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Infecciones por treponemas. Sífilis
ACTUALIZACIÓN
Infecciones por treponemas. Sífilis J. Sojo Doradoa,b, E. Ramírez Arellanoa, A. Rodríguez Pichardoc,d y M.A. Muniáin Ezcurraa,d Unidad Clínica Intercentros de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Universitarios Virgen Macarena y Virgen del Rocío. Sevilla. España. bRed Española de Investigación en Patología Infecciosa. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España. cUnidad de Gestión Clínica de Dermatología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. España. dDepartamento de Medicina. Universidad de Sevilla. Sevilla. España. a
Palabras Clave:
Resumen
- Treponema pallidum
La sífilis es la enfermedad producida por Treponema pallidum subespecie pallidum. Se transmite fundamentalmente por vía sexual. Tras el contagio, la bacteria se multiplica localmente formando una úlcera (chancro) y a partir de ahí se produce la diseminación sistémica. Sin tratamiento, la evolución de la sífilis se puede dividir en dos estadios: precoz (< 1 año) y tardío (> 1 año) que a su vez se subdividen en diferentes fases con manifestaciones clínicas específicas. La sífilis primaria y la sífilis secundaria se consideran formas clínicas precoces, mientras que la sífilis terciaria se considera una forma tardía. La invasión del sistema nervioso central por T. pallidum se conoce como neurosífilis y puede ocurrir en cualquier fase. En la historia natural de la sífilis suele existir una fase asintomática que se denomina latencia. Para apoyar el diagnóstico disponemos de técnicas microbiológicas directas e indirectas. En general, las pruebas directas son útiles solo en el estadio precoz. La penicilina sigue siendo el tratamiento de elección de la sífilis en cualquiera de sus fases.
- Sífilis - Neurosífilis - Chancro - Infección de transmisión sexual
Keywords: - Treponema pallidum - Syphilis
Abstract
- Neurosyphilis
Treponemal infections. Syphilis
- Chancre
Syphilis is a disease caused by Treponema pallidum subspecies pallidum. It is basically transmitted sexually. After infection, the bacteria multiply locally forming an ulcer (chancre) and thence systemic dissemination occurs. Without treatment, the evolution of syphilis can be divided into two stages: early (<1 year ) and late (> 1 year ) which in turn are subdivided into different phases with specific clinical manifestations. Primary syphilis and secondary syphilis are considered early clinical forms, while tertiary syphilis belongs to late stage. The invasion of the central nervous system by T.pallidum is termed as neurosyphilis and may occur at any stage. In the natural history of syphilis there is often an asymptomatic phase called latency. To support the diagnosis there are direct and indirect microbiological techniques. The former are useful only in the early stages. Penicillin remains the treatment of choice for syphilis at any stage.
- Sexually transmitted infection
Introducción La sífilis es una enfermedad producida por la bacteria Treponema pallidum. Es el prototipo de infección de transmisión sexual (ITS) y acompaña al ser humano desde hace siglos. A pesar de existir un tratamiento eficaz y barato y medidas pre-
ventivas sencillas, sigue constituyendo un problema a escala mundial. Aunque no es la única infección producida por treponemas, la sífilis es la más importante por su frecuencia y connotaciones históricas y sociales, por ello esta actualización se centra en ella. Las otras treponematosis son un grupo de Medicine. 2014;11(51):2993-3002 2993
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enfermedades no venéreas, endémicas en zonas rurales de las regiones tropicales y subtropicales1 y se comentan brevemente en el apartado microbiología.
Epidemiología Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el mundo se producen aproximadamente 12 millones de casos nuevos al año, de ellos 2 millones en mujeres embarazadas, lo cual se traduce en complicaciones para la madre y el feto en el 80 % de los casos. De manera global, la sífilis congénita afecta a un número de recién nacidos mayor que cualquier otra infección neonatal y su eliminación contribuiría a alcanzar los Objetivos de Desarrollo del Milenio relacionados con la salud maternoinfantil2. En España, según los datos de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica, el número de casos de sífilis ha ido aumentando progresivamente en los últimos 15 años3 (fig. 1). En el año 2011 se notificaron a la Red 3.522 casos, lo que supone una tasa de incidencia de 7,6 casos por 100.000 habitantes4. La mayoría de ellos en hombres de 20 a 54 años. En lo que respecta a la sífilis neonatal, la situación es más favorable, en buena medida gracias a los programas de cribado en embarazadas, con 4 casos de sífilis neonatal declarados en 2011.
Microbiología
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Año Tasa de incidencia (casos por cada 100.000 habitantes) Número de casos
Fig. 1. Epidemiología de la sífilis en España 1995-2011.
Casos por 100.000 habitantes
4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 500 0
1995 96 97 98 99 2000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2011
Número de casos declarados
El agente causal de la sífilis, T. pallidum, fue descubierto en 19055 y pertenece al género Treponema que a su vez se clasifica dentro del orden Spirochaetales. El género Treponema incluye especies patógenas y no patógenas. Entre las primeras se encuentran T. carateum y T. pallidum; esta última, a su vez, se subdivide en tres subespecies: T. pallidum subespecie pallidum, T. pallidum subespecie endemicum y T. pallidum subespecie pertenue. Las bacterias del género treponema producen infección únicamente en el hombre. Cada especie/subespecie produce un cuadro clínico diferente: T. careteum
produce la pinta, T. pallidum subespecie pallidum produce la sífilis, T. pallidum subespecie endemicum produce el bejel o sífilis endémica y T. pallidum subespecie pertenue produce el pián1. Son bacterias con forma helicoidal que se desplazan mediante un movimiento de rotación sobre su propio eje gracias a la presencia de flagelos. Observadas en fresco su forma y movimiento es suficientemente característico como para reconocerlas. Las especies patógenas mencionadas no se pueden cultivar en el laboratorio y para observarlas se necesita un microscopio de campo oscuro.
Patogenia e historia natural Transmisión La vía fundamental de transmisión de T. pallidum es a través de la piel o las mucosas por contacto directo con lesiones infectantes, oportunidad que tiene lugar característicamente durante las relaciones sexuales; la transmisión puede ocurrir no solo a través de la penetración (vaginal o anal) sino también con otras prácticas como besar o tocar lesiones en diferentes localizaciones (labios, boca, pechos, ano, etc.). El riesgo de infección tras un contacto sexual con una persona enferma depende, entre otras cosas, del estadio de la enfermedad, el riesgo es mayor tras la exposición a las lesiones de la fase precoz (sífilis primaria y secundaria) como el chancro y las placas mucosas que suelen contener gran número de bacterias, mientras que el riesgo de transmisión a partir de un paciente con sífilis tardía es despreciable. De forma aproximada, se considera que la transmisión se produce en un tercio de las personas expuestas a sífilis precoz6,7. La vía transplacentaria es la segunda en frecuencia; las mujeres embarazadas infectadas por sífilis pueden transmitir la infección al feto (sífilis congénita), lo cual provoca resultados adversos graves para el embarazo en un 80 % de los casos, de ahí que, actualmente, está incluida en los programas de atención al embarazo. La transmisión es más probable a partir de madres con sífilis primaria o secundaria que de madres con sífilis latente2. Otras formas de transmisión, como el compartir agujas en usuarios de drogas por vía parenteral, o tras recibir un órgano o hemoderivados son anecdóticas. Esto último gracias a que se realizan análisis serológicos en las muestras de sangre donada y a que T. pallidum no puede sobrevivir más de 24-48 horas en las condiciones en las que se almacena la sangre. La infección por T. pallidum no confiere una inmunidad sólida, de manera que tras un tratamiento eficaz puede existir una reinfección. En determinados pacientes puede ser difícil distinguir esta de un fracaso terapéutico8.
Historia natural de la infección Conocemos bastante bien la historia natural de la infección no tratada gracias a estudios como el de Boek en Suecia9 y el
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estudio Tunskeege en EE. UU.10. Este último, que no pasaría actualmente el visto bueno de ningún comité ético, supuso un punto de inflexión en la historia de la investigación con seres humanos. Fue un estudio observacional en el que se siguió durante más de 30 años a varios cientos de hombres negros sin tratamiento (a pesar de que poco después de su inicio se tuvo conocimiento de la utilidad de la penicilina). El periodo de incubación tras el contagio es de 21 días (10-90 días). Tras la infección se produce la multiplicación de la bacteria en el lugar de inoculación, formando una úlcera, y algunas bacterias alcanzan los ganglios linfáticos regionales. A partir de ahí se produce la diseminación hematógena que explicará la presencia de manifestaciones sistémicas posteriores. Los periodos asintomáticos (latencia) son una característica frecuente de la sífilis. La evolución de la sífilis no tratada suele dividirse en 2 estadios: precoz y tardío; a su vez estos pueden subdividirse (fig. 2). Sífilis precoz Se considera sífilis precoz al primer año tras la infección e incluye las siguientes fases: 1. Incubación: 21 días (rango 3-90)11. 2. Primaria: chancro con adenopatías satélites (diseminación sistémica de la espiroqueta). 3. Secundaria (6-8 semanas tras la aparición de la lesión primaria). 4. Latencia precoz (menos de un año). Sífilis tardía (más de 1 año desde la infección) Se considera sífilis tardía al periodo que transcurre más allá de un año desde la infección y puede incluir las siguientes fases clínicas: 1. Latencia tardía (más de 1 año). 2. Sífilis terciaria (neurosífilis tardía, sífilis cardiovascular, ósea, etc.). Esta clasificación es útil desde un punto de vista conceptual y terapéutico, pero merece algunas consideraciones: a)
existe una gran diversidad cronológica entre individuos; b) con frecuencia los pacientes con sífilis tardía no recuerdan haber tenido lesiones de fases previas (lesiones poco o nada sintomáticas); c) puede haber superposición de fases y d) no necesariamente un paciente infectado (y no tratado) tiene que pasar por todas las fases. En ausencia de tratamiento el 25 % de los pacientes con chancro desarrollarán síntomas de sífilis secundaria, aunque la mayoría de ellos quedarán asintomáticos por un periodo más o menos largo (latencia). Los pacientes en fase de latencia pueden quedar asintomáticos de por vida, volver a desarrollar síntomas secundarios (latencia precoz) o al cabo de los años desarrollar una sífilis terciaria.
Manifestaciones clínicas Teniendo en cuenta las consideraciones anteriores, las manifestaciones clínicas de la sífilis dependen de la fase de la infección (tabla 1)11.
