Infecciones neonatales bacterianas, micóticas y parasitarias

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Infecciones neonatales bacterianas, micóticas y parasitarias Y. Aujard Las infecciones neonatales bacterianas son un problema mundial de salud pública. Su incidencia es del 0,5-1% de los nacimientos en los países industrializados pero es mayor (del 3-5%) en los países en vías de desarrollo. Las infecciones que aparecen en el primer mes de vida son responsables de cinco millones de muertes al año en el mundo. Todos los agentes patógenos (bacterias, hongos y virus) pueden ser responsables de infección en el recién nacido. El diagnóstico de certeza de las infecciones precoces siempre está limitado por la baja sensibilidad de los hemocultivos y debería mejorarse por la biología molecular. En Francia, los estreptococos del grupo B y Escherichia coli son responsables en el 80% de los casos de las infecciones neonatales primarias. La epidemiología de las infecciones bacterianas, primarias y nosocomiales, varía en función del tiempo y de los países, lo que impide extrapolar las propuestas terapéuticas de un país a otro, tanto para el tratamiento de las infecciones primarias como secundarias. Difiere así mismo en función de la edad gestacional. La epidemiología de las infecciones maternofetales es diferente de la de las infecciones tardías primarias y nosocomiales. Desde hace 10 años, los progresos se han concentrado principalmente en un mejor uso de los antiinfecciosos y en un mejor conocimiento de la epidemiología en función del término. Las infecciones nosocomiales, cuya incidencia sigue siendo alta, están muy relacionadas con el uso de los catéteres venosos centrales. Esta primera parte está dedicada a las infecciones bacterianas, micóticas y parasitarias; la segunda parte trata las infecciones virales. © 2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Recién nacido; Infección neonatal; Antibioticoterapia; Bacterias; Hongos; Paludismo; Toxoplasmosis

Plan ¶ Definiciones

2

¶ Factores de riesgo de las infecciones primarias Inmunidad y defensas antimicrobianas Infección y prematuridad

2 2 3

¶ Infecciones maternofetales bacterianas Incidencia Patogenia Epidemiología microbiana de las infecciones maternofetales Otros factores favorecedores Diagnóstico Pronóstico

3 3 3 4 4 4 6

¶ Infecciones tardías primarias (ITP)

7

¶ Infecciones nosocomiales Tiempo de aparición Fisiopatología de las infecciones nosocomiales Diagnóstico clínico

7 7 8 8

¶ Infecciones específicas Estreptococos del grupo B Estreptococos no B Escherichia coli Listeria monocytogenes Anaerobios Estafilococos Haemophilus Meningococo

Pediatría

8 8 9 10 10 10 10 11 11

Neumococos (Streptococcus pneumoniae) Chlamydia trachomatis Sífilis congénita Tuberculosis congénita Tétanos Infecciones por Helicobacter y Campylobacter Tos ferina Micoplasmas genitales Infecciones fúngicas Toxoplasmosis congénita Paludismo congénito

11 11 11 12 13 13 13 13 14 14 15

¶ Localizaciones principales de las infecciones neonatales bacterianas Meningitis bacterianas Neumopatía Infecciones intestinales Infecciones urinarias Infecciones cutáneas Infecciones osteoarticulares Infecciones oculares Infecciones otorrinolaringológicas

16 16 17 17 18 18 18 19 19

¶ Tratamiento de las infecciones neonatales Principios de la antibioticoterapia en el período neonatal Antibioticoterapia de las infecciones maternofetales Infecciones neonatales tardías primarias Infecciones nosocomiales Tratamientos sintomáticos de las infecciones neonatales Prevención

19 19 19 21 21 21 21

1

E – 4-002-R-90 ¶ Infecciones neonatales bacterianas, micóticas y parasitarias

Cuadro I. Clasificación de las infecciones neonatales primarias. Características

Precoces maternofetales

Tardías Primarias

Clamidias

Nosocomiales

Micoplasmas Incidencia (‰ nacimientos)

4-8

≤2

≤2

d2 posthospitalización

Edad

d0-4

d5-28 (d60)

d5-60

d3-28

Anamnesis

+

±

±

-

Infección sistémica (bacterionegativa, 90%)

Meningitis +

Conjuntivitis

Septicemias

Infección pulmonar

Sistémicas

Neumopatías

Focales

Meningitis < 5%

Focales

Embarazo y parto Clínica

Formas fulminantes < 2%

■ Definiciones Las infecciones bacterianas y micóticas neonatales pueden dividirse en función de la edad posnatal en precoces (infecciones maternofetales [IMF]) y tardías y en función de su carácter primario (comunitario) o secundario, ligado a una hospitalización y, por lo tanto, nosocomial. Esta clasificación permite separar infecciones muy heterogéneas tanto en el plano epidemiológico y fisiopatológico como en el de la epidemiología microbiana (Cuadro I). Las IMF aparecen en los primeros 3-4 días de vida. Son responsables del 12% de la mortalidad perinatal, del 9% de la mortalidad neonatal precoz y del 12% de la mortalidad neonatal tardía [1-5] . Las infecciones neonatales tardías primarias se declaran entre los 5-28 días de vida; la cronología de la contaminación no siempre puede establecerse, pero suele ser posnatal. Las infecciones nosocomiales son aquellas que aparecen tras 48 horas de hospitalización. Estas definiciones son idénticas en los países industrializados y en los países en vías de desarrollo [2, 6, 7].

■ Factores de riesgo de las infecciones primarias El principal factor de riesgo es la inmadurez inmunitaria, más importante cuanto mayor es la prematuridad del recién nacido.

Inmunidad y defensas antimicrobianas [5,

8-13]

Los medios de defensa antiinfecciosa dependen de la inmunidad innata, preexistente al nacimiento, y de la inmunidad adquirida, celular y humoral, cuya maduración empieza en los primeros días después del nacimiento. La maduración inmunitaria está condicionada por la colonización microbiana, precedida desde la 32.a semana de gestación por la transferencia transplacentaria de los anticuerpos maternos [14, 15]. La inmunidad innata está presente en el útero con un perfil caracterizado por un predominio del sistema TH1 sobre el sistema TH2 [12, 13]. La actividad inmunosupresora es por lo tanto predominante, lo que permite una tolerancia inmunitaria entre el feto y su madre. Al nacer, el sistema inmunitario debe garantizar una protección antibacteriana y antiviral, evitar las respuestas proinflamatorias dependientes de las células TH1 y regular la transición entre un entorno estéril, el líquido amniótico, y las consecuencias de la colonización bacteriana de los ecosistemas cutáneo y, sobre todo, digestivo. Las moléculas que caracterizan la inmunidad innata asocian receptores que permiten detectar microbios, proteínas y péptidos de membrana (los receptores tipo Toll [TLR]) y citocinas cuya actividad biológica es variable. La maduración de los TLR está relacionada con la edad gestacional [10, 12, 13]. La colonización microbiana cutánea y digestiva, principalmente por los estafilococos coagulasa-negativos (ECoN), provoca una secreción de interleucinas (IL), sobre todo IL-1 y IL-6, que

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estimulan las secreciones de las proteínas de la fase aguda como la proteína C reactiva (CRP) y la proteína antilipopolisacárida (anti-LPS). Así como algunas citocinas presentan una actividad antimicrobiana directa, otras juegan un importante papel en la maduración de los progenitores linfoides tímicos. En general, la expresión de los interferones a y c está disminuida, así como la de la IL-1b, la IL-12 y el factor de necrosis tumoral (TNF); por el contrario, la expresión de las citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, IL-10, IL-23) está aumentada. Este exceso de reacción inflamatoria es nocivo, en particular para el sistema nervioso central del prematuro; se ha implicada en el eritema tóxico y en algunos casos de enterocolitis [13]. En la sangre del cordón, las pruebas de la función T son normales. La inmunidad humoral de las inmunoglobulinas G (IgG) es pasiva; son de origen materno. El feto es capaz de producir IgG desde la 13.a semana, pero en pequeña cantidad. Las IgG presentes al nacimiento provienen de una transferencia transplacentaria que comienza a partir de la 32.a semana [8]. Su concentración en la sangre fetal aumenta progresivamente y alcanza el 120% del nivel materno a término, gracias a un paso activo en las últimas semanas del embarazo. Las IgM y las IgA no atraviesan la placenta y su detección en la sangre del cordón muestra su origen fetal. La ausencia de anticuerpos específicos en la madre y, por lo tanto, en el recién nacido contra un germen patógeno (principalmente los estreptococos del grupo B [EGB]) favorece, en caso de colonización del feto o del recién nacido, la aparición de una infección. El bajo nivel de complemento (del 10-70% del nivel adulto) contribuye a la mala respuesta antimicrobiana. Las funciones de los polimorfonucleares, como el quimiotactismo y el poder bactericida, son imperfectas, lo que contribuye a la mala respuesta antimicrobiana. En total, las defensas inmunitarias del recién nacido son una respuesta a la colonización microbiana posnatal fisiológica, lo que induce a las defensas antiinfecciosas. Por el contrario, al nacer, las defensas se basan sólo en la inmunidad innata y en la presencia de anticuerpos maternos. En caso de colonización masiva por un germen patógeno, estos mecanismos innatos se desbordan, lo que conduce a una infección. Está mal establecido el papel de los déficit de la inmunidad innata en las infecciones neonatales, en particular en las infecciones graves [11].

Colonización microbiana intestinal La cinética de la colonización microbiana del tubo digestivo varía en función de la edad posnatal, de la edad gestacional y de la alimentación mediante leche materna o artificial [14-16]. El primer meconio suele ser estéril y la colonización microbiana empieza en las primeras horas de vida y alcanza un equilibrio entre los bacilos gramnegativos, los cocos grampositivos y los anaerobios, en el recién nacido a término, antes del final de la primera semana [15] . Esta colonización causa una respuesta inmunitaria local en forma de IgA e IgG. Varía en función de la alimentación, leche artificial o leche materna. Escherichia coli (E. coli) y Streptococcus faecalis se implantan a continuación en un nivel de 106 a 109/g de heces en aproximadamente 48 horas. Pediatría

Infecciones neonatales bacterianas, micóticas y parasitarias ¶ E – 4-002-R-90

Las klebsielas, Enterobacter cloacae y los estafilococos están presentes en niveles inferiores a 107/g desde el 4.° día de vida. La presencia de Pseudomonas y Proteus es inconstante, en niveles inferiores a 106/g. Los anaerobios estrictos sólo aparecen al 3.er día, con una cinética que varía en función de la alimentación. En el gran prematuro, la colonización digestiva es diferente y parece estar dominada por los ECoN en los 10-15 primeros días de vida [14-16]. Los desequilibrios espontáneos o inducidos (estasis, antibioticoterapia) rompen este equilibrio y causan un riesgo de translocación, en particular cuando aparece una pululación monomicrobiana, definida como una concentración de gérmenes superior al nivel máximo de los bebés control [17]. Los trastornos digestivos (diarrea, síndrome oclusivo, enterocolitis ulceronecrosante) también perturban el ecosistema y pueden complicarse con translocación bacteriana. Este riesgo es mayor en el recién nacido que en el niño mayor a causa de la inmadurez de las defensas inmunitarias locales y principalmente por la ausencia de IgA secretoras y sistémicas [8].

Líquido amniótico

Infección y prematuridad Los recién nacidos prematuros acumulan factores de riesgo de infección, como la baja transferencia de IgG y, cuando existe, la infección ovular primaria (corioamnionitis) de origen bacteriana; ésta es responsable de una colonización microbiana fetal que puede ser la causa de la prematuridad. Las infecciones prenatales son una causa importante de prematuridad, lo que explica su alta incidencia antes de la 32.a semana. La incidencia de las IMF septicémicas es de 26,6 por cada 1.000 nacimientos entre las 25-28 semanas, de 11,2‰ entre las 29-32 semanas y de 16,3‰ entre las 33-36 semanas. Así mismo, la frecuencia de las IMF está inversamente correlacionada con el peso al nacimiento: el 16,5% entre 1.000-1.500 g, el 9% entre 1.5012.000 g, el 2,5% entre 2.001-2.500 g y el 0,8% con más peso. La frecuencia de las IMF por EGB es 10 veces superior en el prematuro con un peso inferior a 1.500 g que en el bebé a término [2, 3, 18, 19]. Además de las consecuencias directas de la infección, las corioamnionitis, tanto de origen inflamatorio como infeccioso, aumentan la frecuencia de las complicaciones cerebrales, principalmente las de las leucomalacias periventriculares, y, por lo tanto, el riesgo de secuelas neurológicas en los prematuros de edad gestacional (EG) entre 26-32 semanas, independientemente del agente bacteriano [20].

■ Infecciones maternofetales bacterianas Incidencia La incidencia de las IMF varía de 4 a 10 por cada 1.000 nacidos vivos, en función de los países y del tratamiento o no de las probables infecciones, no confirmadas con una muestra bacteriológica central (sangre, líquido cefalorraquídeo [LCR], orina). La incidencia de las infecciones septicémicas varía de 2,2 por 1.000 nacimientos en Australia, el 3,5‰ en España y en Latinoamérica, hasta el 2-4‰ en Francia. Es constante el predominio masculino [2-4]. En los países industrializados, la mortalidad de las infecciones septicémicas es del 15%; es superior en los prematuros, del 26%. Globalmente ha disminuido, en Estados Unidos, del 50,5 al 30,8 por 100.000 nacimientos de 1980 a 1994 [2, 3]; permanece elevada en los países en vías de desarrollo [6].

Patogenia [2, 5, 21] Son posibles cuatro vías de contaminación (Fig. 1): • la vía sistémica transplacentaria, secundaria a una bacteriemia materna, como E. coli en una pielonefritis [22] o Listeria monocytogenes; • la vía ascendente, la más frecuente, secundaria a una colonización del líquido amniótico por un germen patógeno Pediatría

Figura 1. Infección maternofetal. Vías de contaminación. 1. Placenta; 2. inflamación del cordon umbilical; 3. infección del líquido amniótico; 4. infección coriodecidual; 5. útero; 6. infección fetal; 7. feto; 8. cuello; 9. vagina. Encuadrado: líquido amniótico. a. amnios; b. corion; c. membrana decidual; d. miometrio; e. corioamnionitis; f. infección coriodecidual.

originario de la flora vaginal, haya habido o no ruptura de las membranas (EGB, E. coli) [23, 24]; no obstante, una amnionitis primaria, secundaria a una colonización por vía descendente, puede ser responsable de una bacteriemia materna secundaria; • una contaminación intranatal por ingestión, inhalación y/o afectación cutaneomucosa durante el paso por el canal del parto; implica sobre todo a los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y al herpes, pero también a Chlamydia trachomatis [25]; • se ha descrito una contaminación posnatal por la leche materna en algunas infecciones por EGB [26] y, en el prematuro, por E. coli [27, 28] ; implican sobre todo a los VIH y citomegalovirus (CMV).

Colonización bacteriana amniótica y duración de la ruptura de membranas Una ruptura prolongada de membranas (RPM) causa un aumento de las infecciones fetales, cuya frecuencia se multiplica por 10-100 tras 24 horas [24]. Más allá de 48 horas, la tasa de infecciones permanece estable. La frecuencia de las infecciones es mayor si la ruptura es secundaria a una amnionitis bacteriana.

IMF y propiedades antibacterianas del líquido amniótico [5, 29, 30] El líquido amniótico contiene varios factores que se oponen al crecimiento bacteriano: proteínas de la fase aguda de la respuesta inflamatoria, como la CD14 soluble, proteína que liga el LPS de las membranas bacterianas, que dependen de la inmunidad innata, lactoferrina, fosfolipasa, histonas y defensinas; estas moléculas le otorgan una actividad antibacteriana contra los gérmenes gramnegativos y grampositivos. En las mujeres con infección, esta actividad antibacteriana se observa con menos frecuencia en los pacientes control: el 68 y el 36% presentan una actividad inhibidora contra E. coli y EGB, respectivamente. Esta actividad antibacteriana es moderada aunque a veces importante, bactericida; es mayor en caso de fiebre y en presencia de meconio. El riesgo de infección fetal está ligado a la concentración bacteriana en el líquido amniótico: cuando es inferior o igual a 102 gérmenes/ml, el riesgo infeccioso es menor; si es superior o igual a 107/ml, el riesgo es importante [31, 32]. Concentraciones intermedias (de 102 a 106 gérmenes/ml) no permiten llegar a una conclusión [31]. No

3

E – 4-002-R-90 ¶ Infecciones neonatales bacterianas, micóticas y parasitarias

existe una correlación entre el recuento leucocítico en el líquido amniótico y la concentración de gérmenes. En cambio, un nivel bajo de glucosa, inferior a 0,7-1 mmol/l, favorece una infección bacteriana; este parámetro se puede utilizar más fácilmente que el análisis bacteriológico cuantitativo [30, 32]. Una concentración elevada de lactato deshidrogenasa correlaciona también muy bien con la infección amniótica.

Colonización vaginal y riesgo infeccioso La colonización bacteriana vaginal es el principal factor de riesgo de colonización del líquido amniótico; varía durante la gestación. Además, esta colonización, principalmente por EGB, es intermitente. Entre los gérmenes patógenos en el recién nacido, el EGB se detecta en el 20-30% de las mujeres al final del embarazo y E. coli en el 5-7% [2, 5, 33, 34]. La translocación de un germen patógeno a través de las membranas contamina el líquido amniótico, que coloniza la piel y el tubo digestivo del feto: a término, el feto traga entre 400-500 ml/d de líquido amniótico y secreta entre 60-80 ml/d de líquido pulmonar. La colonización microbiana del líquido amniótico puede ser la consecuencia de una fisura microscópica de las membranas, sin pérdida de líquido aparente desde el punto de vista clínico (EGB, E. coli, Candida); puede ser más importante si la fisura es macroscópica [23, 24]. Al nacimiento, la colonización del recién nacido permanece casi siempre asintomática: entre los recién nacidos cuya madre está colonizada por un EGB, el 50% son colonizados simples y sólo el 2% está infectado. En el recién nacido, cuatro factores [2, 5] facilitan el paso de la colonización asintomática a la infección: • ausencia de anticuerpos específicos en la madre [35]; • un bajo nivel de anticuerpos específicos transferidos al feto y, por lo tanto, al recién nacido; • el carácter patógeno del germen y su virulencia; • la importancia cuantitativa de la colonización y, por lo tanto, su duración. El riesgo infeccioso no es igual para todas las especies bacterianas. Es muy bajo para las especies que colonizan habitualmente la mucosa vaginal, tales como Lactobacillus, los estreptococos hemolíticos no agrupables, las corinebacterias y los anaerobios. Es más importante con los EGB, los enterococos, las enterobacterias como los colibacilos y Candida. Es elevado para los neumococos, Haemophilus, los estafilococos dorados, los estreptococos A, Neisseria spp.; para estos últimos, la frecuencia del portador parece ser inversamente proporcional al riesgo, el cual no se conoce bien para algunos gérmenes poco patógenos: ECoN, Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealyticum. Estos gérmenes tienen un bajo poder patógeno, pero pueden ser responsables, en particular Ureaplasma, de infección local o sistémica [36-39] o de morbilidad incrementada, sobre todo respiratoria [40-43]. Debido al riesgo elevado de infección con el EGB se recomienda la toma de una muestra vaginal sistemática al principio del 9.° mes; si el cultivo se realiza en un medio específico, sólo se aísla este germen, por lo que es preferible hacerlo en un medio no selectivo. Los electrodos cutáneos utilizados en el control del trabajo de parto y las amniocentesis pueden ser la causa de infecciones antenatales bacterianas (principalmente por estafilococos) o víricas (herpes), sistémicas o locales; los abscesos del cuero cabelludo complican la colocación de un electrodo en esta zona en el 0,34-4,5% de los casos [44].

