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Infecciones respiratorias por micobacterias no tuberculosas
G Model MEDCLI-4227; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisión
Infecciones respiratorias por micobacterias no tuberculosas Luis Máiz Carro a,∗ , Esther Barbero Herranz b y Rosa Nieto Royo a a b
Unidad de Infección Bronquial Crónica, Bronquiectasias y Fibrosis Quística, Servicio de Neumología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na Servicio de Neumología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 11 de julio de 2017 Aceptado el 17 de julio de 2017 On-line el xxx
Las infecciones más frecuentes causadas por micobacterias no tuberculosas (MNT) son las pulmonares. Los microorganismos que causan con más frecuencia estas infecciones son Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii y Mycobacterium abscessus complex. Su incidencia ha aumentado en las 3 últimas décadas. Tras la identificación de una MNT en el tracto respiratorio, deben considerarse aspectos clínicos y radiológicos para determinar si los aislamientos son clínicamente relevantes. También deben investigarse las condiciones predisponentes que pudieran favorecer la infección. La enfermedad pulmonar por MNT se presenta de 3 formas clínicas: a) neumonitis por hipersensibilidad; b) forma fibrocavitaria, y c) forma nodular-bronquiectásica. El diagnóstico de enfermedad respiratoria por MNT no obliga a iniciar el tratamiento inmediatamente. Antes de iniciar el mismo deben considerarse otros factores, tales como edad, comorbilidades, esperanza de vida, debido a que los tratamientos son prolongados, con potenciales efectos secundarios y, en muchos casos, con escasa respuesta a los mismos.
Palabras clave: Micobacterias no tuberculosas Enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas Infecciones respiratorias por micobacterias no tuberculosas
˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2017 Elsevier Espana,
Respiratory infections due to nontuberculous mycobacterias a b s t r a c t Keywords: Nontuberculous mycobacteria Lung disease due to nontuberculous mycobacteria Respiratory infections due to nontuberculous mycobacteria
The most common infections caused by nontuberculous mycobacteria (NTM) are lung infections. The microorganisms causing these infections most frequently are Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii and Mycobacterium abscessus complex. Their incidence has increased in the last three decades. After identifying an NTM in the respiratory tract, clinical and radiological aspects must be considered to determine if isolations are clinically relevant. Predisposing conditions that could contribute to infection must also be investigated. Pulmonary disease due to NTM is presented in three clinical forms: a) pneumonitis due to hypersensitivity; b) fibrocavitary form; and c) nodular-bronchiectasic. The diagnosis of respiratory disease due to NTM does not make it obligatory to immediately initiate treatment. Before initiating the latter, other factors must be considered, such as age, comorbidities, life expectancy, due to the prolonged nature of treatments, with potential side effects and, in many cases, only a slight response to the treatment. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2017 Elsevier Espana,
Introducción
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (L. Máiz Carro).
La prevalencia de la enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas (MNT) ha aumentado en las últimas 3 décadas. A pesar de su creciente importancia como problema de salud pública1 , su conocimiento es limitado. Se conocen más de 150 especies, con un intervalo muy amplio de prevalencia y patogenicidad2
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.07.010 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2017 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Máiz Carro L, et al. Infecciones respiratorias por micobacterias no tuberculosas. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.07.010
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Tabla 1 Patogenicidad de diferentes especies de micobacterias no tuberculosas Especie de micobacteria
Patogenicidad
Mycobacterium kansasii MAC, Mycobacterium abscessus complex, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi Mycobacterium simiae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium terrae, Mycobacterium smegmatis Mycobacterium gordonae
Alta Intermedia
Baja Muy baja
MAC: Mycobacterium avium complex.
˜ estos organismos se clasificaron empleando (tabla 1). Durante anos la clasificación de Runyon. Recientemente, el empleo de técnicas moleculares ha facilitado un conocimiento más profundo de su taxonomía y la identificación de especies previamente desconocidas. Las infecciones que causan son, sobre todo, respiratorias3 . Solo ˜ número de ellas. ocasionan enfermedades en humanos un pequeno Las que causan enfermedad con más frecuencia son Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium kansasii y Mycobacterium abscessus complex. Afortunadamente, las MNT son poco virulentas para los humanos. Para que exista una infección por MNT debe haber una combinación de exposición a las mismas y de susceptibilidad del huésped1 . Entre las circunstancias que predisponen a una infección por MNT están, sobre todo, las alteraciones del sistema inmunitario, asociadas con infecciones diseminadas por MNT, y los defectos en las defensas de las vías respiratorias y/o el sistema de aclaramiento mucociliar, asociados con bronquiectasias y otras enfermedades pulmonares. Sin embargo, en algunos pacientes no se logra identificar la causa predisponente. El diagnóstico de certeza de enfermedad respiratoria por MNT no siempre obliga a su tratamiento. Debido a que el tratamiento requiere múltiples antibióticos con potenciales efectos secundarios, el inicio del mismo debe basarse en un balance cuidadoso de los riesgos y beneficios. En 2007 se publicó la guía de diagnóstico y tratamiento de la American Thoracic Society (ATS) y de la Infectious Disease Society of America (IDSA) que ayudaron a homogenizar las pautas terapéuticas4 . Sin embargo, estas guías se basan más en consenso de expertos que en estudios clínicos con alto grado de evidencia. Todo ello se traduce en una gran variabilidad en su diagnóstico y tratamiento5 y en una considerable falta de adherencia a las mismas. Aunque los conocimientos en el tratamiento de las MNT han pro˜ sin embargo, sí lo han hecho en gresado poco en los últimos anos, otras áreas de investigación, como la epidemiología y prevalencia, sus mecanismos de adquisición, la micobacteriología (incluyendo la aplicación de métodos moleculares para el diagnóstico) y los mecanismos de resistencia a los antibióticos. Epidemiología y patogenia Las MNT son ubicuas en la naturaleza. Se han aislado en muchos reservorios ambientales, incluyendo aguas potables y no potables, ˜ canerías, suelo y animales6 . Las personas se contagian desde estos reservorios, siendo muy poco frecuente la transmisión persona a persona, aunque se ha descrito en pacientes con fibrosis quística (FQ)7 . Debido a que no es una enfermedad de declaración obligatoria, se desconocen muchos de sus aspectos epidemiológicos. Sin embargo, se ha observado que existe un incremento de la prevalencia de las infecciones respiratorias por MNT8 que no puede explicarse solo por la mejora de las técnicas diagnósticas. Posiblemente, la mayor preocupación del clínico por este trastorno, el aumento de la esperanza de vida de las personas (con una mayor
exposición a las mismas) y de las enfermedades y fármacos que cursan con inmunosupresión puedan explicar este incremento9,10 . Aunque con variaciones regionales, MAC es la especie que se aísla con más frecuencia, seguida de Mycobacterium fortuitum, M. kansasii y M. abscessus10,11 . Este último sobre todo en pacientes con FQ. La virulencia de las MNT difiere entre las diferentes especies. Así, por ejemplo, dentro de MAC, Mycobacterium intracellulare es más patogénico que M. avium12 . Entre los factores predisponentes des˜ pulmonar preexistente, como FQ, tuberculosis y otras tacan: dano formas de bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, reflujo gastroesofágico, sinusitis, tabaquismo activo y alteraciones del sistema inmune (como sida, tratamientos inmunosupresores o fármacos antagonistas del interferón gamma). La interacción entre los factores de virulencia de las MNT y los factores propios del huésped también determina el tipo y gravedad de la enfermedad pulmonar que ocasionan. Clínica La enfermedad pulmonar por MNT se presenta de 3 formas clínicas: a) neumonitis por hipersensibilidad; b) forma fibrocavitaria, y c) forma nodular-bronquiectásica. La neumonitis por hipersensibilidad cursa de manera similar a otras formas de neumonitis. Puede comenzar de forma subaguda con tos, disnea y ocasionalmente fiebre tras la exposición, mejorando los síntomas y la afectación radiológica y funcional tras su cese. Si la exposición es muy importante puede cursar con síntomas y signos más floridos, incluso con insuficiencia respiratoria. En esta forma de presentación, la exposición mantenida a las micobacterias ˜ pulmonar permanente, con bronquiolitis puede producir un dano y fibrosis pulmonar. La forma fibrocavitaria se presenta, sobre todo, en varones fumadores con una enfermedad pulmonar previa, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica o tuberculosis. Típicamente afecta a los lóbulos superiores. Los síntomas más frecuentes son tos y disnea. La fiebre y la hemoptisis ocurren con menor frecuencia que en la tuberculosis. En EE. UU. esta forma de enfermedad está producida sobre todo por MAC, M. kansasii y micobacterias de crecimiento rápido. Pero en Europa y parte de Asia también está producida por Mycobacterium szulgai, Mycobacterium malmoense y Mycobacterium xenopi. La forma nodular-bronquiectásica suele presentarse en mujeres posmenopáusicas no fumadoras, sin historia de enfermedad pulmonar previa e inmunocompetentes13 . Se presenta con nódulos pulmonares y bronquiectasias, típicamente en el lóbulo medio y língula. Diagnóstico Los criterios diagnósticos de enfermedad pulmonar por MNT se muestran en la tabla 2. No hay ningún biomarcador que permita distinguir entre colonización y enfermedad pulmonar por MNT. Por ello, tras la identificación de una MNT del tracto respiratorio, deben considerarse aspectos clínicos y radiológicos para determinar si los aislamientos son clínicamente relevantes. En las guías de diagnóstico y tratamiento de la ATS/IDSA4 se afirma que para que a un paciente se le pueda diagnosticar enfermedad pulmonar por MNT debe presentar una sintomatología compatible, tener hallazgos radiológicos consistentes con enfermedad respiratoria por MNT y aislados de micobacterias en las secreciones respiratorias. Debe indagarse sobre las condiciones predisponentes que pudieran favorecer la infección por MNT. Los estudios radiológicos, habitualmente una tomografía axial computarizada de alta resolución (TCAR) de tórax, son esenciales
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Tabla 2 Criterios diagnósticos de enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas Sintomatología Síntomas de enfermedad respiratoria compatible y Exclusión razonable de otros diagnósticos Pruebas de imagen Radiografía de tórax: nódulos o lesiones cavitadas ˜ TCAR con bronquiectasias y múltiples nódulos pequenos y Criterios microbiológicos (se requiere uno) Cultivos positivos en al menos 2 muestras de esputo separadas. Si los resultados no son diagnósticos debe considerarse repetir baciloscopias y cultivos o Cultivo positivo en al menos una muestra de BAS o BAL o Biopsia tisular (BTB o pulmonar) con hallazgos histopatológicos (inflamación granulomatosa o presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes) y cultivo positivo de la misma para MNT o biopsia con hallazgos histopatológicos y uno o más cultivos positivos para MNT en esputo o BAS Para el diagnóstico han de cumplirse los 3 criterios (clínicos, radiológicos y microbiológicos). BAL: lavado broncoalveolar; BAS: broncoaspirado; BTB: biopsia transbronquial; MNT: micobacterias no tuberculosas; TCAR: tomografía axial computarizada de alta resolución.