Sífilis primaria: chancro sifilítico El chancro es una lesión que aparece en el sitio de inoculación como una pápula de uno a dos centímetros que posteriormente se ulcera. Esta lesión es única habitualmente, pero en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden aparecer múltiples lesiones12. Esta característica, unida a su consistencia dura y a que habitualmente es indolora, ayuda en el diagnóstico diferencial con otras úlceras genitales. El chancro suele localizarse en la zona genital (fig. 3), pero en función de la forma de transmisión puede tener otras localizaciones (fig. 4), a veces pasando desapercibidas al paciente (por ejemplo, vagina o faringe). En las personas que
TABLA 1
Manifestaciones clínicas de la sífilis Estadio
Síndrome
Manifestación clínicas
Sífilis primaria Chrancro
Infección
Día 0
Sífilis primaria (10-14 días)
75%
Sífilis secundaria (2-12 semanas)
Día 21 (10-90)
Precoz (< 1 año)
Erupción cutánea
Suelen afectar a palmas y plantas
Lesiones mucosas (placas mucosas, condiloma lata)
Son también lesiones infectivas
Neurosífilis precoz Meningitis Meningovascular
Semana 6-8
Otosífilis Sífilis ocular
25% (1.er año)
Sífilis latente
Sífilis terciaria
Sífilis secundaria
Comentarios Lesión ulcerada en el lugar de inoculación. Indoloro
1-30 años
Sífilis latente precoz
Asintomático
Sífilis latente tardía
Asintomático Neurosífilis tardía
Sífilis tardía (> 1 año)
Parálisis general Sífilis terciaria Tabes dorsal Sífilis cardiovascular
Fig. 2. Historia natural de la sífilis.
Gomas
No son lesiones infectivas Medicine. 2014;11(51):2993-3002 2995
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Fig. 3. Chancro sifilítico.
Fig. 5. Exantema de sífilis secundaria.
Fig. 4. Chancro blando de localización extragenital.
tienen relaciones anales, el chancro puede aparecer localizado en la zona anorrectal y ser confundido con una fisura anal (dolor y hemorragia tras la defecación)1. El chancro cura espontáneamente en pocas semanas y suele acompañarse de linfadenopatía regional unilateral o bilateral.
Sífilis secundaria La fase secundaria se produce aproximadamente en el 25 % de los pacientes que no son tratados durante la fase primaria. Tiene lugar de 6 a 8 semanas tras la infección. Cuando aparecen sus síntomas, la lesión de inoculación (chancro) suele
haber curado ya, pero en algunos casos pueden coexistir en el tiempo; esta situación es más frecuente en los pacientes con infección por el VIH12. Las manifestaciones clínicas de la fase secundaria pueden ser muy variadas, pero es la afectación cutánea, sin duda, la manifestación más frecuente. El término “sifílide” se aplica a las manifestaciones cutáneas de la sífilis con excepción del chancro. La variedad de lesiones cutáneas que pueden aparecer en esta fase secundaria hizo que clásicamente se conociera a la sífilis como “la gran simuladora”13,14. La erupción más característica consiste en máculas o pápulas eritematosas o pardas de 0,5-2 cm de diámetro distribuidas por el tronco y las extremidades (fig. 5). Típicamente afecta a las palmas de las manos y las plantas de los pies, lo que ayuda en su diagnóstico diferencial (fig. 6). La erupción puede ser muy variada, pero no suele ser vesicular. Cuando las lesiones papulosas aparecen en zonas húmedas del cuerpo (por ejemplo, la zona anal) se denominan condilomas planos14. La afectación mucosa es también frecuente, las placas mucosas (mucous patches) son lesiones planas de color blanquecino localizadas principalmente en la mucosa oral y genital; pueden ser erosivas, papuloerosivas y ulcerosas. Otras manifestaciones menos frecuentes de la sífilis secundaria incluyen síntomas sistémicos inespecíficos (malestar general, anorexia, fiebre), linfadenopatía difusa, placas alopécicas, afectación ocular (uveítis, coriorretinitis, neuritis), alteraciones gastrointestinales, hepáticas, musculoesqueléticas, renales o neurológicas (neurosífilis precoz).
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Las lesiones cutáneas (sifílides) más características de la fase terciaria son las gomas, que consisten en nódulos subcutáneos que tienden a ulcerarse dejando una cicatriz atrófica13. Además de en la piel, las gomas pueden localizarse en otras localizaciones formando masas (huesos, órganos internos). Las lesiones de esta fase, a diferencia de las que se producen en la fase primaria y secundaria, contienen escasos treponemas, por lo que no son infecciosas.
Neurosífilis
Fig. 6. Exantema palmar de la sífilis secundaria. Nótese la superficie hiperqueratósica de las lesiones (clavo) y el reborde hiperqueratósico (collarete de Biett). Cortesía del Dr. Domínguez Castellano.
Sífilis latente Como su propio nombre indica, en esta fase no hay síntomas, y el diagnóstico suele realizarse mediante serología en personas en riesgo epidemiológico con antecedente constatable o no de sífilis primaria y/o secundaria. Incluso sin tratamiento, los síntomas de la fase primaria y secundaria se resuelven espontáneamente y el paciente entra en una fase latente. La fase de latencia suele subdividirse en latencia precoz y latencia tardía, el límite entre ambas se ha establecido en 1 año. Aunque con frecuencia es difícil ubicar a un paciente concreto en una de estas fases de latencia, el fundamento de este punto de corte es que hasta un 25 % de las personas con sífilis latente precoz pueden volver a tener lesiones mucocutáneas características del periodo secundario (que son potencialmente infecciosas)9. Además, es importante averiguar si el contagio se produjo en el último año (sífilis latente precoz) o hace más de un año (sífilis latente tardía) porque la transmisión es poco probable en la fase de latencia tardía, y estos pacientes requieren mayor duración del tratamiento15. Tras un periodo de latencia variable (meses-decenios) se pueden producir manifestaciones de la sífilis terciaria; en una cohorte de la era preantibiótica, aproximadamente un tercio de los pacientes con infecciones no tratadas desarrollaron sífilis terciaria9.
Sífilis terciaria Las manifestaciones clínicas de la sífilis terciaria pueden aparecer décadas después del contagio y pueden implicar a multitud de órganos y tejidos. Clásicamente, las más frecuentes eran la neurosífilis (ver más adelante), la sífilis cardiovascular (por ejemplo, aortitis) y las lesiones cutáneas; sin embargo, hoy en día se ven poco en la práctica clínica gracias a los programas de control y tratamiento de la enfermedad, pero también por el tratamiento inadvertido al tomar antibióticos por otras causas6.
Se conoce con el término neurosífilis a la infección del sistema nervioso central (SNC) por T. pallidum16. La invasión del SNC se produce de forma precoz en el 80 % de los pacientes tras la infección17, esto no significa necesariamente que en todos los casos vayan a producirse síntomas neurológicos18. La mayoría de ellos aclararán la bacteria del líquido cefalorraquídeo (LCR) y aproximadamente el 20 % desarrollarán una forma asintomática de neurosífilis19. Solo un pequeño porcentaje de estos desarrollarán síntomas neurológicos. Antes del uso sistémico de la penicilina se describió el desarrollo de neurosífilis sintomática en el 6 % de los casos9. Tradicionalmente se venía clasificando la neurosífilis como un estadio de la enfermedad; sin embargo, teniendo en cuenta que la afectación del SNC puede ocurrir en cualquier fase, desde 2005 los Centers for Disease Control (CDC) recomiendan clasificar los casos en función de la fase en la se encuentran, mencionando la presencia de manifestaciones neurológicas17,20. Las manifestaciones clínicas de la neurosífilis se pueden clasificar en dos grupos en función de la cronología16,19,21. Precoces Distinguimos los siguientes tipos: 1. Neurosíflis asintomática. 2. Meningitis sifilítica. 3. Sífilis ocular (la uveítis, la retinitis o la neuritis óptica pueden ocurrir de forma aislada o como parte de la meningitis sifilítica). 4. Otosífilis. La pérdida auditiva debe ser considerada como parte de los síntomas neurológicos de la sífilis. 5. Sífilis meningovascular. Tardías Entre las formas tardías, poco frecuentes actualmente, se encuentran: 1. Parálisis general. Es una enfermedad progresiva que conduce a la demencia y era una causa frecuente de ingreso en hospitales psiquiátricos en la era anterior a la penicilina. 2. Tabes dorsal. La ataxia por déficit sensorial y el dolor de carácter neuropático son los síntomas más frecuentes en la tabes dorsal. En la exploración son frecuentes las alteraciones pupilares y, en particular, el llamado signo de ArgyllRobertson que consiste en una abolición del reflejo fotomotor (directo y consensuado) manteniendo el reflejo de acomodación19. Medicine. 2014;11(51):2993-3002 2997
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Diagnóstico Para el diagnóstico de la sífilis disponemos de técnicas directas e indirectas. El objetivo de las primeras es detectar la bacteria (o alguna de sus estructuras) con las segundas se pretende poner de manifiesto la respuesta de anticuerpos por parte del huésped (tabla 2).