Epidemiología microbiana de las infecciones maternofetales La baja incidencia de las septicemias (el 5-7% de los hemocultivos son positivos [5, 21]) explica que, en la práctica corriente, la epidemiología microbiana de las IMF sea la de las infecciones certeras y de las periféricas (estómago, conducto auditivo externo). La naturaleza y la frecuencia de los gérmenes varían en función de los factores geográficos, de la edad gestacional y en el tiempo. El estafilococo dorado, muy raro en Francia, era en Finlandia, en 1985, la causa del 80% de las septicemias en las primeras 24 horas de vida y es el principal patógeno en África [6, 7]. En Francia, dos gérmenes son predominantes: los

4

Cuadro II. Signos clínicos sugestivos de infección neonatal bacteriana. Anamnesis

Exploración

Fiebre materna

Dificultad vital (hemodinámica, respiratoria)

Taquicardia fetal

Hepatomegalia, esplenomegalia, púrpura

Dolor uterino

Ictericia demasiado precoz o persistente

Coloración del líquido amniótico

Meteorismo abdominal

Ruptura de membranas > 12 horas

Alteraciones neurológicas (hiporreactividad, movimientos anómalos), convulsiones Púrpura

Prematuridad inexplicada

Mala ganancia de peso Hiper/hipotermia

EGB y E. coli. Este último tiene una responsabilidad creciente, superior a la del EGB, en nuestra experiencia en el prematuro: del 43% frente al 38% [4]. Los estreptococos no B, como los enterococos, están implicados en el 4-8% de los casos [45]. La responsabilidad de Listeria ha disminuido mucho en 25 años; hoy en día, están implicadas en menos del 2% de las infecciones [46, 47]. Otros gérmenes son más raros: estafilococos dorados, Haemophilus, Pseudomonas, meningococos, neumococos, salmonelas, shigelas, micoplasmas, Candida [48]. La frecuencia de los anaerobios varía mucho, del 0 al 23% [49]; su responsabilidad sigue siendo excepcional. Entre los recién nacidos colonizados por enterobacterias, en particular E. coli, al nacimiento, una proporción creciente de éstas es resistente a las cefalosporinas de tercera generación (C3R). De 1.521 cepas, el 3,4% de E. coli aisladas en las muestras vaginales entre 2002 y 2008 en el hospital Robert-Debré fueron C3R; estas resistencias ya han sido anteriormente descritas en el niño mayor [50]. En ausencia de germen aislado en la muestra vaginal o en una muestra del recién nacido, sólo el conocimiento de la epidemiología bacteriana locorregional permite proponer una antibioticoterapia probabilista racional, asociación que se puede revisar en función de las modificaciones de las resistencias a los antibióticos.

“

Punto fundamental

La prematuridad aislada es un factor de riesgo que requiere a menudo una antibioticoterapia pero sobrestima la frecuencia real de las infecciones.

Otros factores favorecedores [2,

5]

Un tratamiento materno que altera las defensas inmunitarias (quimioterapia o corticoterapia a largo plazo) causa un incremento del riesgo de infección fetal. El primer gemelo suele estar más infectado que el segundo. El cerclaje cervical ha sido implicado en la aparición de infección por estafilococo. Los recién nacidos con galactosemia congénita presentan una frecuencia mayor de infecciones, principalmente por bacilo gramnegativo (colibacilo).

Diagnóstico Signos clínicos No existe signo clínico específico de las IMF. Los datos de la anamnesis que sugieren una infección materna sistémica (septicemia, infección urinaria) o una infección intrauterina (fiebre, útero doloroso, taquicardia fetal, líquido manchado) son factores de riesgo y/o signos a favor de una infección fetal bacteriana. Los signos clínicos observados en el recién nacido infectado están indicados en el Cuadro II. Tres signos son frecuentes: dificultad respiratoria, distensión abdominal inexplicada y mala coloración periférica [5, 21, 51]. Esta mala especifiPediatría

Infecciones neonatales bacterianas, micóticas y parasitarias ¶ E – 4-002-R-90

Cuadro III. Criterios biológicos de las infecciones neonatales. Hematología Leucocitos > 25.000/mm

3

Leucocitos < 5.000/mm3

Bioquímica

Bacteriología

CRP > 10-20 mg/l

Hemocultivo (madre, niño)

Procalcitonina > 2-5 µg/l

LCR

FJ/Leucocitos > 10-16%

Orina (infecciones tardías)

Plaquetas < 150.000/mm3

Recogida de muestras periféricas (d0) (gástrica ± oído, placenta)

Fibrinógeno > 4 g/l

Antígenos solubles LCR ARN 16S

FJ = formas jóvenes (mielocitos + metamielocitos); LCR = líquido cefalorraquídeo; CRP = proteína C reactiva.

cidad de la sintomatología explica la frecuencia de la antibioticoterapia de presunción en los recién nacidos que presentan signos compatibles con una infección pero en realidad, son secundarios a otra causa: sufrimiento neurológico, trastornos del metabolismo o prematuridad inexplicada. La dificultad del diagnóstico clínico ha hecho proponer escalas diagnósticas que asocian parámetros clínicos y biológicos [21, 51]. Su combinación sólo mejora la sensibilidad si se utiliza «y/o». La especificidad de una escala es más importante que la de un solo parámetro. Algunas escalas proponen una ponderación de los parámetros sin que un estudio prospectivo haya validado estos coeficientes. La combinación de estos parámetros y, sobre todo, su evolución en las primeras 48 horas de vida son las que, asociadas a los resultados bacteriológicos, permiten confirmar o descartar la sospecha diagnóstica inicial y, por lo tanto, proseguir o interrumpir la antibioticoterapia.

Diagnóstico biológico Bacteriología Las muestras bacteriológicas se realizan en el paritorio o en el mismo momento de la admisión del recién nacido. Asocian [5, 21, 52]: • un cultivo del líquido gástrico (en las primeras 6 horas de vida) ± líquido auricular; una muestra cutánea sólo se recoge en caso de lesión. El frotis placentario es útil en caso de lesión macroscópica o de signos clínicos de corioamnionitis. La tinción de Gram del líquido gástrico sólo es positiva si la concentración bacteriana es superior o igual a 105 colonias/ ml; su negatividad, por lo tanto, no indica nada del resultado del cultivo. Cuando es positivo, sólo refleja la colonización antenatal del líquido amniótico y no permite determinar una infección; • un hemocultivo aerobio con al menos 1 ml de sangre; sólo se completa con un hemocultivo anaerobio en caso de signos de alarma clínicos (olor fétido del líquido amniótico o del recién nacido). La baja sensibilidad de los hemocultivos no se explica por el bajo volumen de sangre extraído ya que, experimentalmente, con 1 ml de sangre puede detectarse una baja concentración bacteriana, de 10 colonias/ml [53, 54]. Se recomienda un volumen mínimo de al menos un 1% de la masa sanguínea (=0,8 ml/kg), lo que no siempre es posible; deberían repetirse, aunque se hace raramente [55]. El tiempo necesario para la positividad de los hemocultivos es de 24-48 horas. Si se emplea un medio de cultivo específico, sólo se detecta el germen buscado (EGB, micoplasmas); por lo tanto, se desaconsejan de primera intención; • una punción lumbar sólo es indispensable de entrada en caso de signo de alarma neurológico en un contexto infeccioso (meningitis); no obstante, la ausencia de signo neurológico se observa en el 37% de los casos de meningitis [56]. Se puede considerar secundariamente si el hemocultivo es positivo para un germen patógeno (factor de riesgo principal de meningitis) o, en ocasiones, si el síndrome inflamatorio es importante. No se ha definido umbral alguno de CRP, pero como su elevación es proporcional a la duración del síndrome infeccioso, una CRP elevada superior a 60-80 mg/l acentúa en teoría el riesgo de localización meníngea; • el estudio citobacteriológico de la orina en los primeros días de vida se ha abandonado a pesar del 1-2% de pruebas positivas [57]. Pediatría

Antígenos solubles bacterianos y ácido ribonucleico 16S «universal» Sólo los antígenos solubles bacterianos (agS) de los EGB y de E. coli portadores del antígeno K1 presentan un interés potencial en el período neonatal. Su sensibilidad en la sangre es muy baja; en la orina, varía del 57 al 100% y su especificidad es del 94-100% [58]. Se ha abandonado su búsqueda en la orina tras concentración, ya que no permiten discriminar entre infección y colonización. En la sangre, la sensibilidad es baja. Los anticuerpos monoclonales presentan un umbral de sensibilidad menor (1 µg/ml) pero no están disponibles. Por el contrario, en el LCR, sobre todo cuando se ha iniciado la antibioticoterapia, una prueba positiva probablemente muestre una meningitis, pero un resultado negativo no descarta la presencia del germen. El resultado es rápido, en 1 hora, confirmado por una lectura a las 24 horas. Recientemente se han propuesto técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuyo objetivo es una parte común de los ácidos ribonucleicos (ARN) bacterianos: el ARN 16S. Su interés clínico, en caso de negatividad de los cultivos, está en curso de evaluación [59-62]. En caso de positividad, las técnicas de secuenciación específica permiten identificar la bacteria.

Hematología-bioquímica (Cuadro III) Hemograma Una relación de células inmaduras y polimorfonucleares neutrófilos superior al 16% indica una infección en las primeras 24 horas de vida; puede observarse una relación superior al 30% en las infecciones graves. Los parámetros leucocíticos varían según la edad posnatal, con una concentración máxima de leucocitos entre la 12.a y 36.a hora. En la práctica, una concentración de leucocitos inferior a 5.000/mm3 o superior a 25.000/ mm3 es anómala [63]. La asociación de una mielemia y una leucopenia es muy evocadora de infección bacteriana, pero es rara. Una trombocitopenia inferior a 100.000/mm 3 es, en ausencia de un síndrome consuntivo, evocadora de infección bacteriana o vírica. La determinación de los cofactores de la hemostasia no aporta argumento diagnóstico, pero precisa las consecuencias de las alteraciones asociadas; ya no se realiza de forma sistemática. Proteínas de la inflamación En presencia de una infección, la liberación por los macrófagos de citocinas, principalmente de interleucina 6, causa una síntesis hepática de unas proteínas denominadas inflamatorias que son, además del fibrinógeno, el orosomucoide (a1glucoproteína), la haptoglobina y, sobre todo, la CRP. La respuesta inflamatoria en el recién nacido no es específica de una infección bacteriana, ya que puede observarse en infecciones virales, traumatismo, hipoxia o destrucción celular. La CRP es el parámetro diagnóstico principal. Fibrinógeno Su nivel es normalmente inferior a 3,80 g/l en los primeros 2 días de vida y a 4 g/l después. Su aumento indica una infección bacteriana; sólo ha sido utilizado en Francia [64]. Su sensibilidad no supera el 70%, pero su especificidad es del 90%. Un nivel inferior a 1 g/l puede ser aislado o asociarse a una

5

Concentración (unidad arbitraria)

E – 4-002-R-90 ¶ Infecciones neonatales bacterianas, micóticas y parasitarias

normalizarse al nacimiento cuando el inicio de la infección es superior a 24 horas; no se determina de rutina.

150

100

50

IL-6 PCT CRP

H0 H3 H6 H12 H24 Figura 2. Infección neonatal. Cinética de los marcadores inflamatorios. La IL-6 es secretada por los leucocitos y la CRP por el hígado. El lugar de secreción de la PCT es desconocido. IL-6: interleucina 6; PCT: procalcitonina; CRP: proteína C reactiva.

coagulación intravascular diseminada, una hipoxia y/o una hipovolemia. Ha sido sustituido por los indicadores bioquímicos. Proteína C reactiva Es una globulina sintetizada por el hígado; no atraviesa la barrera placentaria. Aumenta un 50-90% en las infecciones neonatales. Es normalmente indetectable (<6 mg/l); una concentración superior a 20 mg/l (10 mg/l para algunos equipos) es patológica. Su nivel no está influido por la edad gestacional, pero puede aumentar, en ausencia de infección, hasta 20 mg/l en las primeras 48 horas de vida en ausencia de cualquier fenómeno patológico [65, 66]. Se observa un plazo de 6-12 horas entre el principio de la infección y el aumento de la CRP. Cuando la infección es inmediatamente antenatal, las concentraciones iniciales son normales, lo que justifica la evaluación secuencial, entre 12 y 24 horas más tarde. En ausencia de sepsis patente, el desajuste de la primera determinación a la 12.a hora, bajo control clínico, y una segunda determinación entre la 24.a y la 48.a hora permiten reducir el número de determinaciones. Su sensibilidad es del 73% y su especificidad del 97,5% en las dos primeras determinaciones. Sobre todo, el valor predictivo negativo, en dos determinaciones sucesivas, superior o igual al 90%, permite no comenzar o interrumpir un tratamiento ya empezado. La PCR disminuye y se normaliza después rápidamente bajo tratamiento; la duración de la antibioticoterapia es más el hecho de protocolos preestablecidos que una copia de su estandarización. Un aumento moderado puede observarse igualmente en sufrimientos fetales agudos, en inhalaciones meconiales o en una instilación intratraqueal de surfactante, responsables, por lo tanto, de falsos positivos. Procalcitonina No se conoce su lugar de secreción. Su elevación es más precoz que la de la CRP y ha sido relacionada con la existencia de una infección bacteriana [65-68] . Normalmente suele ser indetectable en el suero y aumenta en el recién nacido sano hasta 3-5 µg/ml en las primeras 24-36 horas de vida (Fig. 2). Una concentración superior a 5 µg/ml en las primeras 48 horas de vida sugiere una infección bacteriana. Los recientes estudios no han confirmado una mejor sensibilidad ni especificidad que para la CRP en las IMF. En particular, su nivel puede aumentar también en las enfermedades no infecciosas como las inhalaciones intensas. Su coste no favorece su uso sistemático, aislado o combinado a la CRP [21]. Interleucina 6 Es secretada por los macrófagos. Un nivel superior a 100 pg/ml sugiere una infección bacteriana [69]. Su semivida es muy corta (20 minutos) lo que explica que su nivel pueda

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Otros parámetros Los demás parámetros biológicos no se utilizan o se utilizan poco. Orosomucoide (a1-glucoproteína) [65]: su nivel normal depende de la edad posnatal y de la edad gestacional. El límite superior es de 500 mg/l los primeros 2 días y de 750 mg/l después. En una IMF, su elevación es más tardía que la de la CRP (24-48 horas); su normalización ha sido propuesta como criterio de cese terapéutico. Haptoglobina: su aumento es poco específico de la infección; la frecuencia de altos niveles en recién nacidos sanos hace que no sea un criterio fiable. Velocidad de sedimentación globular: su elevación se retrasa con frecuencia y su valor está influido por el hematocrito. El nivel de IgM totales no es sensible ni específico y sólo se eleva en el transcurso de infecciones víricas (rubéola, CMV), parasitarias (toxoplasmosis) o sifilíticas. El estudio de la reducción del nitroazul de tetrazolio por los polimorfonucleares, y el aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) presentan poco interés. Elastasa leucocítica: su nivel varía en función de la edad posnatal; su aumento indica una infección bacteriana. Los valores normales son desde el d0 al d2: 130 µg/l; del d3 al d5: 95 µg/l; después del d6: 65 µg/l [70].

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Punto fundamental

La evaluación coste/eficacia de estos parámetros explica que actualmente, sólo la CRP, asociada al hemograma y a las muestras bacteriológicas, se utilice corrientemente; el lugar de la procalcitonina en el diagnóstico de las IMF sigue sin estar definido.

Otras pruebas completan el estudio inicial y aportan argumentos indirectos a favor de una infección: • una acidosis metabólica, en ausencia de hipoxia intranatal; • una hiperglucemia transitoria, observada principalmente en las infecciones secundarias; • una radiografía pulmonar anormal puede proporcionar un argumento diagnóstico inmediato a favor de una infección en forma de opacidades micro y macronodulares o de un foco sistematizado. No obstante, la infección pulmonar o la localización pulmonar de una infección sistémica pueden presentar todos los aspectos radiológicos mientras que una radiografía pulmonar normal, cuando existe dificultad respiratoria, no excluye una infección. El diagnóstico de IMF se basa en una combinación de argumentos clínicos y biológicos (muestras bacteriológicas y CRP) y en su evolución en las primeras 48 horas de vida. La insuficiente sensibilidad de los parámetros diagnósticos explica un amplio uso de los antibióticos en los primeros días de vida, en caso de peligro vital, principalmente respiratorio, o de prematuridad inexplicada [71] . La evaluación secuencial de estos parámetros permite confirmar la sospecha diagnóstica inicial o descartarla e interrumpir el tratamiento en el 2.° o 3.er día de vida, con base en su buen valor predictivo negativo. Una anomalía biológica aislada (aumento de la CRP en particular) no es una indicación para empezar una antibioticoterapia.

Pronóstico La tasa de mortalidad es muy variable en función de los países, los focos de infección, el germen y la edad gestacional [72] . Tres factores, aparte de un tratamiento ineficaz o retrasado, están asociados a una alta mortalidad; • una virulencia particular de algunas cepas, responsables de formas fulminantes de comienzo muy precoz: EGB y E. coli K1 en las meningitis; Pediatría

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• una localización meníngea, cuya mortalidad es del 10-15% [73-75]; • una prematuridad para la cual, más allá de las edades gestacionales extremas, la infección bacteriana sigue siendo la primera causa de mortalidad. Las mortalidad de las septicemias en el prematuro es del 11% para los EGB, del 41% para E. coli, del 62% para Pseudomonas y del 28% para Candida. Las secuelas son principalmente importantes en caso de localizaciones meníngeas y se observan en el 20-50% de los niños con meningitis por EGB: déficits motores y/o sensoriales y/o intelectuales, trastornos del lenguaje, crisis convulsivas, hidrocefalia.

