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Infecciones víricas relacionadas con la infección por VIH
INFECCIONES VÍRICAS RELACIONADAS CON LA INFECCIÓN POR VIH B. Padilla Ortega, M. Sánchez-Conde, C. Pérez Fernández-Turégano y J.A. Gómez Rodríguez Servicio de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
Introducción Desde finales de 1996 se ha ido produciendo un descenso paulatino de todas las infecciones oportunistas debido a la introducción de los inhibidores de la proteasa en el tratamiento antirretrovírico asociados a los inhibidores de la transcriptasa inversa, lo que se llama tratamiento antirretrovírico de gran eficacia (TARGE o HAART, en inglés). En este capítulo vamos a tratar de los virus herpes, exceptuando el virus herpes humano tipo 8 relacionado con el sarcoma de Kaposi, y del virus JC responsable de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
Citomegalovirus La infección por citomegalovirus (CMV) es muy frecuente en la población general afectando a un 60%-80% de las personas mayores de 35 años; este porcentaje llega a ser del 90%-100% en varones homosexuales. En los pacientes con infección por VIH, la infección por CMV se produce entre un 77% y un 100%, lo que no significa tener una enfermedad por CMV 1-3. Ésta suele presentarse cuando la cifra de CD4 es menor de 100/mm3 y se calcula que afecta entre un 10% y un 25% de los pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en algunas series esta cifra llega a un 40%. La localización más frecuente de enfermedad por CMV en estos pacientes es la retinitis que ocurre en un 25% de los pacientes con sida, seguida posteriormente por la afectación del tracto gastrointestinal, y más rara es la afectación del sistema nervioso central (SNC) y la neumonitis. Se asume que en la mayoría de las
Medicine 2002; 8(73): 3941-3947
ocasiones la enfermedad por CMV es una reactivación de una infección latente. Para poder hablar de enfermedad por CMV, en general, es necesario demostrar la existencia del CMV en muestras de tejido mediante la visualización de las típicas inclusiones citomegálicas en “ojo de buho”, excepto en la retinitis cuyo diagnóstico es puramente clínico. La serología con medición del titulo de anticuerpos no sirve de ayuda debido al alto porcentaje de infección que existe en la población. El cultivo en líneas celulares y “Shell-vial” puede ser positivo en ausencia de enfermedad y viceversa. La técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que detecta y cuantifica la viremia por CMV y la técnica de la antigenemia que cuantifica los leucocitos polimorfonucleares infectados, son una ayuda diagnóstica más, pero existen falsos negativos sobre todo con la antigenemia (pacientes con enfermedad por CMV pero con escasa viremia o con leucopenia, cosa frecuente en estos pacientes). En algunos pacientes hay viremia por CMV asintomática, sin existir enfermedad. Esto es mucho más frecuente en pacientes con infección por VIH avanzada. Se ha demostrado que la PCR detecta más precozmente la viremia por CMV que los cultivos o la antigenemia. Esta técnica puede ser muy útil para valorar la respuesta al tratamiento anti-CMV. Los datos en cuanto a epidemiología y tratamiento han cambiando desde la introducción en 1996 de la TARGE, ya que el descenso en la incidencia de la enfermedad por CMV ha sido muy llamativo al poder lograr aumentos significativos y mantenidos de la cifra de linfocitos CD4. En los datos publicados por el Plan Nacional del Sida en España con fecha de 30 de junio de 2001, el número de casos de enfermedad por CMV ha descendido desde 175 en 1996 hasta 6 en 2001. Respecto a la retinitis por CMV ha pasado de 133 a 4 casos.
Datos clínicos de los diferentes tipos de enfermedad por CMV Retinitis La retinitis es la forma más frecuente de presentación de enfermedad por CMV y también es la causa más frecuente de infección retiniana en los pacientes con VIH. Puede ser la manifestación inicial de sida, pero en la mayoría de los casos aparece meses o años después de haberse diagnosticado dicho síndrome. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son miodesopsias (visión de puntos, “moscas” o manchas flotantes), fotopsias (visión de luces o destellos), disminución de la agudeza visual y defectos campimétricos. Puede afectar a la parte periférica de la retina, es la forma más leve, o la parte central cuya gravedad es entendible ya que puede afectar irreversiblemente a la visión y producir ceguera. Generalmente se inicia de forma unilateral, pero sin tratamiento la progresión a la forma bilateral es la norma. Afecta a pacientes con una cifra de CD4 menor de 50 células/mm3. El diagnóstico se basa en el examen oftalmoscópico, por lo que es muy importante que sea revisado por un oftalmólogo con experiencia. Las imágenes que se observan son áreas de necrosis retiniana con focos de hemorragia y siguen un trayecto perivascular (fig. 1). Cuando los pacientes inician TARGE pueden experimentar un empeoramiento subjetivo motivado por la aparición de uveÍtis de reconstitución inmune.
