- Email: [email protected]
Infección por el virus respiratorio sincitial y asma
140
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
8. Busse WW. El papel de los virus en el asma. En Nuevos horizontes en asma. Simposium 206 CIBA Foundation. Barcelona: Medical Trends, 1997. 9. Fraenkel DJ, Bardin PG, Sanderson G, Lampe F, Johnston SL, Holgate ST. Lower airway inflammation during rhinovirus colds in normal and asthmatic subjects. Am J Resp Crit Care Med 1995; 151: 879-86. 10. Gern JE, Calhou WJ, Swenson C, Shen G, Busse W. Rhinovirus infection preferentially increases lower airway resposiveness in allergic subjects. Am J Resp Crit Care Med 1997; 155: 1872-6. 11. Gern JE, Busse W. The role of viral infections in the natural history of asthma J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 201-12. 12. Canonica GW, Pronzato C, Fiorino N, Ciprandi G. Bagnasco M. Adhesion molecules a review of their clinical roles in allergic inflamation. ACI News 1993; 5: 80-4. 13. Wegner CD, Gundell RH, Reilly P, Haynes N, Letts LG, Rothlein R. Inter-cellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of asthma. Science 1990; 247: 456-9. 14. Ciprandi G, Pronzato C, Ricca V, Passalacqua G, Bagnasco M, Canonica GW. Allergen specific challenge induces Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1 or CD54) on nasal epithelial cells in allergic subjects: Am J Resp Crit Care Med 1994; 150:1653-9. 15. Canonica GW, Ciprandi G, Pesce GP, Buscaglia S, Paolieri F, Bagnasco M. ICAM-1 on epithelial cells in allergic subjects: hallmark of allergic inflamation. Int Arch Allergy Immunol 1995; 107: 99-102. 16. Stauton DE, Merluzzi UI, Rothlein R, Barton R, Marlin SD, Springer TA. A cell adhesion molecule, ICAM-1, is the major surface receptor for rhinoviruses. Cell 1989; 56: 849-53. 17. Ciprandi G, Passalacqua G, Azzarone B, Banasco M, Canonica GW. Molecular events in allergic inflammation: expresion of adhesion molecules and their modulation. In: Asthma and Allergic Diseases: Physiology, Immunopharmacology and Treatment. Academic Press, 1998.
18. Ciprandi G, Ricca V, Tosca M, Landi M, Passalacqua G, Canonica GW. Continuous antihistamine treatment controls allergic inflammation and reduces respiratory morbidity in children with mite allergy. Allergy 1999; 54: 358-65. 19. Grupo de Estudio del ETAC. Factores alérgicos asociados con el desarrollo de asma y la influencia de la cetirizina en un ensayo doble ciego controlado con placebo y randomizado: primeros resultados del ETAC. Pediatr Allergy Immunol 1998; 9: 116-24. 20. Mygind N, Gwaltney Jr JM, Winther B, Owen Hendley J. The common cold and asthma. Allergy 1999; 54 (Suppl 57): 146-59. 21. Brunette MG, Lands L, Thibodeau LP. Chilhood asthma: prevention of attacks with short term corticosteroid treament of upper respiratory tract infection. Pediatrics 1988; 81 (5): 624-9. 22. Wilson NM, Silverman M. Treatment of acute episodic asthma in preschool children using intermitent high dose inhaled steroids at home. Arch Dis Child 1990; 65: 407-10. 23. Connet G, Lenney W. Prevention of viral induced asthma attacks using inhaled budesonide. Arch Dis Child 1993; 68: 85-7. 24. Svedmyr J, Nyberg E, Thunqvist P, Asbrink-Nilsson E, Hedlin G. Prophylactic intermittent treatment with inhaled coricosteroids of asthma exacerbations due to airway infections in toddlers. Acta Paediatr 1999; 88: 42-7. 25. Doull IJ, Lampe FC, Smith S, Schreiber J, Freezer NJ, Holgate ST. Effect of inhaled corticosteroids on episodes of wheezing associated with viral infection in school age children: randomised double blind placebo controlled trial. Brit Med J 1997; 315: 858-62. 26. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of chilhood (Cochrane Review). In The Cochrane Lybrary, 2000; 4: Update Software. 27. Van Schaik SM, Tristram DA, Nagpal IS, Hintz KM, Welliver RC 2nd, Welliver RC. Increased production of IFN-gamma and cystenyl leukotrienes in virus induced wheezing. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 630-6.
Infección por el virus respiratorio sincitial y asma M. A. Martín Mateos Prof. Titular de Pediatría. Servicio de Inmunología y Alergia. Unidad Integrada de Pediatría. Hospital Clínico-Hospital San Juan de Dios. Universidad de Barcelona.
RESUMEN La presentación de asma bronquial, en los años posteriores a un primer brote de bronquiolitis por VRS fue referida inicialmente por Mc Intosh, invocando una patogenia común y confirmando con el seguimiento durante más de 5 años de estos niños, la mayor frecuencia de bronquitis disneizante y asma (50 %). Trabajos más recientes de Hibbert y Schroechkenstein confirman de nuevo este hecho, aumentando el porcentaje de aparición de asma hasta Allergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
en el 71 % de los niños bien controlados, durante los 5 años posteriores al primer brote de bronquiolitis que ocurrió en los primeros 12 meses de vida. Otros autores citan cifras algo menores entre el 25 y el 57 %. Stein et al efectuaron un seguimiento de 888 niños que padecieron bronquiolitis VRS, hasta los 13 años observando que a los 3-5 años padecían asma el 69 %, a los 4-5 años el 55 % y a los 6-8 años el 31 %. En nuestra experiencia, los niños que padecieron bronquiolitis VRS antes de los 6 meses, 58 de ellos sobre 75, tuvieron asma del lactante en los 3 años siguientes 30, es decir, el 51 %. Los que te-
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
nían más de 6 meses en el momento de la bronquiolitis fueron 17, y 5 de ellos presentaron bronquitis disneizante en los 3 años siguientes, es decir el 29 %. En un trabajo prospectivo seleccionamos 50 niños de edades comprendidas entre 3 y 7 meses que tuvieron bronquiolitis VRS, desde diciembre de 1997 a febrero de 1998, con un seguimiento posterior hasta el año 2000. De ellos, 22 (44 %) tuvieron asma y el resto (28: 56 %) tuvo episodios aislados de tos y sibilancias, que no entraban en los criterios de asma. En los niños con asma se elevó en todos la IgE total, al cabo de los 2 años de seguimiento, pero sólo uno de los niños presentó sensibilización al huevo. La dificultad respiratoria que aparece en el brote inicial de bronquiolitis, se explica muy bien por el efecto citopático del virus sobre el árbol respiratorio del lactante. El VRS produce inflamación de la mucosa bronquial, cuyos efectos pueden persistir durante 6-7 semanas aun después de la curación del primer episodio. Este epitelio inflamado y denudado, es terreno predispuesto para futuras reinfecciones víricas, de menor gravedad, pero que cursarán con disnea por irritación de los receptores vagales al descubierto. La inflamación producida por cualquier mecanismo (VRS, inhalación de histamina, de metacolina o de ozono) es capaz de alterar las uniones intercelulares del epitelio mucoso branquial, lo que condiciona, aún sin lesión importante necrótica, la facilidad para la penetración de irritantes, que estimulan los receptores vagales y conducen a broncospasmo. En conclusión, se puede afirmar hoy que la bronquitis por VRS constituye un factor de riesgo para el desarrollo de asma en el lactante. El riesgo aumenta en niños con antecedentes familiares o personales de atopia. Las formas graves de bronquiolitis por VRS son más frecuentes en atópicos. La aparición de asma extrínseca tras bronquiolitis por VRS es más frecuente que en niños que no han padecido bronquiolitis por VRS. Palabras clave: Asma infantil. Virus sincitial respiratorio. Bronquiolitis.
