Indications des nouvelles béta-lactamines dans le traitement des méningites à bacilles gram négatif

Medecine et Maladies lnfectieuses - 1983 - 13 -- N° 10 - 537 & 545

Indications des nouvelles b

ta-lactamines dans

le traitement des m6ningites & bacilles gram n gatif. Bases bact par

riologiques et pharmacologiques*

J.B. D U R E U X * * ,

RESUME

G. R O C H E * * ,

Ph. C A N T O N * * ,

O. P R E S L E S * *

et A . G E R A R D * *

L'apport des nouvelles b~ta-lactamines dans le traitement des m~ningites purulentes concerne essentiellement celles qui sont dues ~ des bacilles ~ Gram n~gatif. Pour appr~cier I'utilit~ de telle ou telle nouvelle molecule, il est int~ressant de comparer, d'une part les taux obtenus dans le LCR aux doses th~rapeutiques, d'autre part la CMI, ou mieux la CMB, des germes ~ ~liminer. L'efficacit~ des nouvelles b~ta-lactamines n'est pas due ~ leur meilleur passage m~ning~, mais ~ leurs CMB particuli~rement basses. On retiendra surtout I'int~r~t du cefotaxime, du lamoxactam et de la ceftriaxone. La mezlocilline peut 6tre int~ressante dans le traitement des m~ningites de I'enfant. Dans des cas particuliers (germes particuli~rement r~sistants), on peut 6tre amen~ # faire appel ~ la ticarciltine, ~ la pip~racilline, ~ la c~fop~razone, & la cefsulodine, ou ~ la ceftazidime. Mots-clef :

M~ningites bact~riennes - M~ningites ~ bacilles ~ Gram n~gatifs - B~ta-lactamines - Traitement des m~ningites.

La m o r t a l i t ~ des m~ningites ~ p n e u m o c o q u e s , m~ningocoques, ~ s t r e p t o c o q u e s du groupe B et Listeria monocytogenes, reste ~lev~e. Ceci ne semble pas ~tre dQ ~ la qualit~ des a n t i b i o t i q u e s utilis~s, car les c o n c e n t r a t i o n s o b t e n u e s dans le LCR sont c o n s i d 6 r a b l e m e n t plus ~lev~es que les c o n c e n t r a t i o n s minimales inhibitrices de ces antibiotiques vis & vis de ces germes. Les ~checs de trait e m e n t sont v r a i s e m b l a b l e m e n t li~s en grande partie au terrain, aux retards de t r a i t e m e n t , a u x manifestations vasculaires, oed~mateuses, n~crosantes (48). II n'en reste pas m o i n s q u ' u n e a m e l i o r a t i o n des p r o d u i t s ~ n o t r e disposition reste souhaitable, n o t a m m e n t en ce qui c o n c e r n e !e passage m~ning~.

De difficiles probl~mes d ' a n t i b i o t h ~ r a p i e rest a i e n t pos6s encore r ~ c e m m e n t par les m~ningites s t a p h y l o c o q u e s et ~ bacilles ~ gram n~gatif (BGN). N o t r e propos c o n c e r n e ces derni~res, d o n t le trait e m e n t est a c t u e l l e m e n t t r a n s f o r m ~ par I'apparit i o n de nouvelles b~ta-lactamines, qui p e r m e t t e n t de gu6rir des m~ningites jusque I~ consid~r~es, p o u r certaines, c o m m e au-del~ de t o u t e possibilit~ t h ~ r a p e u t i q u e . Les BGN concern~s sont les Hemophi~us r~sistants ~ I'ampicilline (et parfois 6galem e n t au c h l o r a m p h ~ n i c o l ) , E. co~i, K/ebsiella sp., Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus indole positifs, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter. La f r 6 q u e n c e des m~ningites ~ BGN (autres

qu'Hemophilus) a u g m e n t e : dans le Service des Maladies Infectieuses de Nancy, elle est pass~e de 16/ 3 2 5 (4,8%) p o u r la p~riode 1 9 6 4 - 1 9 7 0 (13) & 2 3 / 223 (12,5%) p o u r ta p~riode 1 9 7 1 - 1 9 7 7 (5). Leur origine est s u r t o u t o t i t i q u e (cholest~atomes) ou