Técnicas de diagnóstico directo Las técnicas de diagnóstico directo son aplicables exclusivamente en la fase precoz de la infección (sífilis primaria y secundaria), ya que las lesiones de estas fases contienen gran número de bacterias, especialmente el chancro, mientras que las lesiones de las fases tardías contienen escasos treponemas, haciendo poco rentable estos métodos. Las técnicas directas se ven limitadas por el hecho de que T. pallidum no se puede cultivar, por lo que se basan en la visualización del organismo o en poner de manifiesto alguno de sus componentes; para ello disponemos de tres técnicas principalmente: la microscopía de campo oscuro, la inmunofluorescencia directa (IFD) y las técnicas de amplificación genómica22. Sería recomendable que el clínico se pusiera en contacto con el laboratorio de microbiología de su centro antes de tomar la muestra para discutir las opciones disponibles. Observación al microscopio de campo oscuro Esta técnica es útil para lesiones de sífilis primaria, secundaria y congénita temprana; sin embargo, no se debe usar para úlceras de cavidad oral y ano donde pueden existir espiroquetas no patógenas (indiferenciables mediante esta técnica de T. pallidum)22. Para tomar muestras del chancro se debe limpiar la superficie de la úlcera con una gasa estéril y suero salino; luego se debe presionar la base de la lesión hasta obtener un exudado que se transfiere a un portaobjetos haciendo presión con este sobre la superficie de la úlcera. Luego el TABLA 2
Técnicas disponibles para el diagnóstico de la sífilis Modalidad
Técnica diagnóstica Microscopio campo oscuro
Directo
IFD
Muestra
Exudado úlcera Biopsia lesión
Periodo
Precoz
Comentarios La microscopía de campo oscuro solo útil para lesiones genitales La IFD es específica para treponemas patógenos
RCP Pruebas no treponémicas RPR VDRL Indirecto
Pruebas no treponémicas
Suero/ plasma LCR
EIA FTAabs TPHA
Útiles en la monitorización de la respuesta al tratamiento. Pueden ser negativas en el periodo de incubación
Precoz y tardío Permanecen positivas de por vida. Pueden ser negativas en el periodo de incubación
En LCR FTAabs es más sensible que VDRL pero menos específica
EIA: enzima inmunoanálisis; FTA-Abs: fluorescent treponemal antibody absorption; IFD: inmunofluorescencia directa; LCR: líquido cefalorraquídeo; TPHA: Treponema pallidum aemagglutination assay; RCP: reacción en cadena de la polimerasa; RPR: rapid reagin test; VDRL: veneral disease research laboratory.
portaobjetos con el exudado se tapa con un cubreobjetos. La muestra debe ser remitida al laboratorio de microbiología para su observación con microscopio de campo oscuro de forma inmediata (antes de 20 minutos)22. Inmunofluorescencia directa Otra posibilidad de observación con microscopía es teñir las extensiones tras dejar secar y fijar con anticuerpos monoclonales. Tiene la ventaja sobre la microscopía de campo oscuro de no precisar la visualización inmediata y ser más específica. Sin embargo, es una técnica más compleja que requiere un microscopio de fluorescencia y no está disponible en todos los centros22. Al igual que la microscopía de campo oscuro, la IFD se puede realizar sobre muestras de lesiones de sífilis primaria, secundaria y congénita. Dado que solo detecta espiroquetas patógenas puede ser usada para lesiones localizadas en ano y boca. Reacción en cadena de la polimerasa Finalmente se pueden realizar técnicas de amplificación de ácidos nucleicos en muestras en fresco. Se trata de pruebas poco estandarizadas disponibles todavía en pocos laboratorios22, se puede realizar sobre un gran número de muestras clínicas, pero las más rentables son las úlceras genitales y las lesiones exudativas. Antes de solicitar estos análisis es conveniente contactar con el laboratorio y pedir asesoramiento sobre el tipo de muestra, medio y condiciones de transporte.
Técnicas de diagnóstico indirecto Las pruebas serológicas disponibles se pueden clasificar como pruebas treponémicas y no treponémicas23. Pruebas no treponémicas Las pruebas no treponémicas se basan en la detección de anticuerpos dirigidos fundamentalmente contra antígenos de las células del hospedador dañadas por la infección. La naturaleza lipídica de estos antígenos explica que a las pruebas no treponémicas también se las conozca como lipoidales. Las más usadas son el VDRL (veneral disease research laboratory) y el RPR (rapid reagin test). El VDRL consiste en una reacción de floculación entre un antígeno lipídico (cardiolipina) y el suero del paciente. Se realiza sobre un soporte de cristal y la reacción se observa con microscopio. En el RPR se utilizan partículas de carbón para visualizar la reacción antígeno/anticuerpo. La sensibilidad de estas pruebas está entre el 85-100 % dependiendo del estadio de la enfermedad. La especificidad es del 95-99 %24. Estos análisis permiten dar un resultado semicuantitativo expresado como un título (por ejemplo “positivo 1:64” que significa que se detectan anticuerpos en un suero diluido 64 veces). La titulación varía en función de la fase de la enfermedad y del tratamiento, por ello son muy útiles para monitorizar la respuesta al tratamiento. Títulos mayores suelen reflejar mayor actividad de la enfermedad. En el caso de la sífilis latente, el título de anticuerpos no treponémicos parece estar relacionado con el tiempo de evolución, de manera que títulos altos de VDRL o RPR se asocian a infecciones
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recientes. Es por ello que algunos autores han sugerido clasificar esta como sífilis latente “con altos títulos” o sífilis latente “con bajos títulos”25. Si el paciente es tratado durante una sífilis temprana, los títulos suelen negativizarse o disminuir de forma significativa en el primer año. El tratamiento en la fase tardía se acompaña de un descenso más lento en el título de anticuerpos no treponémicos26. El resultado de estos test puede ser negativo durante el periodo de incubación, en pacientes con sífilis precoz y en algunos casos de sífilis terciaria23,27. Se han descrito falsos positivos de las pruebas no treponémicas durante el embarazo, en usuarios de drogas por vía parenteral, en pacientes con lupus y en caso de infecciones como la tuberculosis23. Pruebas treponémicas Las pruebas treponémicas detectan fundamentalmente anticuerpos dirigidos contra diferentes antígenos de T. pallidum, lo que explica que sean más específicas que las no treponémicas. Existen varias pruebas disponibles, tradicionalmente las más usadas han sido TPHA (Treponema pallidum haemagglutination assay), TP-PA (Treponema pallidum particle aglutination) y FTA-Abs (fluorescent treponemal antibody absorption). Sin embargo, en los últimos años son los análisis basados en enzimoinmunoanálisis (EIA) los más usados. Estos últimos detectan anticuerpos frente a antígenos recombinantes ausentes en los treponemas no patógenos. Se han desarrollado también pruebas treponémicas basadas en la técnica de inmunoblotting que añaden especificidad a las anteriores. El FTA-Abs y las técnicas de EIA e inmunoblotting permiten detectar IgM y/o IgG. En conjunto, la sensibilidad y especificidad de las pruebas treponémicas es alta: 90-100 % y 95-100 %, respectivamente24. A diferencia de las pruebas no treponémicas, las treponémicas suelen permanecer positivas de por vida, independientemente de la fase y del tratamiento. Solo un pequeño porcentaje de pacientes tratados correctamente durante las primeras fases de la enfermedad alcanzará un resultado negativo en estas pruebas a los 2-3 años22. En los últimos años se han desarrollado diversos test de diagnóstico rápido de sífilis por punción digital con sensibilidad y especificidad comparables a los tradicionales test y las ventajas de no requerir la extracción de sangre, poder realizarse en cualquier lugar y no precisar de personal experto. Las más comunes se basan en inmunocromatografía y detectan anticuerpos treponémicos. Aunque su uso no está todavía bien establecido, pueden ser de utilidad en áreas con recursos limitados y dificultad para el acceso al sistema sanitario28.
Algoritmo diagnóstico Tradicionalmente, por motivos económicos y de complejidad en la realización de las pruebas treponémicas TPHA y FTA-Abs, el algoritmo de diagnóstico serológico de la sífilis ha consistido primero en la realización de una prueba no treponémica (más barata) como la prueba de cribado y solo en aquellos casos reactivos una prueba confirmatoria treponémica mucho más específica (y cara). Sin embargo, en los
últimos años muchos laboratorios clínicos están usando pruebas treponémicas automatizadas (EIA, quimioinmunoluminiscencia) como pruebas de cribado, analizando después mediante pruebas no treponémicas los sueros reactivos29. El cambio de la secuencia diagnóstica ha hecho que se identifiquen sujetos con una prueba treponémica positiva pero con test no treponémicos negativos. Existen dudas sobre cuál de estas estrategias es la mejor30 y cuál debe ser el manejo de los pacientes asintomáticos con un test treponémico positivo y una prueba no treponémica negativa. Si no hay evidencia de tratamiento previo, los CDC recomiendan tratar a estos pacientes como sífilis latente tardía29.
Diagnóstico de la neurosífilis Para el diagnostico de la neurosífilis nos ayudamos tanto de las pruebas en suero como del análisis bioquímico y microbiológico del LCR que permite la confirmación diagnóstica. Con respecto a los test serológicos, hay que tener en cuenta que los test no treponémicos en suero pueden ser negativos en pacientes con neurosífilis tardía, por lo que ante la sospecha hay que realizar pruebas treponémicas. Como se discutió más arriba, estos test permanecen reactivos toda la vida indicando que el paciente ha tenido sífilis en algún momento y que por tanto tiene riesgo de neurosífilis19. La confirmación diagnóstica de la neurosífilis se realiza mediante el análisis del LCR. No se recomienda realizar punción lumbar de forma rutinaria a pacientes a los que se les diagnostica sífilis31,32. La punción lumbar se reserva para aquellos casos en los que existen síntomas neurológicos (meningitis, déficit de pares craneales, etc.)16. Otras situaciones en las que puede estar justificado realizar una punción lumbar son: a) pacientes con infección por el VIH en ausencia de síntomas neurológicos33; b) fracaso terapéutico (ver más adelante en el epígrafe “monitorización del tratamiento”) y c) pacientes con títulos de RPR > 1:32 (aunque los CDC no lo recomienda en su guía, en un estudio se comprobó que estos tenían una probabilidad aproximadamente 11 veces mayor de tener neurosífilis definida como un VDRL positivo en LCR)34. Las alteraciones típicas del LCR en la neurosífilis son: aumento del número de células (más de 5 leucocitos/ml), aumento de proteínas (más de 45mg/dl) y presencia de anticuerpos VDRL19. La presencia de dos o más alteraciones de laboratorio se asocia con una alta probabilidad de aislamiento de T. pallidum en el LCR17. El VDRL (test no treponémico) en LCR es una prueba muy específica, pero poco sensible para el diagnóstico de neurosífilis, por lo que un resultado negativo no descarta este diagnóstico24. Según los criterios de los CDC, la reactividad del VDRL en LCR define un caso como confirmado. Si el VDRL en LCR es negativo, pero hay síntomas neurológicos no explicados por otro motivo en un paciente con sífilis y aumento de proteínas o células en el LCR, el caso se considera sospechoso de neurosífilis20. La prueba FTA-Abs (treponémica) en LCR es muy sensible pero menos específica que el VDRL para el diagnóstico de neurosífilis (más falsos positivos)35, ya que los anticuerpos IgG presentes en el LCR pueden proceder de la sangre del Medicine. 2014;11(51):2993-3002 2999
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paciente más que de una producción intratecal de los mismos, por ello no se recomiendan en la actualidad19. Los pacientes con otosífilis o sífilis ocular pueden tener un LCR normal, especialmente entre los que presentan infección por el VIH36. Las pruebas de imagen craneales pueden ser completamente normales en pacientes con síntomas de afectación del SNC y si hay alteraciones suelen ser bastante inespecíficas19.