INTRODUCCIÓN Las relaciones de esta infección por virus respiratorio sincitial (VRS), bronquiolitis y asma infantil se van acercando poco a poco, a medida que se avanza en el conocimiento de la fisiopatología del asma y los mecanismos inflamatorios implicados en la aparición de hiperreactividad bronquial. Existen numerosos au-
141
Tabla I Factores pronósticos desfavorables en bronquiolitis
Prematuridad Bajo peso al nacer Patología previa Inmunodeficiencia (+ 78 %) Displasia broncopulmonar Cardiopatía congénita (+ 37 %) Fibrosis quística Edad inferior a 3 meses Bajo peso al enfermar Historia familiar de atopia
tores que trabajan sobre esta línea de investigación, aportando conclusiones parciales, pero que parecen coincidir, pese a proceder de distintas unidades de estudio. El VRS es un virus ARNm, se incluye en la familia de los Paramixoviridae, el género Pneumovirus y la especie VRS, el virión dispone de nucleocápside helicoidal y envoltura lipoproteica con formaciones espiculares. Carece de neuraminidasa y hemaglutinina y la cápsula lipoproteica está formada por proteínas F y G que definen los grupos serológicos A y B (1, 2). La proteína G es esencial para la unión del virus a la superficie celular y la proteína F efectúa la fusión a la célula respiratoria; ambas proteínas son esenciales para que el virus infecte y además interaccionan con el sistema inmune. El diámetro de las partículas infecciosas, oscila entre 150 y 300 mm y suelen sobresalir de la célula huésped dando lugar a formas filamentosas de unas 10 m de longitud. Por su estructura y tamaño apenas se parece a otros virus respiratorios y es por ello fácil de identificar. La infección afecta inicialmente a las vías respiratorias altas, quedando limitada muchas veces a esta zona, pero en niños menores de 1 año y de éstos en los menores de 6 meses, es frecuente la diseminación a vías respiratorias bajas produciendo clínica de bronquiolitis, neumonía y bronconeumonía con gravedad variable dependiendo de factores tales como la prematuridad; bajo peso al nacer con edad gestacional normal; existencia de patología previa respiratoria o cardíaca (asma bronquial extrínseca, displasia broncopulmonar, fibrosis quística, cardiopatía congénita); la edad menor de tres meses; la existencia de bajo peso en el momento inicial de la infección y la historia familiar o personal de atopia, aun cuando el niño no haya manifestado aún clínica de asma (3, 4) (tabla I). Todos estos factores no sólo propician la presentación de bronquiolitis, sino la mayor gravedad de la misma y la aparición más frecuente de complicaiones futuras, entre ellas el asma. Allergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
142
Tabla II Diagnóstico de infección por VRS
Anticuerpos neutralizantes (suero) ELISA (secreciones) Anticuerpos frente a proteínas del virus (suero) (Western-Blot) Glucoproteína G Glucoproteína F Matriz proteica UPM Proteína nucleocápside VP32 Inmunofluorescencia
Se ha sugerido que serían mecanismos inmunitarios los que formarían el sustrato de estos factores predisponentes, lo cierto es que en el lactante pequeño y en el niño menor de 1 año existe déficit o inmadurez inmunitaria fisiológica, humoral y celular y que en todos los factores predisponentes citados, está agravada esta deficiencia inmunitaria. Por ello cabe pensar que la menor defensa inmunitaria frente a la infección vírica por VRS favorece la progresión a vías bajas de una infección de vías altas y la aparición de bronquiolitis. Una vez el virus penetra en las células del epitelio mucoso respiratorio, se produce la replicación vírica pasando el virión rápidamente de célula a célula y más tarde a sangre (viremia). La respuesta inmunitaria que se establece es variada, se forman anticuerpos IgM, IgG e IgA detectables en suero, con poca capacidad de defensa inmune; anticuerpos IgA secretores en mucosa bronquial que actúan parcialmente como defensa de barrera frente a sucesivas reinfecciones; linfocitos T citotóxicos; que reconocen células infectadas por VRS asociados con antígenos HLAI y las destruyen, siendo éste el mecanismo defensivo más efectivo, pero que conlleva destrucción celular y aparición secundaria de síntomas debido a descamación celular y posible lesión epitelial (5). La inmunidad que confiere no es definitiva y se producen reinfecciones posteriores, pero sí parece haber una inmunidad parcial, porque las infecciones por VRS son siempre más leves que la primoinfección. Se entiende por bronquiolitis, la inflamación de las vías respiratorias bajas (bronquios, bronquiolos) de etiología vírica, que cursa clínicamente con dificultad respiratoria y ruidos respiratorios audibles, sobre todo sibilancias, que acontece en un niño menor de 2 años. Algunos autores añaden a esta definición que debe tratarse del primer brote; pero es conocido que puede haber más de un brote de bronquiolitis en el mismo año, aunque los sucesivos suelen ser más leves (6). Se produce típicamente en invierno, y también en los cambios de estación en que el frío y las variacioAllergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
nes bruscas de temperatura, favorecen las infecciones en general y las virasis en particular. Lo habitual es que se presente en el primer año de vida y más entre los 3 y 6 meses, momento de menor defensa inmunitaria. Los agentes víricos que se implican con mayor frecuencia son VRS entre el 53,3 y el 70 %, adenovirus alrededor del 13 %, influenza A-B con 7 % y parainfluenza 4,7 % (7). Los síntomas clínicos de la enfermedad se inician por un proceso catarral de vías altas, rinitis, tos, con febrícula o fiebre alta, al que se añade, polipnea, espiración alargada, respiración superficial y sibilancias audibles. La exploración clínica y radiológica confirman signos de atrapamiento aéreo y en las formas complicadas y graves se pueden presentar focos de condensación múltiples de aspecto bronconeumocócico. En general son bronquiolitis leves que responden bien al tratamiento; entre los niños que precisan hospitalización el exitus es de 2 a 5 % y son lactantes pequeños con factores de riesgo añadido. Los niños con cardiopatías congénitas e inmunodeficiencias padecen formas graves de infección por VRS con elevada mortalidad (8), que se estima en el 78 % para las inmunodeficiencias y el 37 % para las cardiopatías congénitas. Las complicaciones graves son poco frecuentes. De especial interés es la aparición posterior de cuadros de bronquitis disneizante de repetición, secundarios a hiperreactividad bronquial y la presentación de asma bronquial extrínseca tras un primer episodio de bronquiolitis (9-11). El diagnóstico de bronquiolitis se hace por los síntomas y signos clínicos, con ayuda de pocas pruebas complementarias. El diagnóstico de la infección por VRS se realiza mediante la determinación de anticuerpos neutralizantes en suero, con dos determinaciones separadas por intervalos de 2 o 3 semanas. Determinación por método enzimático de los antígenos víricos en secreciones nasofaríngeas o bronquiales (ELISA VRS), de gran utilidad, alta fiabilidad y especificidad, que proporciona el diagnóstico en unas horas. Determinación de anticuerpos frente a proteínas de virus, en suero (Western Blot) en el que se aíslan anticuerpos frente a proteínas G, F, VPM y VPB32 (12). Identificación del virus por inmunofluorescencia en secreciones respiratorias (tabla II). El tratamiento es sintomático, manteniendo una correcta hidratación y alimentación, oxígeno si existe hipoxia y broncodilatadores, agonistas B2 parecen ser los más útiles. En niños con bronquiolitis en los que se efectuó exploración funcional respiratoria, se detectó un descenso de la capacidad vital forzada (CVF), de flujo espiratorio forzado en el primer segundo (FEF1), del flujo medio forzado (FMF25-75) y au-
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
mento de las resistencias (Rw), tras aplicar tratamiento broncodilatador mejoraron todos los parámetros pero sobre todo el FMF25-75 que ascendió un 30 % (13). Los corticoides no tienen indicación más que en las formas muy graves, en las que han fracasado los demás métodos. El tratamiento etiológico se efectuó hasta hace unos años, con ribavirina en aerosol, continuo durante 18-24 horas. Se vio que los niños tratados con ribavirina estaban menos expuestos a sufrir bronquitis disneizante o asma que los no tratados, pero los elevados riesgos derivados de su uso desaconsejan su empleo en la actualidad. Algunos autores, de forma experimental han aplicado tratamiento con interferón alfa-2 recombinante. En la actualidad el uso profiláctico de anticuerpos monoclonales anti-VRS, de clase IgG1, frente a los serotipos A y B, está indicado en prematuros de menos de 32 semanas y más de 6 meses de vida, y niños con enfermedad pulmonar crónica (14).
