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Indications actuelles du traitement par l'hormone de croissance
J P¢diatrPudriculture 1997;10:28-31 © Elsevier, Paris
PHARMACOLOGIE
d u traitement de crolssance R Brauner Service d'endocrinologie et craissance, facult6 et h6pital Necker-Enfants Malades, 149, rue de S~vres, 750•5 Paris
Regu le 30 avri11996 ; accept6 le 10 juillet 1996
D
ans le d~ficit en hormone de croissance (GH), le traitement par GH permet une acceleration de la vitesse de croissance staturale et une taille finale normale. Ceci est obtenu au prix de deux imp~ratifs : des critEres fiables de diagnostic du d~ficit en GH et un traitement fair selon des r~gles pr6cises et r~guli~rement optimis~ en fonction des connaissances. Le d~ficit transitoire en G H 6 1'6ge pubertaire West pas une indication au traitement par GH. Dans le syndrome de Turner, le traitement par GH semble permettre 6 plus de la moiti~ des filles trait~es d'avoir une taille finale sup~rieure 150 cm. Darts les situations autres que le d~ficit en GH et le syndrome de Turner, I'efficacit~ du traitement par GH ~ am~liorer la taille finale n'est pas encore clairement d~montr~e.
L'hormone de croissance (GH) a un r61e majeur dans la croissance staturale posmatale normale. Hle est, de° puis plusieurs ann~es, utilis~e comme traitement substitutif du ddficit en GH. La possibilitd de fabriquer de grandes quantit~s de G H grace aux techniques de gdnie gdn~tique conduit ~ envisager son utilisation dans des d~ficits staturaux non li~s ~l un d~ficit en GH. 28
permanent en hormone issance Le ddficit en G H petit ~tre secondaire ~l une anomalie (tumeur ou kyste) de la rdgion h y p o t h a l a m o h y p o physaire, fi une irradiation de cette rdgion ou ~tre idiopathique.
difficult(~s du diagnostic Le diagnostic de ddficit en G H est fait sur un pic de G H insufflsant (limite 10 gg/L ou ng/mL en France) en r~ponse ~t deux stimulations pharmacologiques diffdrentes. Ce diagnostic est facile chez un patient qui a une anomalie de la r~gion hypothalamo-hypophysaire ou qui a re~u une irradiation de cette r~gion. Le diagnostic est difficile, en revanche, lorsque le pic insufflsant de G H est isold. Les difficultds diagnostiques sont secondaires ~tla variation du rdsultat en fonction de la trousse de dosage utilis~e, ~l la prdsence de ddficits transitoires, en particulier dans la pdriode prdpubertaire, et au pic de G H bas observ~ chez les enfants ayant un surpoids. Malgrd l'augmentation de la disponibilitd en GH, le diagnostic de d~ficit permanent en G H reste important faire et ce pour les raisons suivantes : - il conduit ~t rechercher d'autres d~ficits hypophysaires et une l&ion organique de la r~gion hypothalamohypophysaire, en particulier une tumeur, par un examen neuroradiologique ; JOURNAL DE PI~DIATRIEET DE PUI~RICULTUREn° 1 - 1997
PHARMACOLOGIE
la petite taille peut 8tre due fi une autre ~tiologie et n&essiter un traitement sp&iflque [2] ; - l'accdl&ation de la vitesse de croissance obtenue avec des doses ~ standards ~,de G H chez les patients ayant un d~ficit transitoire en G H est mddiocre, inf&ieure ~icelle obtenue chez les patients ayant un d~ficit permanent (cfinfra). Pour ces diff&entes raisons, il est essentiel d'avoir des crit~res flables de diagnostic du ddficit en G H . Les dldments suivants sont des marqueurs du diagnostic de ddficit permanent en G H : presence d'un microp~nis (longueur verge < 3 cm) et/ou d'hypoglyc~mies en particulier chez un nouveau-n~, ralentissement net de la vitesse de croissance staturale avant l'~ge de 5 ans, taux plasmatiques tr~s bas du facteur de croissance IGF-I (insulin-likegrawthfactorI) et de sa prot~ine liante BP-3 [3], tous deux ddpendants de G H et prdsence d'un syndrome d'interruption de la tige pituitaire en imagerie par rSsonance magn&ique [1]. Les composantes de ce syndrome sont : posthypophyse ectopique, ant~hypophyse petite et tige pituitaire interrompue. Sa pathog~nie est en cours d'analyse : traumatique, malformative ou g~n&ique. -
Lorsque ces marqueurs manquent et que le diagnostic de d6ficit en G H est fait settlement sur une petite taille associde fi un pic de G H < 10 gg/L apr~s deux stimulations pharmacologiques, nous raisons une dvaluation de la s6cr&ion de G H durant le sommeil. Celle-ci peut montrer un pic et une concentration moyenne de G H soit normaux, ce qui est un argument contre le diagnos, tic de deficit en GH, soit bas. Dans ce dernier cas, nous demandons ~t France-Hypophyse seulement 1 an de traitement par G H . Si ce traitement n'induit pas une acceleration nette de la vitesse de croissance staturale par rapport ~t l'annde pr&hdrapeutique, il est arr&6 durant 15 jours pour faire une troisi~me dvaluation de la sdcrdtion de GH. Si celle-ci montre un pic de G H normal, le diagnostic de d~ficit transitoire en G H est retenu et le traitement arr&d.