■ Infecciones tardías primarias (ITP) Aparecen a partir del 4.° día de vida, casi siempre en las dos primeras semanas [4, 28]. Su incidencia y su epidemiología no se conocen bien, ya que su tratamiento (en neonatología o en pediatría general) y sobre todo su epidemiología microbiana, con un predominio del virus, no son comparables entre países y no son objeto de seguimiento epidemiológico alguno. Su patogenia y su expresión clínica están en función del germen implicado (Cuadro IV). Pueden ser responsables de infecciones sistémicas, septicemia y/o meningitis o, más a menudo, de sepsis focales, osteoartritis, submaxilitis, parotiditis o neumopatía [76]. Cuando el germen, aislado en un hemocultivo, es un EGB o E. coli, suele sugerirse una colonización de origen prenatal, inicialmente asintomática, sobre todo digestiva [2, 5]. En este caso, se detecta el mismo germen en el ecosistema digestivo en el momento de la infección y un desequilibrio, ligado a una modificación de la flora, ha podido ser responsable de una translocación secundaria. La contaminación puede ser intranatal: es así para C. trachomatis, responsable de conjuntivitis y, en ocasiones, de neumopatía [25]. Dos virus, el herpes y el VIH, contaminan también al recién nacido en el momento de nacer a causa de las secreciones cervicovaginales. En algunos casos, se ha podido demostrar una contaminación posnatal materna, en particular por la leche de la madre (EGB, CMV) o por el personal sanitario [2, 28]. Las infecciones urinarias tienen un mecanismo idéntico al descrito en el lactante: colonización periuretral y después de las vías urinarias por vía ascendente. El papel de un prepucio mal retraído favorece una pululación microbiana que explica el predominio masculino y las circuncisiones médicas que se realizan en algunos países en las primeras semanas de vida.

Cuadro IV. Infecciones neonatales tardías: localizaciones y patógenos. Localizaciones

Gérmenes frecuentes

Otros gérmenes

Neumopatía

VRS

Neumococo, Haemophilus

Otros virus como Otras bacterias adenovirus Herpes CMV Infección urinaria

Escherichia coli

EGD, EGB

Infección osteoarticular

Staphylococcus aureus

Infección cutánea

Staphylococcus aureus

Herpes simple

Infección digestiva

Rotavirus

Campilobácter, shigela, salmonela

Meningitis

Enterovirus

Adenovirus Escherichia coli, EGB

VRS: virus respiratorio sincitial; CMV: citomegalovirus; EGD: estreptococo del grupo D; EGB: estreptococo del grupo B. Pediatría

La colonización posnatal, vehiculizada por la saliva o las manos contaminadas del entorno, suele ser más responsable de una infección vírica que bacteriana, sobre todo por Haemophilus y neumococo. Estas infecciones están facilitadas por la ausencia de anticuerpos maternos y el carácter a menudo masivo de la colonización [28, 76].

■ Infecciones nosocomiales Tiempo de aparición Aunque adquiridas durante la hospitalización, el plazo de aparición de la infección en relación con el inicio de la hospitalización varía en función del agente patógeno: 48 horas para una bacteria frente a 3-5 días para un virus respiratorio o digestivo [77, 78]. La incidencia de las infecciones nosocomiales (IN) bacterianas varía en función de los servicios; es más elevada en vigilancia intensiva y reanimación que en las unidades de pediatría neonatal; está inversamente correlacionada con la EG y con la existencia de prótesis, en particular de un catéter venoso umbilical (CVU) y sobre todo un catéter venoso central (CVC). Su incidencia global es del 14% en cuidado intensivo neonatal y del 12,3% en cirugía neonatal [79]. La densidad de la incidencia, que relaciona el número de infecciones con el número de días de exposición al factor de riesgo (catéter central o ventilación artificial) es muy variable entre centros y correlaciona intensamente con la EG [80-83]. Dicha densidad es, en las septicemias asociadas a un CVC, de 13,9 por 1.000 d-CVC (18,832,3 d) en los recién nacidos con un peso al nacimiento (PN) inferior a 1.000 g, del 6,8‰ (6,7-12,1 d) entre 1.000-1.500 g y del 5,3‰ entre 1.501-2.500 g. Relacionadas con las edades gestacionales, estas densidades de incidencia son, respectivamente, de 14,1 para las EG menores de 28 semanas, 9,4 entre 28-33 semanas y 3 por 1.000 d-CVC entre 33-37 semanas [79]. Estas cifras medias de incidencia no reflejan las importantes diferencias según las unidades [82] . En Estados Unidos, las septicemias asociadas a los CVU presentan también una importante incidencia: en el prematuro de PN menor de 750 g, su incidencia es del 1,4%, del 1,1% entre 750-1.000 g y del 1,2% por encima de 2.500 g; las densidades de incidencia son de 9,7 por 1.000 d-CVU con menos de 750 g y del 2,7‰ a término [79]. En Francia, las densidades de incidencia de septicemias nosocomiales son similares. En los prematuros de 32 semanas de amenorrea (SA) (29-35 SA) es de 3,2 por 1.000 dcatéter, con un intervalo de confianza (IC) del 95% (1,9-4,5) [81]. Aparte de las septicemias, los focos de infección más frecuentes en el recién nacido en cuidado intensivo son los pulmones y la orina: la afectación meníngea es excepcional, inferior al 2%. Los principales factores de riesgo de septicemia nosocomial son un PN inferior a 1.500 g con un riesgo relativo (RR) × 6,8, una dificultad respiratoria (RR × 3,7), el uso de anti-H2 (RR × 4,2), un CVC y las perfusiones de lípidos [82, 83]. La epidemiología bacteriana de las septicemias nosocomiales se ha modificado mucho en los últimos 20 años. En los países industrializados, los ECoN se han convertido en el agente patógeno más a menudo responsable, el 89% en el sistema francés de control de los catéteres venosos centrales en neonatología (NEOCAT) en 2008 [81]; en el 65-90% de los casos, son resistentes a la meticilina [81, 84]. Staphylococcus aureus sólo está implicado en el 9% de los casos, las enterobacterias en el 5,8% y Candida en el 1,3%; estos últimos gérmenes están aumentando en algunos países, principalmente en Estados Unidos [79, 85]. Las bacterias multirresistentes tienen una creciente responsabilidad [86]; su sensibilidad limitada a los antibióticos justifica un control regular del ecosistema microbiano intestinal en los prematuros. El riesgo nosocomial en un servicio se constata por el seguimiento mensual de su incidencia y su densidad de incidencia (número de infecciones por 1.000 días de exposición al riesgo), así como por el cultivo del extremo de los catéteres; suele ser positivo cuando la retirada ha estado precedida de una septicemia, del 34,8% frente al 15,7%. El control de la colonización de las prótesis forma parte de la política de prevención de las infecciones secundarias.

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E – 4-002-R-90 ¶ Infecciones neonatales bacterianas, micóticas y parasitarias

Fisiopatología de las infecciones nosocomiales

■ Infecciones específicas

Se observan dos formas posibles de contaminación de las prótesis, exógena y endógena. La contaminación exógena es la consecuencia de una colonización de la prótesis (sonda traqueal o urinaria, drenaje y sobre todo CVC) en el momento de su colocación o de los cuidados posteriores. Puede ser la causa de una infección local y, en ocasiones, sistémica a continuación. Para las septicemias asociadas a un CVC, la comparación de las concentraciones de gérmenes recogidos a través del CVC y en el hemocultivo periférico, permite comprender el origen de la contaminación. Si la concentración bacteriana en el hemocultivo extraído a través del CVC es al menos cinco veces superior a la del hemocultivo periférico, la prótesis es el origen de la infección [83]. Por el contrario, si se trata de una bacteriemia primaria por un germen ya presente en un ecosistema del niño, se trata de una contaminación endógena. En general suele ser de inicio digestivo y secundaria a una translocación favorecida por un desequilibrio de la flora digestiva [17], relacionado con una antibioticoterapia y/o una estasis intestinal; más raramente, la translocación es de inicio cutáneo, en particular en el prematuro extremo. No obstante, no se puede descartar un mecanismo en dos etapas: una bacteriemia asintomática o no, de origen digestivo, coloniza el CVC; después, esta colonización, tras multiplicación del germen, es la causa de la septicemia. Los antibióticos administrados por vía oral o por vía parenteral y excretados por vía biliar en forma activa (ampicilina, amoxicilina asociada o no al ácido clavulánico, cefotaxima, mezlocilina) provocan una disminución o una desaparición de las cepas sensibles y un aumento, incluso una pululación, de las cepas resistentes. El riesgo y la naturaleza de la pululación varían en función del antibiótico: aumento de la concentración de klebsielas con la ampicilina, la pristinamicina y la amoxicilina asociada al ácido clavulánico y de Pseudomonas con la cefotaxima [17]. El origen endógeno de una bacteriemia, sospechado por la identidad de las cepas y la concordancia de los antibiotipos, se confirma con la comparación de su ácido desoxirribonucleico (ADN) gracias a las técnicas de biología molecular. Los recién nacidos prematuros, con una importante inmadurez inmunitaria, son los más expuestos a los dispositivos invasivos, requieren estancias hospitalarias más prolongadas y presentan la mayor incidencia de IN [77-79].

Estreptococos del grupo B

Diagnóstico clínico El diagnóstico clínico de las septicemias nosocomiales se basa en un deterioro del estado clínico anterior, en particular en el plano circulatorio y el respiratorio. Estos trastornos suelen estar precedidos de un meteorismo abdominal, un aumento de los residuos y/o un aumento de la glucemia. En las pruebas de laboratorio, el hemocultivo presenta una sensibilidad superior al 50%, muy superior a la observada en las IMF. Su interpretación implica comparar los datos microbiológicos con el estado clínico y con el síndrome inflamatorio, ya que los ECoN son gérmenes saprofitos de la piel y siempre es posible una contaminación durante la recogida de la muestra. En la práctica, en el recién nacido, basta con un solo hemocultivo si su resultado confirma el contexto clínico y biológico. Sin embargo, un doble hemocultivo, periférico y tomado del catéter, cuando es positivo, permite establecer un diagnóstico de certeza. La punción lumbar no es sistemática y sólo se hace en un segundo momento si el hemocultivo es positivo. Las modificaciones de los parámetros hematológicos y bioquímicos son idénticas a las de las IMF. La procalcitonina, asociada a la CRP y cuyo aumento es más precoz y más específico de las infecciones bacterianas, resulta interesante. La elección de los antibióticos para el tratamiento de una infección nosocomial está orientada por el control sistémico de la flora intestinal en los recién nacidos de riesgo; hay que identificar los gérmenes que presentan una concentración anómala y su sensibilidad a los antibióticos [77].

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Streptococcus agalactiae han sido consideradas durante largo tiempo bacterias saprofitas, no patógenas para el ser humano. Desde la primera observación de infección neonatal, en 1938, han adquirido un papel predominante en las infecciones neonatales precoces (IMF), principalmente en los países industrializados [4, 5, 26, 27, 87, 88]. Existen varios serotipos: I, II y III son los más frecuentes, IV y V son más raros y otros no pertenecen a ningún grupo. En la mujer embarazada, casi un tercio de los EGB son del tipo Ia/Ib/Ic, un tercio del tipo II y un tercio del tipo III; esta distribución es idéntica en los recién nacidos asintomáticos.

Epidemiología y transmisión La incidencia global de la infección por EGB durante el primer mes de vida es de 2-5 por cada 1.000 nacidos vivos; dos tercios de las infecciones aparecen en la primera semana de vida [5]. Son responsables del 25-40% de las infecciones del recién nacido y de más de la mitad de las IMF. El reservorio del EGB es el tubo digestivo materno, que contamina el tracto genital; el portador vaginal puede ser transitorio o intermitente. El uréter masculino también puede colonizarse, lo que ha sugerido una transmisión sexual en algunos casos. La presencia del EGB en la flora vaginal suele ser asintomática. En la mujer embarazada, la frecuencia del portador es variable en función de los países, el lugar donde se toma la muestra (cuello uterino, vagina, vulva, zona periuretral), la edad, la paridad y la etnia. En Francia, es del 20-30% en el último trimestre de embarazo y en el momento del parto [4]. La flora vaginal puede ser el origen de la colonización intra o, sobre todo, antenatal del recién nacido; se detecta entonces el EGB en la piel o en las mucosas al nacimiento en el 50% de los recién nacidos de madres colonizadas. El riesgo de transmisión correlaciona con la intensidad del portador materno, pero es independiente de la edad materna y de la paridad. La colonización fetal se realiza [2, 5]: • excepcionalmente por vía hematógena, coincidiendo con una bacteriemia primaria; en realidad, una bacteriemia materna suele ser la consecuencia de la infección amniótica y, por lo tanto, el punto de partida fetoanexial; • esencialmente por vía ascendente a partir del líquido amniótico contaminado, haya o no ruptura de membranas. La colonización es cutánea, digestiva y/o pulmonar; • raramente, a partir de las secreciones vaginales durante el parto o a través de la leche materna: la presencia del germen se descarta sólo con un cultivo sistemático de la leche, lo que se recomienda en las madres de grandes prematuros; • las manos del personal hospitalario, cuya tasa de colonización (30%) es similar al de las mujeres embarazadas, pueden contaminar, incluso infectar a los recién nacidos; esta transmisión horizontal secundaria se demuestra por distintos marcadores y, sobre todo, por biología molecular.

Patogenia El 1-2% de los recién nacidos colonizados presenta una infección localizada o generalizada. Los tres serotipos más importantes (I, II y III) se detectan en las infecciones precoces sin afectación meníngea, aunque el serotipo III es responsable del 86% de las meningitis por EGB y del 90% de las infecciones tardías [5, 33, 87]. Su particular virulencia está asociada a su trofismo meníngeo, ligado a la presencia de ácido siálico en la superficie de su pared externa, y por secreciones enzimáticas. Se ha descrito recientemente en el recién nacido el serotipo V, responsable con mayor frecuencia de infecciones en el adulto. La ausencia o la baja concentración de anticuerpos opsonizantes específicos contra el serotipo III y el serotipo II en el suero de las madres colonizadas [35] y, por lo tanto, de los recién nacidos se debe a una ausencia de inmunización materna y/o a una transferencia transplacentaria insuficiente, en particular en el Pediatría

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prematuro, en el cual el riesgo de infección es 15-20 veces mayor que a término. Se han citado otros factores en las infecciones tardías. La unión y la penetración de las bacterias de serotipo III podrían estar favorecidas por una ruptura de la barrera epitelial tras una infección viral.

Signos clínicos

Los estudios bacteriológicos confirman el diagnóstico etiológico: • una colonización del líquido gástrico con o sin colonización del conducto auditivo sólo tiene valor en las primeras horas de vida y no es una prueba de infección; • los hemocultivos suelen ser más a menudo positivos que en las infecciones precoces; • la punción lumbar es indispensable en estas formas tardías.

La infección en el útero por el EGB es raramente responsable de abortos sépticos o del parto prematuro de un niño muerto. Infección precoz La enfermedad de inicio temprano empieza en los primeros 3-4 días de vida, casi siempre en las primeras 24 horas. Esta infección precoz es la consecuencia de una transmisión vertical antenatal. Su incidencia es de un 1-3 por 1.000 nacimientos. El cuadro clínico es el de una infección sistémica (27%), una neumopatía (54%) y raramente una meningitis [5]. Los signos más frecuentes, aunque no específicos, son: • una precocidad de los síntomas, observados desde las primeras horas de vida; • trastornos respiratorios con o sin neumopatía radiológica sugerente (micro o macronódulos irregulares); pero la radiología puede ser engañosa: aspecto de enfermedad de las membranas hialinas, de inhalación, de retraso de reabsorción [5, 21]; • trastornos hemodinámicos, incluso un colapso cardiovascular y/o una hipertensión arterial pulmonar responsable de hipoxia refractaria de mal pronóstico. Infección tardía primaria a

Aparece entre el 4.° y 5.° día y la 12. semana de vida; su incidencia, mal conocida, es inferior a 1 por cada 1.000 nacimientos. Esta definición corresponde a las enfermedades de origen tardío, aunque también se suelen incluir las infecciones nosocomiales. La contaminación inicial es probablemente posnatal (manos, leche) pero no se puede excluir una fase asintomática de colonización de origen pre o intranatal. El serotipo III suele estar implicado. Las localizaciones son variables: estado séptico (46%), meningitis (37%), infección urinaria (7%), infección osteoarticular (6%), celulitis o neumopatía (4%). La afectación meníngea suele mostrarse con fiebre y/o signos neurológicos que obligan a realizar la punción lumbar [5, 56]; no obstante, la fiebre no es constante y a veces está reemplazada por hipotermia. Las formas septicémicas fulminantes son raras; asocian en pocas horas un shock con hipoxia refractaria, coma y convulsiones que suelen conducir a la muerte. Las artritis y las osteomielitis presentan un inicio a menudo insidioso. Las articulaciones más a menudo afectadas son la cadera y la rodilla, mientras que el húmero está afectado con más frecuencia que el fémur en las osteomielitis aisladas; la afectación multifocal es rara. Estas dos localizaciones se complican raramente por una infección generalizada; los hemocultivos son a menudo negativos. Otras localizaciones son posibles: celulitis facial, adenitis preauricular o submaxilar [5, 21, 28], otitis media, etmoiditis, conjuntivitis, parotiditis, submaxilitis y endo, peri o miocarditis. Las infecciones urinarias por EGB son excepcionales. Signos biológicos No son específicos de las infecciones por EGB y su sensibilidad varía del 50 al 80%. El hemograma inicial es normal en el 50% de los casos, en una serie personal de septicemias de la 1.a semana de vida. La hiperfibrinemia sólo se observa en el 25% de los casos [64]. La CRP puede ser normal el primer día, incluso en las infecciones fulminantes. Los parámetros biológicos, normales al nacer, muestran el carácter prenatal inmediato de la afectación infecciosa y justifican una determinación secuencial de la CRP en las primeras 36-48 horas de vida; la primera determinación se retrasa hasta la 12.a h en las formas asintomáticas o paucisintomáticas. Pediatría

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Punto fundamental

El diagnóstico etiológico se basa, casi siempre, en el contexto clínico, biológico y en el aislamiento del EGB en una muestra periférica materna y/o del recién nacido.