BRONQUIOLITIS Y ASMA La presentación de asma bronquial, en los años posteriores a un primer brote de bronquitis por VRS fue referida inicialmente por Mc Intosh (15), invocando una patogenia común y confirmando con el seguimiento durante más de 5 años de estos niños, la mayor frecuencia de bronquitis disneizante y asma (50 %). Trabajos más recientes de Hibbert (9) y Schroechkenstein (16) confirman de nuevo este hecho, aumentando el porcentaje de aparición de asma hasta en un 71 % de los niños bien controlados, durante los 5 años posteriores al primer brote de bronquiolitis que ocurrió en los primeros 12 meses de vida. Otros autores citan cifras algo menores entre el 25 y el 57 %. Stein et al efectuaron un seguimiento de 888 niños que padecieron bronquiolitis VRS, hasta los 13 años observando que a los 3-5 años padecían asma el 69 %, a los 4-5 años el 55 % y a los 6-8 años el 31 % (17) (tabla III). En nuestra experiencia, los niños que padecieron bronquiolitis VRS antes de los 6 meses, 58 de ellos sobre 75, tuvieron asma del lactante en los 3 años siguientes 30, es decir, el 51 %. Los que tenían más de 6 meses en el momento de la bronquiolitis fueron 17, y 5 de ellos presentaron bronquitis disneizante en los 3 años siguientes, es decir, el 29 %. En un trabajo prospectivo realizado por la Dra. Garriga y nosotros, se han seleccionado 50 niños de edades comprendidas entre 3 y 7 meses que tuvieron bronquiolitis VRS, desde diciembre de 1997 a febrero de 1998, con un seguimiento posterior hasta el año 2000. De ellos, 22 (44 %) tuvieron asma y los
143
Tabla III Asma tras bronquiolitis VRS
Autor, año Gurwit, 1981 Pullen, 1982 Mok, 1984 Hibbert, 1989 Martín Mateos, 1993 Stein, 1999 Martín Mateos Garriga, 2000
Número
Edad (años)
Asma (%)
48 105 102 48 75 888 50
< 10 < 11 <7 <6 <4 < 13 <4
57 25 32 71 46 69 44
28 restantes (56 %) tuvo episodios aislados de tos y sibilancias, que no entraban en los criterios de asma. En los niños con asma (22) se elevó en todos la IgE total, al cabo de los 2 años de seguimiento, pero sólo uno de los niños presentó sensibilización al huevo. La dificultad respiratoria que aparece en el brote inicial de bronquiolitis, se explica muy bien por el efecto citopático del virus sobre el árbol respiratorio del lactante. Durante el primer año de vida el calibre de los bronquios es pequeño en comparación con la superficie alveolar, el cartílago es blando y hay un número de glándulas mucosas mayor que en otras edades. Esta situación favorece la fácil oclusión de la vía aérea por fenómenos mecánicos. A ello se une la acción del virus que destruye células epiteliales mucosas, produce inflamación y descamación del epitelio mucoso, aumento de detritos que taponan los finos bronquios del niño. Como resultado de la necrosis celular y descamación epitelial, quedan al descubierto los receptores vagales, que al ser estimulados por el frío, o la acción mecánica de la descamación, condicionan la aparición de broncospasmo y disnea (18). Estos fenómenos explican bien la disnea en la fase aguda de la bronquiolitis, pero no totalmente la presentación de broncospasmo y disnea posterior. El VRS produce inflamación de la mucosa bronquial, cuyos efectos pueden persistir durante 6-7 semanas aun después de la curación del primer episodio. Este epitelio inflamado y denudado, es terreno predispuesto para futuras reinfecciones víricas, de menor gravedad, pero que cursarán con disnea por irritación de los receptores vagales al descubierto. La inflamación producida por cualquier mecanismo (VRS, inhalación de histamina, de metacolina o de ozono) es capaz de alterar las uniones intercelulares del epitelio mucoso bronquial, lo que condicina, aún sin lesión importante necrótica, la facilidad para la penetración de irritantes, que estimulan los receptores vagales y conducen a broncospasmo (19). En Allergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
144
Tabla IV Inflamación y asma
Macrófagos Polimorfonucleares ↓ Radicales libres de O2 Proteasas Metabolitos ácido araquidónico ↓ Lesión epitelial ↓ Denudación receptores vagales ↓ Hiperreactividad bronquial
Tabla V Proteínas del eosinófilo
Peroxidasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neurotoxina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Proteína catiónica . . . . . . . . . . . . . . . . . Proteína básica mayor . . . . . . . . . . . .
EPO EDN ECP MBP
Acción tóxica epitelio Destrucción celular Descamación Lesión epitelial Denudación receptores ↓ Hiperreactividad bronquial
Tabla VI Valor predictivo de la respuesta inmune durante la bronquiolitis
↑ IgE específica anti VRS ↑ PCE en suero o secreciones ↑ IFN-g en secreciones Eosinofilia o eosinopenia ↑ EgE total transitoria
↑ Riesgo de recurrencia de sibilancias
la inflamación de cualquier origen, acuden al foco células como los leucocitos polimorfonucleares y exacerban su función los macrófagos, ambas células activadas, liberan in situ radicales libres de oxígeno, proteasas y metabolitos del ácido araquidónico, todos ellos, tienen la propiedad de lesionar el epitelio bronquial y denudar los receptores vagales, cuyo estímulo inespecífico, condiciona la aparición de broncospasmo (20). El VRS destruye gran número de células epiteliales in vivo e in vitro. La replicación vírica en las células Allergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
epiteliales inicia los fenómenos lesivos respiratorios que incluyen proteólisis de LkB y activación de NFkB, incremento en la secreción de múltiples citocinas (TNF-a, G-CSF y IFN-g), quimiocinasas (IL-8, proteína inflamatoria de macrófagos y RANTES) y moléculas de adhesión, que están elevadas en las vías aéreas durante las infecciones víricas y a su vez reclutan y activan células inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos y células T activadas) que se encuentran igualmente elevadas en el asma (21). La infección por virus respiratorio sincitial produce además otros efectos a largo plazo. Persisten durante semanas o meses las lesiones inflamatorias y el aumento de la sensibilidad de los receptores vagales. La acción del propio virus sobre los receptores B bronquiales, es de bloqueo, con lo que aparece tendencia al broncospasmo e hiperreactividad bronquial. La mucosa inflamada, con las uniones intercelulares alteradas, facilita la penetración de neumoalergenos a su través, la sensibilización y la presentación de asma bronquial extrínseca. En este sentido, estarán más predispuestos los niños con historia familiar de atopia, IgE elevada previamente a la enfermedad, niños con enfermedad alérgica asociada e hijos de madres fumadoras. También es conocido que el VRS produce IgE específica (22, 23), frente a antígenos víricos, la unión de Ag viral anticuerpo específico IgE en la superficie de los mastocitos bronquiales, produce la liberación de mediadores y la atracción de células que continúan, amplifican y mantienen la inflamación del epitelio bronquial (tabla IV). Cabe destacar como más lesivas las proteínas liberadas por el eosinófilo, con acción tóxica, destructiva, descamativa y lesional para el epitelio bronquial (24) (tabla V). Recientes trabajos (25-27) han evidenciado la hipótesis de que las proteínas G del VRS induce el estímulo de los LTH2 que libera IL-4 que estimula la producción de IgE y la sensibilización a neumoalergenos y alergenos de faneras animales. Se admite hoy que una serie de datos apreciables durante una bronquitis por VRS, pueden constituir un valor predictivo de las recaídas de asma del lactante. Tales son la elevación de IgE específica frente a VRS, aumento de PCE (proteína catiónica eosinófila) en suero o secreciones, el aumento de interferón gamma (IFN-g) en secreciones, la presencia en suero de eosinofilia o eosinopenia y el aumento de IgE total de forma transitoria (26) (tabla VI). El riesgo de padecer asma después de una bronquiolitis VRS, según Martínez (27) podría estructurarse según criterios mayores: 1) bronquiolitis grave; 2) sibilancias presentadas en tres episodios o más, en los 6 meses siguientes a la bronquiolitis; 3) historia familiar de asma, y 4) dermatitis atópica. Y valorando como criterios menores: 1) rinorrea inespecífi-
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
ca; 2) sibilancias; 3) eosinofilia, y 4) sexo varón. El riesgo de asma del lactante se establecería con la existencia de los criterios mayores 1 o 2 más 3 o 4. O también con los criterios mayores 1 o 2 y dos criterios menores (tabla VII). Una atractiva hipótesis patogénica que explicaría el asma posbronquiolitis VRS es la de la inflamación neurógena que parece probada a través de las investigaciones de Piedimonte et al (29). El VRS en el lactante con bronquiolitis, está en vías respiratorias inferiores y al tener unos pulmones inmaduros, la inervación pulmonar es más rica por lo que las terminaciones nerviosas pulmonares del lactante, resultan estimuladas por el VRS que da lugar a la liberación de sustancia P, cuyo receptor de alta afinidad (NK-1) se encuentra en los vasos y células como neutrófilos, eosinófilos, linfocitos y macrófagos. Como consecuencia de ello en los vasos se produce aumento de la permeabilidad y edema, los neutrófilos y eosinófilos emigran al pulmón y los linfocitos y macrófagos secretan citocinas, todo lo cual constituye la inflamación de las vías aéreas. Después de la resolución de la infección aguda la estimulación de los nervios pulmonares por aire frío, alergenos o irritantes, induce inflamación recurrente mediada por linfocitos T que expresan NK-1 (tabla VIII). En conclusión, se puede afirmar hoy que la bronquiolitis por VRS constiruye un factor de riesgo para el desarrollo de asma del lactante. El riesgo aumenta en niños con antecedentes familiares o personales de atopia. La formas graves de bronquiolitis por VRS son más frecuentes en atópicos. La parición de asma extrínseca tras bronquiolitis por VRS es más frecuente, que en niños que no han padecido bronquiolitis por VRS.