* Re?u le 10.8.1983 - Accceptation definitive le 1.9.1983 ** Service des Maladies Infectieuses et de Reanimation Respiratoire (Prof. J.B. Dureux) - H6pital de Brabois - 54500 Vandeeuvre les Nancy

537

chirurgicale. Leur pronostic est particuli~rement s~v~re, puisque le taux de mortalit~ est de 42% dans notre s~rie, et de 63% pour Ch~rubin et coll. (12). Le traitement de ces m~ningites consistait, jusqu'~ ces derni~res ann~es, en I'association d'une b~ta-lactamine (en g~n~ral peu efficace) ~ un aminoside administr~ par voie intra-veineuse et par vole intra-th~cale. On salt les imperfections de la circulation de I'aminoside du point d'injection Iombaire vers les zones les plus infect~es (53), et les risques Iocaux que la vole intra-rachidienne fait courir. Le chloramph~nicol, malgr~ sa bonne p~n~tration dans le LCR* (LCR/s~rum : 36%) due ~ sa liposolubilit~, est inefficace en raison de son absence d'effet bactericide aux doses utilisables (45).

CONDITIONS D'ETUDE DES NOUVELLES BETA-LACTAMINES POUR LE T R A I T E M E N T DES MENINGITES BACTERIENNES

Concentration d'antibiotique dans le LCR La concentration d'antibiotique dans le LCR dolt ~tre sup~rieure ~ la concentration minimale bactericide (CMB). En effet : les d~fenses de I'h6te sont en g6n~ral m~diocres (terrain favorisant : diab~te, ~thylisme, spl~nectomie, maladies ou th~rapeutiques immuno-d6primantes, situations post-op~ratoires, grand ~ge ou tr~s jeune &ge) (48). les d~fenses locales (LCR) sont tr~s faibles. La phagocytose est d#ficiente (pas de phagocytose ((de surface)), peu d'opsonines), et les taux d'immunoglobulines sont d~risoires, m~me en cas d'infection (42, 48, 49). Les travaux exp~rimentaux montrent que la concentration d'antibiotique dans le LCR doit 6tre ~gale ~ 5 ~ 20 fois (selon les germes et les ~tudes) la CMB, afin que I'effet bactericide in vivo soit satisfaisant (45, 47). Sur le plan pharmacologique

Sur le plan bact~riologique Les ~tudes de la sensibilit~ des germes in vitro ne correspondent pas aux effets obtenus in vivo : il a ~t~ montr~ que le temps de croissance des pneumocoques est plus faible in vitro que dans le liquide c~phalo-rachidien in vivo (46). L'extrapolation des donn~es de laboratoire au patient risque donc d'etre fausse. -I'activit~ antibact~rienne des antibiotiques n'est pas la m~me in vitro qu'in vivo : m~tabolites inactifs (ex. : c~falotine, dont le m~tabolite d~sac~tyl~ a pu ~tre dos~ par m~thode microbiologique, alors qu'il ~tait inactif sur les germes pathog~nes) (45), inactivation des antibiotiques par le LCR infect~ (pH...) responsable d'une activit~ bact6ricide inf~rieure ~ celle escompt6e (44). L'appr~ciation de I'activit~ bactericide du LCR est donc n~cessaire.