para definir el patrón de enfermedad por MNT y para valorar su progresión. Mientras algunas especies de MNT pueden producir muchos patrones radiológicos, otras especies se asocian con unos patrones determinados. Las manifestaciones radiológicas incluyen consolidaciones, cavitaciones, fibrosis, nódulos, bronquiectasias y adenopatías14 . El diagnóstico microbiológico no solo es esencial para el diagnóstico de enfermedad pulmonar, sino que también ayuda a distinguir entre colonización y enfermedad, dependiendo de la especie aislada. Así, por ejemplo, Mycobacterium gordonae suele ser un contaminante de laboratorio, mientras que M. abscessus casi siempre es patógeno. Además, para seleccionar el tratamiento adecuado es necesario conocer la especie de MNT aislada. Diagnóstico microbiológico La identificación de las diferentes MNT puede hacerse por métodos fenotípicos convencionales2 (patrón de pigmentación, pruebas bioquímicas y patrones de crecimiento), que son complejos y lentos, o por métodos genotípicos, mucho más precisos y rápidos. Estos últimos engloban diferentes técnicas de biología molecular que utilizan como diana secuencias de ácidos nucleicos15 . Entre ellas destacan las sondas de ácidos nucleicos, la hibridación reversa, la reacción en cadena de la polimerasa con análisis de patrones de restricción enzimática y la secuenciación del 16S ARN ribosómico. A diferencia de lo que sucede con Mycobacterium tuberculosis, con las MNT hay disparidad entre la correlación de las sensibilidades a los fármacos in vitro y la respuesta in vivo. Esta característica se ha atribuido a factores de resistencia innatos que habitualmente no se reflejan en la concentración mínima inhibitoria para un antibiótico determinado16 . La resistencia de M. abscessus a los macrólidos inducida por el gen erm es un buen ejemplo de ello. Además, algunas micobacterias adquieren multirresistencias a diferentes fármacos cuando se emplean tratamientos inadecuados o en monoterapia que facilitan la selección de mutantes resistentes, tal y como ocurre en el tratamiento de la tuberculosis. Actualmente se recomienda que las muestras respiratorias de M. kansasii se testen para rifampicina (resultados aplicables a rifabutina) y las de MAC para claritromicina (resultados aplicables a azitromicina). Las micobacterias de crecimiento rápido deben testarse frente a un panel de fármacos que incluye aminoglucósidos (amikacina para M. abscessus, tobramicina para Mycobacterium
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chelonae/M. fortuitum), cefoxitina, claritromicina, ciprofloxacino, doxiciclina, linezolid, sulfametoxazol e imipenem. Tigeciclina y minociclina pueden testarse ocasionalmente. Además, los patrones de sensibilidad pueden ayudar a diferenciar algunas micobacterias de crecimiento rápido entre sí, lo que tiene gran importancia, como en el caso de las subespecies de M. abscessus, debido a que la subespecie massiliense puede ser sensible a macrólidos. Tratamiento Consideraciones generales El tratamiento dependerá fundamentalmente de la especie de MNT aislada, así como de la extensión y gravedad de la enfermedad respiratoria4 . Es fundamental identificar la especie, e incluso la subespecie de MNT, ya que el régimen de tratamiento y el pronóstico varían según la micobacteria responsable. Así, por ejemplo, algunas especies tienen un tratamiento muy complicado con escasas posibilidades de éxito, como M. abscessus subespecies abscessus y bolletii o MAC resistente a macrólidos. Incluso, aunque se haya confirmado una enfermedad respiratoria por MNT, factores propios del huésped, como edad, comorbilidades, esperanza de vida y objetivos del tratamiento (control frente a curación) deben sopesarse cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento debido a que los tratamientos son prolongados, con muchos fármacos y con potenciales efectos secundarios. ˜ se ha observado que, en el caso de las En los últimos 30 anos MNT, las sensibilidades observadas para un determinado antibiótico in vitro no predicen adecuadamente el éxito (o fracaso) del tratamiento con el mismo17 . Por otro lado, los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos no están bien establecidos en el tratamiento de las MNT, lo que dificulta todavía más el tratamiento de las mismas17 . El patrón y extensión de la enfermedad en la imagen por TCAR es útil para conocer el pronóstico y determinar la intensidad del tratamiento. Así, los engrosamientos pleurales, cavitaciones, atelectasias y bronquiectasias extensas suelen progresar, están asociados con una importante morbimortalidad y son factores predictores de una mala respuesta al tratamiento. Sin embargo, otros patrones, como el nodular-bronquiectásico, suelen tener una progresión muy lenta y menor morbilidad. Por tanto, la decisión de comenzar o retrasar el tratamiento en un paciente que muestre lesiones nodulares en la TCAR no es sencilla. Si se decidiese diferir el mismo habrá que hacer un cuidadoso seguimiento del paciente. Si se observa progresión de los síntomas, de las lesiones radiológicas o un aumento significativo del recuento de MNT, debería iniciarse rápidamente la terapia. Como la posibilidad de que el tratamiento se tolere peor es mayor si se comienzan los fármacos a dosis plenas, algunos autores recomiendan subir paulatinamente las dosis en las 2 primeras semanas. Tratamiento de las especies más habituales El tratamiento varía entre las diferentes especies. La distinción más importante debe hacerse según las micobacterias sean de crecimiento rápido o lento (tabla 3). Para la mayoría de las especies de crecimiento lento el régimen de tratamiento incluye rifampicina (rifabutina o rifapentina), etambutol y un macrólido durante 18˜ 24 meses. En casos de enfermedad grave puede anadirse amikacina o estreptomicina los primeros 2-3 meses. Para las de crecimiento rápido, los tratamientos deben basarse en los resultados in vitro. Para M. abscessus, estos regímenes habitualmente suelen contener alguno de los siguientes antibióticos: macrólido, amikacina, cefoxitina, imipenem, clofazimina y tigeciclina4,18,19 . La amikacina aerosolizada también podría ser útil en estos pacientes20-22 .