145
Tabla VII Riesgo de asma
Criterios Mayores
Menores
1. Bronquiolitis grave 2. Sibilancias: 3 episodios en 6 meses 3. Historia familiar asma 4. Dermatitis atópica
1. Rinorrea inespecífica 2. Sibilancias 3. Eosinofilia 4. Varón
Riesgo de asma del lactante: jA criterios Mayores 1 o 2 + 3 o 4 jB criterios Mayores 1 o 2 + 2 criterios menores Martínez FD «Diagnóstico precoz del asma» Allergy 1999; 54: 24-28.
Tabla VIII Mecanismo de producción de la reacción inflamatoria VRS Y ASMA
INFLAMACIÓN NEURÓGENA
VRS
Terminaciones nerviosas
Irritantes Alergenos Aire frío
Sustancia P
Receptores NK-1
Neutrófilos Eosinófilos
Vasos
Linfocitos Macrófagos
Quimiotaxis
↑ Permeabilidad Edema
Citocinas
INFLAMACIÓN
SUMMARY Presentation of bronchial asthma, in the years following the first outbreak of bronchiolitis due to respiratory syncytial virus (RSV) was first described by McIntosh, who postulated a common pathogenesis that was confirmed by the greater frequency (50 %) of wheezing bronchiolitis and asthma during the more than 5 year follow up of these children. More recently, Hibbert and Schroechkenstein have again confirmed this phenomenon. These authors report that the percentage of asthma was increased by up to 71 % in a group of children who contracted bronchiolitis during the first year of life and who were closely followed-up for 5 years after the outbreak. Other authors report figures between 25 % and 57 %. Stein et al. followed-up 888 children with RSV
bronchiolitis until the age of 13 years and observed that at the age of 3-5 years 69 % had asthma, at 4-5 years 55 % did so and at 6-8 years 31 % were asthmatic. In our experience of children who developed RSV bronchiolitis before the age of 6 months, 58 of 75 developed infantile asthma in following 3 years. Seventeen infants were aged more than 6 months at onset of bronchiolitis and of these 5 had bronchiolitis. We carried out a prospective study of 50 children aged 3-7 months with RSV bronchiolitis from December 1997 to February 1998. Follow-up was until the year 2000. Of these children, 22 (44 %) had asthma and the remaining 28 (56 %) had isolated episodes of cough and wheezing, which did not fulfill the Allergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
146
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
criteria for asthma. Of the 22 children with asthma, all presented elevated total IgE by the second year of follow-up but only one of the children presented hypersensitivity to egg. The breathing difficulties that appeared in the initial outbreak of bronchiolitis is well explained by the cytopathic effect of the virus on the airways of infants. RSV virus produces inflammation of the bronchial mucosa, the effects of which may persist for 6-7 weeks, even after recovery from the first episode. The damaged and denuded epithelium provides fertile ground for future viral reinfections which, although less severe, produce dyspnea due to irritation of the exposed vagal receptors. Irrespective of the mechanism involved (RSV, histamine, methacholine or ozone inhalation) inflammation alters the intercellular junctions of the bronchial mucosal epithelium which, even in the absence of significant necrotic lesions, leads to increased penetration of irritants and stimulates the vagal receptors, leading to bronchospasm. In conclusion, it can currently be stated that RSV bronchiolitis constitutes a risk factor for the development of infantile asthma. The risk is increased in children with familial or personal antecedents of atopy. Serious forms of bronchiolitis due to RSV are more frequent in atopic individuals. The appearance of extrinsic asthma is more frequent in children who have previously had RSV bronchiolitis than in those who have not.
7.
8.
9.
10. 11.
12.
13.
14.
15. 16.
17. 18. 19.
20.
Key words: Childhood asthma. Syncytial respiratory virus. Wheezing bronchiolitis.
21.
22.
BIBLIOGRAFÍA 1. Tristam DA, Welliver RC. Respiratory Sincytial Virus. En: Murray PR. Manual of Clinical Microbiology, 7.ª ed. Washington: Am Society Microbiol, 1999. 2. Melnick JC. Taxonomy and classification of viruses. En: Murray PR. Manual of Clinical Microbiology, 7.ª ed. Washington: Am Society Microbiol, 1999. 3. Lebel MH et al. Respiratory failure and mechanical ventilation in severe bronchiolitis. Arch Dis Child 1989; 64: 1431-7. 4. Van Steensel-Moll HA et al. Respiratory syncytial virus infections in children admitted to the invasive care unit. Pediatrie 1989; 44: 583-8. 5. Isaacs D et al. HLA class I antigens in severe RSV bronchiolitis. Tissue Antigens 1989; 34: 210-2. 6. Martin Mateos MA. Bronchiolitis. Arch Pediatr 1982; 33: 307-17.
Allergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
23.
24.
25. 26. 27.
28. 29.
Avila MM et al. Viral etiology in acute lower respiratory infections in children from a closed community. Am Rev Resp Dis 1989; 140: 634-7. Gehrendt CEM et al. Watson for the International Study Group. International variation in the management of infants hospitalized with respiratory sincytial virus. Eur J Pediatr 1998; 157: 215-20. Sly PD, Hibbert ME. Childhood asthma following hospitalization with acute viral bronchiolitis in infancy. Pediat Pulmonol 1989; 7: 153-8. Dawson KP, Mogridge N. Acute bronchiolitis: a three year study. N Z Med J 1989; 102 (877): 528-9. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbersson F, Kjellman B. Respiratory Sincytial Virus Bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1501-7. Levine S et al. The response of infants with bronchiolitis to the proteins of respiratory sincytial virus. J Gen Virol 1988; 69: 1229-39. Mallory GB Jr et al. Bronchial reactivity in infants in acute respiratory failure with viral bronchiolitis. Pediat Pulmonol 1989; 6: 253-9. Recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría para la profilaxis de infecciones por VRS. Committee on infections diseases y Committee on fetus and newborn. Pediatrics 1998; 46. Mc Intosh K. Bronchiolitis ans Asthma. Possible common pathogenic pathways. J Allergy Clin Immunol 1976; 57: 596-604. Schroeckenstein DC. Busse WW. Viral bronchitis in childhood: relationship to asthma and obstructive lung disease. Semin Respir Infect 1988; 3 (1): 40-8. Stein et al. Respiratory sincytial virus in early life and the risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999; 354: 441-5. Mills J. Rapel de las infecciones respiratorias en el asma. En: Bronchial Asthma. New York: Grune & Stratton, 1986. Cooper JAD et al. Bronchoalveolar cell activation after inhalation of a bronchoconstricting agent. J Appl Physiol 1988; 64: 1616-23. Vater KA et al. Lower respiratory illness in early childhood and lung function and bronchial reactivity in adolescent males. Am Rev Respir Dis 1988; 137: 302-7. Busse WW et al. Asthma. Definition and pathogenesis. En: Middelton E. Allergy. Principles and Practise, 5.ª ed. St. Louis: Mosby, 1998. Velliver RC et al. The appearance of cell-bound IgE in respiratory tract epithelium after Respiratory Sincitial Virus Infection. N Engl J Med 1980; 303: 1198-202. Velliver RC et al. The development of respiratory sincitial virus specific IgE and the release of histamine in nasopharyngeal secretions after infection. N Engl J Med 1981; 305: 841-6. Gleich GJ et al. The eosinophil as a mediator of damage to respiratory epitelium: A model of bronchial hyperreactivity. J Allergy Clin Immunol 1988; 81: 776-81. Romagnani S. The role of lymphocytes in allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 399-408. Gern JE. The role of viral infections in the natural history of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 201-12. Renzi PM et al. Cellular immunity is activated and a TH-2 reponse is associated with early wheezing in infant after bronchiolitis. J Pediatr 1977; 130: 584-93. Martinez FD et al. Recognizing early asthma. Allergy 1999; 54 (Suppl. 49): 24-8. Piedimonte G, Sigurs N. RSV and reactive airway disease: Is there an association? J Resp Dis Ped 2000; 2-4; Suppl 17-23.