Pronóstico La mortalidad afecta sobre todo a las formas precoces, el 13% frente al 0-5% en las formas tardías [26]. Es más alta en los prematuros, sobre todo con un peso inferior a 2.000 g, y cuando existe una neutropenia intensa [5]. El pronóstico de las formas tardías está muy ligado a su localización. Las meningitis y las afectaciones osteoarticulares (cadera) suelen complicarse con secuelas. Tratamiento La cefotaxima y la ampi/amoxicilina presentan un margen terapéutico (relación concentración y concentración mínima inhibitoria [CMI]) idéntica. Los EGB son igualmente sensibles a la penicilina G y a la ceftriaxona, prohibida en el período neonatal dado el riesgo de aumento de la bilirrubina libre no ligada a la albúmina. Estos betalactámicos son bactericidas; no obstante, un fenómeno de tolerancia (definido por un desfase anormalmente elevado, superior a 32, entre concentraciones mínimas inhibitoria y bactericida) ha sido recientemente descrito en cepas aisladas del LCR; estas cepas tolerantes pueden originar el fracaso terapéutico y, sobre todo, la recaída en caso de meningitis recidivante. Los EGB son resistentes a los aminoglucósidos, pero la asociación con un betalactámico causa un efecto sinérgico. No obstante, algunas cepas de EGB han adquirido un alto nivel de resistencia a los aminoglucósidos que anula este efecto; esta resistencia es más frecuente con la amikacina (8%) que con la gentamicina (1%) lo que, en este caso, anula el efecto sinérgico [89]. La antibioticoprofilaxis en el parto con penicilina G o ampi/ amoxicilina (2 g cada 6 horas desde el inicio del trabajo de parto) en las mujeres colonizadas con un factor de riesgo complementario (prematuridad, corioamnionitis, ruptura de membranas > 12 horas) o sistemática en función de los protocolos permite reducir la transmisión maternofetal y las consecuencias posnatales [26]. En cambio, el tratamiento sistemático de los recién nacidos cuyo PN es inferior a 2.000 g con penicilina G no protege contra las infecciones precoces por EGB y se ha abandonado. Un tratamiento antibiótico de los recién nacidos asintomáticos, colonizados por EGB, no está indicado. En maternidad, el estudio biológico de los recién nacidos asintomáticos pero colonizados se retrasa hasta las 12-24 horas de vida y se vuelve a repetir 24 horas más tarde; el tratamiento que se adoptará se decide en función de la evolución de los signos clínicos y biológicos. Desde hace 15 años [90], no se han realizado progresos en la búsqueda de anticuerpos específicos contra el estreptococo del serotipo III ni en la vacunación antes o durante el embarazo.

Estreptococos no B El género Streptococcus incluye numerosas especies de las cuales algunas son también patógenas para el recién nacido. Los estreptococos del grupo D están clasificados en enterococos (S. faecalis, S. faecium y S. durans) y no enterococos (S. bovis y S.

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E – 4-002-R-90 ¶ Infecciones neonatales bacterianas, micóticas y parasitarias

avium); los primeros son los más frecuentemente implicados. Estas bacterias son responsables de IMF y de infecciones tardías: septicemias, infecciones pulmonares, meningitis, infecciones urinarias; son responsables del 4-8% de las infecciones neonatales [45]. Se han descrito también septicemias neonatales por estreptococos G y estreptococos no agrupados alfahemolíticos (entre los cuales se encuentra S. viridans). Estos gérmenes, como los EGB, se transmiten verticalmente; su virulencia es menor pero pueden provocar un cuadro idéntico al de las formas precoces de infecciones por EGB. Las IMF por estreptococos A son excepcionales [91], puesto que el recién nacido está habitualmente protegido por los anticuerpos de su madre. La detección de este germen implica el aislamiento total de la madre y del niño, ya que puede ser responsable de epidemias en la maternidad (fiebre puerperal) y en las unidades de neonatología, dado su carácter muy contagioso. En el plano terapéutico, los enterococos siempre son resistentes a las cefalosporinas pero, en Francia, para las cepas aisladas del recién nacido, siguen siendo sensibles a las ampicilinas (tasa de resistencia inferior al 1%). En caso de resistencia, es necesario recurrir a la vancomicina.

Escherichia coli La responsabilidad de E. coli en las infecciones neonatales es creciente, en particular en el prematuro [92, 93] . E. coli está presente en el canal del parto en el 13% de las mujeres durante el parto [34]. La frecuencia de las IMF por E. coli es de 0,6 por cada 1.000 nacimientos. El antígeno capsular K1 se observa en el 96% de las E. coli responsables de meningitis neonatales y en el 40% de las septicemias [94]; correlaciona con las afectaciones invasivas y se acompaña de un pronóstico más grave. Son portadores el 50% de las madres y del personal de enfermería y el 7-38% de los recién nacidos. La colonización del feto suele ser secundaria a una contaminación del líquido amniótico, como para los EGB; puede estar favorecida por un tratamiento materno con ampicilina [94]. La transmisión vertical es frecuente y la relación colonización/infección es similar a la observada con los EGB: cerca del 50% de los recién nacidos están colonizados al nacer [2, 5]. Las E. coli, como los EGB, pueden atravesar las membranas amnióticas sin romperlas. La colonización raramente es hematógena, sobre todo en una bacteriemia que complica una pielonefritis materna [5]. Los signos clínicos no son específicos, pero la afectación respiratoria es frecuente en las formas precoces. E. coli es responsable del 40% de las meningitis tardías [75] y del 90% de las infecciones urinarias observadas en el 1.er mes de vida [95]. Su detección en una muestra periférica tiene el mismo significado que la del EGB. La evidencia del antígeno soluble de E. coli K1 en la orina no permite diferenciar una colonización y una infección, por lo que su búsqueda sistemática se ha abandonado. La resistencia de E. coli a la ampicilina es muy variable en función de las regiones y de los países. En Île-de-France, es del 40% [75] . Este perfil de sensibilidad implica el uso de una cefalosporina en el tratamiento inicial. Tras el aislamiento, sea cual sea la sensibilidad a la ampicilina, parece ser preferible mantener la cefalosporina a causa de un mejor margen terapéutico (concentración/CMI). No obstante, el 1-3% de las E. coli detectadas en el recién nacido se hacen resistentes a la cefotaxima por secreción de cefalosporinasa o de b-lactamasa de amplio espectro; esta evolución puede modificar las reglas de la antibioticoterapia de presunción en los próximos años.

Listeria monocytogenes Su responsabilidad en las IMF ha pasado del 7% en 1985 a menos del 2% en 2009. No obstante, se han descrito varios casos agrupados en diciembre 2007; este germen pertenece al grupo de los agentes patógenos controlados por el Institut National de Veille Sanitaire francés. Listeria monocytogenes es un bacilo grampositivo débil cuya estructura antigénica ha permitido definir varios serotipos. En Francia, los serotipos 1a y 4b son los más frecuentes en el recién nacido.

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Transmisión y patogenia Listeria, responsable de zoonosis, está presente en más de 50 especies animales. En el ser humano afecta al anciano y sobre todo al paciente inmunodeficiente, en particular a la mujer embarazada y el recién nacido. La infección se produce a través de productos alimentarios contaminados: leche, nata, queso, carne. No obstante, puede ser de origen exógeno por el polvo o interhumana, ya que Listeria se detecta en la flora fecal y en las vías genitales. También es posible observar contaminaciones posnatales por el personal hospitalario a partir de una madre infectada (heces, líquido amniótico, loquios) [46, 47], por el material contaminado en el paritorio [96] o por la leche materna [97]. Normalmente, la infección materna aparece tras una contaminación faríngea o digestiva que causa una infección placentaria y más tarde fetal. Sin embargo, es posible observar una contaminación por vía ascendente del feto, lo que explicaría la positividad de las muestras periféricas (cordón, líquido gástrico) detectadas en algunos casos.

Clínica En la madre, un cuadro seudogripal con fiebre, mialgias, cefaleas y que aparece al final del embarazo es muy sugestivo. Una fiebre asociada a signos urinarios y/o dolores lumbares es más engañosa. En el recién nacido, los signos de infección son inespecíficos y normalmente precoces. Un exantema de granulomas cutáneos finos y sobre todo granulomas faríngeos es muy evocador, aunque raro [46, 47] . Es frecuente observar una afectación pulmonar. La afectación meníngea se observa en las formas precoces y tardías. El diagnóstico se basa en el cultivo de las muestras bacteriológicas (placenta, sangre, LCR) y está orientado por el estudio de la placenta, que muestra abscesos macro y microscópicos. La evolución con tratamiento suele ser favorable. La reducción de la incidencia de las IMF por Listeria es secundaria a un mejor control veterinario y alimentario, pero no excluye los casos esporádicos de infecciones precoces y tardías cuyo reconocimiento es ahora más difícil. En el recién nacido, la asociación ampi/amoxicilina y gentamicina es la más eficaz, pero el tratamiento dura 14 días. La prevención se basa en el cese del consumo de leche y productos lácteos no pasteurizados durante el embarazo.

Anaerobios Las IMF por anaerobios [48, 49, 98] son raras y los factores favorecedores no son específicos: parto prolongado, ruptura prematura de membranas y/o amnionitis [49, 98, 99]. En el plano clínico, el olor fétido del líquido amniótico y del recién nacido es sugerente. Las bacteriemias en período neonatal se observan principalmente pasada la 1.a semana de vida, sobre todo en las sepsis que complican una enfermedad digestiva (oclusión, enterocolitis, etc.) y son secundarias a una translocación [17]. Las dos especies más frecuentemente implicadas son Bacteroides fragilis y Peptococcus o Peptostreptococcus [99]. La evolución de los recién nacidos colonizados asintomáticos es espontáneamente favorable. Se han descrito casos de sepsis reales, algunos con una evolución desfavorable. Este hecho conduce a realizar un estudio biológico y un hemocultivo en medio anaerobio en caso de contexto clínico (olor) evocador. La sensibilidad de los gérmenes anaerobios a la penicilina G es variable: del 75% para las bacteriemias detectadas antes de 48 h y sólo del 35% más adelante. En general, se suele utilizar de primera intención una combinación de betalactámico y metronidazol.

Estafilococos Estafilococos dorados Las IMF por estafilococo dorado son raras en Francia; son frecuentes, en cambio, en los países en vías de desarrollo, en particular en África [6, 7]. Están ligadas a una contaminación ante o intranatal [100, 101]. El origen materno se confirma con el Pediatría

Infecciones neonatales bacterianas, micóticas y parasitarias ¶ E – 4-002-R-90

recién nacido de cuya madre se ha tomado una muestra anterior que ha mostrado un neumococo justifica, como en el lactante, una asociación de tipo vancomicina + cefotaxima + aminoglucósido a la espera de que el germen sea sensible.

aislamiento del germen en la flora vaginal. Los signos clínicos no son específicos. Al lado de las infecciones sistémicas, se describen enfermedades focales (conjuntivitis, onfalitis, afectación cutánea) y neumopatías. El shock toxínico es raro. El tratamiento inicial, si el germen ha sido aislado en la muestra vaginal, asocia de entrada la vancomicina (el 20% de las cepas son resistentes a la meticilina) junto a un aminoglucósido. Una sustitución secundaria por vía oral con pristinamicina (mejor que amoxicilina/ácido clavulánico) es posible en las sepsis no sistémicas, principalmente las infecciones pulmonares y cutáneas.

Chlamydia trachomatis

Estafilococos coagulasa-negativos [102-104] Son los gérmenes más frecuentemente responsables de infecciones nosocomiales, aunque están implicados sólo en el 1% de las IMF; no obstante, su responsabilidad en las infecciones primarias probablemente esté subestimada en el gran prematuro. Estas infecciones son la consecuencia de una contaminación masiva del líquido amniótico, responsable por lo tanto de corioamnionitis, incluso de muerte in utero. Es posible observar localizaciones secundarias: pleuresía, absceso subcutáneo, onfalitis, mastitis. Una afectación meníngea complica el 1,6% de las septicemias en el prematuro con un peso menor de 1.500 g. La frecuencia de la resistencia de los ECoN nosocomiales resistentes a la meticilina (más del 80%) implica el uso de primera intención de la vancomicina y un aminoglucósido, como para S. aureus [102]. Si la infección está asociada a un CVC, la antibioticoterapia se administra por un catéter y suele ser eficaz. La ausencia de esterilización de los hemocultivos en 48 horas debe hacer pensar en retirar la prótesis [102, 104].

Haemophilus En el recién nacido, Haemophilus influenzae y H. parainfluenzae son responsables de afectaciones cutáneas a veces ampollosas, de septicemia y, sobre todo, de infecciones pulmonares detectadas por una dificultad respiratoria precoz [105]; se han descrito formas graves similares a las del EGB. La contaminación suele ser casi siempre antenatal, por vía sanguínea o, sobre todo, por vía amniótica. Como para los demás patógenos, el origen prenatal de la infección se confirma con el hallazgo del germen en la muestra vaginal. La contaminación posnatal es responsable de infecciones a partir de la 2.a semana de vida, principalmente otorrinolaringológicas (ORL), pulmonares y meníngeas. Los antígenos solubles de Haemophilus influenzae b pueden buscarse en la orina y sobre todo en el LCR. Se desconoce su sensibilidad en el diagnóstico de las infecciones neonatales. El tratamiento, tras aislar el germen, incluye preferentemente la cefotaxima, cuyo margen terapéutico es superior al de la ampi/ amoxicilina; ésta sigue utilizándose en ausencia de resistencia.

Meningococo Las IMF por meningococo son raras; pueden ser responsables de muerte in utero. El meningococo suele encontrarse en las vías genitales maternas [106]. Las infecciones tardías presentan una sintomatología análoga a la de las infecciones del lactante (meningitis).

Neumococos (Streptococcus pneumoniae) Las IMF por neumococos son raras, pero pueden ser responsables de muerte in utero [107]. La contaminación se produce durante una bacteriemia materna, tras contaminación del líquido amniótico, en el paso por el canal del parto o bien en el período posnatal, por contaminación faríngea y después pulmonar. El cuadro clínico es el de una infección neonatal grave con septicemia y dificultad respiratoria asociada a una neumopatía; su pronóstico es grave, con un 50% de muertes en algunas series. Las localizaciones de las infecciones tardías posnatales son neumopatías, a veces infecciones ORL y, excepcionalmente, meningitis. El tratamiento asocia ampi/ amoxicilina en una dosis de 200 ml/kg/d (o cefotaxima) y un aminoglucósido. Se han descrito IMF por neumococos resistentes o intermedios a la penicilina [108]. Una meningitis en el Pediatría

.

Las clamidiasis son enfermedades de transmisión sexual (ETS) cuya frecuencia es creciente [25]. C. trachomatis está identificada en la vagina del 2,1-3,7% de las mujeres embarazadas. Puede detectarse en algunas manifestaciones clínicas (uretritis, lesiones del cuello, leucorreas), aunque casi siempre es asintomática. La transmisión fetal suele ser normalmente intranatal (inoculación ocular por secreciones vaginales contaminadas). La tasa de contaminación de los recién nacidos de madres infectadas es del 22-25% (muestra ocular y/o faríngea). La afectación neonatal es excepcionalmente antenatal, por vía amniótica y aparición inmediata, incluso tras cesárea [109] . La conjuntivitis por inclusiones es la manifestación clínica inicial; los prematuros parecen estar afectados con más frecuencia. Se suele observar entre el 3-5.° y el 15.° día de vida [25]. Suele ser bilateral, a menudo discreta, limitada a una secreción ocular mínima («ojo pegado»); puede ser más marcada, con una secreción mucopurulenta abundante y un edema de los párpados. La etiología clamidiana de las neumopatías del pequeño lactante está probablemente subestimada. Se observan entre la 2.a y la 12.a semana de vida, a menudo tras una conjuntivitis [110] . Las manifestaciones clínicas son las de la «neumonía eosinófila de la tos ferina», con frecuencia afebril, poco disneizante y a menudo con tos seca, muy infrecuente en el recién nacido; puede estar asociada a apneas. Las imágenes alveolointersticiales son muy típicas, pero se pueden observar todos los aspectos radiológicos. Con frecuencia se observa una leucocitosis por polimorfonucleares, eosinofilia (superior a 300/mm3) no sensible ni específica y una hipergammaglobulinemia. En el prematuro, es responsable de una neumopatía que aparece entre la 2.a y la 8.a semana de vida, a veces más precoz, que puede asociarse con una oxigenodependencia [25]. El diagnóstico etiológico es difícil de establecer antes de realizar una búsqueda específica, ya que los signos clínicos y radiológicos son parecidos a los de los gérmenes patógenos corrientes y a los de los micoplasmas, incluso a una broncodisplasia. Se observa raramente infección materna genital o uretral por C. trachomatis y el diagnóstico se basa sobre todo en una búsqueda sistemática en el recién nacido ante una sintomatología clínica compatible, con un frotis conjuntival y la muestra faríngea. El aislamiento es rápido con inmunofluorescencia o PCR [111] . Se realiza poco la búsqueda de anticuerpos IgM específicos y/o un aumento de IgG. El tratamiento curativo de la conjuntivitis y de la neumopatía es idéntico: macrólido por vía oral tipo eritromicina, azitromicina o sobre todo josamicina en Francia, con dosis de 40-50 mg/ kg/d durante 14 días para el recién nacido y sus padres. Las formas graves pueden justificar una antibioticoterapia parenteral con ciprofloxacino (sin autorización de comercialización) en los primeros días del tratamiento, en particular en el recién nacido ventilado. En caso de conjuntivitis, al lavado local con suero fisiológico se asocia un colirio antibiótico con rifamicina. El diagnóstico de infección por Chlamydia obliga a informar a los padres y realizarles un estudio de ETS (VIH, sífilis, hepatitis B), independientemente de los resultados de las serologías al inicio del embarazo.

Sífilis congénita [112,

113]

La recrudescencia de las ETS, la comprobación serológica única al inicio del embarazo y una mala observancia farmacológica materna explican la persistencia de la infección sifilítica neonatal. A partir de una red de centros voluntarios, se han registrado 37 casos en el adulto en el 2000, 207 en 2001, 417 en 2002 y 428 en 2003 [114]. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que, en todo el mundo, la sífilis materna es responsable cada año de 460.000 abortos o nacidos muertos y de prematuros o de bajo peso al nacer. Cuanto más reciente es

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clínico y serológico en función del contexto clínico y serológico; un VDRL positivo está a favor del diagnóstico; • la identificación de IgM específicas (FTA-Abs) confirma el diagnóstico. En su ausencia, la reducción de los niveles de VDRL permite identificar anticuerpos transmitidos pasivamente por la madre; su aumento confirma, por el contrario, el diagnóstico de sífilis neonatal [112, 116].

Tratamiento [116]

Figura 3. Sífilis congénita.

la infección materna y cuando aparece al final del embarazo, mayor es el riesgo de infección fetal. La sífilis no tratada al principio del embarazo causa en el 40% de los casos un aborto y en el 40%, el nacimiento de un bebé con sífilis congénita; en el 20% de los casos, el recién nacido es normal [113]. La contaminación puede ser consecuencia de una afectación transplacentaria hematógena o por el líquido amniótico o de una contaminación por las secreciones cervicovaginales infectadas. En ausencia de tratamiento, los niños presentan una infección que puede ser sintomática desde el nacimiento: rinitis erosiva, pénfigo ampolloso palmoplantar, erupción cutánea persistente (foco), adenopatías, hepatomegalia, ictericia, neumopatía, síndrome nefrótico, afectación ósea (periostitis, osteocondritis) (Fig. 3). Estos signos pueden aparecer de forma tardía, pasados los 2 años, originando una forma «tardía» de la sífilis congénita, el 60% de las cuales son asintomáticas: afectaciones meníngeas, osteoarticulares, cutáneas, auditivas.