modalit~s du traitement Lorsque le diagnostic de d~ficit en G H est fait, un dossier standard de demande de traitement par G H est adressd ~iFrance-Hypophyse qui le confie ~lun expert. L'objectif de l'expertise est de confirmer que la demande est justifide, c'est-~i-dire que le diagnostic de d~ficit en G H est fiable, et que la croissance est loin de son terme. Ceci est dvalu~ sur une radiographie de la main et du poignet gauches de face. La dose accordde est autour de O,5,0,6 U/kg/semaine. Le traitement est administrd en une injection sous-cutande quotidienne. Celle-ci est faite de
JOURNAL DE PEDIATRIE ET DE PU'~RICULTURE n ° 1 - 1997
preference Je soir pour reproduire les taux de G H physiologiquement plus clevis la nuit que le jour. L'injection est faite 6 jours par semaine, avec I jour sans injection et ce dans un but psychologique. Les injections sont dans la majorit~ des cas faites par les parents, ceuxci ayant ~t~ formds par une inflrmi~re. Les flacons de G H sont gardds au r~frig&ateur et un flacon entamd peut 8tre utilisd plusieurs jours jusqu'fi dpuisement. Si le ddficit en G H est associ~ ~td'autres ddficits hypophysaires, ceux-ci sont compens6s par un traitement substitutif (thyroxine, hydrocortisone, stdroides sexuels, hormone antidiur&ique). La demande de prolongation du traitement et l'ajustement au poids de l'enfant sont faits une fois par an.
r~sultats Le traitement par G H est astreignant et cofiteux. I1 dolt &re fait selon des r~gles pr&ises et rdguli~rement optimiss en fonction des connaissances. Pour ces raisons, le suivi dolt &re assur~ en milieu sp&ialis& Dans le ddficit en G H idiopathique ou secondaire ~i une anomalie (tumeur ou kyste) de la rdgion hypothalamohypophysaire, le r~sultat du traitement par G H sur la vitesse de croissance est bon : il permet une acc~l&ation de la vitesse de croissance staturale conduisant ~ un rattrapage et fi une taiUe finale normale. Dans le d~ficit idiopathique en GH, l'analyse des rdsultats du traitement a dt6 faite par de nombreux auteurs et les r~sultats sont variables d'une s&ie fi l'autre. Nous avons montr8 que le r~sultat obtenu avec des doses standards de G H durant la premiere annde de traitement est discriminant entre d~ficit permanent et d~ficit transitoire [5]. En effet, tousles patients ayant un ddficit statural par d~ficit permanent en G H ont eu un rattrapage statural de plus d'une ddviation standard (DS) en 1 an. )i l'inverse, ceux qui ont eu un d ~ c i t transitoire en G H ont eu un rattrapage statural inf~rieur ~ 1 DS. Dans le groupe ayant un d~ficit permanent en GH, nous avons analysd les facteurs de la rdponse au traitement : durant la premiere annie, le rattrapage statural est d'autant plus marqu~ que la taille avant traitement &ait loin de la moyenne. Durant la deuxi~me annie de traitement, la vitesse de croissance ddpend de la taille cible. En effet, la vitesse de croissance est d'autant plus grande que le patient est encore loin de son couloir g~n&ique. Lorsqu'il l'atteint, il n'a plus de rattrapage statural et grandit sur son couloir. Dans le ddficit en G H secondaire ~t une irradiation cr~nienne, le rdsultat obtenu avec des doses standards de G H sur la vitesse de croissance est infdrieur ~i celui obtenu dans le ddficit idiopathique et ce pour plusieurs raisons : dur8e du ddficit en G H plus courte, retard de 29