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
8. Busse WW. El papel de los virus en el asma. En Nuevos horizontes en asma. Simposium 206 CIBA Foundation. Barcelona: Medical Trends, 1997. 9. Fraenkel DJ, Bardin PG, Sanderson G, Lampe F, Johnston SL, Holgate ST. Lower airway inflammation during rhinovirus colds in normal and asthmatic subjects. Am J Resp Crit Care Med 1995; 151: 879-86. 10. Gern JE, Calhou WJ, Swenson C, Shen G, Busse W. Rhinovirus infection preferentially increases lower airway resposiveness in allergic subjects. Am J Resp Crit Care Med 1997; 155: 1872-6. 11. Gern JE, Busse W. The role of viral infections in the natural history of asthma J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 201-12. 12. Canonica GW, Pronzato C, Fiorino N, Ciprandi G. Bagnasco M. Adhesion molecules a review of their clinical roles in allergic inflamation. ACI News 1993; 5: 80-4. 13. Wegner CD, Gundell RH, Reilly P, Haynes N, Letts LG, Rothlein R. Inter-cellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of asthma. Science 1990; 247: 456-9. 14. Ciprandi G, Pronzato C, Ricca V, Passalacqua G, Bagnasco M, Canonica GW. Allergen specific challenge induces Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1 or CD54) on nasal epithelial cells in allergic subjects: Am J Resp Crit Care Med 1994; 150:1653-9. 15. Canonica GW, Ciprandi G, Pesce GP, Buscaglia S, Paolieri F, Bagnasco M. ICAM-1 on epithelial cells in allergic subjects: hallmark of allergic inflamation. Int Arch Allergy Immunol 1995; 107: 99-102. 16. Stauton DE, Merluzzi UI, Rothlein R, Barton R, Marlin SD, Springer TA. A cell adhesion molecule, ICAM-1, is the major surface receptor for rhinoviruses. Cell 1989; 56: 849-53. 17. Ciprandi G, Passalacqua G, Azzarone B, Banasco M, Canonica GW. Molecular events in allergic inflammation: expresion of adhesion molecules and their modulation. In: Asthma and Allergic Diseases: Physiology, Immunopharmacology and Treatment. Academic Press, 1998.
18. Ciprandi G, Ricca V, Tosca M, Landi M, Passalacqua G, Canonica GW. Continuous antihistamine treatment controls allergic inflammation and reduces respiratory morbidity in children with mite allergy. Allergy 1999; 54: 358-65. 19. Grupo de Estudio del ETAC. Factores alérgicos asociados con el desarrollo de asma y la influencia de la cetirizina en un ensayo doble ciego controlado con placebo y randomizado: primeros resultados del ETAC. Pediatr Allergy Immunol 1998; 9: 116-24. 20. Mygind N, Gwaltney Jr JM, Winther B, Owen Hendley J. The common cold and asthma. Allergy 1999; 54 (Suppl 57): 146-59. 21. Brunette MG, Lands L, Thibodeau LP. Chilhood asthma: prevention of attacks with short term corticosteroid treament of upper respiratory tract infection. Pediatrics 1988; 81 (5): 624-9. 22. Wilson NM, Silverman M. Treatment of acute episodic asthma in preschool children using intermitent high dose inhaled steroids at home. Arch Dis Child 1990; 65: 407-10. 23. Connet G, Lenney W. Prevention of viral induced asthma attacks using inhaled budesonide. Arch Dis Child 1993; 68: 85-7. 24. Svedmyr J, Nyberg E, Thunqvist P, Asbrink-Nilsson E, Hedlin G. Prophylactic intermittent treatment with inhaled coricosteroids of asthma exacerbations due to airway infections in toddlers. Acta Paediatr 1999; 88: 42-7. 25. Doull IJ, Lampe FC, Smith S, Schreiber J, Freezer NJ, Holgate ST. Effect of inhaled corticosteroids on episodes of wheezing associated with viral infection in school age children: randomised double blind placebo controlled trial. Brit Med J 1997; 315: 858-62. 26. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of chilhood (Cochrane Review). In The Cochrane Lybrary, 2000; 4: Update Software. 27. Van Schaik SM, Tristram DA, Nagpal IS, Hintz KM, Welliver RC 2nd, Welliver RC. Increased production of IFN-gamma and cystenyl leukotrienes in virus induced wheezing. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 630-6.
Infección por el virus respiratorio sincitial y asma M. A. Martín Mateos Prof. Titular de Pediatría. Servicio de Inmunología y Alergia. Unidad Integrada de Pediatría. Hospital Clínico-Hospital San Juan de Dios. Universidad de Barcelona.
RESUMEN La presentación de asma bronquial, en los años posteriores a un primer brote de bronquiolitis por VRS fue referida inicialmente por Mc Intosh, invocando una patogenia común y confirmando con el seguimiento durante más de 5 años de estos niños, la mayor frecuencia de bronquitis disneizante y asma (50 %). Trabajos más recientes de Hibbert y Schroechkenstein confirman de nuevo este hecho, aumentando el porcentaje de aparición de asma hasta Allergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
en el 71 % de los niños bien controlados, durante los 5 años posteriores al primer brote de bronquiolitis que ocurrió en los primeros 12 meses de vida. Otros autores citan cifras algo menores entre el 25 y el 57 %. Stein et al efectuaron un seguimiento de 888 niños que padecieron bronquiolitis VRS, hasta los 13 años observando que a los 3-5 años padecían asma el 69 %, a los 4-5 años el 55 % y a los 6-8 años el 31 %. En nuestra experiencia, los niños que padecieron bronquiolitis VRS antes de los 6 meses, 58 de ellos sobre 75, tuvieron asma del lactante en los 3 años siguientes 30, es decir, el 51 %. Los que te-
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
nían más de 6 meses en el momento de la bronquiolitis fueron 17, y 5 de ellos presentaron bronquitis disneizante en los 3 años siguientes, es decir el 29 %. En un trabajo prospectivo seleccionamos 50 niños de edades comprendidas entre 3 y 7 meses que tuvieron bronquiolitis VRS, desde diciembre de 1997 a febrero de 1998, con un seguimiento posterior hasta el año 2000. De ellos, 22 (44 %) tuvieron asma y el resto (28: 56 %) tuvo episodios aislados de tos y sibilancias, que no entraban en los criterios de asma. En los niños con asma se elevó en todos la IgE total, al cabo de los 2 años de seguimiento, pero sólo uno de los niños presentó sensibilización al huevo. La dificultad respiratoria que aparece en el brote inicial de bronquiolitis, se explica muy bien por el efecto citopático del virus sobre el árbol respiratorio del lactante. El VRS produce inflamación de la mucosa bronquial, cuyos efectos pueden persistir durante 6-7 semanas aun después de la curación del primer episodio. Este epitelio inflamado y denudado, es terreno predispuesto para futuras reinfecciones víricas, de menor gravedad, pero que cursarán con disnea por irritación de los receptores vagales al descubierto. La inflamación producida por cualquier mecanismo (VRS, inhalación de histamina, de metacolina o de ozono) es capaz de alterar las uniones intercelulares del epitelio mucoso branquial, lo que condiciona, aún sin lesión importante necrótica, la facilidad para la penetración de irritantes, que estimulan los receptores vagales y conducen a broncospasmo. En conclusión, se puede afirmar hoy que la bronquitis por VRS constituye un factor de riesgo para el desarrollo de asma en el lactante. El riesgo aumenta en niños con antecedentes familiares o personales de atopia. Las formas graves de bronquiolitis por VRS son más frecuentes en atópicos. La aparición de asma extrínseca tras bronquiolitis por VRS es más frecuente que en niños que no han padecido bronquiolitis por VRS. Palabras clave: Asma infantil. Virus sincitial respiratorio. Bronquiolitis.