Tratamiento de la sífilis precoz (primaria, secundaria y latente inferior a 1 año)
Tratamiento
Tratamiento de la sífilis tardía excepto neurosífilis (sífilis latente durante más de 1 año, sífilis cardiovascular, gomas)
La penicilina es el tratamiento de elección en la sífilis (en cualquiera de sus estadios) desde hace más de 50 años. Esta afirmación está basada en la experiencia clínica y no en ensayos clínicos37. La forma farmacéutica (penicilina G, procaína, benzatina), la posología, la vía de administración y la duración del tratamiento recomendadas dependen de la fase de la infección y las manifestaciones clínicas, de ahí la importancia de una correcta clasificación de cada caso15. Deben evitarse las combinaciones de penicilina-benzatina y penicilina-procaína muy usadas en otras infecciones por el riesgo de infradosificación38. En la tabla 3 se resumen las distintas opciones terapéuticas por estadios.
TABLA 3
Opciones terapéuticas para la sífilis Estadio
Tratamiento de elección
Cuadro clínico Sífilis primaria
Doxiciliclina 100 mg/12 h VO 10-14 días**
Sífilis secundaria
Sífilis latente precoz (< 1 año)
Alergia penicilina
Tetraciclina 500 mg/6 Penicilina G-benzatina h 10-14 días** 2,4 MU IM dosis única* Ceftriaxona 1 g/24 h IV/IM 10-14 días
Precoz
El tratamiento de la sífilis latente tardía en adultos se realiza con penicilina G-benzatina 2,4 MU una por semana durante 3 semanas por vía intramuscular. En niños el régimen se deberá ajustar por peso (50.000 U/kg; máximo 2,4 MU). La sífilis latente de evolución indeterminada debe ser tratada como la sífilis latente tardía15.
Tratamiento de la neurosífilis La pauta de elección en el tratamiento de la neurosífilis (precoz y tardía) es la penicilina G (bencilpenicilina): 18-24 MU al día por vía intravenosa repartidas en 6 dosis (3-4 MU/4 horas) o en infusión continua durante 10-14 días. Como alternativa puede usarse 2,4 MU al día de penicilina G-procaína (un preparado de administración parenteral y liberación sostenida) por vía intramuscular asociado a probenecid 500 mg cada 6 horas por vía oral, ambos durante 10-14 días15,39. Algunos expertos recomiendan, además, completar tres semanas de tratamiento con 2,4 MU de penicilina G-benzatina por vía intramuscular como si de una sífilis latente se tratara19.
Azitromicina 2 g VO dosis única**
Tratamiento en caso de alergia a la penicilina
Penicilina G 3-4 MU/4 h IV 10-14 días* Neurosífilis precoz*** Penicilina G-procaína 2,4 MU/24 h IM 10-14 días + probenecid 500 mg/6 h VO 10-14 días*
Tardío
Penicilina G-benzatina 2,4 MU en una única dosis intramuscular es la pauta de tratamiento de elección en adultos. En niños mayores de un año la dosis es de 50.000 U/kg (máximo 2,4 MU) administrados también en dosis única intramuscular15,39.
Ceftriazona 2 g/24 h IV/IM 10-14 días****
Sífilis latente tardía (> 1 año)/sífilis de duración indeterminada
Doxiciclina 100 Penicilina G-benzatina mg/12 h vo 28 días** 2,4 MU/semana IM 3 Tetraciclina 500 mg/ semanas* 6 h VO 28 días**
Sífilis terciaria (cardiovascular, gomatosa)
Doxiciclina 100 mg/12 h VO 28 días** Penicilina G-benzatina Tetraciclina 500 mg/ 2,4 MU/semana IM 3 6 h VO 28 días** semanas* Ceftriaxona 1 g/24 h IM/IV 10-14 días** Penicilina G 3-4 MU/4 h IV 10-14 días*
Neurosífilis tardía***
Penicilina G-procaína 2,4 MU/24 h IM 10-14 días + probenecid 500 mg/6 h VO 10-14 días*
Ceftriazona 2 g/24 h IV/IM 10-14 días****
IM: intramuscular; IV: intravenoso; VO: vía oral. *Evitar el uso de las combinaciones fijas de penicilinas por el riesgo de infradosificación. **En caso de usar pautas alternativas vigilar estrechamente la respuesta al tratamiento. ***La neurosífilis no es un estadio propiamente hablando, ya que puede ocurrir en la fase precoz o tardía, pero tiene peculiaridades que justifican su inclusión aparte en esta tabla, el tratamiento de las manifestaciones precoces y tardías de la neurosífilis es similar. ****En caso de alergia a la penicilina plantear desensibilización, ya que se han descrito fracasos terapéuticos con ceftriaxona.
Los datos que avalan pautas alternativas a la penicilina en el tratamiento de la sífilis en cualquiera de sus estadios son limitados40,41. Por ello es fundamental realizar un seguimiento estrecho de cualquier persona que no reciba penicilina15. La desensibilización y el uso posterior de penicilina (consultando siempre con expertos) es obligada en mujeres embarazadas15 y recomendable en el tratamiento de la neurosífilis (se han descrito fracasos terapéuticos con ceftriaxona), la sífilis terciaria cardiovascular y sífilis precoz o tardía cuando se sospeche que no se podrá realizar un seguimiento estrecho tras el tratamiento con fármacos distintos de la penicilina15. A continuación se describen las pautas alternativas en función del estadio. Sífilis precoz (primaria, secundaria y latencia precoz) Las pautas para la sífilis precoz son40,15: 1. Doxiciclina 100 mg por vía oral dos veces al día durante 14 días. 2. Tetraciclina 500 mg por vía oral cuatro veces al día durante 14 días.
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INFECCIONES POR TREPONEMAS. SÍFILIS
3. Ceftriaxona 1 g por vía intramuscular o intravenoso una vez al día durante 10-14 días. 4. Azitromicina 2 g por vía oral en dosis única.
ampliará a un año para las parejas de los casos diagnosticados de sífilis latente precoz15.
Sífilis latente tardía y de duración indeterminada En este supuesto las pautas son15: 1. Doxiciclina 100 mg por vía oral dos veces al día durante 28 días. 2. Tetraciclina 500 mg por vía oral cuatro veces al día durante 28 días.
Monitorización serológica de la respuesta al tratamiento
La reacción de Jarisch-Herxheimer consiste en un cuadro agudo de naturaleza inmunológica con fiebre, mialgias, cefalea, malestar general y a veces con exacerbación de las lesiones cutáneas que suele ocurrir en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento, especialmente en enfermos en estadio precoz. Los antitérmicos pueden ser de utilidad para el tratamiento de los síntomas, pero no los previenen42.
Se basa en dos pilares: por un lado en la correlación del título de anticuerpos no treponémicos con la actividad de la enfermedad y por otro en el hecho de que la resolución de los síntomas puede ser espontánea sin que ello signifique que el tratamiento ha sido eficaz. Una aproximación razonable sería repetir el test justo antes de iniciar el tratamiento y luego a los 6 y 12 meses (el mismo test y en el mismo laboratorio)15. Tras un tratamiento favorable los test no treponémicos suelen hacerse negativos (seroconversión). Una reducción de dos diluciones en el título de anticuerpos no treponémicos (por ejemplo pasar de 1:32 a 1:8) en 6-12 meses se considera como una respuesta favorable al tratamiento; de manera inversa, un aumento en dos diluciones en el título de anticuerpos debe ser interpretado como un fracaso del tratamiento (por ejemplo de 1:4 a 1:16). Hay que tener muy presente que la velocidad y el grado de respuesta serológica al tratamiento depende de varios factores, entre los que están el estado de la enfermedad, la magnitud inicial de los títulos de anticuerpos y la situación inmunológica del paciente. De manera que hombres en fase tardía y con infección por el VIH tienen alto riesgo de fracaso serológico43. En un porcentaje no despreciable de casos de sífilis tardía tratados adecuadamente, estos siguen siendo positivos pasados dos años tras el tratamiento. A esta situación se la denomina serofast y no necesariamente equivale a fracaso terapéutico44. En aquellos pacientes cuyo título no disminuye dos diluciones o más a los 6-12 meses del tratamiento debe realizarse, al menos, un seguimiento clínico y serológico periódico. Si dicho seguimiento no fuese posible, se recomienda volver a tratar con 2,4 millones de unidades de penicilina G intramuscular semanalmente durante 3 semanas15. El fracaso terapéutico puede deberse en otras ocasiones a una infección del SNC no reconocida, por ello puede estar justificada una punción lumbar y análisis del LCR15.
Tratamiento de la pareja sexual
Otras consideraciones diagnósticas
La transmisión sexual de la sífilis es poco probable en ausencia de lesiones cutaneomucosas específicas en el caso índice. Sin embargo, las personas que hayan tenido un contacto sexual con un paciente con sífilis no tratada, independientemente del estado de la enfermedad, deberían ser valoradas clínica y serológicamente y eventualmente ser tratadas15. Si el pacientes es diagnosticado de sífilis primaria, se recomienda tratar a las parejas sexuales que hayan tenido contacto con el caso índice en los tres meses previos (más la duración de los síntomas). Para pacientes diagnosticados de sífilis secundaria se recomienda tratar a las parejas que hayan tenido contacto con ellos en los seis meses previos. Este periodo se
Dado que comparten vía de transmisión y factores de riesgo, se recomienda realizar un test para el VIH a toda persona a la que se le diagnostica sífilis. Una prueba para el VIH también estaría justificada en los pacientes en los que a pesar del tratamiento persisten los síntomas o se produce un aumento del título en las pruebas no treponémicas15.
Sífilis terciaria (cardiovascular y gomatosa) Para la sífilis terciaria las pautas son39: 1. Doxiciclina 100 mg por vía oral dos veces al día durante 28 días. 2. Tetraciclina 500 mg por vía oral cuatro veces al día durante 28 días. 3. Ceftriaxona 1 g por vía intramuscular o intravenosa una vez al día durante 10-14 días. Neurosífilis La pauta para el tratamiento de la neurosífilis es15,39,41: 1. Ceftriaxona 2 g al día por vía parenteral (intramuscular o intravenosa) durante 10-14 días.
Tratamiento de la embarazada La penicilina G intravenosa es el tratamiento de elección en las mujeres embarazadas. En caso de alergia, se debe considerar la desensibilización a la penicilina. Muchas de las pautas alternativas están contraindicadas durante el embarazo15.