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4 Tabla 3 Tratamiento de algunas micobacterias no tuberculosas Especies
Tratamiento recomendado
Mycobacterium avium complex
Enfermedad nodular/bronquiectásica: claritromicina (o azitromicina) + rifampicina (o rifabutina) + etambutol Enfermedad fibrocavitaria: claritromicina o azitromicina + rifampicina (o rifabutina) + etambutol ± amikacina (o estreptomicina, solo durante los primeros 2-3 meses) Isoniazida + rifampicina (o rifabutina) + etambutol Claritromicina (o azitromicina) + isoniazida + rifampicina (o rifabutina) + etambutol ± amikacina (o estreptomicina) o moxifloxacino Rifampicina (o rifabutina) + etambutol + claritromicina (o azitromicina) ± ciprofloxacino Rifampicina (o rifabutina) + etambutol + isoniazida + claritromicina (o azitromicina) o moxifloxacino Claritromicina (o azitromicina) + rifampicina (o rifabutina) + etambutol ± moxifloxacino ± trimetoprimsulfametoxazol Fase inicial: clofazimina y cefoxitina (o imipenem) y amikacina durante 2-4 meses Fase de continuación: clofazimina, amikacina inhalada ± linezolid Fase inicial: azitromicina (o claritromicina) y cefoxitina (o imipenem) y amikacina durante 2-4 meses Fase de continuación: azitromicina o claritromicina ± moxifloxacino ± linezolid ± clofazimina Azitromicina (o claritromicina) + 2 antibióticos con sensibilidad comprobada 2 o más antibióticos con sensibilidad comprobada
Mycobacterium kansasii Mycobacterium xenopi
Mycobacterium szulgai
Mycobacterium malmoense
Mycobacterium simiae
Mycobacterium abscessus abscessus y Mycobacterium abscessus bolletii Mycobacterium abscessus massiliense
Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum
La duración del tratamiento es de 12 meses desde la negativización del cultivo de esputo.
Mycobacterium avium complex (MAC) MAC es la micobacteria que causa con más frecuencia enfermedad respiratoria. Tradicionalmente incluía varias especies, como M. avium y M. intracellulare, pero recientemente se ha incluido un tercer grupo, conocido como MAC «X», compuesto por al menos 8 especies menos frecuentes de MAC23 . Actualmente todas las especies de MAC se tratan de igual manera, de acuerdo con las guías ATS/IDSA4 . Pero no todas tienen la misma virulencia ni responden de igual manera al tratamiento24,25 . Puede que en un futuro sea útil distinguir entre las diferentes especies para orientar el tratamiento de las mismas. La introducción de nuevos macrólidos, como claritromicina o azitromicina, en las pautas de tratamiento ha supuesto el mayor avance en el tratamiento de MAC. De hecho, el desarrollo de resistencia a macrólidos por parte de aislados de MAC se asocia a una alta tasa de fracasos terapéuticos y a un aumento de la mortalidad25 . Entre los factores de riesgo que favorecen la aparición de resistencias se conocen la monoterapia con macrólidos y la terapia dual con macrólidos y fluoroquinolonas. La falta de correlación entre la sensibilidad para los antibióticos in vitro y la respuesta clínica (excepto para los macrólidos) es uno de los grandes obstáculos para mejorar la respuesta al tratamiento de esta micobacteria26 . Otro de los grandes problemas sin resolver es conocer cuáles son las concentraciones plasmáticas óptimas de los fármacos que debieran alcanzarse para optimizar la respuesta terapéutica. Las tasas de respuesta al mismo varían, dependiendo del patrón de extensión de la enfermedad, del tipo de
tratamiento utilizado y, probablemente, de la especie de MAC. La tasa de curación oscila entre un 26 y un 71%. De acuerdo con las guías ATS/IDSA, el tratamiento para MAC debe elegirse de acuerdo con la gravedad de la enfermedad. La duración del tratamiento es de 12 meses de cultivos consecutivamente negativos. En pacientes que no han recibido tratamiento previo, se emplean 3 fármacos, que incluyen un macrólido (azitromicina o claritromicina), rifampicina (o rifabutina) y etambutol. Se recomienda terapia diaria en los pacientes con enfermedad fibrocavitaria y en aquellos que hayan recibido tratamientos previos4 . ˜ un aminoglucóEn estos pacientes se debería considerar anadir sido parenteral (amikacina o estreptomicina), 3 veces a la semana durante los primeros 2-3 meses de inicio de la terapia. No hay estudios que comparen la eficacia de distintos antibióticos parenterales con actividad contra MAC. La mayoría de los estudios emplean un antibiótico parenteral en los primeros 2-4 meses del inicio del tratamiento27 . Hay algunos estudios con pocos pacientes con amikacina inhalada y resultados variables20-22 . En los pacientes con enfermedad nodular-bronquiectásica se recomienda terapia intermitente, 3 días a la semana. Esta forma de tratamiento tiene la ventaja de presentar menos efectos secundarios, un coste menor y una mayor tolerancia4,28 . Tratamiento de Mycobacterium avium complex (MAC) recurrente, intratable y resistente a macrólidos Las tasas de respuesta de la enfermedad pulmonar por MAC después de un tratamiento exitoso oscilan entre un 22 y un 49% de acuerdo con el tipo de tratamiento, la especie de MAC y la extensión de la enfermedad29 . Ante enfermedad recurrente, intolerancia a los fármacos o resistencia a macrólidos debe optarse por una segunda línea de tratamiento. Si el paciente es intolerante a rifampicina y rifabutina, una opción terapéutica sería sustituir estas por clofazimina junto con el macrólido y etambutol o minociclina, ya que la clofazimina presenta sinergia con claritromicina y amikacina contra MAC. Las tasas de respuesta en algunos casos se han mostrado similares a la primera línea de tratamiento. Otros fármacos potencialmente útiles son linezolid y moxifloxacino, aunque los datos disponibles respecto a su eficacia son muy escasos30 . Recientemente, bedaquilina, aprobado en 2013 por la Food and Drug Administration para la tuberculosis multirresistente, ha mostrado buena tolerancia en pacientes con MAC, pero su eficacia en su tratamiento se desconoce. El papel de amikacina inhalada en el tratamiento de MAC tampoco se conoce exactamente. Se han publicado algunos casos con la formulación intravenosa de amikacina empleada por vía inhalada20 , con resultados aparentemente aceptables. Pero los mismos no han podido corroborarse en un ensayo reciente22 . En un estudio prospectivo reciente con amikacina liposomal no se consiguió el objetico primario de reducción del crecimiento de MAC medido por una escala semicuantitativa, pero mejoró la tasa de negativización del esputo y el test de marcha de 6 minutos21 . Mycobacterium kansasii Se presenta de manera similar a una reactivación de una tuberculosis, incluyendo infiltrados cavitarios habitualmente en lóbulos superiores. Es una de las MNT que mejor responde al tratamiento, con una menor tasa de fracaso o recurrencia31 . Es especialmente sensible a isoniazida, rifampicina, etambutol y estreptomicina. También lo es in vitro a aminoglucósidos, macrólidos, sulfametoxazol, fluoroquinolonas, rifabutina y moxifloxacino. La pauta recomendada es isoniazida, rifampicina y etambutol. ˜ estreptomicina en los 3 primeros meses de un régimen de Anadir 12 meses no mejora la respuesta terapéutica. Los macrólidos tienen buena actividad in vitro frene a M. kansasii y varios estudios
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han mostrado buena respuesta a regímenes terapéuticos que contienen macrólidos32,33 . Sin embargo, en el momento actual no se recomienda la sustitución de isoniazida por un macrólido34 .
Mycobacterium abscessus complex Entre las micobacterias de crecimiento rápido, M. abscessus complex es la que causa infecciones más graves en pacientes con enfermedad pulmonar crónica y en FQ. La clasificación taxonómica de M. abscessus complex ha cambiado con mucha frecuencia y aún no está bien definida. Se recomienda que se clasifique en 3 subespecies: M. abscessus subespecie abscessus, M. abscessus subespecie massiliense y M. abscessus subespecie bolletii. El que se aísla con más frecuencia es M. abscessus seguido de M. massiliense. Debe distinguirse entre M. abscessus subespecie abscessus y M. massiliense de M. bolletii, ya que este último tiene una respuesta mejor al tratamiento que los otros dos. La razón de ello es la presencia del gen erm que induce la resistencia a macrólidos, tanto en M. abscessus subespecie abscessus como en M. massiliense. Aunque el Clinical and Laboratory Standards Institute recomienda hacer pruebas de sensibilidad a los varios antibióticos (amikacina, cefoxitina, claritromicina, ciprofloxacino, doxiciclina o minociclina, imipenem, linezolid, moxifloxacino, trimetoprim-sulfametoxazol y tobramicina) para aislados de M. abscessus complex35 , algunos expertos no encuentran suficiente evidencia para hacerlas debido a la escasa correlación in vitro con la respuesta in vivo, excepto en el caso de los macrólidos. Al igual que en otras enfermedades respiratorias causadas por otras MNT, un diagnóstico de certeza de enfermedad por M. abscessus complex no implica que deba iniciarse el tratamiento de inmediato. Esta decisión debe sopesarse valorando los potenciales riesgos y beneficios del tratamiento en cada paciente, teniendo en cuenta que las tasas de curación son muy bajas (8%), las de mortalidad son altas (15%) y los potenciales efectos secundarios de los fármacos, muy frecuentes. Por ello, en pacientes paucisintomáticos con pocas lesiones radiológicas puede ser mejor seguirlos cuidadosamente, valorando su progresión. Para aquellos en los que se decida iniciar el tratamiento, las guías de la ATS/IDSA4 recomiendan comenzar con un macrólido oral y 2 antibióticos por vía parenteral durante 2-4 meses (amikacina, 3 veces a la semana más imipenem a diario o cefoxitina) seguido de un tratamiento con un macrólido y al menos otros 2 antibióticos más (fluoroquinolona, linezolid y clofazimina)36 . La duración debe ser de 12 meses desde la negativización del cultivo de esputo, aunque es un tiempo poco realista debido a la escasa efectividad de los tratamientos. Otros fármacos evaluados en diferentes regímenes, habitualmente con macrólidos, han sido ciprofloxacino, doxiciclina, linezolid, clofazimina y tigeciclina37,38 . También se ha probado, con resultados prometedores, la amikacina inhalada para el tratamiento de las infecciones refractarias por M. abscessus22 y la bedaquilina. Se recomienda que los pacientes con FQ se traten de acuerdo con la estrategia terapéutica publicada recientemente por la United States Cystic Fibrosis Foundation y la European Cystic Fibrosis Society39 . En un trabajo reciente se han publicado los resultados del tratamiento de M. abscessus con monoterapia después de un tratamiento con varios fármacos40 . Pero el hecho de que algunos pacientes hubieran adquirido resistencia a macrólidos tras la monoterapia hace que por el momento esta estrategia de tratamiento no sea aceptable. Desafortunadamente, no hay una estrategia estándar publicada para lograr mantener la negativización del esputo. Una opción realista para controlar los síntomas y evitar la progresión de la enfermedad puede ser el empleo periódico de antibióticos parenterales u orales.