Afectación digestiva Existen diferentes formas de afectación del tracto gastrointestinal por CMV. La más frecuente de todas ellas es la esofagitis que afecta a un 10% de los pacientes con sida
Fig. 1. Fondo de ojo de retinitis por citomegalovirus.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XIII)
que desarrollan enfermedad por CMV. Produce odinofagia, fundamentalmente, que puede acompañarse de disfagia y dolor retroesternal. Clínicamente es indistinguible de la esofagitis candidiásica, que es mucho más frecuente, y de la esofagitis herpética. Se debe sospechar cuando un paciente con los síntomas descritos no responde al tratamiento para candidiasis esofágica. En ese caso debe realizarse una endoscopia digestiva alta donde se observa la presencia de úlceras que a diferencia con las del herpes símplex suelen ser únicas y de gran tamaño (hasta 10 cm), en ocasiones se observan lesiones de aspecto pseudotumoral. La segunda afectación del tracto digestivo es la colitis que supone menos del 10% de los pacientes con sida y enfermedad por CMV. Se caracteriza por diarrea crónica, pérdida de peso y dolor abdominal cólico que en ocasiones se acompaña de rectorragias y puede producirse perforación con clínica de abdomen agudo. En la colonoscopia se encuentran hemorragias submucosas con o sin úlceras. Otras manifestaciones más raras son colangitis esclerosante, colecistitis alitiásica, hepatitis y pancreatitis. Afectación del sistema nervioso Es menos frecuente que las anteriores pero con una gran repercusión en la morbimortalidad. Se calcula que afecta entre un 5% y un 10% de los pacientes con sida y enfermedad por CMV. Hay dos cuadros clínicos bien definidos: Encefalitis. Se presenta de forma subaguda y es indistinguible de la provocada por otros agentes. Es raro que exista focalidad neurológica. Puede ir acompañada de meningitis y/o ventriculitis. El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) es inespecífico, y puede existir una discreta hiperproteinorraquia con una moderada pleocitosis linfocitaria. Polirradiculomielitis. Se presenta de forma aguda o subaguda. Afecta a las raíces lumbosacras produciendo una parálisis flácida (síndrome de cola de caballo) con dolor disestesia en “silla de montar” y afectación de los esfínteres. En el LCR se encuentra característicamente una marcada pleocitosis polimorfonuclear con hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia. 3942
En el diagnóstico de estas dos entidades no son de gran ayuda las pruebas de imagen (tomografía axial computarizada [TAC] o la resonancia magnética [RM]) salvo para establecer un diagnóstico diferencial. En la encefalitis se puede encontrar atrofia córtico-subcortical con dilatación ventricular, similar a lo encontrado en la encefalopatía por VIH. Respecto a los datos microbiológicos el cultivo vírico del LCR puede ser de ayuda en el caso de la polirradiculitis, ya que puede ser positivo en un 50% de los casos, pero en la encefalitis es negativo en prácticamente el 100% de los casos. La PCR para CMV en LCR puede ser de mayor utilidad, pero las series con mejor rendimiento tan solo llegan a un 50% de positividad. El diagnóstico de certeza se basa en la realización de una biopsia cerebral. Afectación pulmonar Es una complicación infrecuente en comparación con otros pacientes inmunodeprimidos como los sometidos a trasplantes de médula ósea. Además no está bien clarificado el papel patogénico de CMV cuando se aísla en secreciones pulmonares. Suele ir acompañando a otros patógenos, como Pneumocystis carinii. Puede llegarse a aislar en un 40% de los lavados broncoalveolares de pacientes con VIH y neumonía sin tener un efecto patogénico. Cuando produce patología suele ser indistinguible de la neumonía por P. carinii con tos no productiva, fiebre y patrón intersticial bilateral en la radiografía torácica. Otras manifestaciones clínicas Adrenalitis que da lugar a insuficiencia suprarrenal, lesiones mucocutáneas, etc.