INTRODUCCIÓN Las relaciones de esta infección por virus respiratorio sincitial (VRS), bronquiolitis y asma infantil se van acercando poco a poco, a medida que se avanza en el conocimiento de la fisiopatología del asma y los mecanismos inflamatorios implicados en la aparición de hiperreactividad bronquial. Existen numerosos au-
141
Tabla I Factores pronósticos desfavorables en bronquiolitis
Prematuridad Bajo peso al nacer Patología previa Inmunodeficiencia (+ 78 %) Displasia broncopulmonar Cardiopatía congénita (+ 37 %) Fibrosis quística Edad inferior a 3 meses Bajo peso al enfermar Historia familiar de atopia
tores que trabajan sobre esta línea de investigación, aportando conclusiones parciales, pero que parecen coincidir, pese a proceder de distintas unidades de estudio. El VRS es un virus ARNm, se incluye en la familia de los Paramixoviridae, el género Pneumovirus y la especie VRS, el virión dispone de nucleocápside helicoidal y envoltura lipoproteica con formaciones espiculares. Carece de neuraminidasa y hemaglutinina y la cápsula lipoproteica está formada por proteínas F y G que definen los grupos serológicos A y B (1, 2). La proteína G es esencial para la unión del virus a la superficie celular y la proteína F efectúa la fusión a la célula respiratoria; ambas proteínas son esenciales para que el virus infecte y además interaccionan con el sistema inmune. El diámetro de las partículas infecciosas, oscila entre 150 y 300 mm y suelen sobresalir de la célula huésped dando lugar a formas filamentosas de unas 10 m de longitud. Por su estructura y tamaño apenas se parece a otros virus respiratorios y es por ello fácil de identificar. La infección afecta inicialmente a las vías respiratorias altas, quedando limitada muchas veces a esta zona, pero en niños menores de 1 año y de éstos en los menores de 6 meses, es frecuente la diseminación a vías respiratorias bajas produciendo clínica de bronquiolitis, neumonía y bronconeumonía con gravedad variable dependiendo de factores tales como la prematuridad; bajo peso al nacer con edad gestacional normal; existencia de patología previa respiratoria o cardíaca (asma bronquial extrínseca, displasia broncopulmonar, fibrosis quística, cardiopatía congénita); la edad menor de tres meses; la existencia de bajo peso en el momento inicial de la infección y la historia familiar o personal de atopia, aun cuando el niño no haya manifestado aún clínica de asma (3, 4) (tabla I). Todos estos factores no sólo propician la presentación de bronquiolitis, sino la mayor gravedad de la misma y la aparición más frecuente de complicaiones futuras, entre ellas el asma. Allergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
142
Tabla II Diagnóstico de infección por VRS
Anticuerpos neutralizantes (suero) ELISA (secreciones) Anticuerpos frente a proteínas del virus (suero) (Western-Blot) Glucoproteína G Glucoproteína F Matriz proteica UPM Proteína nucleocápside VP32 Inmunofluorescencia
Se ha sugerido que serían mecanismos inmunitarios los que formarían el sustrato de estos factores predisponentes, lo cierto es que en el lactante pequeño y en el niño menor de 1 año existe déficit o inmadurez inmunitaria fisiológica, humoral y celular y que en todos los factores predisponentes citados, está agravada esta deficiencia inmunitaria. Por ello cabe pensar que la menor defensa inmunitaria frente a la infección vírica por VRS favorece la progresión a vías bajas de una infección de vías altas y la aparición de bronquiolitis. Una vez el virus penetra en las células del epitelio mucoso respiratorio, se produce la replicación vírica pasando el virión rápidamente de célula a célula y más tarde a sangre (viremia). La respuesta inmunitaria que se establece es variada, se forman anticuerpos IgM, IgG e IgA detectables en suero, con poca capacidad de defensa inmune; anticuerpos IgA secretores en mucosa bronquial que actúan parcialmente como defensa de barrera frente a sucesivas reinfecciones; linfocitos T citotóxicos; que reconocen células infectadas por VRS asociados con antígenos HLAI y las destruyen, siendo éste el mecanismo defensivo más efectivo, pero que conlleva destrucción celular y aparición secundaria de síntomas debido a descamación celular y posible lesión epitelial (5). La inmunidad que confiere no es definitiva y se producen reinfecciones posteriores, pero sí parece haber una inmunidad parcial, porque las infecciones por VRS son siempre más leves que la primoinfección. Se entiende por bronquiolitis, la inflamación de las vías respiratorias bajas (bronquios, bronquiolos) de etiología vírica, que cursa clínicamente con dificultad respiratoria y ruidos respiratorios audibles, sobre todo sibilancias, que acontece en un niño menor de 2 años. Algunos autores añaden a esta definición que debe tratarse del primer brote; pero es conocido que puede haber más de un brote de bronquiolitis en el mismo año, aunque los sucesivos suelen ser más leves (6). Se produce típicamente en invierno, y también en los cambios de estación en que el frío y las variacioAllergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
nes bruscas de temperatura, favorecen las infecciones en general y las virasis en particular. Lo habitual es que se presente en el primer año de vida y más entre los 3 y 6 meses, momento de menor defensa inmunitaria. Los agentes víricos que se implican con mayor frecuencia son VRS entre el 53,3 y el 70 %, adenovirus alrededor del 13 %, influenza A-B con 7 % y parainfluenza 4,7 % (7). Los síntomas clínicos de la enfermedad se inician por un proceso catarral de vías altas, rinitis, tos, con febrícula o fiebre alta, al que se añade, polipnea, espiración alargada, respiración superficial y sibilancias audibles. La exploración clínica y radiológica confirman signos de atrapamiento aéreo y en las formas complicadas y graves se pueden presentar focos de condensación múltiples de aspecto bronconeumocócico. En general son bronquiolitis leves que responden bien al tratamiento; entre los niños que precisan hospitalización el exitus es de 2 a 5 % y son lactantes pequeños con factores de riesgo añadido. Los niños con cardiopatías congénitas e inmunodeficiencias padecen formas graves de infección por VRS con elevada mortalidad (8), que se estima en el 78 % para las inmunodeficiencias y el 37 % para las cardiopatías congénitas. Las complicaciones graves son poco frecuentes. De especial interés es la aparición posterior de cuadros de bronquitis disneizante de repetición, secundarios a hiperreactividad bronquial y la presentación de asma bronquial extrínseca tras un primer episodio de bronquiolitis (9-11). El diagnóstico de bronquiolitis se hace por los síntomas y signos clínicos, con ayuda de pocas pruebas complementarias. El diagnóstico de la infección por VRS se realiza mediante la determinación de anticuerpos neutralizantes en suero, con dos determinaciones separadas por intervalos de 2 o 3 semanas. Determinación por método enzimático de los antígenos víricos en secreciones nasofaríngeas o bronquiales (ELISA VRS), de gran utilidad, alta fiabilidad y especificidad, que proporciona el diagnóstico en unas horas. Determinación de anticuerpos frente a proteínas de virus, en suero (Western Blot) en el que se aíslan anticuerpos frente a proteínas G, F, VPM y VPB32 (12). Identificación del virus por inmunofluorescencia en secreciones respiratorias (tabla II). El tratamiento es sintomático, manteniendo una correcta hidratación y alimentación, oxígeno si existe hipoxia y broncodilatadores, agonistas B2 parecen ser los más útiles. En niños con bronquiolitis en los que se efectuó exploración funcional respiratoria, se detectó un descenso de la capacidad vital forzada (CVF), de flujo espiratorio forzado en el primer segundo (FEF1), del flujo medio forzado (FMF25-75) y au-
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
mento de las resistencias (Rw), tras aplicar tratamiento broncodilatador mejoraron todos los parámetros pero sobre todo el FMF25-75 que ascendió un 30 % (13). Los corticoides no tienen indicación más que en las formas muy graves, en las que han fracasado los demás métodos. El tratamiento etiológico se efectuó hasta hace unos años, con ribavirina en aerosol, continuo durante 18-24 horas. Se vio que los niños tratados con ribavirina estaban menos expuestos a sufrir bronquitis disneizante o asma que los no tratados, pero los elevados riesgos derivados de su uso desaconsejan su empleo en la actualidad. Algunos autores, de forma experimental han aplicado tratamiento con interferón alfa-2 recombinante. En la actualidad el uso profiláctico de anticuerpos monoclonales anti-VRS, de clase IgG1, frente a los serotipos A y B, está indicado en prematuros de menos de 32 semanas y más de 6 meses de vida, y niños con enfermedad pulmonar crónica (14).