Manejo de la reacción de Jarisch-Herxheimer
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Medicine. 2014;11(51):2993-3002 3001
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Infecciones por treponemas. Sífilis J. Sojo Doradoa,b, E. Ramírez Arellanoa, A. Rodríguez Pichardoc,d y M.A. Muniáin Ezcurraa,d Unidad Clínica Intercentros de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Universitarios Virgen Macarena y Virgen del Rocío. Sevilla. España. bRed Española de Investigación en Patología Infecciosa. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España. cUnidad de Gestión Clínica de Dermatología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. España. dDepartamento de Medicina. Universidad de Sevilla. Sevilla. España. a
Palabras Clave:
Resumen
- Treponema pallidum
La sífilis es la enfermedad producida por Treponema pallidum subespecie pallidum. Se transmite fundamentalmente por vía sexual. Tras el contagio, la bacteria se multiplica localmente formando una úlcera (chancro) y a partir de ahí se produce la diseminación sistémica. Sin tratamiento, la evolución de la sífilis se puede dividir en dos estadios: precoz (< 1 año) y tardío (> 1 año) que a su vez se subdividen en diferentes fases con manifestaciones clínicas específicas. La sífilis primaria y la sífilis secundaria se consideran formas clínicas precoces, mientras que la sífilis terciaria se considera una forma tardía. La invasión del sistema nervioso central por T. pallidum se conoce como neurosífilis y puede ocurrir en cualquier fase. En la historia natural de la sífilis suele existir una fase asintomática que se denomina latencia. Para apoyar el diagnóstico disponemos de técnicas microbiológicas directas e indirectas. En general, las pruebas directas son útiles solo en el estadio precoz. La penicilina sigue siendo el tratamiento de elección de la sífilis en cualquiera de sus fases.
- Sífilis - Neurosífilis - Chancro - Infección de transmisión sexual
Keywords: - Treponema pallidum - Syphilis
Abstract
- Neurosyphilis
Treponemal infections. Syphilis
- Chancre
Syphilis is a disease caused by Treponema pallidum subspecies pallidum. It is basically transmitted sexually. After infection, the bacteria multiply locally forming an ulcer (chancre) and thence systemic dissemination occurs. Without treatment, the evolution of syphilis can be divided into two stages: early (<1 year ) and late (> 1 year ) which in turn are subdivided into different phases with specific clinical manifestations. Primary syphilis and secondary syphilis are considered early clinical forms, while tertiary syphilis belongs to late stage. The invasion of the central nervous system by T.pallidum is termed as neurosyphilis and may occur at any stage. In the natural history of syphilis there is often an asymptomatic phase called latency. To support the diagnosis there are direct and indirect microbiological techniques. The former are useful only in the early stages. Penicillin remains the treatment of choice for syphilis at any stage.
- Sexually transmitted infection
Introducción La sífilis es una enfermedad producida por la bacteria Treponema pallidum. Es el prototipo de infección de transmisión sexual (ITS) y acompaña al ser humano desde hace siglos. A pesar de existir un tratamiento eficaz y barato y medidas pre-
ventivas sencillas, sigue constituyendo un problema a escala mundial. Aunque no es la única infección producida por treponemas, la sífilis es la más importante por su frecuencia y connotaciones históricas y sociales, por ello esta actualización se centra en ella. Las otras treponematosis son un grupo de Medicine. 2014;11(51):2993-3002 2993
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enfermedades no venéreas, endémicas en zonas rurales de las regiones tropicales y subtropicales1 y se comentan brevemente en el apartado microbiología.
Epidemiología Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el mundo se producen aproximadamente 12 millones de casos nuevos al año, de ellos 2 millones en mujeres embarazadas, lo cual se traduce en complicaciones para la madre y el feto en el 80 % de los casos. De manera global, la sífilis congénita afecta a un número de recién nacidos mayor que cualquier otra infección neonatal y su eliminación contribuiría a alcanzar los Objetivos de Desarrollo del Milenio relacionados con la salud maternoinfantil2. En España, según los datos de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica, el número de casos de sífilis ha ido aumentando progresivamente en los últimos 15 años3 (fig. 1). En el año 2011 se notificaron a la Red 3.522 casos, lo que supone una tasa de incidencia de 7,6 casos por 100.000 habitantes4. La mayoría de ellos en hombres de 20 a 54 años. En lo que respecta a la sífilis neonatal, la situación es más favorable, en buena medida gracias a los programas de cribado en embarazadas, con 4 casos de sífilis neonatal declarados en 2011.
Microbiología
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Año Tasa de incidencia (casos por cada 100.000 habitantes) Número de casos
Fig. 1. Epidemiología de la sífilis en España 1995-2011.
Casos por 100.000 habitantes
4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 500 0
1995 96 97 98 99 2000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2011
Número de casos declarados
El agente causal de la sífilis, T. pallidum, fue descubierto en 19055 y pertenece al género Treponema que a su vez se clasifica dentro del orden Spirochaetales. El género Treponema incluye especies patógenas y no patógenas. Entre las primeras se encuentran T. carateum y T. pallidum; esta última, a su vez, se subdivide en tres subespecies: T. pallidum subespecie pallidum, T. pallidum subespecie endemicum y T. pallidum subespecie pertenue. Las bacterias del género treponema producen infección únicamente en el hombre. Cada especie/subespecie produce un cuadro clínico diferente: T. careteum
produce la pinta, T. pallidum subespecie pallidum produce la sífilis, T. pallidum subespecie endemicum produce el bejel o sífilis endémica y T. pallidum subespecie pertenue produce el pián1. Son bacterias con forma helicoidal que se desplazan mediante un movimiento de rotación sobre su propio eje gracias a la presencia de flagelos. Observadas en fresco su forma y movimiento es suficientemente característico como para reconocerlas. Las especies patógenas mencionadas no se pueden cultivar en el laboratorio y para observarlas se necesita un microscopio de campo oscuro.
Patogenia e historia natural Transmisión La vía fundamental de transmisión de T. pallidum es a través de la piel o las mucosas por contacto directo con lesiones infectantes, oportunidad que tiene lugar característicamente durante las relaciones sexuales; la transmisión puede ocurrir no solo a través de la penetración (vaginal o anal) sino también con otras prácticas como besar o tocar lesiones en diferentes localizaciones (labios, boca, pechos, ano, etc.). El riesgo de infección tras un contacto sexual con una persona enferma depende, entre otras cosas, del estadio de la enfermedad, el riesgo es mayor tras la exposición a las lesiones de la fase precoz (sífilis primaria y secundaria) como el chancro y las placas mucosas que suelen contener gran número de bacterias, mientras que el riesgo de transmisión a partir de un paciente con sífilis tardía es despreciable. De forma aproximada, se considera que la transmisión se produce en un tercio de las personas expuestas a sífilis precoz6,7. La vía transplacentaria es la segunda en frecuencia; las mujeres embarazadas infectadas por sífilis pueden transmitir la infección al feto (sífilis congénita), lo cual provoca resultados adversos graves para el embarazo en un 80 % de los casos, de ahí que, actualmente, está incluida en los programas de atención al embarazo. La transmisión es más probable a partir de madres con sífilis primaria o secundaria que de madres con sífilis latente2. Otras formas de transmisión, como el compartir agujas en usuarios de drogas por vía parenteral, o tras recibir un órgano o hemoderivados son anecdóticas. Esto último gracias a que se realizan análisis serológicos en las muestras de sangre donada y a que T. pallidum no puede sobrevivir más de 24-48 horas en las condiciones en las que se almacena la sangre. La infección por T. pallidum no confiere una inmunidad sólida, de manera que tras un tratamiento eficaz puede existir una reinfección. En determinados pacientes puede ser difícil distinguir esta de un fracaso terapéutico8.
Historia natural de la infección Conocemos bastante bien la historia natural de la infección no tratada gracias a estudios como el de Boek en Suecia9 y el
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estudio Tunskeege en EE. UU.10. Este último, que no pasaría actualmente el visto bueno de ningún comité ético, supuso un punto de inflexión en la historia de la investigación con seres humanos. Fue un estudio observacional en el que se siguió durante más de 30 años a varios cientos de hombres negros sin tratamiento (a pesar de que poco después de su inicio se tuvo conocimiento de la utilidad de la penicilina). El periodo de incubación tras el contagio es de 21 días (10-90 días). Tras la infección se produce la multiplicación de la bacteria en el lugar de inoculación, formando una úlcera, y algunas bacterias alcanzan los ganglios linfáticos regionales. A partir de ahí se produce la diseminación hematógena que explicará la presencia de manifestaciones sistémicas posteriores. Los periodos asintomáticos (latencia) son una característica frecuente de la sífilis. La evolución de la sífilis no tratada suele dividirse en 2 estadios: precoz y tardío; a su vez estos pueden subdividirse (fig. 2). Sífilis precoz Se considera sífilis precoz al primer año tras la infección e incluye las siguientes fases: 1. Incubación: 21 días (rango 3-90)11. 2. Primaria: chancro con adenopatías satélites (diseminación sistémica de la espiroqueta). 3. Secundaria (6-8 semanas tras la aparición de la lesión primaria). 4. Latencia precoz (menos de un año). Sífilis tardía (más de 1 año desde la infección) Se considera sífilis tardía al periodo que transcurre más allá de un año desde la infección y puede incluir las siguientes fases clínicas: 1. Latencia tardía (más de 1 año). 2. Sífilis terciaria (neurosífilis tardía, sífilis cardiovascular, ósea, etc.). Esta clasificación es útil desde un punto de vista conceptual y terapéutico, pero merece algunas consideraciones: a)
existe una gran diversidad cronológica entre individuos; b) con frecuencia los pacientes con sífilis tardía no recuerdan haber tenido lesiones de fases previas (lesiones poco o nada sintomáticas); c) puede haber superposición de fases y d) no necesariamente un paciente infectado (y no tratado) tiene que pasar por todas las fases. En ausencia de tratamiento el 25 % de los pacientes con chancro desarrollarán síntomas de sífilis secundaria, aunque la mayoría de ellos quedarán asintomáticos por un periodo más o menos largo (latencia). Los pacientes en fase de latencia pueden quedar asintomáticos de por vida, volver a desarrollar síntomas secundarios (latencia precoz) o al cabo de los años desarrollar una sífilis terciaria.
Manifestaciones clínicas Teniendo en cuenta las consideraciones anteriores, las manifestaciones clínicas de la sífilis dependen de la fase de la infección (tabla 1)11.