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Mycobacterium chelonae M. chelonae es una causa infrecuente de enfermedad pulmonar. Sus sensibilidades son similares in vitro a M. abscessus, con algunas excepciones, ya que es más sensible a tobramicina que a amikacina y suele ser resistente a cefoxitina. También suele ser sensible a linezolid41 . En su tratamiento deberían emplearse al menos 2 fármacos cuya sensibilidad in vitro esté demostrada. Debido a que todos los M. chelonae tienen un gen erm inducible, si se emplea ˜ un macrólido deben anadirse al menos otros 2 fármacos sensibles in vitro. La duración del tratamiento debe ser de al menos 12 meses de cultivos consecutivamente negativos. Mycobacterium fortuitum Suele asociarse a enfermedad por reflujo gastroesofágico o defectos en la deglución. Afortunadamente, los aislados de M. fortuitum suelen ser sensibles a múltiples fármacos orales, incluyendo fluoroquinolonas, doxiciclina, minociclina y sulfonamidas42-44 . M. fortuitum posee un gen erm que induce resistencia a los macrólidos45 , por lo que los macrólidos deben emplearse con precaución. Las guías de la ATS/IDSA recomiendan el tratamiento de estas micobacterias con al menos 2 fármacos sensibles in vitro durante 12 meses de cultivos negativos4 . Tratamiento quirúrgico La cirugía puede jugar un papel importante en el tratamiento de la enfermedad pulmonar por MNT. Sin embargo, no hay un consenso claro basado en la evidencia sobre las indicaciones de la cirugía. Algunos casos publicados han mostrado que la cirugía mejora la respuesta microbiológica para microorganismos tales como M. abscessus cuando se compara con los regímenes habituales de tratamiento antibiótico46,47 . Esta debería considerarse en las siguientes circunstancias: a) pacientes con intolerancia a la medicación; b) en el caso de patógenos con mala respuesta al tratamiento médico, como M. abscessus o MAC resistente a macrólidos; c) enfermedad pulmonar grave pero localizada (cavitación o bronquiectasias focales); d) hemoptisis amenazante o recurrente. Esta cirugía solo debería realizarse en centros muy experimentados en este tipo de cirugía4 . Antes de la cirugía se recomienda que la infección se haya tratado con antibióticos en régimen intensivo durante 2 o 3 meses para reducir en lo posible el crecimiento de las micobacterias. Cuestiones por resolver respecto al tratamiento Todavía quedan muchas cuestiones por resolver con respecto al tratamiento de las MNT. Se precisan tratamientos estandarizados para poder definir la eficacia y tolerabilidad de los diferentes regímenes terapéuticos y poderlos comparar. También se necesitan estudios que incluyan medios genotípicos, con seguimiento a largo plazo, para diferenciar si cuando se considera que ha habido una recurrencia, esta es tal (por el mismo genotipo) o es en realidad una reinfección por otros genotipos. Además son necesarios ensayos clínicos con nuevos fármacos que incluyan amikacina inhalada, clofazimina y fluoroquinolonas para la enfermedad refractaria a los tratamientos estándar. Será importante definir los factores de riesgo para reinfección y recurrencia, para intentar definir intervenciones terapéuticas específicas. Deberían investigarse biomarcadores que predijeran resultados a largo plazo y el papel de las intervenciones ambientales en la reducción de la exposición a las micobacterias, tales como disminuir la temperatura en las duchas y ˜ banos, reducir la exposición a los aerosoles en las duchas e instalar filtros que impidan el paso de MNT48 .
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Conclusiones Se han de destacar los siguientes puntos clave: • La prevalencia de la enfermedad pulmonar por MNT ha aumentado en las últimas 3 décadas. • Las MNT son poco virulentas para los humanos. Para que exista una infección por MNT debe haber una combinación de exposición a las mismas y de susceptibilidad del huésped. • Las que causan enfermedad con más frecuencia son MAC, M. kansasii y M. abscessus complex. • Las pulmonares son las infecciones más frecuentes causadas por las MNT. • Rara vez ocurre la transmisión persona a persona. • La enfermedad pulmonar por MNT se presenta de 3 formas clínicas: a) neumonitis por hipersensibilidad; b) forma fibrocavitaria, y c) forma nodular-bronquiectásica. • Para hacer el diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT los pacientes deben tener sintomatología sugestiva de la enfermedad, hallazgos radiológicos compatibles con enfermedad respiratoria por MNT y aislamientos de micobacterias en secreciones respiratorias. • El diagnóstico microbiológico no solo es esencial para el diagnóstico de enfermedad pulmonar, sino que conocer la especie aislada ayuda a distinguir entre colonización y enfermedad. • No hay buena correlación entre las sensibilidades a los fármacos in vitro y la respuesta in vivo. • El diagnóstico de certeza de enfermedad respiratoria por MNT no siempre obliga a su tratamiento. Debido a que el tratamiento requiere múltiples antibióticos con potenciales efectos secundarios, el inicio del mismo debe basarse en un balance cuidadoso de los riesgos y los beneficios. Conflicto de intereses Ninguno. Bibliografía 1. Fleshner M, Olivier KN, Shaw PA, Adjemian J, Strollo S, Claypool RJ, et al. Mortality among patients with pulmonary non-tuberculous mycobacteria disease. Int J Tuberc Lung Dis. 2016;20:582–7. 2. Tortoli E. Impact of genotypic studies on mycobacterial taxonomy: The new mycobacteria of the 1990s. Clin Microbiol Rev. 2003;16:319–54. 3. Mirsaeidi M, Farshidpour M, Allen MB, Ebrahimi G, Falkinham JO. Highlight on advances in nontuberculous mycobacterial disease in North America. Biomed Res Int. 2014;2014:919474. 4. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. An official ATS/IDSA statement: Diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175: 367–416. 5. Marras TK, Prevots DR, Jamieson FB, Winthrop KL, Pulmonary MAC Outcomes Group. Variable agreement among experts regarding Mycobacterium avium complex lung disease. Respirology. 2015;20:348–51. 6. Van Ingen J, Boeree MJ, Dekhuijzen PN, van Soolingen D. Environmental sources of rapid growing nontuberculous mycobacteria causing disease in humans. Clin Microbiol Infect. 2009;15:888–93. 7. Aitken ML, Limaye A, Pottinger P, Whimbey E, Goss CH, Tonelli MR, et al. Respiratory outbreak of Mycobacterium abscessus subspecies massiliense in a lung transplant and cystic fibrosis center. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185: 231–2. 8. Aksamit TR, O’Donnell AE, Barker A, Olivier KN, Winthrop KL, Daniels MLA, et al., Bronchiectasis Research Registry Consortium. Adult patients with bronchiectasis: A first look at the US Bronchiectasis Research Registry. Chest. 2017;151:982–92. 9. Griffith DE, Aksamit TR. Understanding nontuberculous mycobacterial lung disease: it’s been a long time coming. F1000Res. 2016;5:2797. 10. Winthrop KL, McNelley E, Kendall B, Marshall-Olson A, Morris C, Cassidy M, et al. Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease prevalence and clinical features: An emerging public health disease. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:977–82. 11. Máiz L, Girón R, Olveira C, Vendrell M, Nieto R, Martínez-García MA. Prevalence and factors associated with nontuberculous mycobacteria in non-cystic fibrosis bronchiectasis: A multicenter observational study. BMC Infect Dis. 2016;16:437.