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maturation osseuse au dEmarrage du traitement infErieur et survenue de pubertEs prdcoces ou avancdes induites par l'irradiation cr~_nienne. Un essai th&apeutique ~ dose plus dlevde (0,6 U / k g / s e m a i n e apr~s irradiation cranienne, 1,2 U/kg/semaine apr~s irradiation craniospinale ou corpordale totale) est en cours. Ses rEsultats sur la vitesse de croissance sont sup&ieurs ceux obtenus avec les faibles doses (r&ultats personnels) ; cependant, il reste ~ ddmontrer sa supdrioritd amEliorer la taille finale et l'absence d'augmentation du risque de rdcidive et de tumeur secondaire. En termes de ddlai apr~s la maladie initiale, nous attendons 2 ans pour dEmarrer le traitement par G H et ce a_finde sortir de la pdriode de risque dlevE de rdcidive. Au-del~i de cette pdriode, il n'y a pas d'argument qui laisse penser que la frEquence des rEcidives de la maladie initiale soit augmentEe par GH.
ndrome de Turner I1 survient dans environ 1/3 500 naissances de filles. II associe une anomalie du caryotype portant sur le chromosome X (le plus souvent absence d'un X d'otl caryotype 45X), un deficit statural et une dysgdnEsie gonadique. Les autres signes (malformations cardiaque et rdnale) sont inconstants. L'intelligence des filles ayant un syndrome de Turner est normale. Leur taille finale moyenne varie de 142 ~l 147 cm selon les pays o0 les series ont dtd analysdes. Le deficit statural se constitue de la mani~re suivante : la croissance intra-utdrine est 1dg~rement ralentie aboutissant ~t une reduction de 1 DS des poids et taille de naissance ; de la naissance fi l'gge de 3 ans, la vitesse de croissance staturale est normale ; entre 3 et 10 ans, la vitesse de croissance diminue ; - au-delfi de 10 ans et en l'absence de traitement par les estrog~nes, le pic statural pubertaire ne survient pas. Le mdcanisme du deficit statural n'est pas connu et trois facteurs sont discutds : une reduction de la sEcrEtion de GH, l'anomalie chromosomique et les anomalies cartilagineuses. Dans notre experience, la capacitd ~ sdcr&er la G H des filles ayant un syndrome de Turner est normale. Les rraitements utilisEs pour amdliorer la taille finale des filles ayant un syndrome de Turner sont les anabolisants, les estrog~nes et plus rdcemment GH. Les anabolisants seuls n'amdliorent pas la taille finale. Les estrog~nes sont utilisds pour induire un dEveloppement des caract~res sexuels secondaires et une accElEration staturale pubertaire. Le traitement est dEbutd ~ l'kge de 12-13 ans, d'abord fi tr~s faible dose (2 btg/j d'Ethinyl estradiol) pour &iter d'induire une progression trop rapide de la maturation osseuse. La GH esr utilisEe settle ou en assoclarion avec les anabolisants. La dose accordEe par FranceHypophyse est supdrieure fi celle du deficit en GH. En effet, du fait de la sEcrEtion spontande de G H normale, une dose supdrieure est ndcessaire pour induire une accElEration de la vitesse de croissance staturale. La dose (U/kg/semaine) est de 0,7 avant l'~ge de 11 ans et 0,9 au-del~t de cet age. Ce traitement semble permettre plus de la moitid des filles d'avoir une taille finale supErieure fi 150 cm. -
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thique en hormone I'age pubertaire L'analyse de |a distribution des ages au debut du traitement par G H montre quele diagnostic de deficit idiopathique en G H est fait dans 20 ~ 30 % des cas au-del~l de l'~ge de 10 ans. Dans notre experience, le deficit en G H qui se manifeste ~l cet ~ e est le plus souvent transitoire. En effet, le diagnostic de deficit en G H est particuli~rement di~cile chez les patients ages de plus de ans car il peut y avoir de mani~re physiologique une diminution transitoire de |a sEcrEtion de G H ~tcet ~e. Le retard simple de pubertE est une situation frEquente chez le garcon. I1 est responsable