Sífilis primaria: chancro sifilítico El chancro es una lesión que aparece en el sitio de inoculación como una pápula de uno a dos centímetros que posteriormente se ulcera. Esta lesión es única habitualmente, pero en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden aparecer múltiples lesiones12. Esta característica, unida a su consistencia dura y a que habitualmente es indolora, ayuda en el diagnóstico diferencial con otras úlceras genitales. El chancro suele localizarse en la zona genital (fig. 3), pero en función de la forma de transmisión puede tener otras localizaciones (fig. 4), a veces pasando desapercibidas al paciente (por ejemplo, vagina o faringe). En las personas que
TABLA 1
Manifestaciones clínicas de la sífilis Estadio
Síndrome
Manifestación clínicas
Sífilis primaria Chrancro
Infección
Día 0
Sífilis primaria (10-14 días)
75%
Sífilis secundaria (2-12 semanas)
Día 21 (10-90)
Precoz (< 1 año)
Erupción cutánea
Suelen afectar a palmas y plantas
Lesiones mucosas (placas mucosas, condiloma lata)
Son también lesiones infectivas
Neurosífilis precoz Meningitis Meningovascular
Semana 6-8
Otosífilis Sífilis ocular
25% (1.er año)
Sífilis latente
Sífilis terciaria
Sífilis secundaria
Comentarios Lesión ulcerada en el lugar de inoculación. Indoloro
1-30 años
Sífilis latente precoz
Asintomático
Sífilis latente tardía
Asintomático Neurosífilis tardía
Sífilis tardía (> 1 año)
Parálisis general Sífilis terciaria Tabes dorsal Sífilis cardiovascular
Fig. 2. Historia natural de la sífilis.
Gomas
No son lesiones infectivas Medicine. 2014;11(51):2993-3002 2995
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Fig. 3. Chancro sifilítico.
Fig. 5. Exantema de sífilis secundaria.
Fig. 4. Chancro blando de localización extragenital.
tienen relaciones anales, el chancro puede aparecer localizado en la zona anorrectal y ser confundido con una fisura anal (dolor y hemorragia tras la defecación)1. El chancro cura espontáneamente en pocas semanas y suele acompañarse de linfadenopatía regional unilateral o bilateral.
Sífilis secundaria La fase secundaria se produce aproximadamente en el 25 % de los pacientes que no son tratados durante la fase primaria. Tiene lugar de 6 a 8 semanas tras la infección. Cuando aparecen sus síntomas, la lesión de inoculación (chancro) suele
haber curado ya, pero en algunos casos pueden coexistir en el tiempo; esta situación es más frecuente en los pacientes con infección por el VIH12. Las manifestaciones clínicas de la fase secundaria pueden ser muy variadas, pero es la afectación cutánea, sin duda, la manifestación más frecuente. El término “sifílide” se aplica a las manifestaciones cutáneas de la sífilis con excepción del chancro. La variedad de lesiones cutáneas que pueden aparecer en esta fase secundaria hizo que clásicamente se conociera a la sífilis como “la gran simuladora”13,14. La erupción más característica consiste en máculas o pápulas eritematosas o pardas de 0,5-2 cm de diámetro distribuidas por el tronco y las extremidades (fig. 5). Típicamente afecta a las palmas de las manos y las plantas de los pies, lo que ayuda en su diagnóstico diferencial (fig. 6). La erupción puede ser muy variada, pero no suele ser vesicular. Cuando las lesiones papulosas aparecen en zonas húmedas del cuerpo (por ejemplo, la zona anal) se denominan condilomas planos14. La afectación mucosa es también frecuente, las placas mucosas (mucous patches) son lesiones planas de color blanquecino localizadas principalmente en la mucosa oral y genital; pueden ser erosivas, papuloerosivas y ulcerosas. Otras manifestaciones menos frecuentes de la sífilis secundaria incluyen síntomas sistémicos inespecíficos (malestar general, anorexia, fiebre), linfadenopatía difusa, placas alopécicas, afectación ocular (uveítis, coriorretinitis, neuritis), alteraciones gastrointestinales, hepáticas, musculoesqueléticas, renales o neurológicas (neurosífilis precoz).
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Las lesiones cutáneas (sifílides) más características de la fase terciaria son las gomas, que consisten en nódulos subcutáneos que tienden a ulcerarse dejando una cicatriz atrófica13. Además de en la piel, las gomas pueden localizarse en otras localizaciones formando masas (huesos, órganos internos). Las lesiones de esta fase, a diferencia de las que se producen en la fase primaria y secundaria, contienen escasos treponemas, por lo que no son infecciosas.
Neurosífilis
Fig. 6. Exantema palmar de la sífilis secundaria. Nótese la superficie hiperqueratósica de las lesiones (clavo) y el reborde hiperqueratósico (collarete de Biett). Cortesía del Dr. Domínguez Castellano.
Sífilis latente Como su propio nombre indica, en esta fase no hay síntomas, y el diagnóstico suele realizarse mediante serología en personas en riesgo epidemiológico con antecedente constatable o no de sífilis primaria y/o secundaria. Incluso sin tratamiento, los síntomas de la fase primaria y secundaria se resuelven espontáneamente y el paciente entra en una fase latente. La fase de latencia suele subdividirse en latencia precoz y latencia tardía, el límite entre ambas se ha establecido en 1 año. Aunque con frecuencia es difícil ubicar a un paciente concreto en una de estas fases de latencia, el fundamento de este punto de corte es que hasta un 25 % de las personas con sífilis latente precoz pueden volver a tener lesiones mucocutáneas características del periodo secundario (que son potencialmente infecciosas)9. Además, es importante averiguar si el contagio se produjo en el último año (sífilis latente precoz) o hace más de un año (sífilis latente tardía) porque la transmisión es poco probable en la fase de latencia tardía, y estos pacientes requieren mayor duración del tratamiento15. Tras un periodo de latencia variable (meses-decenios) se pueden producir manifestaciones de la sífilis terciaria; en una cohorte de la era preantibiótica, aproximadamente un tercio de los pacientes con infecciones no tratadas desarrollaron sífilis terciaria9.
Sífilis terciaria Las manifestaciones clínicas de la sífilis terciaria pueden aparecer décadas después del contagio y pueden implicar a multitud de órganos y tejidos. Clásicamente, las más frecuentes eran la neurosífilis (ver más adelante), la sífilis cardiovascular (por ejemplo, aortitis) y las lesiones cutáneas; sin embargo, hoy en día se ven poco en la práctica clínica gracias a los programas de control y tratamiento de la enfermedad, pero también por el tratamiento inadvertido al tomar antibióticos por otras causas6.
Se conoce con el término neurosífilis a la infección del sistema nervioso central (SNC) por T. pallidum16. La invasión del SNC se produce de forma precoz en el 80 % de los pacientes tras la infección17, esto no significa necesariamente que en todos los casos vayan a producirse síntomas neurológicos18. La mayoría de ellos aclararán la bacteria del líquido cefalorraquídeo (LCR) y aproximadamente el 20 % desarrollarán una forma asintomática de neurosífilis19. Solo un pequeño porcentaje de estos desarrollarán síntomas neurológicos. Antes del uso sistémico de la penicilina se describió el desarrollo de neurosífilis sintomática en el 6 % de los casos9. Tradicionalmente se venía clasificando la neurosífilis como un estadio de la enfermedad; sin embargo, teniendo en cuenta que la afectación del SNC puede ocurrir en cualquier fase, desde 2005 los Centers for Disease Control (CDC) recomiendan clasificar los casos en función de la fase en la se encuentran, mencionando la presencia de manifestaciones neurológicas17,20. Las manifestaciones clínicas de la neurosífilis se pueden clasificar en dos grupos en función de la cronología16,19,21. Precoces Distinguimos los siguientes tipos: 1. Neurosíflis asintomática. 2. Meningitis sifilítica. 3. Sífilis ocular (la uveítis, la retinitis o la neuritis óptica pueden ocurrir de forma aislada o como parte de la meningitis sifilítica). 4. Otosífilis. La pérdida auditiva debe ser considerada como parte de los síntomas neurológicos de la sífilis. 5. Sífilis meningovascular. Tardías Entre las formas tardías, poco frecuentes actualmente, se encuentran: 1. Parálisis general. Es una enfermedad progresiva que conduce a la demencia y era una causa frecuente de ingreso en hospitales psiquiátricos en la era anterior a la penicilina. 2. Tabes dorsal. La ataxia por déficit sensorial y el dolor de carácter neuropático son los síntomas más frecuentes en la tabes dorsal. En la exploración son frecuentes las alteraciones pupilares y, en particular, el llamado signo de ArgyllRobertson que consiste en una abolición del reflejo fotomotor (directo y consensuado) manteniendo el reflejo de acomodación19. Medicine. 2014;11(51):2993-3002 2997
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Diagnóstico Para el diagnóstico de la sífilis disponemos de técnicas directas e indirectas. El objetivo de las primeras es detectar la bacteria (o alguna de sus estructuras) con las segundas se pretende poner de manifiesto la respuesta de anticuerpos por parte del huésped (tabla 2).