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Revisión
Infecciones respiratorias por micobacterias no tuberculosas Luis Máiz Carro a,∗ , Esther Barbero Herranz b y Rosa Nieto Royo a a b
Unidad de Infección Bronquial Crónica, Bronquiectasias y Fibrosis Quística, Servicio de Neumología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na Servicio de Neumología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 11 de julio de 2017 Aceptado el 17 de julio de 2017 On-line el xxx
Las infecciones más frecuentes causadas por micobacterias no tuberculosas (MNT) son las pulmonares. Los microorganismos que causan con más frecuencia estas infecciones son Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii y Mycobacterium abscessus complex. Su incidencia ha aumentado en las 3 últimas décadas. Tras la identificación de una MNT en el tracto respiratorio, deben considerarse aspectos clínicos y radiológicos para determinar si los aislamientos son clínicamente relevantes. También deben investigarse las condiciones predisponentes que pudieran favorecer la infección. La enfermedad pulmonar por MNT se presenta de 3 formas clínicas: a) neumonitis por hipersensibilidad; b) forma fibrocavitaria, y c) forma nodular-bronquiectásica. El diagnóstico de enfermedad respiratoria por MNT no obliga a iniciar el tratamiento inmediatamente. Antes de iniciar el mismo deben considerarse otros factores, tales como edad, comorbilidades, esperanza de vida, debido a que los tratamientos son prolongados, con potenciales efectos secundarios y, en muchos casos, con escasa respuesta a los mismos.
Palabras clave: Micobacterias no tuberculosas Enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas Infecciones respiratorias por micobacterias no tuberculosas
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Respiratory infections due to nontuberculous mycobacterias a b s t r a c t Keywords: Nontuberculous mycobacteria Lung disease due to nontuberculous mycobacteria Respiratory infections due to nontuberculous mycobacteria
The most common infections caused by nontuberculous mycobacteria (NTM) are lung infections. The microorganisms causing these infections most frequently are Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii and Mycobacterium abscessus complex. Their incidence has increased in the last three decades. After identifying an NTM in the respiratory tract, clinical and radiological aspects must be considered to determine if isolations are clinically relevant. Predisposing conditions that could contribute to infection must also be investigated. Pulmonary disease due to NTM is presented in three clinical forms: a) pneumonitis due to hypersensitivity; b) fibrocavitary form; and c) nodular-bronchiectasic. The diagnosis of respiratory disease due to NTM does not make it obligatory to immediately initiate treatment. Before initiating the latter, other factors must be considered, such as age, comorbidities, life expectancy, due to the prolonged nature of treatments, with potential side effects and, in many cases, only a slight response to the treatment. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2017 Elsevier Espana,
Introducción
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (L. Máiz Carro).
La prevalencia de la enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas (MNT) ha aumentado en las últimas 3 décadas. A pesar de su creciente importancia como problema de salud pública1 , su conocimiento es limitado. Se conocen más de 150 especies, con un intervalo muy amplio de prevalencia y patogenicidad2
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.07.010 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2017 Elsevier Espana,
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Tabla 1 Patogenicidad de diferentes especies de micobacterias no tuberculosas Especie de micobacteria
Patogenicidad
Mycobacterium kansasii MAC, Mycobacterium abscessus complex, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi Mycobacterium simiae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium terrae, Mycobacterium smegmatis Mycobacterium gordonae
Alta Intermedia
Baja Muy baja
MAC: Mycobacterium avium complex.
˜ estos organismos se clasificaron empleando (tabla 1). Durante anos la clasificación de Runyon. Recientemente, el empleo de técnicas moleculares ha facilitado un conocimiento más profundo de su taxonomía y la identificación de especies previamente desconocidas. Las infecciones que causan son, sobre todo, respiratorias3 . Solo ˜ número de ellas. ocasionan enfermedades en humanos un pequeno Las que causan enfermedad con más frecuencia son Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium kansasii y Mycobacterium abscessus complex. Afortunadamente, las MNT son poco virulentas para los humanos. Para que exista una infección por MNT debe haber una combinación de exposición a las mismas y de susceptibilidad del huésped1 . Entre las circunstancias que predisponen a una infección por MNT están, sobre todo, las alteraciones del sistema inmunitario, asociadas con infecciones diseminadas por MNT, y los defectos en las defensas de las vías respiratorias y/o el sistema de aclaramiento mucociliar, asociados con bronquiectasias y otras enfermedades pulmonares. Sin embargo, en algunos pacientes no se logra identificar la causa predisponente. El diagnóstico de certeza de enfermedad respiratoria por MNT no siempre obliga a su tratamiento. Debido a que el tratamiento requiere múltiples antibióticos con potenciales efectos secundarios, el inicio del mismo debe basarse en un balance cuidadoso de los riesgos y beneficios. En 2007 se publicó la guía de diagnóstico y tratamiento de la American Thoracic Society (ATS) y de la Infectious Disease Society of America (IDSA) que ayudaron a homogenizar las pautas terapéuticas4 . Sin embargo, estas guías se basan más en consenso de expertos que en estudios clínicos con alto grado de evidencia. Todo ello se traduce en una gran variabilidad en su diagnóstico y tratamiento5 y en una considerable falta de adherencia a las mismas. Aunque los conocimientos en el tratamiento de las MNT han pro˜ sin embargo, sí lo han hecho en gresado poco en los últimos anos, otras áreas de investigación, como la epidemiología y prevalencia, sus mecanismos de adquisición, la micobacteriología (incluyendo la aplicación de métodos moleculares para el diagnóstico) y los mecanismos de resistencia a los antibióticos. Epidemiología y patogenia Las MNT son ubicuas en la naturaleza. Se han aislado en muchos reservorios ambientales, incluyendo aguas potables y no potables, ˜ canerías, suelo y animales6 . Las personas se contagian desde estos reservorios, siendo muy poco frecuente la transmisión persona a persona, aunque se ha descrito en pacientes con fibrosis quística (FQ)7 . Debido a que no es una enfermedad de declaración obligatoria, se desconocen muchos de sus aspectos epidemiológicos. Sin embargo, se ha observado que existe un incremento de la prevalencia de las infecciones respiratorias por MNT8 que no puede explicarse solo por la mejora de las técnicas diagnósticas. Posiblemente, la mayor preocupación del clínico por este trastorno, el aumento de la esperanza de vida de las personas (con una mayor
exposición a las mismas) y de las enfermedades y fármacos que cursan con inmunosupresión puedan explicar este incremento9,10 . Aunque con variaciones regionales, MAC es la especie que se aísla con más frecuencia, seguida de Mycobacterium fortuitum, M. kansasii y M. abscessus10,11 . Este último sobre todo en pacientes con FQ. La virulencia de las MNT difiere entre las diferentes especies. Así, por ejemplo, dentro de MAC, Mycobacterium intracellulare es más patogénico que M. avium12 . Entre los factores predisponentes des˜ pulmonar preexistente, como FQ, tuberculosis y otras tacan: dano formas de bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, reflujo gastroesofágico, sinusitis, tabaquismo activo y alteraciones del sistema inmune (como sida, tratamientos inmunosupresores o fármacos antagonistas del interferón gamma). La interacción entre los factores de virulencia de las MNT y los factores propios del huésped también determina el tipo y gravedad de la enfermedad pulmonar que ocasionan. Clínica La enfermedad pulmonar por MNT se presenta de 3 formas clínicas: a) neumonitis por hipersensibilidad; b) forma fibrocavitaria, y c) forma nodular-bronquiectásica. La neumonitis por hipersensibilidad cursa de manera similar a otras formas de neumonitis. Puede comenzar de forma subaguda con tos, disnea y ocasionalmente fiebre tras la exposición, mejorando los síntomas y la afectación radiológica y funcional tras su cese. Si la exposición es muy importante puede cursar con síntomas y signos más floridos, incluso con insuficiencia respiratoria. En esta forma de presentación, la exposición mantenida a las micobacterias ˜ pulmonar permanente, con bronquiolitis puede producir un dano y fibrosis pulmonar. La forma fibrocavitaria se presenta, sobre todo, en varones fumadores con una enfermedad pulmonar previa, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica o tuberculosis. Típicamente afecta a los lóbulos superiores. Los síntomas más frecuentes son tos y disnea. La fiebre y la hemoptisis ocurren con menor frecuencia que en la tuberculosis. En EE. UU. esta forma de enfermedad está producida sobre todo por MAC, M. kansasii y micobacterias de crecimiento rápido. Pero en Europa y parte de Asia también está producida por Mycobacterium szulgai, Mycobacterium malmoense y Mycobacterium xenopi. La forma nodular-bronquiectásica suele presentarse en mujeres posmenopáusicas no fumadoras, sin historia de enfermedad pulmonar previa e inmunocompetentes13 . Se presenta con nódulos pulmonares y bronquiectasias, típicamente en el lóbulo medio y língula. Diagnóstico Los criterios diagnósticos de enfermedad pulmonar por MNT se muestran en la tabla 2. No hay ningún biomarcador que permita distinguir entre colonización y enfermedad pulmonar por MNT. Por ello, tras la identificación de una MNT del tracto respiratorio, deben considerarse aspectos clínicos y radiológicos para determinar si los aislamientos son clínicamente relevantes. En las guías de diagnóstico y tratamiento de la ATS/IDSA4 se afirma que para que a un paciente se le pueda diagnosticar enfermedad pulmonar por MNT debe presentar una sintomatología compatible, tener hallazgos radiológicos consistentes con enfermedad respiratoria por MNT y aislados de micobacterias en las secreciones respiratorias. Debe indagarse sobre las condiciones predisponentes que pudieran favorecer la infección por MNT. Los estudios radiológicos, habitualmente una tomografía axial computarizada de alta resolución (TCAR) de tórax, son esenciales
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Tabla 2 Criterios diagnósticos de enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas Sintomatología Síntomas de enfermedad respiratoria compatible y Exclusión razonable de otros diagnósticos Pruebas de imagen Radiografía de tórax: nódulos o lesiones cavitadas ˜ TCAR con bronquiectasias y múltiples nódulos pequenos y Criterios microbiológicos (se requiere uno) Cultivos positivos en al menos 2 muestras de esputo separadas. Si los resultados no son diagnósticos debe considerarse repetir baciloscopias y cultivos o Cultivo positivo en al menos una muestra de BAS o BAL o Biopsia tisular (BTB o pulmonar) con hallazgos histopatológicos (inflamación granulomatosa o presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes) y cultivo positivo de la misma para MNT o biopsia con hallazgos histopatológicos y uno o más cultivos positivos para MNT en esputo o BAS Para el diagnóstico han de cumplirse los 3 criterios (clínicos, radiológicos y microbiológicos). BAL: lavado broncoalveolar; BAS: broncoaspirado; BTB: biopsia transbronquial; MNT: micobacterias no tuberculosas; TCAR: tomografía axial computarizada de alta resolución.