Pruebas diagnósticas Treponema pallidum se detecta raramente en la placenta, en una lesión cutánea o en secreciones nasales. La sensibilidad de la inmunofluorescencia (IF) directa o indirecta varía del 73 al 100%; una serología específica en el LCR muestra una afectación neurológica [115]. En el líquido amniótico y el LCR, la sensibilidad y la especificidad de la PCR son del 91 y el 99%, respectivamente [116]. En el suero, las pruebas que muestran anticuerpos no específicos (prueba de floculación en lámina [VDRL, veneral disease research laboratory]) son los más utilizados, pero su positividad puede traducir el paso transplacentario de anticuerpos transmitidos de tipo IgG de origen materno y no implica por lo tanto contaminación fetal [112]. Existen otras pruebas que detectan antígenos específicos de los treponemas (sífilis, pian, pinta) como la IF y el análisis de hemaglutinación de Treponema pallidum (TPHA), que es una reacción de hemaglutinación pasiva, fácil de hacer y poco cara; permite también determinar las IgM específicas en inmunocaptura. Existen sin embargo, falsos positivos (IgM dirigidas contra las IgG transmitidas) y falsos negativos (del 12 al 30% en algunos estudios). El análisis de absorción de anticuerpos fluorescentes de treponema (FTA-Abs) (IgM) es una prueba de inmunofluorescencia que permite reconocer los anticuerpos de naturaleza IgM y por lo tanto confirmar la infección neonatal si es positivo. Un VDRL positivo en el LCR tendría implicaciones terapéuticas y pronósticas más importantes que los signos óseos radiológicos [115]; estos datos son discutibles, ya que es positivo en el 60% de los niños asintomáticos. En la práctica, en el recién nacido sospechoso: • un VDRL sanguíneo negativo invalida el diagnóstico de sífilis neonatal, pero no puede descartar una forma inicial: control

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El tratamiento curativo de los recién nacidos asintomáticos con un LCR normal es la benzatina-penicilina (penicilina G) con una única inyección de 50.000 U/kg. En el recién nacido sintomático, la penicilina G con una posología de 100.000 U/ kg/d durante 10-14 días es la mejor tolerada. Se utiliza un esquema con posologías progresivas con 50.000 U/kg cada 12 horas desde el d0 al d7, y después cada 8 horas desde el d8 al d10-14. Esta práctica está extendida en Europa a todos los recién nacidos de madres cuya sífilis no ha sido tratada o lo ha sido de manera incompleta. Se ha propuesto un aumento progresivo de las dosis para evitar la reacción de Herxheimer, aunque ésta sea excepcional: 10.000, 30.000 y después 100.000 U/d asociadas o no con prednisona. El tratamiento se renueva con las mismas dosis si el nivel de anticuerpos sigue elevado o si vuelve a subir durante el control. En todos los casos, el control serológico (VDRL) se realiza a los 3, 6, 9 meses y 1 año en el suero y a los 6 meses en el LCR en caso de positividad inicial. El tratamiento preventivo incluye la búsqueda epidemiológica y el tratamiento de la madre y de los contactos, con benzatinabenzilpenicilina o la penicilina G en dosis progresivas. Se recomienda volver a hacer una detección serológica en el 3.er trimestre en las mujeres de riesgo (contexto social, drogas, otra ETS). La comprobación de la serología VIH es sistemática ante el descubrimiento de una sífilis. En la madre, el tratamiento de las sífilis recientes (primarias o secundarias) sigue las recomendaciones de la OMS y de los Centros para el Control y la Prevención de enfermedades (CDC) de Atlanta: una única inyección intramuscular de 2,4 millones de unidades de benzatina-benzilpenicilina o 600.000 unidades al día de penicilina G, intramuscular, durante 10-14 días. Este tratamiento, efectuado antes de la 18-20. a semana del embarazo, suele permitir evitar la afectación fetal. Pasado este plazo de tiempo, no siempre se consigue prevenir las secuelas de la sífilis congénita tardía (queratitis). La eritromicina, propuesta en caso de alergia a la penicilina, no está indicada, ya que su paso transplacentario es irregular.

Tuberculosis congénita La contaminación por el bacilo tuberculoso (bacilo de Koch [BK]) humano (Mycobacterium tuberculosis var. hominis) durante la vida intrauterina se produce por vía hematógena o por vía amniótica por ingesta y/o inhalación de líquido amniótico contaminado [117, 118]. Se opone a la contaminación posnatal por vía aérea (contagio casi siempre de origen materno). Tras un intervalo libre de algunos días a 2 semanas, se observan signos generales (distermia, mala toma de biberones) y respiratorios (polipnea, tos) resistentes a los antibióticos no específicos. La exploración muestra hepatomegalia, adenopatías y afectación neurológica. En la radiología pulmonar se buscan imágenes miliares o de bronconeumonía. La punción lumbar es sistemática; a la reacción celular se asocian una hiperalbuminorraquia y una hipoglucorraquia importante. Se sugiere el diagnóstico con base en la noción de tuberculosis materna, lo que implica la búsqueda del BK en el líquido amniótico y a nivel de la placenta al nacer; pero la tuberculosis materna puede ser desconocida. El diagnóstico inicial se basa en la realización de una radiografía pulmonar materna; se puede también confirmar con el cultivo de una biopsia de endometrio. Las reacciones cutáneas a la tuberculina suelen ser negativas. Se busca el BK en el líquido gástrico, las secreciones traqueales, el LCR y la orina mediante cultivo y PCR, cuya sensibilidad es del 90% [119]. Pediatría

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El tratamiento inicial, antes de disponer de los resultados bacteriológicos, consiste en una biterapia que asocia isoniazida en dosis de 10 mg/kg/24 h en dos tomas orales diarias y rifampicina hasta el resultado del estudio radiológico de los padres y de los cultivos. El tratamiento curativo [117, 118, 120-122] incluye tres antituberculosos: isoniazida (INH) (10-20 mg/kg/24 h), rifampicina (1520 mg/kg/24 h) y etambutol (25 mg/kg/24 h); sin embargo, el conocimiento de la sensibilidad del BK aislado en la madre puede conducir a otra elección. La asociación INH-rifampicina obliga a controlar las transaminasas séricas. La toxicidad ocular del etambutol obliga a interrumpirlo al cabo de 2 meses. Una biterapia (INH + rifampicina) se mantiene durante 6 meses y se prosigue sólo con la INH durante al menos 12 meses. Las medidas preventivas se basan en la detección de la tuberculosis materna (reacción cutánea a la tuberculina al inicio del embarazo) en los grupos de riesgo y en su tratamiento. El recién nacido está absolutamente aislado de cualquier foco de contaminación (madre, entorno) mientras que el tratamiento del caso no haya provocado la esterilización de las muestras (búsqueda de los BK en los esputos y/o el líquido gástrico) del contaminador [122]. Si se elimina el diagnóstico de tuberculosis congénita, el tratamiento puede mantenerse durante 2-3 meses o interrumpirse antes de la vacunación de BCG.

Tétanos Excepcional en los países de alto nivel socioeconómico, el tétanos neonatal sigue siendo frecuente en los países en vías de desarrollo (0,5 por cada 1.000 nacimientos en China y del 2-4‰ en la India) y grave (mortalidad de 3,1 por cada 1.000 nacimientos en México); en estos países, su responsabilidad en las muertes neonatales puede estar cercana al 10% [123, 124]. Se han descrito casos esporádicos en los países industrializados [124]. Está causado por el bacilo de Nicolaier o Clostridium tetani, anaerobio estricto cuyas esporas se encuentran en la tierra, el polvo de la casa, las heces de los animales y de las personas. La puerta de entrada suele ser umbilical (contaminación inmediata debida a la sección del cordón umbilical por un instrumento sucio o durante las curas del ombligo). La forma vegetativa del bacilo actúa a distancia y produce exotoxinas: tetanolisina y tetanospasmina. Esta última tiene una acción sináptica inhibidora que puede provocar contracciones musculares incontroladas. La incubación media de la enfermedad es de 5-7 días. Los signos de alarma son una hiperexcitabilidad, dificultad de succión o de alimentación, flexión de la cabeza hacia atrás. En 24-48 horas se constituye un cuadro de tétanos generalizado con trismo y contracturas permanentes de los miembros complicadas con espasmos tónicos y riesgo de alteraciones respiratorias (apnea, cianosis). Pueden aparecer convulsiones, deshidratación o desnutrición ligada a dificultades de alimentación. A menor período de incubación, peor pronóstico, que siempre es grave [125]. El tratamiento curativo tiene un doble objetivo: • evitar la proliferación del bacilo y la acción de su toxina: antibioticoterapia con penicilina G en dosis de 50-000100.000 U/kg/d con una inyección intravenosa lenta durante 10-15 minutos durante 1 semana, asociada a las gammaglobulinas antitetánicas, 500-1.000 U por vía intramuscular, completando el tratamiento con la vacuna; • reducir las contracciones y los espasmos: en las formas graves, la ventilación permite recurrir a la curarización, que puede durar entre 3-4 semanas. La sedación puede estar paralelamente garantizada por perfusión continua de diazepam en dosis altas, única medida eficaz en los países en vías de desarrollo que carecen de unidades de cuidado intensivo. En todos los casos, las necesidades hídricas y calóricas están cubiertas por una nutrición parenteral o (después) enteral a flujo constante. Las secuelas neurológicas son frecuentes [125]. La prevención se basa en la vacunación antitetánica correcta de la mujer embarazada, con una inyección de recuerdo en caso de embarazo y la esterilidad de las curas posnatales, en particular las del cordón y el ombligo. Se observan casos esporádicos en los países industrializados, consecuencias de un mal control Pediatría

de las vacunaciones durante el embarazo. Se administra una inyección profiláctica, intramuscular o subcutánea, de 750 U de gammaglobulinas específicas en las situaciones de alto riesgo neonatal (herida, contacto con la tierra).

Infecciones por Helicobacter y Campylobacter Helicobacter pylori [126, 127] y Campylobacter fetus [128] pueden causar una infección digestiva en forma de gastritis o de diarrea hemorrágica. Estos gérmenes se encuentran en la mujer embarazada, en especial en el último trimestre del embarazo, y provocan una fiebre prolongada, una neumopatía y/o una infección digestiva. Por lo general la contaminación suele ser intranatal; el germen se encuentra en las heces y las vías genitales de la madre. C. fetus es responsable de infecciones perinatales graves, en particular de abortos, partos prematuros y meningitis. La transmisión de Helicobacter pylori al recién nacido a partir de las madres colonizadas es excepcional, inferior al 2%. Se observa raramente en las biopsias de gastritis neonatal [127]. El diagnóstico se basa en la presencia en heces, sangre y/o LCR del Helicobacter por cultivo específico o por PCR; se puede hacer una búsqueda rápida con la técnica de análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA) en las heces, pero su sensibilidad no ha sido evaluada en el recién nacido. Las gastritis por Helicobacter pylori se tratan con una asociación de amoxicilina, 100 mg/kg/d, y metronidazol, 15 mg/ kg/d, durante 8 días, y un inhibidor de la bomba de protones como el omeprazol, 1-2 mg/kg/d [127]. Las diarreas por Campylobacter se tratan con un macrólido tipo josamicina o eritromicina durante 7-10 días y las infecciones sistémicas, con ampicilina o cefotaxima asociada a gentamicina [128].

Tos ferina En el período neonatal, es secundaria a una contaminación masiva, casi siempre de origen parental; el desarrollo de la infección está facilitado por la ausencia de anticuerpos maternos. Es rara en Francia, con casi 50 casos por año (red de vigilancia de la tos ferina [Rénacoq]), asocia quintas y/o una tos quintosa y una cianosis en más del 85% de los casos, y una disnea inspiratoria, un «canto del gallo», vómitos y apneas en más del 40% de los casos. La edad en el momento de la hospitalización es de 19 días de media [129] . La radiografía pulmonar no es específica; una linfocitosis superior a 10.000/ mm3 es muy sugestiva y se detecta en el 65-80% de los casos. El diagnóstico se confirma con el aislamiento de Bordetella pertussis en las aspiraciones faríngeas, con cultivo pero sobre todo con PCR; la serología no tiene interés diagnóstico. La evolución suele ser favorable pero larga en el tiempo. Es posible detectar dos formas graves, la tos ferina alveolar responsable de una hipoxemia grave a pesar de la ventilación artificial y las formas leucocíticas con un nivel de leucocitos superior a 100.000/mm3 responsables de accidentes vasculares, en particular cerebrales. El tratamiento con macrólido no reduce la duración de la enfermedad, pero disminuye el contagio. Las tos ferinas nosocomiales en neonatología suelen ser secundarias a una contaminación de origen materno y plantean el problema de la revacunación y de la detección selectiva [130, 131].

Micoplasmas genitales Colonizan el 16-20% de los recién nacidos en el nacimiento [36-40, 42]. El modo de contaminación es ante o intranatal. Su responsabilidad en algunas corioamnionitis parece aumentar el riesgo de secuela neurológica a través del síndrome inflamatorio fetal. Mycoplasma hominis coloniza al 11% de las mujeres embarazadas. Puede ser responsable de una infección intraamniótica. Su presencia en el líquido amniótico, en una concentración superior o igual a 10 2 colonias/ml, está significativamente asociada a la de otros patógenos. Ureaplasma urealyticum también se asocia a corioamnionitis, abortos, partos prematuros y aumento de la morbilidad y de la

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Figura 4. Candidiasis congénita.

mortalidad perinatal. U. urealyticum penetra en el líquido amniótico incluso en ausencia de ruptura de las membranas. La colonización (del 48% en la madre y del 19% en el recién nacido) suele ser asintomática. No obstante, en el recién nacido es posible observar una infección pulmonar que asocia una leucocitosis elevada, superior a 30.000/mm3 a dificultad respiratoria y a imágenes radiológicas no específicas [132]. Frecuentemente no se revela en el nacimiento, sino tras un intervalo de unos días. Es discutible el papel favorecedor en la aparición de la enfermedad pulmonar crónica del prematuro debido a la colonización por micoplasmas genitales: la frecuencia y la gravedad de las broncodisplasias parecen más importantes cuando el recién nacido está colonizado al nacer [40, 133]. Si este factor favorecedor y/o agravante se confirma, queda por evaluar la indicación de un tratamiento con macrólido de estos recién nacidos. Los prematuros colonizados tratados con josamicina presentan un pronóstico neurológico similar a los que no están tratados [134]. Se han descrito [38, 135]igualmente afectaciones sistémicas (septicemias o localizadas), infecciones oculares y cutáneas. También es posible observar una meningitis sintomática [136] que hay que diferenciar de una colonización simple del LCR, observada en el 1-9% de los LCR. Estas infecciones meníngeas son sobre todo la consecuencia de U. parvum y pueden complicarse con hidrocefalia e incluso con absceso cerebral [137]. En ausencia de meningitis, el tratamiento de referencia sigue siendo preferiblemente un macrólido por vía oral, en Francia, la josamicina, más eficaz in vitro que la eritromicina. Su indicación es formal en caso de afectación sintomática pulmonar; la azitromicina podría ser una alternativa, pero su eficacia clínica y su tolerabilidad están sin evaluar todavía en el recién nacido. En caso de meningitis, es útil la asociación de cloranfenicol y ciprofloxacino [138], ya que los macrólidos no penetran en el LCR. El interés de un tratamiento preventivo de los prematuros colonizados para reducir el riesgo de broncodisplasia y de secuelas neurológicas está en debate [134].

Infecciones fúngicas Están esencialmente causadas por Candida albicans, aunque también pueden estar implicadas otras variedades, sobre todo Candida psilosis y C. parapsilosis [85] . Una contaminación antenatal a partir de una infección del líquido amniótico colonizado, con membranas rotas o no, puede aparecer independientemente del término [139-141]. Esta contaminación causa una colonización asintomática del recién nacido o una infección localizada cutánea en forma de un exantema difuso, aislado o complicado por septicemia con una o varias afectaciones focales secundarias [85] . Excepto la afectación cutánea (Fig. 4), los signos clínicos no son específicos y, por lo tanto, no se distinguen de una infección bacteriana. Las infecciones

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sistémicas nosocomiales pueden estar o no asociadas a un catéter central [141]. También pueden ser secundarias a una peritonitis o una translocación transcutánea en el gran prematuro. Se deben buscar afectaciones renales y neuromeníngeas, sobre todo mediante pruebas de imagen. Las demás localizaciones son raras: artritis, osteomielitis, peritonitis, laringitis; la afectación retiniana se traduce por lesiones múltiples, blancas y borrosas de la retina y del vítreo [85]. El diagnóstico es difícil en ausencia de lesiones superficiales. Al nacer, una leucocitosis elevada contrasta con un aumento bajo o moderado de la CRP, que es frecuente [85, 140, 142]. El aislamiento de Candida, en una muestra central, traduce una infección pero los cultivos (sangre, LCR, orina) sólo son positivos al cabo de 2-4 días. La aparición de lesiones candidiásicas gracias a la ecografía de las vías urinarias (micetoma) y/o de lesiones en el fondo del ojo orienta el diagnóstico. La eficacia del fluconazol (cuya posología más corriente es de 6 mg/kg/d) es comparable a la del tratamiento de referencia, la anfotericina B [143]. El fluconazol es el más utilizado, ya que las cepas responsables suelen ser sensibles y es menos nefrotóxico. No obstante, su farmacocinética ha sido poco estudiada para las edades gestacionales entre 28 y 34 semanas [144]; recientemente se han propuesto posologías más elevadas, de 12 mg/kg/d, pero sin validación clínica ni en términos de toxicidad. La duración del tratamiento es de 15-21 días si no hay complicaciones. En caso de resistencia al fluconazol (Candida glabrata o krusei) es útil la anfotericina B en una dosis inicial de 0,5 mg/kg/d [85] sola o asociada a la flucitosina (100-150 mg/kg/d); no obstante, se pueden utilizar nuevos antifúngicos, como la caspofungina [145] y la micafungina [146]; la posología de la micafungina, cuya farmacocinética en el prematuro se conoce, es de 10 mg/ kg/d. En caso de septicemia asociada a un CVC, es imperativo retirar inmediatamente el catéter. El aumento de la incidencia de las infecciones nosocomiales sistémicas por Candida en el gran prematuro en algunos países ha conducido, en particular en Estados Unidos, a recomendar una profilaxis con fluconazol. La incidencia es elevada, hasta el 12%, sobre todo en los prematuros con menos de 750 g, aunque es muy variable en función de los servicios y los países a igualdad de factores de riesgo. La dosis recomendada es de 3 mg/kg, 2 veces por semana, por vía intravenosa, hasta la edad de 6 semanas [147] . Más recientemente, una profilaxis con nistatina por vía oral, 3-4 veces al día, ha reducido igualmente la frecuencia de estas infecciones en los recién nacidos colonizados [148]. En la actualidad, no se recomienda una profilaxis sistémica en Francia, donde la incidencia permanece baja. En cambio, una colonización digestiva masiva puede tratarse, de primera intención, con un antifúngico no absorbible como nistatina o anfotericina por vía oral. Las infecciones neonatales por Aspergillus son excepcionales y se tratan con anfotericina B o micafungina.