Técnicas de diagnóstico directo Las técnicas de diagnóstico directo son aplicables exclusivamente en la fase precoz de la infección (sífilis primaria y secundaria), ya que las lesiones de estas fases contienen gran número de bacterias, especialmente el chancro, mientras que las lesiones de las fases tardías contienen escasos treponemas, haciendo poco rentable estos métodos. Las técnicas directas se ven limitadas por el hecho de que T. pallidum no se puede cultivar, por lo que se basan en la visualización del organismo o en poner de manifiesto alguno de sus componentes; para ello disponemos de tres técnicas principalmente: la microscopía de campo oscuro, la inmunofluorescencia directa (IFD) y las técnicas de amplificación genómica22. Sería recomendable que el clínico se pusiera en contacto con el laboratorio de microbiología de su centro antes de tomar la muestra para discutir las opciones disponibles. Observación al microscopio de campo oscuro Esta técnica es útil para lesiones de sífilis primaria, secundaria y congénita temprana; sin embargo, no se debe usar para úlceras de cavidad oral y ano donde pueden existir espiroquetas no patógenas (indiferenciables mediante esta técnica de T. pallidum)22. Para tomar muestras del chancro se debe limpiar la superficie de la úlcera con una gasa estéril y suero salino; luego se debe presionar la base de la lesión hasta obtener un exudado que se transfiere a un portaobjetos haciendo presión con este sobre la superficie de la úlcera. Luego el TABLA 2
Técnicas disponibles para el diagnóstico de la sífilis Modalidad
Técnica diagnóstica Microscopio campo oscuro
Directo
IFD
Muestra
Exudado úlcera Biopsia lesión
Periodo
Precoz
Comentarios La microscopía de campo oscuro solo útil para lesiones genitales La IFD es específica para treponemas patógenos
RCP Pruebas no treponémicas RPR VDRL Indirecto
Pruebas no treponémicas
Suero/ plasma LCR
EIA FTAabs TPHA
Útiles en la monitorización de la respuesta al tratamiento. Pueden ser negativas en el periodo de incubación
Precoz y tardío Permanecen positivas de por vida. Pueden ser negativas en el periodo de incubación
En LCR FTAabs es más sensible que VDRL pero menos específica
EIA: enzima inmunoanálisis; FTA-Abs: fluorescent treponemal antibody absorption; IFD: inmunofluorescencia directa; LCR: líquido cefalorraquídeo; TPHA: Treponema pallidum aemagglutination assay; RCP: reacción en cadena de la polimerasa; RPR: rapid reagin test; VDRL: veneral disease research laboratory.
portaobjetos con el exudado se tapa con un cubreobjetos. La muestra debe ser remitida al laboratorio de microbiología para su observación con microscopio de campo oscuro de forma inmediata (antes de 20 minutos)22. Inmunofluorescencia directa Otra posibilidad de observación con microscopía es teñir las extensiones tras dejar secar y fijar con anticuerpos monoclonales. Tiene la ventaja sobre la microscopía de campo oscuro de no precisar la visualización inmediata y ser más específica. Sin embargo, es una técnica más compleja que requiere un microscopio de fluorescencia y no está disponible en todos los centros22. Al igual que la microscopía de campo oscuro, la IFD se puede realizar sobre muestras de lesiones de sífilis primaria, secundaria y congénita. Dado que solo detecta espiroquetas patógenas puede ser usada para lesiones localizadas en ano y boca. Reacción en cadena de la polimerasa Finalmente se pueden realizar técnicas de amplificación de ácidos nucleicos en muestras en fresco. Se trata de pruebas poco estandarizadas disponibles todavía en pocos laboratorios22, se puede realizar sobre un gran número de muestras clínicas, pero las más rentables son las úlceras genitales y las lesiones exudativas. Antes de solicitar estos análisis es conveniente contactar con el laboratorio y pedir asesoramiento sobre el tipo de muestra, medio y condiciones de transporte.
Técnicas de diagnóstico indirecto Las pruebas serológicas disponibles se pueden clasificar como pruebas treponémicas y no treponémicas23. Pruebas no treponémicas Las pruebas no treponémicas se basan en la detección de anticuerpos dirigidos fundamentalmente contra antígenos de las células del hospedador dañadas por la infección. La naturaleza lipídica de estos antígenos explica que a las pruebas no treponémicas también se las conozca como lipoidales. Las más usadas son el VDRL (veneral disease research laboratory) y el RPR (rapid reagin test). El VDRL consiste en una reacción de floculación entre un antígeno lipídico (cardiolipina) y el suero del paciente. Se realiza sobre un soporte de cristal y la reacción se observa con microscopio. En el RPR se utilizan partículas de carbón para visualizar la reacción antígeno/anticuerpo. La sensibilidad de estas pruebas está entre el 85-100 % dependiendo del estadio de la enfermedad. La especificidad es del 95-99 %24. Estos análisis permiten dar un resultado semicuantitativo expresado como un título (por ejemplo “positivo 1:64” que significa que se detectan anticuerpos en un suero diluido 64 veces). La titulación varía en función de la fase de la enfermedad y del tratamiento, por ello son muy útiles para monitorizar la respuesta al tratamiento. Títulos mayores suelen reflejar mayor actividad de la enfermedad. En el caso de la sífilis latente, el título de anticuerpos no treponémicos parece estar relacionado con el tiempo de evolución, de manera que títulos altos de VDRL o RPR se asocian a infecciones
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recientes. Es por ello que algunos autores han sugerido clasificar esta como sífilis latente “con altos títulos” o sífilis latente “con bajos títulos”25. Si el paciente es tratado durante una sífilis temprana, los títulos suelen negativizarse o disminuir de forma significativa en el primer año. El tratamiento en la fase tardía se acompaña de un descenso más lento en el título de anticuerpos no treponémicos26. El resultado de estos test puede ser negativo durante el periodo de incubación, en pacientes con sífilis precoz y en algunos casos de sífilis terciaria23,27. Se han descrito falsos positivos de las pruebas no treponémicas durante el embarazo, en usuarios de drogas por vía parenteral, en pacientes con lupus y en caso de infecciones como la tuberculosis23. Pruebas treponémicas Las pruebas treponémicas detectan fundamentalmente anticuerpos dirigidos contra diferentes antígenos de T. pallidum, lo que explica que sean más específicas que las no treponémicas. Existen varias pruebas disponibles, tradicionalmente las más usadas han sido TPHA (Treponema pallidum haemagglutination assay), TP-PA (Treponema pallidum particle aglutination) y FTA-Abs (fluorescent treponemal antibody absorption). Sin embargo, en los últimos años son los análisis basados en enzimoinmunoanálisis (EIA) los más usados. Estos últimos detectan anticuerpos frente a antígenos recombinantes ausentes en los treponemas no patógenos. Se han desarrollado también pruebas treponémicas basadas en la técnica de inmunoblotting que añaden especificidad a las anteriores. El FTA-Abs y las técnicas de EIA e inmunoblotting permiten detectar IgM y/o IgG. En conjunto, la sensibilidad y especificidad de las pruebas treponémicas es alta: 90-100 % y 95-100 %, respectivamente24. A diferencia de las pruebas no treponémicas, las treponémicas suelen permanecer positivas de por vida, independientemente de la fase y del tratamiento. Solo un pequeño porcentaje de pacientes tratados correctamente durante las primeras fases de la enfermedad alcanzará un resultado negativo en estas pruebas a los 2-3 años22. En los últimos años se han desarrollado diversos test de diagnóstico rápido de sífilis por punción digital con sensibilidad y especificidad comparables a los tradicionales test y las ventajas de no requerir la extracción de sangre, poder realizarse en cualquier lugar y no precisar de personal experto. Las más comunes se basan en inmunocromatografía y detectan anticuerpos treponémicos. Aunque su uso no está todavía bien establecido, pueden ser de utilidad en áreas con recursos limitados y dificultad para el acceso al sistema sanitario28.
Algoritmo diagnóstico Tradicionalmente, por motivos económicos y de complejidad en la realización de las pruebas treponémicas TPHA y FTA-Abs, el algoritmo de diagnóstico serológico de la sífilis ha consistido primero en la realización de una prueba no treponémica (más barata) como la prueba de cribado y solo en aquellos casos reactivos una prueba confirmatoria treponémica mucho más específica (y cara). Sin embargo, en los
últimos años muchos laboratorios clínicos están usando pruebas treponémicas automatizadas (EIA, quimioinmunoluminiscencia) como pruebas de cribado, analizando después mediante pruebas no treponémicas los sueros reactivos29. El cambio de la secuencia diagnóstica ha hecho que se identifiquen sujetos con una prueba treponémica positiva pero con test no treponémicos negativos. Existen dudas sobre cuál de estas estrategias es la mejor30 y cuál debe ser el manejo de los pacientes asintomáticos con un test treponémico positivo y una prueba no treponémica negativa. Si no hay evidencia de tratamiento previo, los CDC recomiendan tratar a estos pacientes como sífilis latente tardía29.
Diagnóstico de la neurosífilis Para el diagnostico de la neurosífilis nos ayudamos tanto de las pruebas en suero como del análisis bioquímico y microbiológico del LCR que permite la confirmación diagnóstica. Con respecto a los test serológicos, hay que tener en cuenta que los test no treponémicos en suero pueden ser negativos en pacientes con neurosífilis tardía, por lo que ante la sospecha hay que realizar pruebas treponémicas. Como se discutió más arriba, estos test permanecen reactivos toda la vida indicando que el paciente ha tenido sífilis en algún momento y que por tanto tiene riesgo de neurosífilis19. La confirmación diagnóstica de la neurosífilis se realiza mediante el análisis del LCR. No se recomienda realizar punción lumbar de forma rutinaria a pacientes a los que se les diagnostica sífilis31,32. La punción lumbar se reserva para aquellos casos en los que existen síntomas neurológicos (meningitis, déficit de pares craneales, etc.)16. Otras situaciones en las que puede estar justificado realizar una punción lumbar son: a) pacientes con infección por el VIH en ausencia de síntomas neurológicos33; b) fracaso terapéutico (ver más adelante en el epígrafe “monitorización del tratamiento”) y c) pacientes con títulos de RPR > 1:32 (aunque los CDC no lo recomienda en su guía, en un estudio se comprobó que estos tenían una probabilidad aproximadamente 11 veces mayor de tener neurosífilis definida como un VDRL positivo en LCR)34. Las alteraciones típicas del LCR en la neurosífilis son: aumento del número de células (más de 5 leucocitos/ml), aumento de proteínas (más de 45mg/dl) y presencia de anticuerpos VDRL19. La presencia de dos o más alteraciones de laboratorio se asocia con una alta probabilidad de aislamiento de T. pallidum en el LCR17. El VDRL (test no treponémico) en LCR es una prueba muy específica, pero poco sensible para el diagnóstico de neurosífilis, por lo que un resultado negativo no descarta este diagnóstico24. Según los criterios de los CDC, la reactividad del VDRL en LCR define un caso como confirmado. Si el VDRL en LCR es negativo, pero hay síntomas neurológicos no explicados por otro motivo en un paciente con sífilis y aumento de proteínas o células en el LCR, el caso se considera sospechoso de neurosífilis20. La prueba FTA-Abs (treponémica) en LCR es muy sensible pero menos específica que el VDRL para el diagnóstico de neurosífilis (más falsos positivos)35, ya que los anticuerpos IgG presentes en el LCR pueden proceder de la sangre del Medicine. 2014;11(51):2993-3002 2999
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paciente más que de una producción intratecal de los mismos, por ello no se recomiendan en la actualidad19. Los pacientes con otosífilis o sífilis ocular pueden tener un LCR normal, especialmente entre los que presentan infección por el VIH36. Las pruebas de imagen craneales pueden ser completamente normales en pacientes con síntomas de afectación del SNC y si hay alteraciones suelen ser bastante inespecíficas19.