BRONQUIOLITIS Y ASMA La presentación de asma bronquial, en los años posteriores a un primer brote de bronquitis por VRS fue referida inicialmente por Mc Intosh (15), invocando una patogenia común y confirmando con el seguimiento durante más de 5 años de estos niños, la mayor frecuencia de bronquitis disneizante y asma (50 %). Trabajos más recientes de Hibbert (9) y Schroechkenstein (16) confirman de nuevo este hecho, aumentando el porcentaje de aparición de asma hasta en un 71 % de los niños bien controlados, durante los 5 años posteriores al primer brote de bronquiolitis que ocurrió en los primeros 12 meses de vida. Otros autores citan cifras algo menores entre el 25 y el 57 %. Stein et al efectuaron un seguimiento de 888 niños que padecieron bronquiolitis VRS, hasta los 13 años observando que a los 3-5 años padecían asma el 69 %, a los 4-5 años el 55 % y a los 6-8 años el 31 % (17) (tabla III). En nuestra experiencia, los niños que padecieron bronquiolitis VRS antes de los 6 meses, 58 de ellos sobre 75, tuvieron asma del lactante en los 3 años siguientes 30, es decir, el 51 %. Los que tenían más de 6 meses en el momento de la bronquiolitis fueron 17, y 5 de ellos presentaron bronquitis disneizante en los 3 años siguientes, es decir, el 29 %. En un trabajo prospectivo realizado por la Dra. Garriga y nosotros, se han seleccionado 50 niños de edades comprendidas entre 3 y 7 meses que tuvieron bronquiolitis VRS, desde diciembre de 1997 a febrero de 1998, con un seguimiento posterior hasta el año 2000. De ellos, 22 (44 %) tuvieron asma y los
143
Tabla III Asma tras bronquiolitis VRS
Autor, año Gurwit, 1981 Pullen, 1982 Mok, 1984 Hibbert, 1989 Martín Mateos, 1993 Stein, 1999 Martín Mateos Garriga, 2000
Número
Edad (años)
Asma (%)
48 105 102 48 75 888 50
< 10 < 11 <7 <6 <4 < 13 <4
57 25 32 71 46 69 44
28 restantes (56 %) tuvo episodios aislados de tos y sibilancias, que no entraban en los criterios de asma. En los niños con asma (22) se elevó en todos la IgE total, al cabo de los 2 años de seguimiento, pero sólo uno de los niños presentó sensibilización al huevo. La dificultad respiratoria que aparece en el brote inicial de bronquiolitis, se explica muy bien por el efecto citopático del virus sobre el árbol respiratorio del lactante. Durante el primer año de vida el calibre de los bronquios es pequeño en comparación con la superficie alveolar, el cartílago es blando y hay un número de glándulas mucosas mayor que en otras edades. Esta situación favorece la fácil oclusión de la vía aérea por fenómenos mecánicos. A ello se une la acción del virus que destruye células epiteliales mucosas, produce inflamación y descamación del epitelio mucoso, aumento de detritos que taponan los finos bronquios del niño. Como resultado de la necrosis celular y descamación epitelial, quedan al descubierto los receptores vagales, que al ser estimulados por el frío, o la acción mecánica de la descamación, condicionan la aparición de broncospasmo y disnea (18). Estos fenómenos explican bien la disnea en la fase aguda de la bronquiolitis, pero no totalmente la presentación de broncospasmo y disnea posterior. El VRS produce inflamación de la mucosa bronquial, cuyos efectos pueden persistir durante 6-7 semanas aun después de la curación del primer episodio. Este epitelio inflamado y denudado, es terreno predispuesto para futuras reinfecciones víricas, de menor gravedad, pero que cursarán con disnea por irritación de los receptores vagales al descubierto. La inflamación producida por cualquier mecanismo (VRS, inhalación de histamina, de metacolina o de ozono) es capaz de alterar las uniones intercelulares del epitelio mucoso bronquial, lo que condicina, aún sin lesión importante necrótica, la facilidad para la penetración de irritantes, que estimulan los receptores vagales y conducen a broncospasmo (19). En Allergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
144
Tabla IV Inflamación y asma
Macrófagos Polimorfonucleares ↓ Radicales libres de O2 Proteasas Metabolitos ácido araquidónico ↓ Lesión epitelial ↓ Denudación receptores vagales ↓ Hiperreactividad bronquial
Tabla V Proteínas del eosinófilo
Peroxidasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neurotoxina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Proteína catiónica . . . . . . . . . . . . . . . . . Proteína básica mayor . . . . . . . . . . . .
EPO EDN ECP MBP
Acción tóxica epitelio Destrucción celular Descamación Lesión epitelial Denudación receptores ↓ Hiperreactividad bronquial
Tabla VI Valor predictivo de la respuesta inmune durante la bronquiolitis
↑ IgE específica anti VRS ↑ PCE en suero o secreciones ↑ IFN-g en secreciones Eosinofilia o eosinopenia ↑ EgE total transitoria
↑ Riesgo de recurrencia de sibilancias
la inflamación de cualquier origen, acuden al foco células como los leucocitos polimorfonucleares y exacerban su función los macrófagos, ambas células activadas, liberan in situ radicales libres de oxígeno, proteasas y metabolitos del ácido araquidónico, todos ellos, tienen la propiedad de lesionar el epitelio bronquial y denudar los receptores vagales, cuyo estímulo inespecífico, condiciona la aparición de broncospasmo (20). El VRS destruye gran número de células epiteliales in vivo e in vitro. La replicación vírica en las células Allergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
epiteliales inicia los fenómenos lesivos respiratorios que incluyen proteólisis de LkB y activación de NFkB, incremento en la secreción de múltiples citocinas (TNF-a, G-CSF y IFN-g), quimiocinasas (IL-8, proteína inflamatoria de macrófagos y RANTES) y moléculas de adhesión, que están elevadas en las vías aéreas durante las infecciones víricas y a su vez reclutan y activan células inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos y células T activadas) que se encuentran igualmente elevadas en el asma (21). La infección por virus respiratorio sincitial produce además otros efectos a largo plazo. Persisten durante semanas o meses las lesiones inflamatorias y el aumento de la sensibilidad de los receptores vagales. La acción del propio virus sobre los receptores B bronquiales, es de bloqueo, con lo que aparece tendencia al broncospasmo e hiperreactividad bronquial. La mucosa inflamada, con las uniones intercelulares alteradas, facilita la penetración de neumoalergenos a su través, la sensibilización y la presentación de asma bronquial extrínseca. En este sentido, estarán más predispuestos los niños con historia familiar de atopia, IgE elevada previamente a la enfermedad, niños con enfermedad alérgica asociada e hijos de madres fumadoras. También es conocido que el VRS produce IgE específica (22, 23), frente a antígenos víricos, la unión de Ag viral anticuerpo específico IgE en la superficie de los mastocitos bronquiales, produce la liberación de mediadores y la atracción de células que continúan, amplifican y mantienen la inflamación del epitelio bronquial (tabla IV). Cabe destacar como más lesivas las proteínas liberadas por el eosinófilo, con acción tóxica, destructiva, descamativa y lesional para el epitelio bronquial (24) (tabla V). Recientes trabajos (25-27) han evidenciado la hipótesis de que las proteínas G del VRS induce el estímulo de los LTH2 que libera IL-4 que estimula la producción de IgE y la sensibilización a neumoalergenos y alergenos de faneras animales. Se admite hoy que una serie de datos apreciables durante una bronquitis por VRS, pueden constituir un valor predictivo de las recaídas de asma del lactante. Tales son la elevación de IgE específica frente a VRS, aumento de PCE (proteína catiónica eosinófila) en suero o secreciones, el aumento de interferón gamma (IFN-g) en secreciones, la presencia en suero de eosinofilia o eosinopenia y el aumento de IgE total de forma transitoria (26) (tabla VI). El riesgo de padecer asma después de una bronquiolitis VRS, según Martínez (27) podría estructurarse según criterios mayores: 1) bronquiolitis grave; 2) sibilancias presentadas en tres episodios o más, en los 6 meses siguientes a la bronquiolitis; 3) historia familiar de asma, y 4) dermatitis atópica. Y valorando como criterios menores: 1) rinorrea inespecífi-
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
ca; 2) sibilancias; 3) eosinofilia, y 4) sexo varón. El riesgo de asma del lactante se establecería con la existencia de los criterios mayores 1 o 2 más 3 o 4. O también con los criterios mayores 1 o 2 y dos criterios menores (tabla VII). Una atractiva hipótesis patogénica que explicaría el asma posbronquiolitis VRS es la de la inflamación neurógena que parece probada a través de las investigaciones de Piedimonte et al (29). El VRS en el lactante con bronquiolitis, está en vías respiratorias inferiores y al tener unos pulmones inmaduros, la inervación pulmonar es más rica por lo que las terminaciones nerviosas pulmonares del lactante, resultan estimuladas por el VRS que da lugar a la liberación de sustancia P, cuyo receptor de alta afinidad (NK-1) se encuentra en los vasos y células como neutrófilos, eosinófilos, linfocitos y macrófagos. Como consecuencia de ello en los vasos se produce aumento de la permeabilidad y edema, los neutrófilos y eosinófilos emigran al pulmón y los linfocitos y macrófagos secretan citocinas, todo lo cual constituye la inflamación de las vías aéreas. Después de la resolución de la infección aguda la estimulación de los nervios pulmonares por aire frío, alergenos o irritantes, induce inflamación recurrente mediada por linfocitos T que expresan NK-1 (tabla VIII). En conclusión, se puede afirmar hoy que la bronquiolitis por VRS constiruye un factor de riesgo para el desarrollo de asma del lactante. El riesgo aumenta en niños con antecedentes familiares o personales de atopia. La formas graves de bronquiolitis por VRS son más frecuentes en atópicos. La parición de asma extrínseca tras bronquiolitis por VRS es más frecuente, que en niños que no han padecido bronquiolitis por VRS.