d'un retard ~ll'accEl& ration de la vitesse de croissance et ainsi d'un deficit statural transitoire. Ceci conduit ~ rechercher une cause autre que le retard pubertaire ~t l'origine du deficit statural et en particulier un deficit en GH. Dans notre experience, la quasi-totalitE des deficits idiopathiques en G H que nous avons diagnostiquEs dans ces conditions correspondent ~ des deficits transitoires en GH. En effet, pour distinguer un deficit transitoire d'un ddficit permanent, une deuxi~me Evaluation de la sEcrEtion de G H sous stimulation pharmacologique est faite aprEs administration de testosterone. Elle montre un pic normal. Parall~lement, un examen neuroradiologique est fait pour exclure une anomalie, en particulier une tumeur de la rdgion hypothatamohypophysaire. Ce deficit transitoire en G H ne rEduit pas la taille finale. I1 n'est donc pas une indication ~t un traitement par GH, u n e fois dEmontrd son caract~re reversible sous testost&one. 1 0 - 1 1
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tres indications du traitement par GH En dehors du deficit statural secondaire ~tun deficit en G H ou ~tun syndrome de Turner, le traitement par G H est fait dans le cadre d'essais th&apeutiques. En effet, en
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PHARMACOLOG~E
dehors de ces situations, son efficacitd ~l am~liorer la taille finale n'est pas encore d~montrde.
modalit~s du traitement La G H est fournie par l'industrie pharmaceutique dans le cadre de protocoles et administrde apr~s accord de comitd d'dthique. Les protocoles sont, selon le choix de leur coordonateur et du laboratoire, limitds ~ un centre, nationaux ou internationatrx. Chaque protocole est dtabli selon des crit~res prdcis en ce qui concerne la population h inclure, le suivi, la dur~e du traitement et l'dvaluation du rdsultat, fltant donnd que la capacitd ~l sdcrdter la G H des enfants traitds est normale, les doses de G H utilis~es sont supdrieures ~tcelles utilis~es dans le d~ficit en G H (0,7 ~i 1,4 U/kg/semaine). La dur~e du traitement est variable selon le protocole, en g~ndral autour de 3 ans.
indications et r~sultats De nombreux essais thdrapeudques sont en cours ~i travers le monde [4]. Ils concernent beaucoup d'~tiologies responsables de d~ficit statural, en particulier les ddficits staturaux d'origine constitutionnelle (appelds aussi essentiels ou gdndtiques), apr~s retards de croissance intra-utdrins ou secondaires ~l une insuffisance rdnale. Le traitement par G H accdl~re la vitesse de croissance durant les deux premieres anndes de traitement mais son efficacitd ~ augmenter la taille finale n'est pas encore ddmontr~e. Si les rdsultats d~montrent que ce traitement am~liore de mani~re significative la taille finale, il faudra analyser les facteurs de variation d'un individu ~i l'autre de cette amdlioration. De plus, des essais thdra-
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peutiques par G H sont en cours pour favoriser ranabolisme protdique chez des adultes ayant un ddficit en G H et chez des patients en situation de catabolisme protdique. En conclusion, l'hormone de croissance de synth~se constitue un progr~s majeur par rapport h l'hormone de croissance extractive et, tr~s probablement, eUe n'expose pas au risque d'enc~phalite de Creutzfeldt-Jakob. Cependant, malgr~ les conditions diff~rentes de production, son cofit reste tr~s dlevd. D e plus, il s'agit d'un facteur de croissance cellulaire dont on ne peut pas augmenter la dose sans vigilance. Ces ~ldments font que, pour le moment, son utilisation doit rester limitde et contr61de.