Toxoplasmosis congénita La toxoplasmosis congénita es la consecuencia de una infección embrionaria o fetal cuya gravedad está relacionada con las lesiones cerebrales y oculares [149]. El riesgo de infección prenatal aumenta con la edad del embarazo, con una tasa de incidencia de 6-7 por 1.000 mujeres embarazadas. Globalmente, la tasa de transmisión es del 29%, pero aumenta con el embarazo: inferior al 5% en el primer trimestre, cercana al 30% en el segundo y puede ser superior al 60% en el tercero; puede alcanzar más del 90% los últimos días [149]. El riesgo fetal está inversamente correlacionado con la EG; la afectación será más grave cuanto más precoz sea la infección materna. Se han descrito casos excepcionales de infección fetal en las mujeres previamente inmunizadas, en la inmunodeficiencia congénita o adquirida, pero también en las mujeres inmunocompetentes. En Francia, el 44% de las mujeres están inmunizadas al inicio del embarazo [150, 151]. La enfermedad materna suele ser asintomática y los signos de alarma son sobre todo radiológicos (ecografía fetal confirmada con una resonancia magnética [RM]) [150]. Pediatría

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Pruebas diagnósticas [149, 151] En caso de negatividad de la serología al inicio del embarazo, se vuelve a realizar cada mes. Su interpretación puede ser difícil, ya que existe una gran variabilidad en la evolución del nivel de anticuerpos, pero ha sido facilitada por las técnicas actuales de biología molecular (PCR) [150, 151] y se basa en un conjunto de pruebas de imagen y biológicas: • las técnicas inmunoenzimáticas muestran la aparición de IgM o IgM e IgA y después de IgG específicas: las reacciones serológicas se controlan 3 semanas más tarde; • una prueba de avidez de las IgG es útil en ausencia de IgM: un índice elevado indica una infección antigua de más de 3-4 meses; un índice bajo indica una infección reciente; • la búsqueda de Toxoplasma gondii en el líquido amniótico por PCR e inoculación en el ratón se realiza a partir de la 18.a semana y sólo se efectúa al menos 4 semanas después de la fecha supuesta de la infección. La sensibilidad de la PCR, del 70%, aumenta con la PCR cuantitativa en tiempo real (transcriptasa inversa-PCR), donde es superior al 90%. La ecografía, en una seroconversión, busca signos de afectación fetal que no son específicos: microcefalia, calcificaciones cerebrales e incluso afectación ocular. En la sangre fetal se observan signos no específicos de fetopatía: trombocitopenia, aumento de las gamma-glutamiltranspeptidasas (c-GT), leucocitosis.

En período posnatal, el tratamiento asocia la pirimetamina, 1 mg/kg/d durante 2 meses, en un toma, y 0,5 mg/kg/d, asociada a la sulfadiazina, 50 mg/kg 2 veces al día; en caso de mala observancia, esta combinación puede ser sustituida por la combinación pirimetamina 1,25 mg/kg/sulfadoxina 25 mg/kg cada 10 días. En todos los casos, se asocia el ácido folínico con una posología de 5 mg/d o 50 mg/semana [149, 150]. La duración del tratamiento es variable en función de los países: 12-24 meses en Francia frente a 3 meses según las recomendaciones de la OMS. El control clínico y biológico debe ser prolongado. En la fase inicial, se controlan los efectos indeseables del tratamiento. Los trastornos digestivos o cutáneos, las anomalías hematológicas (hemograma completo bimensual): anemia megaloblástica, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia y la afectación renal y hepática pueden justificar la suspensión del tratamiento. El seguimiento secundario asocia una exploración oftalmológica al menos cada 6 meses y el control del nivel de anticuerpos a 1, 2, 3, 6 y 9 meses. Un rebote corresponde a una reactivación parasitaria [154] . La eficacia del tratamiento posnatal y su duración siguen sin ser evaluadas. Independientemente de las modalidades terapéuticas, la proporción de niños diagnosticados de coriorretinitis aumenta el 5% al nacer, al 20% a los 5 años y al 30% a los 8 años.

Clínica

Paludismo congénito

Al nacer, la infección es pauci o asintomática en el 80% de los casos. Las formas más graves asocian coriorretinitis, microftalmia, calcificaciones intracraneales, microcefalia e hidrocefalia, diagnosticadas mediante el fondo de ojo y las pruebas de imagen cerebral. La forma aguda plurivisceral asocia ictericia precoz, manifestaciones cutáneas (exantema, púrpura, incluso anasarca), manifestaciones digestivas, miocarditis, neumopatía, signos neurológicos con convulsiones, trastornos del tono. En estos casos, el pronóstico psicomotor es desfavorable, con una afectación neurosensorial grave.

El paludismo congénito (PC) es una infección transmitida de la madre al feto por vía transplacentaria que implica a las cuatro especies de plasmodios, pero esencialmente a Plasmodium falciparum. Este modo de contaminación y la ausencia de ciclo exoeritrocítico fetal asemejan el PC al paludismo transfusional [155]. La placenta se comporta como una zona de acumulación de parásitos en los espacios intervellositarios. La infestación placentaria está presente en alrededor del 25% de las mujeres palúdicas. La presencia o ausencia de sintomatología clínica en el recién nacido afectado de PC define respectivamente el PC-enfermedad y el PC-infección. El PC-enfermedad parece excepcional en zona endémica; casi siempre se trata de PC-infección. Los casos de PC-enfermedad están principalmente descritos en zona no endémica. Se diagnostican en el 24% de los casos al nacer y en el 52% de los casos tras 14 días de vida. La sintomatología no es específica: fiebre (75%), esplenomegalia (33%), hepatomegalia (16%), anemia (11%), palidez, ictericia, anorexia (7,7%) [156, 157] . Un nivel elevado de PCR puede orientar erróneamente hacia una infección bacteriana [158]. La confirmación de una estancia materna en zona endémica motiva la realización de una gota gruesa. En zona no endémica, se sugiere también el diagnóstico ante un paludismo materno y/o la detección inesperada del hematozoario en el hemograma. La parasitemia que se puede observar en recién nacidos asintomáticos de madres palúdicas tiene una baja densidad que puede ser responsable de gotas gruesas negativas, una gran fugacidad (la gota gruesa es casi siempre negativa desde el 2-3.er día) y una baja vitalidad, como muestra la rareza de las observaciones de PC-enfermedad. En el plano terapéutico, los antipalúdicos que pueden utilizarse en el recién nacido son la cloroquina y la quinina. En ausencia de plasmodios resistentes y vómitos, el tratamiento se basa en la cloroquina por vía oral (la vía intramuscular está prohibida antes de los 3 años). En el caso contrario y/o en caso de neuropaludismo, la quinina (por vía oral o intravenosa lenta, incluso continua) se utiliza con dosis de 20-25 mg/kg/d durante 5 días. La ausencia de forma pediátrica de la ampolla de quinina (diclorhidrato de quinina, 300 mg/10 ml) expone a un riesgo de sobredosificación mortal en ausencia de dilución. En la mujer embarazada palúdica, el tratamiento aplicado se basa en la cloroquina, la amodiaquina o la quinina, que carecen de efecto teratógeno, toxicidad embriofetal y acción abortiva en dosis terapéuticas [155].

Diagnóstico biológico En el recién nacido, se basa en la demostración del parásito en la placenta (inoculación en el ratón, menos utilizada y sobre todo PCR) y en la sangre del cordón o la sangre periférica (IgG, IgM o IgA) y PCR. La serología se realiza antes del d10 y se controla 3 semanas más tarde; se pueden observar falsos negativos tras un tratamiento antenatal. El estudio de los perfiles inmunológicos, por inmunoblot y análisis de inmunofiltración ligada a enzimas (ELIFA), permite distinguir los anticuerpos de origen materno de los anticuerpos sintetizados por el feto/recién nacido. El seguimiento de las IgG hasta el final del primer año permite, en caso de desaparición, eliminar la infección. El estudio biológico neonatal se completa con una radiografía del cráneo, una ecografía transfontanelar (ETF) y una RM cerebral, un fondo de ojo, una punción lumbar (hiperalbuminorraquia) y otoemisiones acústicas [149].

Tratamiento Su eficacia, tanto antes como después del parto, sigue siendo hoy en día difícil de valorar. En período prenatal, en cuanto se sospecha la infección se comienza un tratamiento con espiramicina. Si la amniocentesis es negativa, se continúa con la espiramicina hasta el final del embarazo. Cuando se confirma la infección fetal (PCR positiva), la espiramicina se sustituye por un tratamiento que asocia pirimetamina + sulfadiazina o pirimetamina/sulfadoxina, asociada siempre con ácido folínico, hasta el final del embarazo, con control del hemograma y de la ecografía fetal [150, 152, 153]. Las anomalías cerebrales y/o viscerales graves justifican una interrupción médica del embarazo. El tratamiento prenatal ha mejorado el pronóstico, principalmente el de las formas graves, en beneficio de un aumento de las formas subclínicas. Pediatría

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■ Localizaciones principales de las infecciones neonatales bacterianas

basa en las modificaciones del LCR: aumento de la albúmina por encima de 1,30 g/l, relación glucosa LCR/sangre inferior al 40% y sobre todo hipercelularidad, con mayoría de polimorfonucleares, más de 30/mm3. Cuando la punción lumbar es muy precoz, puede no existir reacción celular; siempre es mayor cuando la punción lumbar de control se realiza entre 24-48 horas más tarde. En caso de punción lumbar traumática, es ilusorio admitir la relación leucocitos/eritrocitos para ligar la reacción leucocítica a la afectación meníngea [161]. El estudio directo con tinción de Gram puede ser sugerente, pero sólo es positivo si la concentración de gérmenes es superior o igual a 105 colonias/ml. La detección de antígenos bacterianos en el LCR ofrece una orientación etiológica inmediata pero inconstante para los EGB y E. coli K1. En las formas tardías se buscan así mismo los antígenos de Haemophilus b y de los neumococos en el LCR y en la orina. Un LCR cuyos parámetros iniciales son normales no descarta una afectación meníngea, la cual sólo se confirma mediante el cultivo, en ausencia de antibioticoterapia previa. El estudio infeccioso se completa con un hemocultivo, un hemograma completo y la CRP cuyo nivel, a menudo elevado, no indica el origen de la infección, bacteriano o vírico. El carácter sistemático o no de la punción lumbar en el estudio de una infección neonatal sigue siendo discutible. El desconocimiento de una localización meníngea es responsable de una posología insuficiente y de una duración de tratamiento demasiado corta, lo que expone a los riesgos de ineficacia (y por lo tanto de secuelas) y de recaída. Por el contrario, la infrecuencia de las afectaciones meníngeas hace excesiva la práctica sistemática de una punción lumbar. Aunque es poco discutible en casos de formas acompañadas de alteraciones neurológicas, fiebre o signos inflamatorios importantes, no se suele realizar en las demás formas. Por otra parte, condiciones hemodinámicas y/o respiratorias inestables obligan a retrasarla entre 24 y 48 horas. En estos casos, las modificaciones de la citología del LCR permiten establecer retrospectivamente el diagnóstico, a pesar de que el cultivo sea estéril. En el recién nacido, un hemocultivo positivo implica un control secundario del LCR a causa del riesgo elevado de localización meníngea. Resulta interesante pero todavía no se ha determinado el lugar que ocupa el ARN 16S mediante PCR, cuando el cultivo es negativo y la etiología viral ha sido descartada [59, 60].

Meningitis bacterianas Epidemiología La incidencia de las meningitis neonatales es aproximadamente de 0,16 por 1.000 nacidos vivos [75] en Francia. Las formas precoces, maternofetales, representan el 34% de los casos. La invasión meníngea es la consecuencia de una bacteriemia, como lo muestra la positividad de los hemocultivos en casi el 75% de los casos. La infección tiene un punto de partida urinario o, con mayor frecuencia, digestivo. El riesgo de localización meníngea está ligado a la concentración bacteriana sanguínea. En las meningitis por E. coli, el riesgo es del 5% para una concentración bacteriana menor de 1.000 colonias/ml y del 50% si ésta es mayor. Se han descrito también factores de virulencia, en particular para E. coli. Se detectan los serotipos BIII del EGB y K1 de E. coli en el 86 y el 96% de los casos, respectivamente [74, 75].

Bacteriología La epidemiología microbiana de las meningitis es diferente en los recién nacidos a término y en los prematuros. En Francia, en las formas precoces, el EGB está implicado en el 93% de los casos a término y en el 35% en los prematuros; E. coli está implicado en el 6 y el 47%, respectivamente. En las formas tardías, el EGB está implicado en el 52% de los casos a término frente al 23% en los prematuros; se detecta E. coli en el 34 y el 54%, respectivamente [75] (Fig. 5). De los demás gérmenes implicados en las meningitis neonatales, los meningococos y los neumococos son responsables del 5 y el 2%, respectivamente, de las formas tardías y del 1% de las formas precoces. Listeria sólo está implicado en el 1,5% de los casos precoces y tardíos; pueden complicar una infección materna a pesar de un tratamiento eficaz.

Clínica Los signos reveladores son alteraciones del tono, en ocasiones abombamiento de la fontanela y convulsiones; la fiebre es más frecuente en las formas tardías [159, 160]. Un estado de shock y/o una dificultad respiratoria (25-30%) demuestran una infección sistémica asociada. Sin embargo, en el 37% de los casos no existe ningún signo sugestivo de afectación meníngea [56].

Pronóstico

Diagnóstico biológico Las modificaciones de los parámetros biológicos sanguíneos no son específicas de la afectación meníngea. El diagnóstico se

.

Figura 5. Meningitis por Escherichia coli.

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Los progresos de la antibioticoterapia y un diagnóstico precoz han reducido la mortalidad, que sin embargo permanece elevada, un 13,5% en Francia en 2009 [74, 75]. Las complicaciones iniciales son frecuentes, con convulsiones y/o coma, que demuestran una afectación cerebral (16%) confirmada por las pruebas de imagen (ETF y RM con contraste): absceso cerebral, ventriculitis, infarto isquemicohemorrágico [73, 74]. Los abscesos representan una localización parenquimatosa secundaria de la bacteriemia inicial y su constitución es por lo tanto contemporánea de la invasión meníngea; son poco sintomáticos, por lo que se detectan mediante un control sistemático con pruebas de imagen cerebral a los 8-10 días del inicio del tratamiento (Fig. 6). Los accidentes vasculares, consecuencias probables de una arteritis bacteriana, son responsables de un status epiléptico. Se sospecha una ventriculitis ante la persistencia de los gérmenes y/o de una hipoglucorraquia; la ETF muestra alteración del suelo de los ventrículos y, en ocasiones, hiperecogenicidades intraventriculares, incluso una hidrocefalia precoz [74, 162] . La tomografía computarizada (TC) cerebral o, mejor, la RM con contraste permiten valorar el estado de los parénquimas cerebrales y descartar las afectaciones parenquimatosas y pericerebrales: derrames, empiemas subdurales, que no se visualizan o se ven mal en la ecografía. La morbilidad sigue siendo elevada, del 30-50% de los recién nacidos con secuelas durante el seguimiento sistemático. Estas secuelas son motoras, sensoriales, intelectuales y/o epilépticas; su frecuencia correlaciona con la concentración inicial de gérmenes en el LCR y, por lo tanto, con el plazo diagnóstico. La administración preventiva, en los primeros 4 días de tratamiento, de una fluoroquinolona, el ciprofloxacino, asociada a la antibioticoterapia corriente Pediatría

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detección del germen en la leche materna y su tratamiento tienen como objetivo evitar una recaída ligada a una contaminación masiva postratamiento.

Neumopatía

Figura 6. Meningitis. Abscesos cerebrales (Pseudomonas).

(cefotaxima ± amoxicilina + aminoglucósido) se acompaña de una reducción de las complicaciones inmediatas y de las muertes, así como de una reducción de las complicaciones a medio plazo: la evolución es normal en el 92,8% de los casos frente al 57,8% de los casos en el grupo control sin ciprofloxacino [162]. Esta molécula presenta una concentración elevada en los leucocitos y en el parénquima cerebral, lo que probablemente explique su eficacia en el tratamiento de los abscesos [163] ; presenta, además, una actividad antiinflamatoria intrínseca. Su administración curativa en monoterapia, en sustitución de la antibioticoterapia inicial, ha sido propuesta en caso de abscesos cerebrales y ha permitido la curación [164].