para definir el patrón de enfermedad por MNT y para valorar su progresión. Mientras algunas especies de MNT pueden producir muchos patrones radiológicos, otras especies se asocian con unos patrones determinados. Las manifestaciones radiológicas incluyen consolidaciones, cavitaciones, fibrosis, nódulos, bronquiectasias y adenopatías14 . El diagnóstico microbiológico no solo es esencial para el diagnóstico de enfermedad pulmonar, sino que también ayuda a distinguir entre colonización y enfermedad, dependiendo de la especie aislada. Así, por ejemplo, Mycobacterium gordonae suele ser un contaminante de laboratorio, mientras que M. abscessus casi siempre es patógeno. Además, para seleccionar el tratamiento adecuado es necesario conocer la especie de MNT aislada. Diagnóstico microbiológico La identificación de las diferentes MNT puede hacerse por métodos fenotípicos convencionales2 (patrón de pigmentación, pruebas bioquímicas y patrones de crecimiento), que son complejos y lentos, o por métodos genotípicos, mucho más precisos y rápidos. Estos últimos engloban diferentes técnicas de biología molecular que utilizan como diana secuencias de ácidos nucleicos15 . Entre ellas destacan las sondas de ácidos nucleicos, la hibridación reversa, la reacción en cadena de la polimerasa con análisis de patrones de restricción enzimática y la secuenciación del 16S ARN ribosómico. A diferencia de lo que sucede con Mycobacterium tuberculosis, con las MNT hay disparidad entre la correlación de las sensibilidades a los fármacos in vitro y la respuesta in vivo. Esta característica se ha atribuido a factores de resistencia innatos que habitualmente no se reflejan en la concentración mínima inhibitoria para un antibiótico determinado16 . La resistencia de M. abscessus a los macrólidos inducida por el gen erm es un buen ejemplo de ello. Además, algunas micobacterias adquieren multirresistencias a diferentes fármacos cuando se emplean tratamientos inadecuados o en monoterapia que facilitan la selección de mutantes resistentes, tal y como ocurre en el tratamiento de la tuberculosis. Actualmente se recomienda que las muestras respiratorias de M. kansasii se testen para rifampicina (resultados aplicables a rifabutina) y las de MAC para claritromicina (resultados aplicables a azitromicina). Las micobacterias de crecimiento rápido deben testarse frente a un panel de fármacos que incluye aminoglucósidos (amikacina para M. abscessus, tobramicina para Mycobacterium
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chelonae/M. fortuitum), cefoxitina, claritromicina, ciprofloxacino, doxiciclina, linezolid, sulfametoxazol e imipenem. Tigeciclina y minociclina pueden testarse ocasionalmente. Además, los patrones de sensibilidad pueden ayudar a diferenciar algunas micobacterias de crecimiento rápido entre sí, lo que tiene gran importancia, como en el caso de las subespecies de M. abscessus, debido a que la subespecie massiliense puede ser sensible a macrólidos. Tratamiento Consideraciones generales El tratamiento dependerá fundamentalmente de la especie de MNT aislada, así como de la extensión y gravedad de la enfermedad respiratoria4 . Es fundamental identificar la especie, e incluso la subespecie de MNT, ya que el régimen de tratamiento y el pronóstico varían según la micobacteria responsable. Así, por ejemplo, algunas especies tienen un tratamiento muy complicado con escasas posibilidades de éxito, como M. abscessus subespecies abscessus y bolletii o MAC resistente a macrólidos. Incluso, aunque se haya confirmado una enfermedad respiratoria por MNT, factores propios del huésped, como edad, comorbilidades, esperanza de vida y objetivos del tratamiento (control frente a curación) deben sopesarse cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento debido a que los tratamientos son prolongados, con muchos fármacos y con potenciales efectos secundarios. ˜ se ha observado que, en el caso de las En los últimos 30 anos MNT, las sensibilidades observadas para un determinado antibiótico in vitro no predicen adecuadamente el éxito (o fracaso) del tratamiento con el mismo17 . Por otro lado, los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos no están bien establecidos en el tratamiento de las MNT, lo que dificulta todavía más el tratamiento de las mismas17 . El patrón y extensión de la enfermedad en la imagen por TCAR es útil para conocer el pronóstico y determinar la intensidad del tratamiento. Así, los engrosamientos pleurales, cavitaciones, atelectasias y bronquiectasias extensas suelen progresar, están asociados con una importante morbimortalidad y son factores predictores de una mala respuesta al tratamiento. Sin embargo, otros patrones, como el nodular-bronquiectásico, suelen tener una progresión muy lenta y menor morbilidad. Por tanto, la decisión de comenzar o retrasar el tratamiento en un paciente que muestre lesiones nodulares en la TCAR no es sencilla. Si se decidiese diferir el mismo habrá que hacer un cuidadoso seguimiento del paciente. Si se observa progresión de los síntomas, de las lesiones radiológicas o un aumento significativo del recuento de MNT, debería iniciarse rápidamente la terapia. Como la posibilidad de que el tratamiento se tolere peor es mayor si se comienzan los fármacos a dosis plenas, algunos autores recomiendan subir paulatinamente las dosis en las 2 primeras semanas. Tratamiento de las especies más habituales El tratamiento varía entre las diferentes especies. La distinción más importante debe hacerse según las micobacterias sean de crecimiento rápido o lento (tabla 3). Para la mayoría de las especies de crecimiento lento el régimen de tratamiento incluye rifampicina (rifabutina o rifapentina), etambutol y un macrólido durante 18˜ 24 meses. En casos de enfermedad grave puede anadirse amikacina o estreptomicina los primeros 2-3 meses. Para las de crecimiento rápido, los tratamientos deben basarse en los resultados in vitro. Para M. abscessus, estos regímenes habitualmente suelen contener alguno de los siguientes antibióticos: macrólido, amikacina, cefoxitina, imipenem, clofazimina y tigeciclina4,18,19 . La amikacina aerosolizada también podría ser útil en estos pacientes20-22 .