Tratamiento de la sífilis precoz (primaria, secundaria y latente inferior a 1 año)
Tratamiento
Tratamiento de la sífilis tardía excepto neurosífilis (sífilis latente durante más de 1 año, sífilis cardiovascular, gomas)
La penicilina es el tratamiento de elección en la sífilis (en cualquiera de sus estadios) desde hace más de 50 años. Esta afirmación está basada en la experiencia clínica y no en ensayos clínicos37. La forma farmacéutica (penicilina G, procaína, benzatina), la posología, la vía de administración y la duración del tratamiento recomendadas dependen de la fase de la infección y las manifestaciones clínicas, de ahí la importancia de una correcta clasificación de cada caso15. Deben evitarse las combinaciones de penicilina-benzatina y penicilina-procaína muy usadas en otras infecciones por el riesgo de infradosificación38. En la tabla 3 se resumen las distintas opciones terapéuticas por estadios.
TABLA 3
Opciones terapéuticas para la sífilis Estadio
Tratamiento de elección
Cuadro clínico Sífilis primaria
Doxiciliclina 100 mg/12 h VO 10-14 días**
Sífilis secundaria
Sífilis latente precoz (< 1 año)
Alergia penicilina
Tetraciclina 500 mg/6 Penicilina G-benzatina h 10-14 días** 2,4 MU IM dosis única* Ceftriaxona 1 g/24 h IV/IM 10-14 días
Precoz
El tratamiento de la sífilis latente tardía en adultos se realiza con penicilina G-benzatina 2,4 MU una por semana durante 3 semanas por vía intramuscular. En niños el régimen se deberá ajustar por peso (50.000 U/kg; máximo 2,4 MU). La sífilis latente de evolución indeterminada debe ser tratada como la sífilis latente tardía15.
Tratamiento de la neurosífilis La pauta de elección en el tratamiento de la neurosífilis (precoz y tardía) es la penicilina G (bencilpenicilina): 18-24 MU al día por vía intravenosa repartidas en 6 dosis (3-4 MU/4 horas) o en infusión continua durante 10-14 días. Como alternativa puede usarse 2,4 MU al día de penicilina G-procaína (un preparado de administración parenteral y liberación sostenida) por vía intramuscular asociado a probenecid 500 mg cada 6 horas por vía oral, ambos durante 10-14 días15,39. Algunos expertos recomiendan, además, completar tres semanas de tratamiento con 2,4 MU de penicilina G-benzatina por vía intramuscular como si de una sífilis latente se tratara19.
Azitromicina 2 g VO dosis única**
Tratamiento en caso de alergia a la penicilina
Penicilina G 3-4 MU/4 h IV 10-14 días* Neurosífilis precoz*** Penicilina G-procaína 2,4 MU/24 h IM 10-14 días + probenecid 500 mg/6 h VO 10-14 días*
Tardío
Penicilina G-benzatina 2,4 MU en una única dosis intramuscular es la pauta de tratamiento de elección en adultos. En niños mayores de un año la dosis es de 50.000 U/kg (máximo 2,4 MU) administrados también en dosis única intramuscular15,39.
Ceftriazona 2 g/24 h IV/IM 10-14 días****
Sífilis latente tardía (> 1 año)/sífilis de duración indeterminada
Doxiciclina 100 Penicilina G-benzatina mg/12 h vo 28 días** 2,4 MU/semana IM 3 Tetraciclina 500 mg/ semanas* 6 h VO 28 días**
Sífilis terciaria (cardiovascular, gomatosa)
Doxiciclina 100 mg/12 h VO 28 días** Penicilina G-benzatina Tetraciclina 500 mg/ 2,4 MU/semana IM 3 6 h VO 28 días** semanas* Ceftriaxona 1 g/24 h IM/IV 10-14 días** Penicilina G 3-4 MU/4 h IV 10-14 días*
Neurosífilis tardía***
Penicilina G-procaína 2,4 MU/24 h IM 10-14 días + probenecid 500 mg/6 h VO 10-14 días*
Ceftriazona 2 g/24 h IV/IM 10-14 días****
IM: intramuscular; IV: intravenoso; VO: vía oral. *Evitar el uso de las combinaciones fijas de penicilinas por el riesgo de infradosificación. **En caso de usar pautas alternativas vigilar estrechamente la respuesta al tratamiento. ***La neurosífilis no es un estadio propiamente hablando, ya que puede ocurrir en la fase precoz o tardía, pero tiene peculiaridades que justifican su inclusión aparte en esta tabla, el tratamiento de las manifestaciones precoces y tardías de la neurosífilis es similar. ****En caso de alergia a la penicilina plantear desensibilización, ya que se han descrito fracasos terapéuticos con ceftriaxona.
Los datos que avalan pautas alternativas a la penicilina en el tratamiento de la sífilis en cualquiera de sus estadios son limitados40,41. Por ello es fundamental realizar un seguimiento estrecho de cualquier persona que no reciba penicilina15. La desensibilización y el uso posterior de penicilina (consultando siempre con expertos) es obligada en mujeres embarazadas15 y recomendable en el tratamiento de la neurosífilis (se han descrito fracasos terapéuticos con ceftriaxona), la sífilis terciaria cardiovascular y sífilis precoz o tardía cuando se sospeche que no se podrá realizar un seguimiento estrecho tras el tratamiento con fármacos distintos de la penicilina15. A continuación se describen las pautas alternativas en función del estadio. Sífilis precoz (primaria, secundaria y latencia precoz) Las pautas para la sífilis precoz son40,15: 1. Doxiciclina 100 mg por vía oral dos veces al día durante 14 días. 2. Tetraciclina 500 mg por vía oral cuatro veces al día durante 14 días.
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INFECCIONES POR TREPONEMAS. SÍFILIS
3. Ceftriaxona 1 g por vía intramuscular o intravenoso una vez al día durante 10-14 días. 4. Azitromicina 2 g por vía oral en dosis única.
ampliará a un año para las parejas de los casos diagnosticados de sífilis latente precoz15.
Sífilis latente tardía y de duración indeterminada En este supuesto las pautas son15: 1. Doxiciclina 100 mg por vía oral dos veces al día durante 28 días. 2. Tetraciclina 500 mg por vía oral cuatro veces al día durante 28 días.
Monitorización serológica de la respuesta al tratamiento
La reacción de Jarisch-Herxheimer consiste en un cuadro agudo de naturaleza inmunológica con fiebre, mialgias, cefalea, malestar general y a veces con exacerbación de las lesiones cutáneas que suele ocurrir en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento, especialmente en enfermos en estadio precoz. Los antitérmicos pueden ser de utilidad para el tratamiento de los síntomas, pero no los previenen42.
Se basa en dos pilares: por un lado en la correlación del título de anticuerpos no treponémicos con la actividad de la enfermedad y por otro en el hecho de que la resolución de los síntomas puede ser espontánea sin que ello signifique que el tratamiento ha sido eficaz. Una aproximación razonable sería repetir el test justo antes de iniciar el tratamiento y luego a los 6 y 12 meses (el mismo test y en el mismo laboratorio)15. Tras un tratamiento favorable los test no treponémicos suelen hacerse negativos (seroconversión). Una reducción de dos diluciones en el título de anticuerpos no treponémicos (por ejemplo pasar de 1:32 a 1:8) en 6-12 meses se considera como una respuesta favorable al tratamiento; de manera inversa, un aumento en dos diluciones en el título de anticuerpos debe ser interpretado como un fracaso del tratamiento (por ejemplo de 1:4 a 1:16). Hay que tener muy presente que la velocidad y el grado de respuesta serológica al tratamiento depende de varios factores, entre los que están el estado de la enfermedad, la magnitud inicial de los títulos de anticuerpos y la situación inmunológica del paciente. De manera que hombres en fase tardía y con infección por el VIH tienen alto riesgo de fracaso serológico43. En un porcentaje no despreciable de casos de sífilis tardía tratados adecuadamente, estos siguen siendo positivos pasados dos años tras el tratamiento. A esta situación se la denomina serofast y no necesariamente equivale a fracaso terapéutico44. En aquellos pacientes cuyo título no disminuye dos diluciones o más a los 6-12 meses del tratamiento debe realizarse, al menos, un seguimiento clínico y serológico periódico. Si dicho seguimiento no fuese posible, se recomienda volver a tratar con 2,4 millones de unidades de penicilina G intramuscular semanalmente durante 3 semanas15. El fracaso terapéutico puede deberse en otras ocasiones a una infección del SNC no reconocida, por ello puede estar justificada una punción lumbar y análisis del LCR15.
Tratamiento de la pareja sexual
Otras consideraciones diagnósticas
La transmisión sexual de la sífilis es poco probable en ausencia de lesiones cutaneomucosas específicas en el caso índice. Sin embargo, las personas que hayan tenido un contacto sexual con un paciente con sífilis no tratada, independientemente del estado de la enfermedad, deberían ser valoradas clínica y serológicamente y eventualmente ser tratadas15. Si el pacientes es diagnosticado de sífilis primaria, se recomienda tratar a las parejas sexuales que hayan tenido contacto con el caso índice en los tres meses previos (más la duración de los síntomas). Para pacientes diagnosticados de sífilis secundaria se recomienda tratar a las parejas que hayan tenido contacto con ellos en los seis meses previos. Este periodo se
Dado que comparten vía de transmisión y factores de riesgo, se recomienda realizar un test para el VIH a toda persona a la que se le diagnostica sífilis. Una prueba para el VIH también estaría justificada en los pacientes en los que a pesar del tratamiento persisten los síntomas o se produce un aumento del título en las pruebas no treponémicas15.
Sífilis terciaria (cardiovascular y gomatosa) Para la sífilis terciaria las pautas son39: 1. Doxiciclina 100 mg por vía oral dos veces al día durante 28 días. 2. Tetraciclina 500 mg por vía oral cuatro veces al día durante 28 días. 3. Ceftriaxona 1 g por vía intramuscular o intravenosa una vez al día durante 10-14 días. Neurosífilis La pauta para el tratamiento de la neurosífilis es15,39,41: 1. Ceftriaxona 2 g al día por vía parenteral (intramuscular o intravenosa) durante 10-14 días.
Tratamiento de la embarazada La penicilina G intravenosa es el tratamiento de elección en las mujeres embarazadas. En caso de alergia, se debe considerar la desensibilización a la penicilina. Muchas de las pautas alternativas están contraindicadas durante el embarazo15.
Manejo de la reacción de Jarisch-Herxheimer
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Medicine. 2014;11(51):2993-3002 3001
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)
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