Tratamiento El tratamiento de las meningitis bacterianas neonatales asocia una betalactámico (por lo general cefotaxima) y un aminoglucósido, casi siempre la gentamicina. La eficacia de la cefotaxima es comparable a la de la ampicilina frente al EGB, pero es mayor frente a E. coli (mejor relación concentración/CMI). La posología del betalactámico es del doble. La concentración de aminoglucósido, administrado por vía intravenosa, es suficiente para provocar un efecto sinérgico y bactericida y permite evitar un posible efecto inoculum que reduce la actividad del betalactámico in vivo; por el contrario, la inyección intraventricular de aminoglucósido empeora el pronóstico y está contraindicada. El ciprofloxacino intravenoso (sin autorización de comercialización) se emplea en una dosis de 10 mg/kg × 2/24 h en la primera semana de vida y después de 10 mg/kg × 3/24 h durante 4-5 días [162] . Para los EGB, es más lógico usar la rifampicina (15 mg/kg/d) por su mejor margen terapéutico in vitro, pero sólo se ha empleado en casos puntuales (Y. Aujard y E. Bingen, datos personales no publicados). Existe riesgo de recidiva y recaída, independientemente del germen, aunque es más frecuente con las enterobacterias; condiciona la duración del tratamiento, que es de 21 días para el betalactámico y de 5-10 días para el aminoglucósido [5, 74]. Puede acortarse la duración del tratamiento a 15 días para los EGB cuya evolución clínica y bacteriológica es favorable y que son resistentes a los betalactámicos. Esta resistencia se busca sistemáticamente mediante el estudio de la velocidad bactericida, más sencillo que la determinación de la CMI y de la concentración mínima bactericida (CMB). La duración del tratamiento es mayor en caso de complicación intracerebral (ventriculitis y sobre todo abscesos) y depende de la evolución de las pruebas de imagen. Se valora la eficacia de la antibioticoterapia mediante un control del LCR, 36-48 horas después del inicio del tratamiento y 24 horas tras su interrupción. La detección de antígenos solubles en el LCR (EGB o E. coli K1) de control muestra una esterilización imperfecta e implica prolongar la antibioticoterapia, cuya duración no está protocolizada: de 7 a 10 días con un control del LCR durante la remisión. Los corticoides no presentan eficacia probada en el período neonatal y no se emplean. La Pediatría

Las neumopatías congénitas son secundarias a una bacteriemia de origen transplacentario o, con mayor frecuencia, a una contaminación pulmonar directa por el líquido amniótico infectado [2, 5] . Su pronóstico, normalmente grave, mejora mucho gracias a una antibioticoterapia precoz. En realidad, la localización pulmonar de las IMF (estreptococo, E. coli) es frecuente y complica una infección sistémica o constituye una afectación localizada. Los gérmenes son los de las IMF; no obstante, el papel patógeno de los micoplasmas (Ureaplasma urealyticum y Mycoplasma hominis) es discutible; pueden ser responsables, en el recién nacido, de una neumopatía precoz cuya asociación con una leucocitosis elevada es evocadora [132]. Cuando el germen es de adquisición intranatal (cf C. trachomatis), la afectación pulmonar es asintomática al nacimiento [25]. La colonización de las vías respiratorias superiores, por un germen patógeno proveniente de la flora vaginal, precede a la infección. Otros patógenos (CMV, micoplasmas genitales) pueden estar implicados [28] . Las neumopatías posnatales primarias son bacterianas (neumococo y Haemophilus), sobre todo víricas (adenovirus y fundamentalmente virus respiratorio sincitial [VRS]), o mixtas [165]. La exploración física, salvo los signos funcionales de dificultad respiratoria, es poco contributiva. En particular, la auscultación suele ser normal. Los signos radiológicos de las infecciones pulmonares precoces son en ocasiones sugerentes (opacidades micro y macronodulares en los dos campos) pero casi siempre son inespecíficos, incluso engañosos (aspecto de retraso de resorción, de inhalación o de enfermedad de las membranas hialinas) en las IMF. En las neumopatías tardías, es posible detectar una afectación segmentaria o lobar. Es difícil establecer su diagnóstico etiológico. Es sugerente la asociación de un solo germen, neumococo o Haemophilus, en las secreciones faríngeas, con una alta concentración y numerosos polimorfonucleares; el síndrome inflamatorio clínico y biológico es de intensidad variable pero con frecuencia mayor en las neumopatías tardías que en las IMF: fiebre por encima de 38,5 °C y CRP sérica superior a 40 mg/l; sin haber llegado a ser valorada prospectivamente en período neonatal, una concentración elevada de procalcitonina indica una etiología bacteriana; las infecciones por M. pneumoniae no se observan en el período neonatal. Las neumopatías bacterianas nosocomiales se observan sobre todo en el recién nacido ventilado [166]. Es raro observar lesiones extensas, como abscesos o restos necróticos, que se producen sobre todo por algunos estafilococos dorados y enterobacterias como las klebsielas. Su diagnóstico se sugiere ante un aumento de las necesidades ventilatorias, en particular de oxígeno, modificaciones radiológicas y un síndrome inflamatorio biológico que puede ser poco intenso. En el recién nacido ventilado, el cultivo de los aspirados traqueales sólo es fácilmente interpretable si la intubación es reciente, ya que la sonda se coloniza con rapidez [167]; en los casos graves, se puede realizar un lavado broncoalveolar, pero su sensibilidad aún está por determinar. La mayoría de las infecciones respiratorias neonatales es de evolución favorable, pero algunas se complican por hipoxia refractaria asociada a una hipertensión arterial pulmonar, sobre todo en las infecciones graves por EGB. Los progresos de la ventilación artificial, como la ventilación de alta frecuencia y con monóxido de nitrógeno (NO) inhalado, han mejorado mucho su pronóstico.

Infecciones intestinales Las infecciones digestivas invasivas bacterianas se describen sobre todo en los países en vías de desarrollo. Los tres gérmenes identificados con más frecuencia son los colibacilos enteropatógenos, las salmonelas y las shigelas. Más raramente están implicados otros gérmenes, como Campylobacter fetus y Yersinia enterocolitica [168]. Las infecciones originan una gastroenteritis aguda moderadamente febril con vómitos y deposiciones

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acuosas; en el período neonatal el riesgo de deshidratación aguda es importante. Algunas diarreas invasivas se asocian con manifestaciones sistémicas. El tratamiento antibiótico es útil en las diarreas de tipo toxínico. La potencial gravedad, en el recién nacido, de las diarreas invasivas justifica la administración de una antibioticoterapia que ofrezca una buena concentración sistémica y digestiva a título preventivo, como la ceftriaxona ± aminoglucósido por vía parenteral. Se ha propuesto el uso de un macrólido en las infecciones por Campylobacter y Yersinia. La enterocolitis ulceronecrosante (ECUN) no es una enfermedad infecciosa a pesar de que la aparición de casos cercanos en el mismo servicio ha sugerido, de forma puntual, la existencia de un agente transmisible común, en particular viral, hecho que no ha sido confirmado [169, 170]. La ECUN es la consecuencia de una enfermedad isquémica intestinal asociada a una estasis y liberación de gas intraluminal por la flora anaerobia y E. coli. Sólo se demuestra una bacteriemia en un tercio de los casos, secundaria a la pululación consecuencia de la estasis digestiva: sobre todo enterobacterias, raramente anaerobios. Es frecuente observar un síndrome oclusivo. Al tratamiento médico sintomático se asocia una antibioticoterapia activa contra los gérmenes que se aíslan con más frecuencia. Se emplea una cefalosporina de tercera generación, como cefotaxima o ceftazidima + un aminoglucósido, y con frecuencia la vancomicina a causa del frecuente aislamiento de ECoN (hemocultivo, peritoneo) en el gran prematuro, durante 7-10 días. No se emplea tratamiento antibiótico profiláctico.

Infecciones urinarias La prevalencia de la infección urinaria (IU) es del 0,7-1% en el recién nacido a término y del 2,9% en el prematuro [95, 171, 172]. El predominio masculino es cercano al 90% [95]. Los signos iniciales aparecen a los 14 ± 6 días de vida y son poco específicos: anorexia, mala ganancia ponderal, alteraciones digestivas (vómitos, diarrea). La fiebre es frecuente, en el 70% de los casos. El hemocultivo es positivo en el 20% de los casos y puede complicarse por una afectación meníngea (6%). La detección de IU mediante una ictericia colestásica, consecuencia de una colangitis bacteriana, es rara. El diagnóstico está basado en el estudio citobacteriológico de la orina (ECBO). La recogida de orina mediante bolsa estéril autoadhesiva en la niña, pero sobre todo en el niño, puede ser responsable de falsos positivos: contaminación por pus y bacterias de origen balánico y leucocituria secundaria al estancamiento de la orina en la bolsa, lo que obliga a vigilar la primera micción y a cambiar la bolsa a los 20 minutos. La punción suprapúbica, guiada o no con ecografía, es una técnica invasiva que no se realiza de primera intención; es necesaria en caso de diagnóstico dudoso. El ECBO confirma la infección ante una bacteriuria por encima de 106 gérmenes/ml asociada a piuria, presente en el 80% de los casos. Las IU deben distinguirse de las bacteriurias (sobre todo por EGB) contemporáneas de una bacteriemia. En el 90% de los casos se aísla E. coli; los demás gérmenes de las IU comunitarias son los enterococos y los estafilococos [95]. Tanto en el niño como en el adulto se han descrito IU secundarias a una infección por una enterobacteria resistente a las cefalosporinas (b-lactamasa de amplio espectro o cefalosporinasa). En las IU nosocomiales, siempre predomina E. coli, aunque también están implicadas otras enterobacterias como las klebsielas. En el 30% de los casos se asocia una uropatía, lo que obliga a realizar un estudio sistemático con ecografía renal para buscar una afectación parenquimatosa en el momento del episodio agudo y una cistografía retrógrada 1 mes más tarde [95]. La elección de los antibióticos depende de su espectro antibacteriano y de su alta concentración en el parénquima renal y en la orina. Es corriente emplear una betalactámico y un aminoglucósido. La más administrada es una asociación de cefotaxima (o ceftriaxona a partir de 1 mes de edad) + un aminoglucósido en los primeros días. La esterilización se controla mediante un ECBO a las 48 horas del inicio del tratamiento. La duración total del tratamiento es de 7-10 días. Ya no se realiza de forma sistemática un control del ECBO tras el cese del tratamiento. En caso de anomalías de las vías

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urinarias, es necesario un tratamiento profiláctico. En el recién nacido, se emplea la cefuroxima (5-10 mg/kg/d en monodosis); con más de 6 semanas también se usa la combinación trimetoprima-sulfametoxazol.

Infecciones cutáneas La mayoría de las erupciones en el período neonatal no es de origen bacteriano. No obstante, un eritema maculoso puede revelar una sífilis congénita precoz, una infección por estreptococo A o estafilococo [173] e incluso una infección por CMV [174], una rubéola, una toxoplasmosis congénita o una IMF por Candida. Una erupción ampollosa puede ser secundaria a una infección bacteriana (sobre todo estafilococos, pero también estreptococos A, Pseudomonas) o vírica, en particular herpes. Las erupciones también pueden ser vesiculosas (varicela, herpes) o pustulosas (estafilococos dorados, Candida albicans, varicela, herpes) [174]. El modo de contaminación de las infecciones cutáneas bacterianas es variable: poscontaminación del líquido amniótico (estafilococo, Candida), en el paso por el canal del parto (Candida, herpes) o posnatal (herpes, estafilococo, Candida). El diagnóstico etiológico se basa en el estudio bacteriológico de las lesiones del bebé y de la madre (toma de muestra vaginal, en ocasiones cutánea o mucosa): cultivo bacteriológico, citodiagnóstico, incluso microscopia electrónica. El tratamiento incluye curas locales con una solución antiséptica como eosina acuosa, con frecuencia asociada a una pomada antibiótica o antifúngica. La mayoría de las dermatosis infecciosas del recién nacido requiere además un tratamiento sistémico: antiinfecciosos por vía oral (pristinamicina o amoxicilina ± ácido clavulánico) o antifúngico (fluconazol) susceptibles de prevenir los riesgos de diseminación sistémica. La prevención de las infecciones cutáneas bacterianas se basa en las medidas de higiene y asepsia con alejamiento de cualquier contacto de alto riesgo de contaminación (forúnculo o panadizo por estafilococos, infecciones por estreptococo A). La onfalitis es una infección umbilical secundaria a S. aureus o a Proteus, que requiere un tratamiento local. Una onfalitis por Proteus puede complicarse por un absceso cerebral, sin meningitis, secundario a una bacteriemia; requiere un tratamiento local y antibioticoterapia sistémica.

Infecciones osteoarticulares [175,

176]

Generalmente son secundarias a una diseminación hematógena a partir de una bacteriemia primaria, de una puerta de entrada cutánea, umbilical o por un catéter. La afectación inicial es metafisaria. Su extensión hacia la epífisis con destrucción de los cartílagos de conjugación es frecuente y en la mayoría de los casos se observa artritis séptica por contigüidad. El peor pronóstico lo presenta la afectación de las caderas. El diagnóstico más difícil de establecer es el de la osteomielitis aislada (fémur, húmero). En el plano clínico, el signo principal de alarma es la impotencia dolorosa que provoca una reducción de la movilidad asociada a veces a un empastamiento inflamatorio de importancia variable. Esta impotencia no siempre es fácil de demostrar, en particular en el prematuro; se detecta por una asimetría de los movimientos que puede objetivarse con más facilidad a nivel de los miembros inferiores al coger al recién nacido por debajo de los hombros. Los signos ecográficos preceden a los radiológicos y muestran un engrosamiento de los tejidos blandos y/o una ampliación del espacio articular. Obligan a realizar una punción articular con control ecográfico, precedida de un hemocultivo y de un estudio inflamatorio cuya evolución permite valorar la eficacia terapéutica. Si el diagnóstico es tardío, las imágenes radiológicas muestran un engrosamiento del periostio, una destrucción cortical o irregularidades epifisarias. En ausencia de afectación articular, la gammagrafía confirma la infección ósea. S. aureus es el germen implicado con más frecuencia y, más raramente, el EGB, Proteus o enterobacterias como las salmonelas. En el prematuro, los ECoN pueden ser responsables de osteomielitis. El tratamiento está orientado por el estudio citobacteriológico del líquido articular. Un origen estafilocócico obliga a iniciar un Pediatría

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tratamiento con cefotaxima + fosfomicina, ya que presentan una mejor penetración osteoarticular que la vancomicina. Para las enterobacterias, se emplea una cefalosporina de tercera generación. La antibioticoterapia por vía parenteral durante 15-20 días ha sido sustituida por una antibioticoterapia oral (pristinamicina para S. aureus) durante al menos 2 meses.

Infecciones oculares Las conjuntivitis son las más frecuentes; se detectan ante un enrojecimiento del ojo, lagrimeo y una secreción que pega las pestañas. La conjuntivitis por gonococo es excepcional en Francia desde la instilación ocular sistemática al nacimiento de un colirio antibiótico de rifampicina que ha sustituido al nitrato de plata [177]. Los gérmenes más frecuentes son los estafilococos y Haemophilus. Otras bacterias pueden estar implicadas, como las enterobacterias y Pseudomonas, lo que justifica una recogida de muestras en el recién nacido hospitalizado. C. trachomatis es rara, pero se debe pensar en ella si los cultivos bacterianos son estériles; los serotipos responsables de conjuntivitis en Europa y Estados Unidos son diferentes de los responsables del tracoma en África. El tratamiento consiste en un colirio antibiótico, rifampicina o tobramicina, hasta la desaparición de los síntomas. En caso de infección por Chlamydia, se emplea de forma sistemática una antibioticoterapia sistémica con un macrólido como la josamicina para prevenir la diseminación pulmonar [25]; se ha propuesto recientemente la azitromicina 1 vez a la semana [178].

Infecciones otorrinolaringológicas Dentro de las afecciones infecciosas ORL del recién nacido, la menos rara es la otitis media aguda (0,6%) [179] . Un factor favorecedor es una intubación prolongada. Su gravedad está ligada a la naturaleza de los gérmenes responsables (estafilococos, Haemophilus y sobre todo Pseudomonas o enterobacterias) y a la gravedad de las posibles complicaciones neurológicas (absceso cerebral, meningitis). El diagnóstico clínico está facilitado por la otoscopia neumática y permite diferenciar las otitis externas, las más frecuentes, de las otitis medias agudas. En este caso, la punción por paracentesis, raramente realizada, permitiría el aislamiento y el antibiograma del germen aislado. La antibioticoterapia inicial asocia, de primera intención, un betalactámico como la ceftazidima y un aminoglucósido. Se adapta en función del antibiograma. Las laringitis neonatales bacterianas son excepcionales. Una disnea inspiratoria o una disfonía justifican a esta edad la realización de una laringoscopia para detectar signos inflamatorios de los tres niveles de la laringe. Esta prueba permite descartar un origen tumoral e inflamatorio (reflujo gastroesofágico) y establecer el diagnóstico etiológico mediante cultivo de una muestra local.

■ Tratamiento de las infecciones neonatales Principios de la antibioticoterapia en el período neonatal [5, 21, 180] La farmacocinética de los antibióticos en el recién nacido se caracteriza, de forma global, por una eliminación retrasada, sobre todo para los antibióticos de excreción renal, y por un aumento de su volumen de difusión. Estas características dependen de las edades gestacionales y posnatales y, por lo tanto, de la edad posconcepcional, lo que explica la necesidad de dosis elevadas en relación al peso y de un mayor intervalo de administración en los primeros días de vida; este intervalo es habitualmente de 12 horas en la primera semana y a continuación de 8 horas. En el prematuro menor de 32 semanas, en particular en la primera semana de vida, en ocasiones son necesarios intervalos mayores. Algunas moléculas, como el fluconazol, requieren un intervalo entre las administraciones igual o superior a 24 horas. Los aminoglucósidos se emplean en Pediatría

una dosis única diaria, aunque en el prematuro se reduce la dosis unitaria. Los antibióticos cuyo margen terapéutico (intervalo entre las concentraciones terapéuticas y las concentraciones potencialmente tóxicas) es estrecho, esencialmente los aminoglucósidos y la vancomicina, requieren un control de sus concentraciones séricas y adaptaciones posológicas. Las dosis unitarias y los intervalos de administración de los principales antiinfecciosos empleados en el recién nacido se muestran en el Cuadro V. La antibioticoterapia de primera intención se decide en función del contexto clínico y biológico que desemboca en el diagnóstico de infección bacteriana posible o probable. Su elección tiene en cuenta la edad, entre los primeros 3-4 días de vida y más allá, de la epidemiología bacteriana regional, de las variaciones de las resistencias microbianas y de los primeros resultados bacteriológicos conocidos de las muestras vaginal y periféricas recogidas en las primeras horas de vida [5, 21]. La asociación de una betalactámico con un aminoglucósido tiene como objetivo ampliar el espectro antimicrobiano, disminuir la frecuencia de mutaciones resistentes, actuar más rápidamente como bactericida y reducir un posible efecto inoculum. Está demostrada la aceleración de la capacidad bactericida en los EGB, E. coli y Listeria.