II faut rappeler que la p~n~tration des antibiotiques dans le LCR est influenc~e par deux types de facteurs : des facteurs li~s ~ la molecule (1, 6, 33, 34, 44) ; le passage est b priori bon en (~as de forte liposolubilitY, de faible degr~ d'ionisation au pH physiologique, de faible poids mol~culaire, de liaison prot~ique inf~rieure ~ 80% ;les b~ta-lactamines ont dans I'ensemble des caract~ristiques plut6t m6diocres pour les trois premiers points. des facteurs li~s ~ I'hSte ; en cas de m~ningite purulente, le gradient de pH du LCR est accentu6, ce qui augmente la concentration des acides faibles dans le LCR (3, 39) I'inflammation m~ning~e augmente le passage dans le LCR des b~ta-lactamines (dont le passage en m~ninges saines est m~diocre) (3, 6, 39) ;le m~canisme d'~limination de I'antibio-

* AbrOviations :

il faut tenir compte de I'effet inoculum (baisse de I'activit~ antibiotique Iorsque la densit# bact~rienne est plus ~lev~e), et tester les antibiotiques dans les m~mes conditions de densit~ bact6rienne que celles du LCR infect~ que I'on veut traiter (14). L'effet inoculum est observ~ avec la plupart des b~ta-lactamines.

LCR : L i q u i d e cephalo-rachidien, BGN : Bacilles ~ Gram n~gatif, CMI : C o n c e n t r a t i o n m i n i m a l e i n h i b i t r i c e , CMB : C o n c e n t r a t i o n m i n i m a l e bactericide, LP : Liaison p r o t 6 i q u e , t 1/2 : 1/2 vie d ' ~ l i m i n a t i o n , t x L C R : C o n c e n t r a t i o n dans le LCR, L C R / s e r u m : R a p p o r t des c o n c e n t r a t i o n s d e l ' a n t i b i o t i q u e clans le LCR et dans le s~rum.

dont I'activit~ est grossi~rement comparable "~ celle de I'ampicilline, est relativement active sur les ent~robact~ries, sur le bacille pyocyanique, et sur certains Hemophilus r~sistants ~ I'ampicilline. Son passage m~ning~ est important au cours des m6ningites bact~riennes (tx LCR* : environ 10 /xg/ml ; LCR/s~rum : 28%), plus faible au cours des m6ningites virales (20, 32). Le taux dans le LCR ~tant sup~rieur ~ la CMI de certains Hemophi/us ampi-R, la mezlocilline peut ~tre une alternative int~ressante, voire un traitement de premiere intention, dans le traitement des m~ningites bact~riennes de I'enfant.

tique du LCR par transport actif (plexus c h o r o i des) peut ~tre entrav~ par le prob~n~cide (6, 39, 44). Mode d'expression des r~sultats Le mode d'expression des r~sultats n'est pas standardis~. II peut s'agir, selon les 6tudes :

-

du rapport taux LCR/taux plasmatique ~valu~ un moment donn~ (1 h., 3 h. ou plus apr~s une dose), du rapport pic LCR/pic plasmatique (les deux pics n'~tant en g~n~ral pas simultan~s),

L'Azlocilline (Securopen R - Bayer) du rapport des aires sous la courbe LCR/plasma, ce mode d'expression ~tant certes le meilleur pour appr~cier I'importance de la mise & disposition de I'antibiotique dans les m~ninges, mais inutilisable en pratique,

(t 1 / 2 : 0 , 5 h. ; LP : 30%), autre ur~idop~nicilline, a des caract~ristiques proches de celles de la mezlocilline. Son passage m~ning~ est peu ~tudi~ (15, 17, 3 1 , 4 9 ) . La Ticarcilline (Ticarpen R - Beecham-S6vign6)

de la comparaison des taux obtenus dans le LCR aux CMI ou aux CMB vis & vis des germes atteindre.

(t 1/2 : 0,5 h. ; LP : 45%), est une carboxyp~nicilline dont I'int~r~t r~side dans son action anti-Proteus et anti-pyocyanique. Son passage m6ning6, encore peu 6tudi~, semble ~tre proche de celui des autres p~nicillines en cas de m~ningite bact~rienne aussi bien qu'en I'absence de m~ningite (tx LCR '3,1 ~ 33/~g/ml ; LCR/s~rum • 10%),(10, 40).

