qué actitud tomar ante pacientes con 182
enfermedades sistémicas autoinmunes que desarrollan una TB y en los que es necesario continuar con un tratamiento inmunosupresor durante o después del tratamiento de la TB. Agradecimientos Los autores agradecen a la doctora Loreto Carmona su asesoramiento en el análisis estadístico de los datos. BIBLIOGRAFÍA 1. Dye C, Sheele S, Dolin P, Pathania V, Raviglione MC. Consensus statement: global burden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence, and mortality by country: WHO Global Surveillance and Monitoring Project. JAMA 1999;282:677-86. 2. Hernández-Cruz B, Sifuentes-Osorio J, Ponce de León Rosales S, Ponce de León Garduño A, Díaz-Jouanen E. Mycobacterium tuberculosis infection in patients with systemic rheumatic disease. A case series. Clin Exp Rheumatol 1999;17:289-96. 3. Boerbooms T, Keerstens PJ, van Loenhout JW, Mulder J, van de Patte LB. Infections during low-dose methotrexate treatment in rheumatoid arthritis. Seminars Arthritis Rheum 1995;24:411-21. 4. Aglas F, Rainer F, Herman J, Gretler J, Hutle E, Donej W, Krejs GJ. Interstitial pneumonia due to cytomegalovirus following low dose methotrexate treatment for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:291-6. 5. Huskisson EC, Williams CA. Azathioprine. Clin Rheum Dis 1984;10: 325-32. 6. Singh G, Fries JF, Spitz P, et al. Toxic effects of azathioprine in rheumatoid arthritis. A national post marketing perspective. Arthritis Rheum 1989; 32:837-43. 7. Pryor BD, Bologna SG, Kahl LE. Risk factors for serious infections during treatment with cyclophosphamide and high-dose corticosteroids for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1996;39:1475-82. 8. Stuck AE, Minder CE, Frey FJ. Risk complications in patients taking glucocorticoids. Rev Infect Dis 1989;11:954-63. 9. Grupo de trabajo del PMIT. La tuberculosis en España: resultados del Proyecto Multicéntrico de Investigacion sobre Tuberculosis (PMIT). Madrid: Instituto de Salud Carlos III; 1999. 10. Collado P, Bañares A, Hernández C, Morado IC, Fernández B, Godoy FJ, et al. Asistencia reumatológica en una consulta externa de un hospital terciario: experiencia de tres años. Rev Esp Reumatol 1996;23:9-16. 11. Clasificación Internacional de Enfermedades. 9.a Revisión. Modificación Clínica. Traducción al castellano. Madrid: Insalud; 1989. 12. Boletín Epidemiológico de la Comunidad de Madrid. Informes: Registro de Casos de Tuberculosis; 1999. 13. Informe de las Enfermedades de Declaración Obligatoria en el Área 7. Comunidad de Madrid; 2000. 14. Calpe J, Chiner E, Marín J, Martínez C, López M, Sánchez E. Evolución de la declaración de la tuberculosis en un área sanitaria de la Comunidad Valenciana desde 1987 hasta 1999. Arch Bronconeumol 2001;37: 417-23. 15. Carmona L, Hernández-García C, Vadillo C, Pato E, Balsa A, González-Alvaro I, et al. Increased risk of tuberculosis in rheumatoid arthritis patients. J Rheumatol (en prensa). 16. Wolfe F, Flowers N, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis is not increased in rheumatoid arthritis (RA). Arthritis Rheum 2001;9:S105. 17. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberculosis associated with infliximab. A tumor necrosis factor alfa-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-104. 18. Bouza E, Moya JG, Muñoz P. Infections in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Infect Dis Clin North Am 2001;15:335-61. 19. Kim HA, Yoo CD, Baek HJ, Lee EB, Ahn C, Han JS, et al. Mycobacterium tuberculosis infection in a corticosteroid-treated rheumatic disease patient population. Clin Exp Rheumatol 1998;16:9-13. 20. Makinodan T, Santos GW, Quinn RP: Immunosupresive drugs. Farmacol Rev 1970;22:189-247. 21. Fauci AS, Wolff SM, Johnson JS. Effect of cyclophosphamide upon the immune response in Wegener granulomatosis. N. Engl J Med 1971; 285:1493-6. 22. Pedersen BK, Beyer JM, Rasmussen A, Klarlund K, Horsler-Petersen K, Pedersen BN, et al. Azathioprine as single drug in the treatment of rheumatoid arthritis induces complete suppression of natural killer cell activity. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 1984; 92:221-5. 23. Mohan VP, Scanga CA, Yu K, Scott HM, Tanaka KE, Tsang E, et al. Effects of tumor necrosis factor alpha on host immune response in chronic persistent tuberculosis: possible role for limiting pathology. Infect Immun 2001;69:1847-55. 24. Hernández-Cruz B, Ponce de León Rosales S, Sifuentes-Osorio J, Ponce de León Garduno A, Díaz-Jouanen E. Tuberculosis prophylaxis in patients with steroid treatment and systemic rheumatic diseases. A casecontrol study. Clin Exp Rheumatol 1999;17:81-7. 25. Center for Disease Control. Prevention and control of tuberculosis in US communities with at-risk minority populations: recommendations of the Advisory Council for the Tuberculosis and control of tuberculosis among homeless persons: recommendations of the Advisory Council for Tuberculosis. MMWR 1992;41.
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