1 Argyropoulou M, Perignon F, Brauner R, Brunelle F. Magnetic resonance imaging in the diagnosis of growth hormone deficiency. J Pediotr ] 992, ] 20:886-91 2
Brauner R. Conduite pratigue devant une anoma[ie de la croissance stoturale. Editions techniques. Encycl M6dChir (Paris, France), P6diatrie, 4005 A] 0, ] 992, ] 0p
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Brauner R, Adan L, Souberbielle JC. D6ficit idiopathiqueen hormone de croissance : marqueurs du diagnostic. M6d Sci ] 994; ] 0:696-700
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Lippe BM, Nakamoto JM. Conventional and non conventional uses of growth hormone. Recent Prog Harm Res ] 993;48: ] 79-235
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Zantleifer D, Awadalla S, BreunerR. Growth response to growth hormone (GH) during the first year as a diagnosis criterion of GH deficiency. Harm Res
] 993;40:] 23-7
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d u traitement de crolssance R Brauner Service d'endocrinologie et craissance, facult6 et h6pital Necker-Enfants Malades, 149, rue de S~vres, 750•5 Paris
Regu le 30 avri11996 ; accept6 le 10 juillet 1996
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ans le d~ficit en hormone de croissance (GH), le traitement par GH permet une acceleration de la vitesse de croissance staturale et une taille finale normale. Ceci est obtenu au prix de deux imp~ratifs : des critEres fiables de diagnostic du d~ficit en GH et un traitement fair selon des r~gles pr6cises et r~guli~rement optimis~ en fonction des connaissances. Le d~ficit transitoire en G H 6 1'6ge pubertaire West pas une indication au traitement par GH. Dans le syndrome de Turner, le traitement par GH semble permettre 6 plus de la moiti~ des filles trait~es d'avoir une taille finale sup~rieure 150 cm. Darts les situations autres que le d~ficit en GH et le syndrome de Turner, I'efficacit~ du traitement par GH ~ am~liorer la taille finale n'est pas encore clairement d~montr~e.
L'hormone de croissance (GH) a un r61e majeur dans la croissance staturale posmatale normale. Hle est, de° puis plusieurs ann~es, utilis~e comme traitement substitutif du ddficit en GH. La possibilitd de fabriquer de grandes quantit~s de G H grace aux techniques de gdnie gdn~tique conduit ~ envisager son utilisation dans des d~ficits staturaux non li~s ~l un d~ficit en GH. 28
permanent en hormone issance Le ddficit en G H petit ~tre secondaire ~l une anomalie (tumeur ou kyste) de la rdgion h y p o t h a l a m o h y p o physaire, fi une irradiation de cette rdgion ou ~tre idiopathique.
difficult(~s du diagnostic Le diagnostic de ddficit en G H est fait sur un pic de G H insufflsant (limite 10 gg/L ou ng/mL en France) en r~ponse ~t deux stimulations pharmacologiques diffdrentes. Ce diagnostic est facile chez un patient qui a une anomalie de la r~gion hypothalamo-hypophysaire ou qui a re~u une irradiation de cette r~gion. Le diagnostic est difficile, en revanche, lorsque le pic insufflsant de G H est isold. Les difficultds diagnostiques sont secondaires ~tla variation du rdsultat en fonction de la trousse de dosage utilis~e, ~l la prdsence de ddficits transitoires, en particulier dans la pdriode prdpubertaire, et au pic de G H bas observ~ chez les enfants ayant un surpoids. Malgrd l'augmentation de la disponibilitd en GH, le diagnostic de d~ficit permanent en G H reste important faire et ce pour les raisons suivantes : - il conduit ~t rechercher d'autres d~ficits hypophysaires et une l&ion organique de la r~gion hypothalamohypophysaire, en particulier une tumeur, par un examen neuroradiologique ; JOURNAL DE PI~DIATRIEET DE PUI~RICULTUREn° 1 - 1997