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4 Tabla 3 Tratamiento de algunas micobacterias no tuberculosas Especies
Tratamiento recomendado
Mycobacterium avium complex
Enfermedad nodular/bronquiectásica: claritromicina (o azitromicina) + rifampicina (o rifabutina) + etambutol Enfermedad fibrocavitaria: claritromicina o azitromicina + rifampicina (o rifabutina) + etambutol ± amikacina (o estreptomicina, solo durante los primeros 2-3 meses) Isoniazida + rifampicina (o rifabutina) + etambutol Claritromicina (o azitromicina) + isoniazida + rifampicina (o rifabutina) + etambutol ± amikacina (o estreptomicina) o moxifloxacino Rifampicina (o rifabutina) + etambutol + claritromicina (o azitromicina) ± ciprofloxacino Rifampicina (o rifabutina) + etambutol + isoniazida + claritromicina (o azitromicina) o moxifloxacino Claritromicina (o azitromicina) + rifampicina (o rifabutina) + etambutol ± moxifloxacino ± trimetoprimsulfametoxazol Fase inicial: clofazimina y cefoxitina (o imipenem) y amikacina durante 2-4 meses Fase de continuación: clofazimina, amikacina inhalada ± linezolid Fase inicial: azitromicina (o claritromicina) y cefoxitina (o imipenem) y amikacina durante 2-4 meses Fase de continuación: azitromicina o claritromicina ± moxifloxacino ± linezolid ± clofazimina Azitromicina (o claritromicina) + 2 antibióticos con sensibilidad comprobada 2 o más antibióticos con sensibilidad comprobada
Mycobacterium kansasii Mycobacterium xenopi
Mycobacterium szulgai
Mycobacterium malmoense
Mycobacterium simiae
Mycobacterium abscessus abscessus y Mycobacterium abscessus bolletii Mycobacterium abscessus massiliense
Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum
La duración del tratamiento es de 12 meses desde la negativización del cultivo de esputo.
Mycobacterium avium complex (MAC) MAC es la micobacteria que causa con más frecuencia enfermedad respiratoria. Tradicionalmente incluía varias especies, como M. avium y M. intracellulare, pero recientemente se ha incluido un tercer grupo, conocido como MAC «X», compuesto por al menos 8 especies menos frecuentes de MAC23 . Actualmente todas las especies de MAC se tratan de igual manera, de acuerdo con las guías ATS/IDSA4 . Pero no todas tienen la misma virulencia ni responden de igual manera al tratamiento24,25 . Puede que en un futuro sea útil distinguir entre las diferentes especies para orientar el tratamiento de las mismas. La introducción de nuevos macrólidos, como claritromicina o azitromicina, en las pautas de tratamiento ha supuesto el mayor avance en el tratamiento de MAC. De hecho, el desarrollo de resistencia a macrólidos por parte de aislados de MAC se asocia a una alta tasa de fracasos terapéuticos y a un aumento de la mortalidad25 . Entre los factores de riesgo que favorecen la aparición de resistencias se conocen la monoterapia con macrólidos y la terapia dual con macrólidos y fluoroquinolonas. La falta de correlación entre la sensibilidad para los antibióticos in vitro y la respuesta clínica (excepto para los macrólidos) es uno de los grandes obstáculos para mejorar la respuesta al tratamiento de esta micobacteria26 . Otro de los grandes problemas sin resolver es conocer cuáles son las concentraciones plasmáticas óptimas de los fármacos que debieran alcanzarse para optimizar la respuesta terapéutica. Las tasas de respuesta al mismo varían, dependiendo del patrón de extensión de la enfermedad, del tipo de
tratamiento utilizado y, probablemente, de la especie de MAC. La tasa de curación oscila entre un 26 y un 71%. De acuerdo con las guías ATS/IDSA, el tratamiento para MAC debe elegirse de acuerdo con la gravedad de la enfermedad. La duración del tratamiento es de 12 meses de cultivos consecutivamente negativos. En pacientes que no han recibido tratamiento previo, se emplean 3 fármacos, que incluyen un macrólido (azitromicina o claritromicina), rifampicina (o rifabutina) y etambutol. Se recomienda terapia diaria en los pacientes con enfermedad fibrocavitaria y en aquellos que hayan recibido tratamientos previos4 . ˜ un aminoglucóEn estos pacientes se debería considerar anadir sido parenteral (amikacina o estreptomicina), 3 veces a la semana durante los primeros 2-3 meses de inicio de la terapia. No hay estudios que comparen la eficacia de distintos antibióticos parenterales con actividad contra MAC. La mayoría de los estudios emplean un antibiótico parenteral en los primeros 2-4 meses del inicio del tratamiento27 . Hay algunos estudios con pocos pacientes con amikacina inhalada y resultados variables20-22 . En los pacientes con enfermedad nodular-bronquiectásica se recomienda terapia intermitente, 3 días a la semana. Esta forma de tratamiento tiene la ventaja de presentar menos efectos secundarios, un coste menor y una mayor tolerancia4,28 . Tratamiento de Mycobacterium avium complex (MAC) recurrente, intratable y resistente a macrólidos Las tasas de respuesta de la enfermedad pulmonar por MAC después de un tratamiento exitoso oscilan entre un 22 y un 49% de acuerdo con el tipo de tratamiento, la especie de MAC y la extensión de la enfermedad29 . Ante enfermedad recurrente, intolerancia a los fármacos o resistencia a macrólidos debe optarse por una segunda línea de tratamiento. Si el paciente es intolerante a rifampicina y rifabutina, una opción terapéutica sería sustituir estas por clofazimina junto con el macrólido y etambutol o minociclina, ya que la clofazimina presenta sinergia con claritromicina y amikacina contra MAC. Las tasas de respuesta en algunos casos se han mostrado similares a la primera línea de tratamiento. Otros fármacos potencialmente útiles son linezolid y moxifloxacino, aunque los datos disponibles respecto a su eficacia son muy escasos30 . Recientemente, bedaquilina, aprobado en 2013 por la Food and Drug Administration para la tuberculosis multirresistente, ha mostrado buena tolerancia en pacientes con MAC, pero su eficacia en su tratamiento se desconoce. El papel de amikacina inhalada en el tratamiento de MAC tampoco se conoce exactamente. Se han publicado algunos casos con la formulación intravenosa de amikacina empleada por vía inhalada20 , con resultados aparentemente aceptables. Pero los mismos no han podido corroborarse en un ensayo reciente22 . En un estudio prospectivo reciente con amikacina liposomal no se consiguió el objetico primario de reducción del crecimiento de MAC medido por una escala semicuantitativa, pero mejoró la tasa de negativización del esputo y el test de marcha de 6 minutos21 . Mycobacterium kansasii Se presenta de manera similar a una reactivación de una tuberculosis, incluyendo infiltrados cavitarios habitualmente en lóbulos superiores. Es una de las MNT que mejor responde al tratamiento, con una menor tasa de fracaso o recurrencia31 . Es especialmente sensible a isoniazida, rifampicina, etambutol y estreptomicina. También lo es in vitro a aminoglucósidos, macrólidos, sulfametoxazol, fluoroquinolonas, rifabutina y moxifloxacino. La pauta recomendada es isoniazida, rifampicina y etambutol. ˜ estreptomicina en los 3 primeros meses de un régimen de Anadir 12 meses no mejora la respuesta terapéutica. Los macrólidos tienen buena actividad in vitro frene a M. kansasii y varios estudios
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han mostrado buena respuesta a regímenes terapéuticos que contienen macrólidos32,33 . Sin embargo, en el momento actual no se recomienda la sustitución de isoniazida por un macrólido34 .
Mycobacterium abscessus complex Entre las micobacterias de crecimiento rápido, M. abscessus complex es la que causa infecciones más graves en pacientes con enfermedad pulmonar crónica y en FQ. La clasificación taxonómica de M. abscessus complex ha cambiado con mucha frecuencia y aún no está bien definida. Se recomienda que se clasifique en 3 subespecies: M. abscessus subespecie abscessus, M. abscessus subespecie massiliense y M. abscessus subespecie bolletii. El que se aísla con más frecuencia es M. abscessus seguido de M. massiliense. Debe distinguirse entre M. abscessus subespecie abscessus y M. massiliense de M. bolletii, ya que este último tiene una respuesta mejor al tratamiento que los otros dos. La razón de ello es la presencia del gen erm que induce la resistencia a macrólidos, tanto en M. abscessus subespecie abscessus como en M. massiliense. Aunque el Clinical and Laboratory Standards Institute recomienda hacer pruebas de sensibilidad a los varios antibióticos (amikacina, cefoxitina, claritromicina, ciprofloxacino, doxiciclina o minociclina, imipenem, linezolid, moxifloxacino, trimetoprim-sulfametoxazol y tobramicina) para aislados de M. abscessus complex35 , algunos expertos no encuentran suficiente evidencia para hacerlas debido a la escasa correlación in vitro con la respuesta in vivo, excepto en el caso de los macrólidos. Al igual que en otras enfermedades respiratorias causadas por otras MNT, un diagnóstico de certeza de enfermedad por M. abscessus complex no implica que deba iniciarse el tratamiento de inmediato. Esta decisión debe sopesarse valorando los potenciales riesgos y beneficios del tratamiento en cada paciente, teniendo en cuenta que las tasas de curación son muy bajas (8%), las de mortalidad son altas (15%) y los potenciales efectos secundarios de los fármacos, muy frecuentes. Por ello, en pacientes paucisintomáticos con pocas lesiones radiológicas puede ser mejor seguirlos cuidadosamente, valorando su progresión. Para aquellos en los que se decida iniciar el tratamiento, las guías de la ATS/IDSA4 recomiendan comenzar con un macrólido oral y 2 antibióticos por vía parenteral durante 2-4 meses (amikacina, 3 veces a la semana más imipenem a diario o cefoxitina) seguido de un tratamiento con un macrólido y al menos otros 2 antibióticos más (fluoroquinolona, linezolid y clofazimina)36 . La duración debe ser de 12 meses desde la negativización del cultivo de esputo, aunque es un tiempo poco realista debido a la escasa efectividad de los tratamientos. Otros fármacos evaluados en diferentes regímenes, habitualmente con macrólidos, han sido ciprofloxacino, doxiciclina, linezolid, clofazimina y tigeciclina37,38 . También se ha probado, con resultados prometedores, la amikacina inhalada para el tratamiento de las infecciones refractarias por M. abscessus22 y la bedaquilina. Se recomienda que los pacientes con FQ se traten de acuerdo con la estrategia terapéutica publicada recientemente por la United States Cystic Fibrosis Foundation y la European Cystic Fibrosis Society39 . En un trabajo reciente se han publicado los resultados del tratamiento de M. abscessus con monoterapia después de un tratamiento con varios fármacos40 . Pero el hecho de que algunos pacientes hubieran adquirido resistencia a macrólidos tras la monoterapia hace que por el momento esta estrategia de tratamiento no sea aceptable. Desafortunadamente, no hay una estrategia estándar publicada para lograr mantener la negativización del esputo. Una opción realista para controlar los síntomas y evitar la progresión de la enfermedad puede ser el empleo periódico de antibióticos parenterales u orales.