Ainsi, les antibiotiques ~ utiliser doivent satisfaire, compte-tenu des remarques m~thodologiques que nous venons de rappeler, ~ deux conditions essentielles : avoir une activit~ suffisante sur le germe ~ ~liminer (les tableaux I e t II donnent les valeurs moyennes de CMI 50% et de CMI 90% pour un certain nombre de germes que I'on peut rencontrer au cours de m~ningites bact~riennes ; il n'a pas #t~ possible de dresser le tableau complet des CMB, les donn~es de la litt~rature ~tant insuffisantes.

La Pip~racilline (Pip~rilline R - Lederl~)

(t 1/2 : 1 h. ; LP : 20%), est une aminobenzylp~nicilline. Son activit~ anti-bact~rienne est proche de celle de la ticarcilline. Son passage m~ning~ est satisfaisant (tx LCR : 2 ~ 30/xg/ml selon le stade de la m~ningite ; LCR/s~rum : autour de 32%) (16, 36, 38).

p~n~trer ~ une concentration suffisante dans le LCR, cette concentration ~tant confront~e aux CMI ou mieux, aux CMB. A la lumi~re de ces principes, nous nous proposons d'~tudier les principales donn~es microbioIogiques et pharmacocin~tiques concernant les nouvelles b~ta-lactamines, afin d'~valuer leur int~ret dans le traitement des m~ningites purulentes.

I N D I C A T I O N S DES NOUVELLES PENICILLINES

I N D I C A T I O N S DES NOUVELLES CEPHALOSPORINES

Le cefuroxime, la cefoxitine et le cefamandole, dont le passage dans le LCR a ~t~ tr~s ~tudi6 (plusieurs fois la CMB d'E. coil et de Klebsiel/a pneumoniae), ont apport~ un net progr~s par rapport ~ la c6falotine, mais sont actuellement corn-

La Mezlocilline (Baypen a - Bayer) (t 1/2 : 0,8 h. ; LP : 30%), ur~ido-p~nicilline

*

Les taux dans le LCR indiqu~s correspondent aux doses th~rapeutiques

539

TABLEAU I : CMI moyennes des b~ta-lactamines dont le passagem~ning(~ a (~t~~tudi~ vis ~ vis des cocci Gram + du m~ningocoque, d'Hemophilus influenzae et de Listeria monocytogenes (CMI 50% et CMI 90%). Compilation de travaux publi(~s (bibliographie fournie sur demande).

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4.0 0,12 0,5

(--) CMI trds elevees

basses, aussi bien pour les m~ningocoques, pneumocoques, Hemophi/us ampi-S ou ampi-R, que pour les ent~robact~ries. L'activitd anti-pyocyanique n'est pas n~gligeable, mais insuffisante pour ~tre utilis~e en pratique. Par ailleurs, il est inefficace vis ~ vis de Listeria monocytogenes, au m~me titre que toutes les c~phalosporines. Sa diffusion est faible Iorsque les m6ninges soot normales

pl~tement d~passds par les moldcules dites de 3~me gdn~ration, dont les CMI sont 10 ~ 100 fois plus basses. Pour ces molecules, la CMB est peu diffdrente de la CMI. Le C d f o t a x i m e (Claforan R - Hcechst-Roussel)

(t 1/2 : lh. ; LP : 40%) a des CMI et CMB tr~s

540

CEPHALOSpORINES

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PENICILLINES

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La Ceftazidime (non commercialis~e - Glaxo)

(tx LCR < 1 /xg/ml) (8, 25), mais plus importante en cas d'inflammation m~ning~e, les r~sultats ~tant assez variables selon les auteurs ( t x LCR : 1 20 #g/ml ; LCR/s~rum :environ 15%) (1, 2, 4, 7, 8, 22, 29, 50). Les taux baissent au fur et ~ mesure de la gu~rison de la m~ningite. Bien que peu #lev6es, les concentrations dans le LCR sont 10 ~ 100 fois plus ~lev~es que les CMB des germes ~ atteindre. II faut signaler que la d~sac~tylation du c~fotaxime (en un compos~ moins actif) peut diminuer la concentration de la mol~cule-m~re dans le LCR.