145
Tabla VII Riesgo de asma
Criterios Mayores
Menores
1. Bronquiolitis grave 2. Sibilancias: 3 episodios en 6 meses 3. Historia familiar asma 4. Dermatitis atópica
1. Rinorrea inespecífica 2. Sibilancias 3. Eosinofilia 4. Varón
Riesgo de asma del lactante: jA criterios Mayores 1 o 2 + 3 o 4 jB criterios Mayores 1 o 2 + 2 criterios menores Martínez FD «Diagnóstico precoz del asma» Allergy 1999; 54: 24-28.
Tabla VIII Mecanismo de producción de la reacción inflamatoria VRS Y ASMA
INFLAMACIÓN NEURÓGENA
VRS
Terminaciones nerviosas
Irritantes Alergenos Aire frío
Sustancia P
Receptores NK-1
Neutrófilos Eosinófilos
Vasos
Linfocitos Macrófagos
Quimiotaxis
↑ Permeabilidad Edema
Citocinas
INFLAMACIÓN
SUMMARY Presentation of bronchial asthma, in the years following the first outbreak of bronchiolitis due to respiratory syncytial virus (RSV) was first described by McIntosh, who postulated a common pathogenesis that was confirmed by the greater frequency (50 %) of wheezing bronchiolitis and asthma during the more than 5 year follow up of these children. More recently, Hibbert and Schroechkenstein have again confirmed this phenomenon. These authors report that the percentage of asthma was increased by up to 71 % in a group of children who contracted bronchiolitis during the first year of life and who were closely followed-up for 5 years after the outbreak. Other authors report figures between 25 % and 57 %. Stein et al. followed-up 888 children with RSV
bronchiolitis until the age of 13 years and observed that at the age of 3-5 years 69 % had asthma, at 4-5 years 55 % did so and at 6-8 years 31 % were asthmatic. In our experience of children who developed RSV bronchiolitis before the age of 6 months, 58 of 75 developed infantile asthma in following 3 years. Seventeen infants were aged more than 6 months at onset of bronchiolitis and of these 5 had bronchiolitis. We carried out a prospective study of 50 children aged 3-7 months with RSV bronchiolitis from December 1997 to February 1998. Follow-up was until the year 2000. Of these children, 22 (44 %) had asthma and the remaining 28 (56 %) had isolated episodes of cough and wheezing, which did not fulfill the Allergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
146
MESA REDONDA: INFECCIÓN Y ASMA
criteria for asthma. Of the 22 children with asthma, all presented elevated total IgE by the second year of follow-up but only one of the children presented hypersensitivity to egg. The breathing difficulties that appeared in the initial outbreak of bronchiolitis is well explained by the cytopathic effect of the virus on the airways of infants. RSV virus produces inflammation of the bronchial mucosa, the effects of which may persist for 6-7 weeks, even after recovery from the first episode. The damaged and denuded epithelium provides fertile ground for future viral reinfections which, although less severe, produce dyspnea due to irritation of the exposed vagal receptors. Irrespective of the mechanism involved (RSV, histamine, methacholine or ozone inhalation) inflammation alters the intercellular junctions of the bronchial mucosal epithelium which, even in the absence of significant necrotic lesions, leads to increased penetration of irritants and stimulates the vagal receptors, leading to bronchospasm. In conclusion, it can currently be stated that RSV bronchiolitis constitutes a risk factor for the development of infantile asthma. The risk is increased in children with familial or personal antecedents of atopy. Serious forms of bronchiolitis due to RSV are more frequent in atopic individuals. The appearance of extrinsic asthma is more frequent in children who have previously had RSV bronchiolitis than in those who have not.
7.
8.
9.
10. 11.
12.
13.
14.
15. 16.
17. 18. 19.
20.
Key words: Childhood asthma. Syncytial respiratory virus. Wheezing bronchiolitis.
21.
22.
BIBLIOGRAFÍA 1. Tristam DA, Welliver RC. Respiratory Sincytial Virus. En: Murray PR. Manual of Clinical Microbiology, 7.ª ed. Washington: Am Society Microbiol, 1999. 2. Melnick JC. Taxonomy and classification of viruses. En: Murray PR. Manual of Clinical Microbiology, 7.ª ed. Washington: Am Society Microbiol, 1999. 3. Lebel MH et al. Respiratory failure and mechanical ventilation in severe bronchiolitis. Arch Dis Child 1989; 64: 1431-7. 4. Van Steensel-Moll HA et al. Respiratory syncytial virus infections in children admitted to the invasive care unit. Pediatrie 1989; 44: 583-8. 5. Isaacs D et al. HLA class I antigens in severe RSV bronchiolitis. Tissue Antigens 1989; 34: 210-2. 6. Martin Mateos MA. Bronchiolitis. Arch Pediatr 1982; 33: 307-17.
Allergol et Immunopathol 2001; 29(3): 126-151
23.
24.
25. 26. 27.
28. 29.
Avila MM et al. Viral etiology in acute lower respiratory infections in children from a closed community. Am Rev Resp Dis 1989; 140: 634-7. Gehrendt CEM et al. Watson for the International Study Group. International variation in the management of infants hospitalized with respiratory sincytial virus. Eur J Pediatr 1998; 157: 215-20. Sly PD, Hibbert ME. Childhood asthma following hospitalization with acute viral bronchiolitis in infancy. Pediat Pulmonol 1989; 7: 153-8. Dawson KP, Mogridge N. Acute bronchiolitis: a three year study. N Z Med J 1989; 102 (877): 528-9. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbersson F, Kjellman B. Respiratory Sincytial Virus Bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1501-7. Levine S et al. The response of infants with bronchiolitis to the proteins of respiratory sincytial virus. J Gen Virol 1988; 69: 1229-39. Mallory GB Jr et al. Bronchial reactivity in infants in acute respiratory failure with viral bronchiolitis. Pediat Pulmonol 1989; 6: 253-9. Recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría para la profilaxis de infecciones por VRS. Committee on infections diseases y Committee on fetus and newborn. Pediatrics 1998; 46. Mc Intosh K. Bronchiolitis ans Asthma. Possible common pathogenic pathways. J Allergy Clin Immunol 1976; 57: 596-604. Schroeckenstein DC. Busse WW. Viral bronchitis in childhood: relationship to asthma and obstructive lung disease. Semin Respir Infect 1988; 3 (1): 40-8. Stein et al. Respiratory sincytial virus in early life and the risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999; 354: 441-5. Mills J. Rapel de las infecciones respiratorias en el asma. En: Bronchial Asthma. New York: Grune & Stratton, 1986. Cooper JAD et al. Bronchoalveolar cell activation after inhalation of a bronchoconstricting agent. J Appl Physiol 1988; 64: 1616-23. Vater KA et al. Lower respiratory illness in early childhood and lung function and bronchial reactivity in adolescent males. Am Rev Respir Dis 1988; 137: 302-7. Busse WW et al. Asthma. Definition and pathogenesis. En: Middelton E. Allergy. Principles and Practise, 5.ª ed. St. Louis: Mosby, 1998. Velliver RC et al. The appearance of cell-bound IgE in respiratory tract epithelium after Respiratory Sincitial Virus Infection. N Engl J Med 1980; 303: 1198-202. Velliver RC et al. The development of respiratory sincitial virus specific IgE and the release of histamine in nasopharyngeal secretions after infection. N Engl J Med 1981; 305: 841-6. Gleich GJ et al. The eosinophil as a mediator of damage to respiratory epitelium: A model of bronchial hyperreactivity. J Allergy Clin Immunol 1988; 81: 776-81. Romagnani S. The role of lymphocytes in allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 399-408. Gern JE. The role of viral infections in the natural history of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 201-12. Renzi PM et al. Cellular immunity is activated and a TH-2 reponse is associated with early wheezing in infant after bronchiolitis. J Pediatr 1977; 130: 584-93. Martinez FD et al. Recognizing early asthma. Allergy 1999; 54 (Suppl. 49): 24-8. Piedimonte G, Sigurs N. RSV and reactive airway disease: Is there an association? J Resp Dis Ped 2000; 2-4; Suppl 17-23.