Antibioticoterapia de las infecciones maternofetales Antibioticoterapia inicial En Francia, la epidemiología bacteriana de los IMF está marcada por un predominio de los EGB, pero la responsabilidad de E. coli es creciente, sobre todo en el prematuro; la de los estreptococos no B (en particular de los enterococos) se acerca al 4% y la de Listeria, al 1% [21]. Los enterococos y Listeria son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación (C3) [180, 181]. La resistencia a la ampicilina de E. coli es del 40% [182]. Recientemente se han descrito IMF por E. coli resistentes a las C3 [183-185]. Su frecuencia, actualmente baja (del 3,4% de E. coli aisladas en las muestras vaginales en 2008 [P. Mariani-Kurdjian y E. Bingen et al, datos no publicados]), corre el riesgo de aumentar. A causa de las sensibilidades antagonistas de las cepas responsables de IMF, en 1987 se recomendó una triple asociación amoxicilina + cefotaxima + aminoglucósido [181] . Sin embargo, la conferencia de consenso de 2002 ha permitido reducir las indicaciones a las infecciones graves y en ausencia de cualquier identificación bacteriana [186]. En todos los demás casos, se emplea una biterapia como cefotaxima + aminoglucósido, más frecuentemente que amoxicilina + aminoglucósido [187], sobre todo en el prematuro. Esta elección se modifica cuando se aísla un germen resistente en una muestra vaginal antes del nacimiento. El uso de la penicilina G es una alternativa eficaz para las infecciones por EGB. Ya no se emplea la amoxicilina-ácido clavulánico, ya que el ácido clavulánico no penetra en el LCR y sobre todo porque aumenta el riesgo de ECUN en período prenatal, por lo que supone un riesgo potencial durante el período posnatal [21]. La ceftriaxona no se utiliza tras el nacimiento a causa de los riesgos de aumento de la concentración de bilirrubina no ligada a la albúmina y de precipitación cálcica. La elección del aminoglucósido estaba inicialmente basada en conseguir una menor toxicidad, auditiva y sobre todo renal. Su administración sólo durante las primeras 48-72 horas de vida ha anulado este riesgo. La gentamicina es la más empleada, ya que su presentación galénica es la que mejor se adapta al período neonatal (ampolla de 10 mg = 1 ml) y es menos cara [188]. La netromicina provoca una menor toxicidad tubular, pero su presentación en frasco de 25 mg dificulta su uso. La tobramicina queda reservada para las infecciones por Pseudomonas; la kanamicina, para la cual no existe determinación inmunoenzimática rápida, no se emplea. La amikacina [189]habitualmente no presenta ventajas en términos de eficacia y es la más cara. Con el uso de la dosis única, los intervalos de administración ya no se adaptan directamente a la función renal ni, por lo

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E – 4-002-R-90 ¶ Infecciones neonatales bacterianas, micóticas y parasitarias

Cuadro V. Posologías de los antibióticos empleados de forma corriente en las infecciones neonatales (vía intravenosa salvo que se precise lo contrario). Antibióticos

Dosis unitaria (mg/kg)

Edad posnatal

Intervalo

Gentamicina/netilmicina

6

d0-d7

24 h

Amikacina

15-22,5

d0-d7

24 h

Amoxicilina/ampicilina

25-50

d0-d7

12 h

>d7

8h

d0-d7

12 h

>d7

8h

Aminoglucósidos

(a)

Cefotaxima

25-50

Ceftriaxona(b)

80-100

d0-d28

24 h

Ceftazidima

25-50

d0-d7

12 h

>d7

8h 12 h

Ciprofloxacino

10

d0-d7 >d7

8h

Cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol) (i.v. o vía oral)

1-1,6/5-8

>d7

12 h

Imipenem

20-25

d0-d7

12 h

>d7

8h 12 h

Meropenem

20-40

d0-d7 >d7

8h

Pristinamicina (vía oral)

25

d0-d28

12 h

Rifamicina

7,5-10

Cualquier edad

12 h

Vancomicina

15

d0-d7

12 h

>d7

8h

(a)

Para los aminoglucósidos, la administración más corriente es en una dosis única diaria en 30-60 minutos; las dosis unitarias (DU) y los intervalos varían en función de la edad posconcepcional (EPC). Para la gentamicina: 32 sem < EPC < 37 sem, DU = 4,5 mg/kg; EPC = 30-32 sem, 2,5 mg/kg/16 h; EPC = 28-30 sem, 2,5 mg/kg/18 h; EPC ≤ 28 sem, 2,5mg/kg/24 h. En la práctica, hay que basarse en la evolución de la creatininemia. (b) A partir del período neonatal inmediato (ausencia de ictericia) y con perfusión carente de calcio. i.v.: intravenosa.

Cuadro VI. Posología de la gentamicina en dosis única (DU) diaria. Edad gestacional

Posología

EPC ≥ 37 semanas

6 mg/kg/d

EPC ≥ 32 semanas

4,5 mg/kg/d

30 < EPC < 32 semanas

2,5 mg/kg/16 h

28 < EPC < 30 semanas

2,5 mg/kg/18 h

EPC < 28 semanas

2,5 mg/kg/ 24 h

Adaptación de la DU e intervalo a la maduración renal y por lo tanto a la edad gestacional y a la edad posnatal, es decir, la edad posconcepcional (EPC). Duración de la perfusión de 30-60 minutos. No es necesario control serológico si la duración del tratamiento ≤ 3 días.

tanto, al término y a la edad posnatal [190]; en el gran prematuro, la dosis unitaria se reduce (Cuadro VI) [191]. La gentamicina se administra en perfusión lenta de 30 minutos. El control de la concentración sérica de aminoglucósido, al 3.er día de tratamiento, sólo es útil en caso de uso prolongado; permite entonces confirmar la ausencia de toxicidad y verificar si las concentraciones permanecen dentro de los márgenes terapéuticos. Para la gentamicina: pico = 6-10 µg/ml y nivel residual entre 1-2 µg/ml. Se desconoce la duración óptima de uso de los aminoglucósidos; en la actualidad, se interrumpen al 3.er día. Se propone su uso más prolongado (5-7 días) en caso de infección grave mal controlada, pero sin valoración clínica, por germen multirresistente y de meningitis; es obligatorio en caso de Listeria.

Adaptación de la antibioticoterapia de las infecciones maternofetales En más del 50% de los casos, la rapidez de la regresión de los síntomas y la ausencia de confirmación bacteriológica permiten interrumpir el tratamiento al 3.er día [5, 21, 187]. La ausencia de factores de riesgo en el recién nacido a término permite, si la evolución clínica es rápidamente favorable, interrumpir la antibioticoterapia a las 24 horas [192]. En el prematuro resulta más difícil cuando se desconoce la causa de la prematuridad; ésta puede ser de origen infeccioso. El buen valor predictivo

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negativo de la normalidad de los parámetros inflamatorios, sobre todo de la CRP, en el nacimiento o mejor a las 12, 24 o 36 h, juega un papel esencial en la toma de esta decisión. Si se decide proseguir el tratamiento, se recomienda reducirlo a una monoterapia. Teniendo en cuenta los márgenes terapéuticos (relación concentración/CMI) y los riesgos de selección y de inducción de resistencias, las mejores elecciones son: • EGB = penicilina G o amoxicilina mejor que cefotaxima; • E. coli (ampicilina R y S) = cefotaxima; • Listeria y enterococo = amoxicilina y gentamicina. En caso de infección por una enterobacteria resistente a las C3, son preferibles el imipenem o el meropenem, ya que no son neurotóxicos. Un olor fétido del líquido amniótico y del recién nacido sugiere una colonización/infección por anaerobio: el metronidazol se asocia a la antibioticoterapia habitual hasta disponer de los resultados de los cultivos.

Modo de administración La vía intravenosa es indispensable durante toda la duración del tratamiento. La vía intramuscular, además de ser dolorosa, puede originar necrosis o abscesos. La vía intravenosa se emplea para la perfusión de base, a través de una aguja epicraneal o de un catéter corto. En caso de inestabilidad, la colocación de un catéter venoso umbilical permite evitar una perfusión periférica durante los primeros 3-4 días. Se debe evitar la administración de la amoxicilina vía oral, pero sigue siendo muy útil en las regiones desfavorecidas [7, 193, 194].

Eficacia y duración de la antibioticoterapia La eficacia bacteriológica se controla a las 48 horas del inicio del tratamiento mediante un hemocultivo y una punción lumbar en caso de meningitis. Se ha propuesto ver la evolución de los parámetros inflamatorios, como la CRP, para determinar la duración del tratamiento. En la práctica, se fija la duración sobre todo mediante esquemas preestablecidos y varía según la localización. Las infecciones sistémicas, confirmadas por hemocultivo positivo, se tratan habitualmente durante 10 días. Si el hemocultivo es negativo, suele ser suficiente un tratamiento de 7 días, salvo en caso de sepsis clínica grave inicial [188] . La duración del tratamiento de las infecciones Pediatría

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pulmonares también es de 7 días. Las infecciones urinarias se tratan 10 días. La duración del tratamiento de las meningitis es de 21 días salvo en las meningitis por EGB, cuya evolución es de entrada favorable y pueden tratarse 15 días tras comprobar que la cepa no es tolerante y, por lo tanto, con una relación CMI/CMB no superior a 32. Las infecciones osteoarticulares se tratan al menos 6 semanas.

Infecciones neonatales tardías primarias [28] La elección del tratamiento inicial depende de la enfermedad y del conocimiento de la epidemiología bacteriana. El contexto clínico y los datos biológicos y radiológicos permiten con frecuencia orientar la elección de la antibioticoterapia. Las especificidades en función de las localizaciones se han tratado en los artículos correspondientes. La elección de la vía, intravenosa u oral, depende de la gravedad de los signos clínicos y de la tolerabilidad digestiva. La identificación del germen permite optimizar la antibioticoterapia; esta identificación sólo es objetiva mediante una toma de muestra «central», si no, la antibioticoterapia es probabilística. Tras el aislamiento del germen: • Haemophilus influenzae: cefotaxima, ceftriaxona o amoxicilina/ ácido clavulánico o amoxicilina ± aminoglucósido; • neumococo: amoxicilina o cefotaxima o ceftriaxona; en caso de meningitis, cefotaxima (300 mg/kg/d) + vancomicina (60 mg/kg/d); • S. aureus: a pesar de que el 80% de las cepas comunitarias es sensible a la meticilina, se emplea de primera intención la vancomicina asociada a la gentamicina; • C. trachomatis y micoplasmas (Ureaplasma urealyticum y Mycoplasma hominis): excepcionalmente, en las formas graves, ciprofloxacino intravenoso (sin autorización de comercialización); en las demás formas, un macrólido por vía oral como la josamicina.

Infecciones nosocomiales La elección de la antibioticoterapia inicial depende del conocimiento de la epidemiología bacteriana y de los factores de riesgo, en particular la existencia o no de un CVC [21, 195, 196] . La antibioticoterapia inicial debe ser activa frente a estafilococos resistentes a la meticilina, enterobacterias y Pseudomonas si éstas se han aislado antes. La combinación más empleada asocia vancomicina, ceftazidima o cefotaxima y gentamicina [21]. Más del 80% de los estafilococos nosocomiales (fundamentalmente ECoN) es resistente a la meticilina y Pseudomonas es resistente a la cefotaxima; en ausencia de Pseudomonas (coprocultivo reciente o epidemiología en el centro), es preferible elegir la cefotaxima. La colonización, sobre todo digestiva, por un germen resistente a las C3 obliga a emplear un antibiótico eficaz de entrada, el imipenem o el meropenem. Se reduce la asociación a una biterapia una vez aislado el germen, circunstancia mucho más frecuente que en las IMF. En ausencia de germen, se continúa con vancomicina, con control de los niveles séricos [197] , y por lo general se interrumpe la administración de cefalosporina; en ausencia de CVC, se continúa sólo con la cefalosporina. El aislamiento de una Candida requiere un tratamiento antifúngico. El fluconazol, eficaz frente a más del 90% de las cepas de Candida aisladas en el recién nacido en Francia, es el que más se utiliza, en una posología de 6 mg/kg/d en perfusión de 24 horas. Se ha convertido en el tratamiento inicial de referencia a causa de su buena tolerabilidad y su eficacia frente a las cepas frecuentemente responsables de infecciones neonatales (en particular cualquier Candida albicans [143, 144]); su excelente biodisponibilidad permite que pueda ser sustituido por la forma oral en la misma dosis, en ausencia de signos sistémicos y en caso de buena tolerabilidad digestiva. Recientemente se ha propuesto una posología mayor, 12 mg/kg/d, pero tiene que valorarse en términos de toxicidad. No resulta eficaz frente a Aspergillus, C. glabrata y C. krusei, al contrario que la anfotericina u otros derivados más recientes como la caspofungina [145] o la micafungina [146]. El tratamiento de referencia de las cepas resistentes es Pediatría

la anfotericina B en dosis de 0,5 mg/kg, mayor en caso de ineficacia, hasta una dosis de 1 mg/kg, que es la dosis diaria máxima. La forma liposomal se ha empleado poco en el recién nacido; su posología es de 3 mg/kg/j. En caso de infección asociada a un CVC, el aislamiento de un ECoN permite el mantenimiento del catéter si la evolución inicial es rápidamente favorable y si el catéter es indispensable. Por el contrario, si la evolución es desfavorable o si se aísla un patógeno infrecuente en los hemocultivos (S. aureus, Candida, Pseudomonas, enterobacteria), la retirada del catéter condiciona el pronóstico vital. La decisión más difícil sigue siendo, como para las infecciones primarias, interrumpir el tratamiento en caso de hemocultivo negativo y, por lo tanto, reducir el riesgo de resistencia a los antimicrobianos. Un procedimiento análogo al recomendado por el CDC de Atlanta es aplicable a todos los servicios de neonatología. Consta de cuatro epígrafes y doce etapas relacionados con los criterios diagnósticos y de eficacia terapéutica, el uso racional de los antibióticos y las posibilidades de prevención [198].

Tratamientos sintomáticos de las infecciones neonatales [199] La eficacia de una transfusión de c-globulinas polivalentes en las infecciones graves por el EGB ha sido valorada por Fischer et al [200]. Una posología de 0,5-1 g/kg/d durante 6 días provoca, en los recién nacidos infectados, una reducción de la mortalidad, pero no tiene valor sobre la incidencia de las septicemias nosocomiales [201, 202] . A pesar de estos resultados, se ha abandonado este tratamiento. Se recomendaron también las transfusiones de c-globulinas polivalentes o de plasma fresco congelado a título profiláctico en el marco de las infecciones nosocomiales en el prematuro aunque se han abandonado, ya que son ineficaces [202]. Este fracaso está ligado a la heterogeneidad de las concentraciones de anticuerpos específicos y sobre todo a la baja actividad opsonizante de las preparaciones comerciales, cuya actividad más baja es frente a los ECoN [203]. Se está valorando el uso de un anticuerpo monoclonal antiECoN, pero datos recientes no muestran eficacia clínica [204]. El plasma, además del aporte de inmunoglobulinas, garantiza un aporte de complemento, deficitario en el recién nacido; sin embargo ya no se emplea, no tanto debido a su riesgo de contaminación viral como por su sustitución (como agente de expansión volémica) por la albúmina o incluso el suero fisiológico. La exanguinotransfusión juega un papel muy reducido. Su objetivo es triple: tratar las alteraciones de la hemostasia, aportar anticuerpos y complemento y acelerar el aclaramiento de la endotoxina bacteriana. Sólo puede realizarse en un estado hemodinámicamente estable mediante un catéter central, umbilical o no. Su indicación se limita a los síndromes hemorrágicos graves. La transfusión de concentrados leucocíticos en las infecciones que cursan con importante leucopenia reduce la mortalidad [202]. Al igual que la exanguinotransfusión, expone a efectos secundarios inmunológicos, fundamentalmente rechazo injerto contra huésped, así como al riesgo de contaminación viral. Por el contrario, el uso de factores de crecimiento hematopoyético como el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), como tratamiento profiláctico de las infecciones bacterianas en los recién nacidos con importante neutropenia, ha ofrecido resultados interesantes [205] . Son esenciales las medidas sintomáticas como la ventilación artificial en caso de hipoxia y el uso de macromoléculas y drogas inótropas en caso de colapso.

Prevención Prevención prenatal de las infecciones maternofetales Se basa en la antibioticoprofilaxis. En la actualidad, sólo se recomienda para el EGB [206, 207]. Su principio se basa en la

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administración, cada 6 horas, desde el inicio del trabajo de parto, de penicilina G o de ampi/amoxicilina. Esta última es la más utilizada, en dosis de 2 g intravenosos desde el inicio del trabajo de parto y, después, 1-2 g cada 6 horas hasta el nacimiento. Reduce la tasa de transmisión de la madre al feto y el número de infecciones graves. Sin embargo, el carácter sistemático de la antibioticoprofilaxis es en la actualidad controvertido, a causa de los riesgos de inducción de resistencias. Sus indicaciones están reducidas a los casos de riesgo que son (además de madre portadora del EGB o un antecedente de infección neonatal por este germen) signos sugestivos de una corioamnionitis y/o un parto prematuro. En caso de infección materna declarada (fiebre > 38,5 °C, dolor uterino, líquido manchado, taquicardia fetal), se inicia una antibioticoterapia curativa prenatal. Su elección depende de: • los resultados bacteriológicos de la muestra vaginal en los días precedentes; • la epidemiología regional de las IMF. La cefotaxima y la amoxicilina son las dos moléculas más empleadas; en ausencia de infección materna grave, la asociación de un aminoglucósido no ha demostrado interés alguno. La frecuencia de la resistencia de E. coli a la ampicilina (40%) y el incremento de su responsabilidad en las IMF favorecen el uso de la cefotaxima en el prematuro. Sin embargo, una sospecha clínica de listeriosis requiere añadir amoxicilina. Independientemente de la molécula, es esencial controlar la evolución de las resistencias bacterianas. La conducta práctica frente a una ruptura prolongada de membranas varía según el término y la existencia o no de signos de amnionitis. La elección de la antibioticoterapia depende de los resultados de la muestra vaginal; se emplea más la cefotaxima en caso de prematuridad.

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Prevención posnatal de las infecciones por EGB Se recomendó, pero ya está abandonada, una inyección única de 50.000 unidades de penicilina G; provoca una reducción de las infecciones por este germen, pero un aumento de las infecciones por gérmenes resistentes a las penicilinas. No se dispone de vacunación antenatal de las madres con una vacuna antiestreptocócica (EGB III en particular) [208].

Prevención de las infecciones nosocomiales La prevención de las translocaciones bacterianas se basa en el control del tránsito y la restricción de las indicaciones y de las duraciones de la antibioticoterapia. Las medidas preventivas se dirigen también a las alteraciones digestivas asociadas: interrupción de la alimentación, incluso aspiración digestiva en caso de estasis. La retirada lo antes posible de las prótesis vasculares elimina una potencial fuente de infección; es más eficaz cuanto antes se realice; el tiempo medio de aparición de septicemias asociadas a un CVC es de 17-20 días: debe retirarse todo catéter no indispensable. El uso de una sala blanca, en farmacia y/o de un flujo laminar en los servicios para la preparación de las soluciones de perfusión y de las alimentaciones parenterales permite reducir el riesgo de contaminación de los fluidos y, por lo tanto, de infección secundaria. Los puntos claves de la prevención son el respeto constante de las medidas de higiene, el aislamiento de los recién nacidos colonizados por un germen muy resistente a los antibióticos, la asepsia de los sistemas de circulación, la limpieza de los locales y el uso de materiales desechables y la formación del personal sanitario. Las medidas individuales se basan en la asepsia de los cuidados mediante el lavado de manos antes y después de cada manipulación del niño con una solución hidroalcohólica y el uso de una ropa protectora específica para cada recién nacido. La adecuación entre el personal sanitario y la carga de trabajo reduce así mismo el riesgo infeccioso. La formación de los padres sobre la necesidad de respetar estas consignas, junto con el uso de una mascarilla durante el período de epidemia viral (o de sospecha de viriasis), forma parte de las medidas de prevención.

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