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la petite taille peut 8tre due fi une autre ~tiologie et n&essiter un traitement sp&iflque [2] ; - l'accdl&ation de la vitesse de croissance obtenue avec des doses ~ standards ~,de G H chez les patients ayant un d~ficit transitoire en G H est mddiocre, inf&ieure ~icelle obtenue chez les patients ayant un d~ficit permanent (cfinfra). Pour ces diff&entes raisons, il est essentiel d'avoir des crit~res flables de diagnostic du ddficit en G H . Les dldments suivants sont des marqueurs du diagnostic de ddficit permanent en G H : presence d'un microp~nis (longueur verge < 3 cm) et/ou d'hypoglyc~mies en particulier chez un nouveau-n~, ralentissement net de la vitesse de croissance staturale avant l'~ge de 5 ans, taux plasmatiques tr~s bas du facteur de croissance IGF-I (insulin-likegrawthfactorI) et de sa prot~ine liante BP-3 [3], tous deux ddpendants de G H et prdsence d'un syndrome d'interruption de la tige pituitaire en imagerie par rSsonance magn&ique [1]. Les composantes de ce syndrome sont : posthypophyse ectopique, ant~hypophyse petite et tige pituitaire interrompue. Sa pathog~nie est en cours d'analyse : traumatique, malformative ou g~n&ique. -
Lorsque ces marqueurs manquent et que le diagnostic de d6ficit en G H est fait settlement sur une petite taille associde fi un pic de G H < 10 gg/L apr~s deux stimulations pharmacologiques, nous raisons une dvaluation de la s6cr&ion de G H durant le sommeil. Celle-ci peut montrer un pic et une concentration moyenne de G H soit normaux, ce qui est un argument contre le diagnos, tic de deficit en GH, soit bas. Dans ce dernier cas, nous demandons ~t France-Hypophyse seulement 1 an de traitement par G H . Si ce traitement n'induit pas une acceleration nette de la vitesse de croissance staturale par rapport ~t l'annde pr&hdrapeutique, il est arr&6 durant 15 jours pour faire une troisi~me dvaluation de la sdcrdtion de GH. Si celle-ci montre un pic de G H normal, le diagnostic de d~ficit transitoire en G H est retenu et le traitement arr&d.
modalit~s du traitement Lorsque le diagnostic de d~ficit en G H est fait, un dossier standard de demande de traitement par G H est adressd ~iFrance-Hypophyse qui le confie ~lun expert. L'objectif de l'expertise est de confirmer que la demande est justifide, c'est-~i-dire que le diagnostic de d~ficit en G H est fiable, et que la croissance est loin de son terme. Ceci est dvalu~ sur une radiographie de la main et du poignet gauches de face. La dose accordde est autour de O,5,0,6 U/kg/semaine. Le traitement est administrd en une injection sous-cutande quotidienne. Celle-ci est faite de
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preference Je soir pour reproduire les taux de G H physiologiquement plus clevis la nuit que le jour. L'injection est faite 6 jours par semaine, avec I jour sans injection et ce dans un but psychologique. Les injections sont dans la majorit~ des cas faites par les parents, ceuxci ayant ~t~ formds par une inflrmi~re. Les flacons de G H sont gardds au r~frig&ateur et un flacon entamd peut 8tre utilisd plusieurs jours jusqu'fi dpuisement. Si le ddficit en G H est associ~ ~td'autres ddficits hypophysaires, ceux-ci sont compens6s par un traitement substitutif (thyroxine, hydrocortisone, stdroides sexuels, hormone antidiur&ique). La demande de prolongation du traitement et l'ajustement au poids de l'enfant sont faits une fois par an.
r~sultats Le traitement par G H est astreignant et cofiteux. I1 dolt &re fait selon des r~gles pr&ises et rdguli~rement optimiss en fonction des connaissances. Pour ces raisons, le suivi dolt &re assur~ en milieu sp&ialis& Dans le ddficit en G H idiopathique ou secondaire ~i une anomalie (tumeur ou kyste) de la rdgion hypothalamohypophysaire, le r~sultat du traitement par G H sur la vitesse de croissance est bon : il permet une acc~l&ation de la vitesse de croissance staturale conduisant ~ un rattrapage et fi une taiUe finale normale. Dans le d~ficit idiopathique en GH, l'analyse des rdsultats du traitement a dt6 faite par de nombreux auteurs et les r~sultats sont variables d'une s&ie fi l'autre. Nous avons montr8 que le r~sultat obtenu avec des doses standards de G H durant la premiere annde de traitement est discriminant entre d~ficit permanent et d~ficit transitoire [5]. En effet, tousles patients ayant un ddficit statural par d~ficit permanent en G H ont eu un rattrapage statural de plus d'une ddviation standard (DS) en 1 an. )i l'inverse, ceux qui ont eu un d ~ c i t transitoire en G H ont eu un rattrapage statural inf~rieur ~ 1 DS. Dans le groupe ayant un d~ficit