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Mycobacterium chelonae M. chelonae es una causa infrecuente de enfermedad pulmonar. Sus sensibilidades son similares in vitro a M. abscessus, con algunas excepciones, ya que es más sensible a tobramicina que a amikacina y suele ser resistente a cefoxitina. También suele ser sensible a linezolid41 . En su tratamiento deberían emplearse al menos 2 fármacos cuya sensibilidad in vitro esté demostrada. Debido a que todos los M. chelonae tienen un gen erm inducible, si se emplea ˜ un macrólido deben anadirse al menos otros 2 fármacos sensibles in vitro. La duración del tratamiento debe ser de al menos 12 meses de cultivos consecutivamente negativos. Mycobacterium fortuitum Suele asociarse a enfermedad por reflujo gastroesofágico o defectos en la deglución. Afortunadamente, los aislados de M. fortuitum suelen ser sensibles a múltiples fármacos orales, incluyendo fluoroquinolonas, doxiciclina, minociclina y sulfonamidas42-44 . M. fortuitum posee un gen erm que induce resistencia a los macrólidos45 , por lo que los macrólidos deben emplearse con precaución. Las guías de la ATS/IDSA recomiendan el tratamiento de estas micobacterias con al menos 2 fármacos sensibles in vitro durante 12 meses de cultivos negativos4 . Tratamiento quirúrgico La cirugía puede jugar un papel importante en el tratamiento de la enfermedad pulmonar por MNT. Sin embargo, no hay un consenso claro basado en la evidencia sobre las indicaciones de la cirugía. Algunos casos publicados han mostrado que la cirugía mejora la respuesta microbiológica para microorganismos tales como M. abscessus cuando se compara con los regímenes habituales de tratamiento antibiótico46,47 . Esta debería considerarse en las siguientes circunstancias: a) pacientes con intolerancia a la medicación; b) en el caso de patógenos con mala respuesta al tratamiento médico, como M. abscessus o MAC resistente a macrólidos; c) enfermedad pulmonar grave pero localizada (cavitación o bronquiectasias focales); d) hemoptisis amenazante o recurrente. Esta cirugía solo debería realizarse en centros muy experimentados en este tipo de cirugía4 . Antes de la cirugía se recomienda que la infección se haya tratado con antibióticos en régimen intensivo durante 2 o 3 meses para reducir en lo posible el crecimiento de las micobacterias. Cuestiones por resolver respecto al tratamiento Todavía quedan muchas cuestiones por resolver con respecto al tratamiento de las MNT. Se precisan tratamientos estandarizados para poder definir la eficacia y tolerabilidad de los diferentes regímenes terapéuticos y poderlos comparar. También se necesitan estudios que incluyan medios genotípicos, con seguimiento a largo plazo, para diferenciar si cuando se considera que ha habido una recurrencia, esta es tal (por el mismo genotipo) o es en realidad una reinfección por otros genotipos. Además son necesarios ensayos clínicos con nuevos fármacos que incluyan amikacina inhalada, clofazimina y fluoroquinolonas para la enfermedad refractaria a los tratamientos estándar. Será importante definir los factores de riesgo para reinfección y recurrencia, para intentar definir intervenciones terapéuticas específicas. Deberían investigarse biomarcadores que predijeran resultados a largo plazo y el papel de las intervenciones ambientales en la reducción de la exposición a las micobacterias, tales como disminuir la temperatura en las duchas y ˜ banos, reducir la exposición a los aerosoles en las duchas e instalar filtros que impidan el paso de MNT48 .
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Conclusiones Se han de destacar los siguientes puntos clave: • La prevalencia de la enfermedad pulmonar por MNT ha aumentado en las últimas 3 décadas. • Las MNT son poco virulentas para los humanos. Para que exista una infección por MNT debe haber una combinación de exposición a las mismas y de susceptibilidad del huésped. • Las que causan enfermedad con más frecuencia son MAC, M. kansasii y M. abscessus complex. • Las pulmonares son las infecciones más frecuentes causadas por las MNT. • Rara vez ocurre la transmisión persona a persona. • La enfermedad pulmonar por MNT se presenta de 3 formas clínicas: a) neumonitis por hipersensibilidad; b) forma fibrocavitaria, y c) forma nodular-bronquiectásica. • Para hacer el diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT los pacientes deben tener sintomatología sugestiva de la enfermedad, hallazgos radiológicos compatibles con enfermedad respiratoria por MNT y aislamientos de micobacterias en secreciones respiratorias. • El diagnóstico microbiológico no solo es esencial para el diagnóstico de enfermedad pulmonar, sino que conocer la especie aislada ayuda a distinguir entre colonización y enfermedad. • No hay buena correlación entre las sensibilidades a los fármacos in vitro y la respuesta in vivo. • El diagnóstico de certeza de enfermedad respiratoria por MNT no siempre obliga a su tratamiento. Debido a que el tratamiento requiere múltiples antibióticos con potenciales efectos secundarios, el inicio del mismo debe basarse en un balance cuidadoso de los riesgos y los beneficios. Conflicto de intereses Ninguno. Bibliografía 1. Fleshner M, Olivier KN, Shaw PA, Adjemian J, Strollo S, Claypool RJ, et al. Mortality among patients with pulmonary non-tuberculous mycobacteria disease. Int J Tuberc Lung Dis. 2016;20:582–7. 2. Tortoli E. Impact of genotypic studies on mycobacterial taxonomy: The new mycobacteria of the 1990s. Clin Microbiol Rev. 2003;16:319–54. 3. Mirsaeidi M, Farshidpour M, Allen MB, Ebrahimi G, Falkinham JO. Highlight on advances in nontuberculous mycobacterial disease in North America. Biomed Res Int. 2014;2014:919474. 4. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. An official ATS/IDSA statement: Diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175: 367–416. 5. Marras TK, Prevots DR, Jamieson FB, Winthrop KL, Pulmonary MAC Outcomes Group. Variable agreement among experts regarding Mycobacterium avium complex lung disease. Respirology. 2015;20:348–51. 6. Van Ingen J, Boeree MJ, Dekhuijzen PN, van Soolingen D. Environmental sources of rapid growing nontuberculous mycobacteria causing disease in humans. Clin Microbiol Infect. 2009;15:888–93. 7. Aitken ML, Limaye A, Pottinger P, Whimbey E, Goss CH, Tonelli MR, et al. Respiratory outbreak of Mycobacterium abscessus subspecies massiliense in a lung transplant and cystic fibrosis center. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185: 231–2. 8. Aksamit TR, O’Donnell AE, Barker A, Olivier KN, Winthrop KL, Daniels MLA, et al., Bronchiectasis Research Registry Consortium. Adult patients with bronchiectasis: A first look at the US Bronchiectasis Research Registry. Chest. 2017;151:982–92. 9. Griffith DE, Aksamit TR. Understanding nontuberculous mycobacterial lung disease: it’s been a long time coming. F1000Res. 2016;5:2797. 10. Winthrop KL, McNelley E, Kendall B, Marshall-Olson A, Morris C, Cassidy M, et al. Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease prevalence and clinical features: An emerging public health disease. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:977–82. 11. Máiz L, Girón R, Olveira C, Vendrell M, Nieto R, Martínez-García MA. Prevalence and factors associated with nontuberculous mycobacteria in non-cystic fibrosis bronchiectasis: A multicenter observational study. BMC Infect Dis. 2016;16:437.
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