(t 1/2 : 1,8 h. ; LP : 17%) est tr~s active sur le bacille pyocyanique, ainsi que sur les autres BGN. Les taux dans le LCR vont de 2 ~ 42/~g/ml (LCR/ s~rum : 8 ~ 15%) (26, 37, 43, 46). L'acide clavulanique L'acide clavulanique, inhibiteur des b~ta-lactamases, passerait ~ un taux efficace dans les m~ninges enflamm~es. Les indications de I'association amoxicilline-acide clavulanique (Augmentain a ) restent ~ d6finir en ce qui concerne les m~ningites.

Le Lamoxactam (Moxalactam R - Eli-Lilly) (t 1/2 : 2,5 h. ; LP : 50%), qui est une oxa-1c~phalosporine, a une efficacit~ sur les ent~robact~ries ~ peu pros similaire ~ celle du c~fotaxime, et sup~rieure sur Bact#roiLtes fragilis. Par contre, il est consid~rablement moins actif sur le pneumocoque et sur les streptocoques B. Sa diffusion m~ning~e, tr~s ~tudi~e, est similaire & celle du c~fotaxime (tx LCR : 1 ~ 30 #g/ml ; LCR/s~rum : 10 ~ 36%) (19, 21, 23, 24, 27, 28, 35, 52). Le lamoxactam n'est pas excr~t~ hors du LCR par un processus de transport actif. Le prob~n~cide n'a pas d'influence sur son taux intra-rachidien.

CONCLUSION

Le traitement des m~ningites ~ BGN est appele ~ un total bouleversement du fait de la possibilit~ d'utiliser certaines des nouvelles b~ta-lactamines, le plus souvent en monoth6rapie. Les progr~s obtenus ne sont pas dus ~ I'am~lioration du passage de ces molecules dans le LCR, puisque les taux obtenus restent assez faibles, m~me au stade initial de la m~ningite. IIs sont li~s, en fait, ~ I'activit~ antibact6rienne tr~s sup6rieure des nouveaux produits, qui r~sistent aux b~ta-lactamases des germes, et dont les CMB, proches des CMI, sont extr#mement basses. Les concentrations dans le LCR sont ainsi tr6s sup~rieures aux CMB.

La c~fop~razone (Cefobis R - Pfizer) (t 1/2 : 2 h. ; LP : 90%) a une assez bonne activit~ sur les ent~robact~ries et sur le bacille pyocyanique. Son passage m~ning6 est modeste (tx LCR : 1 & 20 #g/ml ; LCR/s~rum : 2 ~ 30%) (11, 18, 34, 41, 47). La Cefsulodine (Pyoc~fal R

_

On retiendra surtout I'int~r~t, dans le traitement des m~ningites ~ BGN, du cefotaxime, du lamoxactam et de la ceftriaxone. En cas d'6chec du traitement par un des ces produits, ou en premiere intention, Iorsque I'~chec est pr~visible comptetenu de la nature du germe, on peut avoir recours :

Cassenne-Takeda)

(t 1/2 : 1,6 h. ; LP : 30%) a un spectre d'action tr~s ~troit, concernant essentiellement le bacille pyocyanique. Les concentrations dans le LCR vont de 1,1 & 11 /xg/ml, avec un rapport LCR/s~rum de I'ordre de 10% (31).

pour un bacille pyocyanique, selon I'antibiogramme, ~ la ticarcilline, la pip~racilline, la cefop#razone, la cefsulodine ou la ceftazidime, associ6e un aminoside (IV et intra-rachidien),

La Ceftriaxone (Roc~phine R - Roche) pour un Acinetobacter, ~ la ceftazidime ou un autre produit selon antibiogramme (acide nalidixique par exemple), en association avec un aminoside,