permanent en GH, nous avons analysd les facteurs de la rdponse au traitement : durant la premiere annie, le rattrapage statural est d'autant plus marqu~ que la taille avant traitement &ait loin de la moyenne. Durant la deuxi~me annie de traitement, la vitesse de croissance ddpend de la taille cible. En effet, la vitesse de croissance est d'autant plus grande que le patient est encore loin de son couloir g~n&ique. Lorsqu'il l'atteint, il n'a plus de rattrapage statural et grandit sur son couloir. Dans le ddficit en G H secondaire ~t une irradiation cr~nienne, le rdsultat obtenu avec des doses standards de G H sur la vitesse de croissance est infdrieur ~i celui obtenu dans le ddficit idiopathique et ce pour plusieurs raisons : dur8e du ddficit en G H plus courte, retard de 29
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maturation osseuse au dEmarrage du traitement infErieur et survenue de pubertEs prdcoces ou avancdes induites par l'irradiation cr~_nienne. Un essai th&apeutique ~ dose plus dlevde (0,6 U / k g / s e m a i n e apr~s irradiation cranienne, 1,2 U/kg/semaine apr~s irradiation craniospinale ou corpordale totale) est en cours. Ses rEsultats sur la vitesse de croissance sont sup&ieurs ceux obtenus avec les faibles doses (r&ultats personnels) ; cependant, il reste ~ ddmontrer sa supdrioritd amEliorer la taille finale et l'absence d'augmentation du risque de rdcidive et de tumeur secondaire. En termes de ddlai apr~s la maladie initiale, nous attendons 2 ans pour dEmarrer le traitement par G H et ce a_finde sortir de la pdriode de risque dlevE de rdcidive. Au-del~i de cette pdriode, il n'y a pas d'argument qui laisse penser que la frEquence des rEcidives de la maladie initiale soit augmentEe par GH.
ndrome de Turner I1 survient dans environ 1/3 500 naissances de filles. II associe une anomalie du caryotype portant sur le chromosome X (le plus souvent absence d'un X d'otl caryotype 45X), un deficit statural et une dysgdnEsie gonadique. Les autres signes (malformations cardiaque et rdnale) sont inconstants. L'intelligence des filles ayant un syndrome de Turner est normale. Leur taille finale moyenne varie de 142 ~l 147 cm selon les pays o0 les series ont dtd analysdes. Le deficit statural se constitue de la mani~re suivante : la croissance intra-utdrine est 1dg~rement ralentie aboutissant ~t une reduction de 1 DS des poids et taille de naissance ; de la naissance fi l'gge de 3 ans, la vitesse de croissance staturale est normale ; entre 3 et 10 ans, la vitesse de croissance diminue ; - au-delfi de 10 ans et en l'absence de traitement par les estrog~nes, le pic statural pubertaire ne survient pas. Le mdcanisme du deficit statural n'est pas connu et trois facteurs sont discutds : une reduction de la sEcrEtion de GH, l'anomalie chromosomique et les anomalies cartilagineuses. Dans notre experience, la capacitd ~ sdcr&er la G H des filles ayant un syndrome de Turner est normale. Les rraitements utilisEs pour amdliorer la taille finale des filles ayant un syndrome de Turner sont les anabolisants, les estrog~nes et plus rdcemment GH. Les anabolisants seuls n'amdliorent pas la taille finale. Les estrog~nes sont utilisds pour induire un dEveloppement des caract~res sexuels secondaires et une accElEration staturale pubertaire. Le traitement est dEbutd ~ l'kge de 12-13 ans, d'abord fi tr~s faible dose (2 btg/j d'Ethinyl estradiol) pour &iter d'induire une progression trop rapide de la maturation osseuse. La GH esr utilisEe settle ou en assoclarion avec les anabolisants. La dose accordEe par FranceHypophyse est supdrieure fi celle du deficit en GH. En effet, du fait de la sEcrEtion spontande de G H normale, une dose supdrieure est ndcessaire pour induire une accElEration de la vitesse de croissance staturale. La dose (U/kg/semaine) est de 0,7 avant l'~ge de 11 ans et 0,9 au-del~t de cet age. Ce traitement semble permettre plus de la moitid des filles d'avoir une taille finale supErieure fi 150 cm. -