(1/2 : 8 h. ; LP : 80-95% ; pharmacologie d~pendant de la dose) a un spectre anti-bact6rien proche de celui du cefotaxime. Son int~r~t r~side surtout dans sa 1/2 vie Iongue, qui permet de ne r~aliser qu'une ~ deux injections par jour. Sa diffusion dans le LCR se rapproche de celle des autres c~phaIosporines r~centes (tx LCR : 2,2 ~ 20,5 /xg/ml ; LCR/s6rum : 6-~ 20%) (9, 30, 46, 51).

pour un Enterobacter, ~ une autre b~ta-lactamine (selon antibiogramme) + aminoside. En cas de doute ~tiologique (avant isolement

542

du germe), et si le doute existe entre une m~ningite pneumocoque ou ~ BGN, on doit prescrire le cefotaxime ou la ceftriaxone, et non le lamoxactam, peu actif sur le pneumocoque. Si le doute concerne staphylocoque et BGN, une solution d'attente peut consister en cefamandole + aminoside (ou fosfomycine + aminoside), le cefamandole (ou la fosfomycine) ~tant plus actif sur le staphylocoque que les c~phalosporines de la 3~me g~n~ration (mais moins actif que celles-ci sur les BGN).

T A B L E A U III : Posologie des nouvelles b~ta-lactamines au cours des m~ningites (chez I'adulte de poids moyen, voie intraveineuse)

Infections s~vdres non m~ning(~es Dose/24 h.

M~ningites

Nb. de prises

Dose/24 h.

Nb de prises

Ampiciliine

4-8 g

"4

12 g

6

Amoxicilline

4- 8 g

4

9 g

6

Mezlocilline

15 g

3

20 g

3

Azlocilline

15 g

3

20 g

3

Ticarcilline

15 g

3

30 - 40 g

3

Pip~racilline

12 g

4

12 g

4 &6

C~fotaxime

3 g

3 ~4

6 g (voire 1 2 g)

6

Lamoxactam

2-3 g

2 &3

6 g (voire 1 2 g)

4

C~fop6razone

2g

2&3

6g

2 ~3

Cefsulodine

2- 4 g

3 ~4

6 g (voire 12 g)

3 ~4

Ceftriaxone

1g

1&2

2-3 g

1&2

Ceftazidime

2 -4 g

3

6g

3

SUMMARY

On n'oubliera jamais I'inefficacit~ des nouvelles c~phalosporines sur les Listeria, ce qui contreindique leur utilisation en premiere intention dans les m~ningites purulentes d'~tiologie ind6termin~e, surtout dans les circonstances d'&ge, de terrain ou g~ographiques ne permettant pas d'~liminer I'~tioIogie l ist6rienne. Enfin, les m~ningites habituelles ~ m~ningocoque, pneumocoque ou Hemophilus influenzae m6ritent toujours d'etre trait~es de fa?on classique, par p~nicilline G ou ampicilline, voire amoxicilline injectable. Cependant, I'utilisation en premiere intention de la mezlocilline pour les rn~ningites bact~riennes de I'enfant peut 6tre propos~e.

Les posologies des nouvelles b~ta-lactamines au cours des m~ningites sont indiqu#es sur le tableau II1.

The contribution o f the new beta-lactams in the treatment of meningitis principally concerns the Gram-negative bacillary meningitis. To estimate the value o f different new compounds, i t is effective to compare the CSF levels at therapeutic dosages, to the MIC (or better to the MBC) o f the concerned bacilli. The effectiveness o f the new betalactams does not appear to be due to their greater penetration into the CSF, but to their specially low MBC. Cefotaxime, lamoxactam and ceftriaxone are o f particular value. MezIocillin may be valuable for the treatment o f child meningitis (possibility of ampicillinresistant Hemophilus influenzae). In a few cases (highly resistant bacilli), ticarcillin, piperacillin, cefoperazone, cefsulodin or ceftazidime can be used. Key-words :

Bacterial meningitis (treatment) - Gram-negative bacillary meningitis- Beta-lactams (use).

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