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thique en hormone I'age pubertaire L'analyse de |a distribution des ages au debut du traitement par G H montre quele diagnostic de deficit idiopathique en G H est fait dans 20 ~ 30 % des cas au-del~l de l'~ge de 10 ans. Dans notre experience, le deficit en G H qui se manifeste ~l cet ~ e est le plus souvent transitoire. En effet, le diagnostic de deficit en G H est particuli~rement di~cile chez les patients ages de plus de ans car il peut y avoir de mani~re physiologique une diminution transitoire de |a sEcrEtion de G H ~tcet ~e. Le retard simple de pubertE est une situation frEquente chez le garcon. I1 est responsable d'un retard ~ll'accEl& ration de la vitesse de croissance et ainsi d'un deficit statural transitoire. Ceci conduit ~ rechercher une cause autre que le retard pubertaire ~t l'origine du deficit statural et en particulier un deficit en GH. Dans notre experience, la quasi-totalitE des deficits idiopathiques en G H que nous avons diagnostiquEs dans ces conditions correspondent ~ des deficits transitoires en GH. En effet, pour distinguer un deficit transitoire d'un ddficit permanent, une deuxi~me Evaluation de la sEcrEtion de G H sous stimulation pharmacologique est faite aprEs administration de testosterone. Elle montre un pic normal. Parall~lement, un examen neuroradiologique est fait pour exclure une anomalie, en particulier une tumeur de la rdgion hypothatamohypophysaire. Ce deficit transitoire en G H ne rEduit pas la taille finale. I1 n'est donc pas une indication ~t un traitement par GH, u n e fois dEmontrd son caract~re reversible sous testost&one. 1 0 - 1 1
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tres indications du traitement par GH En dehors du deficit statural secondaire ~tun deficit en G H ou ~tun syndrome de Turner, le traitement par G H est fait dans le cadre d'essais th&apeutiques. En effet, en
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PHARMACOLOG~E
dehors de ces situations, son efficacitd ~l am~liorer la taille finale n'est pas encore d~montrde.
modalit~s du traitement La G H est fournie par l'industrie pharmaceutique dans le cadre de protocoles et administrde apr~s accord de comitd d'dthique. Les protocoles sont, selon le choix de leur coordonateur et du laboratoire, limitds ~ un centre, nationaux ou internationatrx. Chaque protocole est dtabli selon des crit~res prdcis en ce qui concerne la population h inclure, le suivi, la dur~e du traitement et l'dvaluation du rdsultat, fltant donnd que la capacitd ~l sdcrdter la G H des enfants traitds est normale, les doses de G H utilis~es sont supdrieures ~tcelles utilis~es dans le d~ficit en G H (0,7 ~i 1,4 U/kg/semaine). La dur~e du traitement est variable selon le protocole, en g~ndral autour de 3 ans.
indications et r~sultats De nombreux essais thdrapeudques sont en cours ~i travers le monde [4]. Ils concernent beaucoup d'~tiologies responsables de d~ficit statural, en particulier les ddficits staturaux d'origine constitutionnelle (appelds aussi essentiels ou gdndtiques), apr~s retards de croissance intra-utdrins ou secondaires ~l une insuffisance rdnale. Le traitement par G H accdl~re la vitesse de croissance durant les deux premieres anndes de traitement mais son efficacitd ~ augmenter la taille finale n'est pas encore ddmontr~e. Si les rdsultats d~montrent que ce traitement am~liore de mani~re significative la taille finale, il faudra analyser les facteurs de variation d'un individu ~i l'autre de cette amdlioration. De plus, des essais thdra-
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peutiques par G H sont en cours pour favoriser ranabolisme protdique chez des adultes ayant un ddficit en G H et chez des patients en situation de catabolisme protdique. En conclusion, l'hormone de croissance de synth~se constitue un progr~s majeur par rapport h l'hormone de croissance extractive et, tr~s probablement, eUe n'expose pas au risque d'enc~phalite de Creutzfeldt-Jakob. Cependant, malgr~ les conditions diff~rentes de production, son cofit reste tr~s dlevd. D e plus, il s'agit d'un facteur de croissance cellulaire dont on ne peut pas augmenter la dose sans vigilance. Ces ~ldments font que, pour le moment, son utilisation doit rester limitde et contr61de.
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