Fármacos empleados para el tratamiento de la enfermedad por CMV Ganciclovir Es un análogo de la guanosina que se transforma en fármaco antivírico tras sufrir una trifosforilación intracelular. Se puede administrar por vía intravenosa, oral e intravítreo. Es el primer fármaco que se empleó, en la enfermedad por CMV en 1989. La dosificación es la misma en cualquiera de las manifestaciones clínicas (tabla 1). En caso de insuficiencia renal debe ajustarse el intervalo de administración según el aclaramiento de creatinina; si está entre 10 y 50 ml/min se administrará cada 24-48 horas y si es inferior a 10 ml/min cada 48-72 horas. La hemodiálisis elimina el 50% del ganciclovir administrado en un período de 4 horas. Los principales efectos secundarios son debidos a toxicidad de médula ósea. La neutropenia (40%) y la trombopenia (14%) son los más frecuentes. Puede producirse anemia especialmente en pacientes que reciben otros fármacos mielotóxicos como zidovudina, sulfamidas, etc. Foscarnet Fue aprobado para esta indicación en 1991. Es un análogo pirofosfato que inhibe la polimerasa del ADN y bloquea la unión de los nucleótidos de los herpesvirus impidiendo la elongación de la cadena de ADN vírivo. No puede ser fosforilado y no se absorbe por vía oral. Puede emplearse por vía intravenosa y en casos excepcionales también en inyecciones intravítreo. La dosificación es la misma en cualquiera de las manifestaciones clínicas (tabla 1). Su principal efecto secundario es
TABLA 1 Dosificación de los fármacos empleados por vía sistémica en el tratamiento de la enfermedad por CMV
Intravenoso Ganciclovir
Tratamiento de inducción
Tratamiento de mantenimiento
5 mg/k/12 horas 10 mg/k/día
Foscarnet*
90 mg/k/12 horas
Cidofovir**
3-5 mg/k/semana, durante 2 semanas
10 mg/k/día, 3 días/semana 6 mg/k/día, 5 días/semana 5 mg/k/día, a diario 120 mg/k/día, 5 días/semana 90 mg/k/día, a diario 3-5 mg/k/semana, cada 2 semanas
No recomendado 900 mg / 12 horas
1 g cada 8 horas a diario 900 mg / día
Oral Ganciclovir Valganciclovir
*Administrar con prehidratación previa y suplemento de potasio y calcio. **Administrar con prehidratación previa y probenecid oral: 1 gramo tres horas antes de la dosis y posteriormente 1 gramo a las dos y ocho horas de la dosis.
INFECCIONES VÍRICAS RELACIONADAS CON LA INFECCIÓN POR VIH
la insuficiencia renal (10%-20%), por lo que está contraindicado en caso de existir un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min. El riesgo de esta complicación se disminuye significativamente con una hidratación adecuada cuando se administra el fármaco. Puede producirse un fallo renal agudo secundario a tubulopatía tóxica. También puede haber hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia y úlceras genitales y orofaríngeas.
parcial es del 80% al 100%. Puede realizarse tanto con ganciclovir como con foscarnet, ya que la eficacia es similar, y la elección del fármaco dependerá fundamentalmente de la toxicidad. El cidofovir se introdujo posteriormente, coincidiendo con el empleo del TARGE, por lo que su eficacia está menos estudiada en esta fase. Se empezó usando fundamentalmente en los casos de recidiva con sospecha de resistencia del CMV a ganciclovir o foscarnet.
Cidofovir Se empezó a usar en 1996. Es un análogo de nucleótido y se administra por vía intravenosa. Tiene un efecto prolongado que permite su administración cada una o dos semanas (tabla 1). Produce nefrotoxicidad por toxicidad sobre el túbulo renal dando lugar a proteinuria. Se administra conjuntamente con probenecid para bloquear la secreción activa de cidofovir sobre el túbulo renal. También requiere una hidratación previa. Valganciclovir Se ha comercializado recientemente. Es un profármaco de ganciclovir que se administra por vía oral. Es similar en cuanto a efectos secundarios a ganciclovir. La dosificación figura en la tabla 1. Inmunoglobulinas No han demostrado mejorar los resultados obtenidos con los fármacos anteriores a diferencia de lo que ocurre en otros pacientes inmunodeprimidos como los trasplantados de médula ósea, probablemente debido a que el daño no depende de la respuesta inflamatoria sino que está producido directamente por efecto directo del virus.
Tratamiento de la retinitis por CMV El tratamiento se realiza generalmente por vía intravenosa y conlleva dos fases. Fase de inducción Se realizará durante 2 semanas, debiendo prolongarse hasta 3-4 semanas si persisten signos de actividad en el examen oftalmológico. La tasa de respuesta total o
Fase de tratamiento de mantenimiento o “profilaxis secundaria” Debe realizarse para evitar recaídas. Antes del TARGE debía mantenerse de por vida, y a pesar de ello en algunos casos no se podía evitar la progresión de la enfermedad y las recaídas eran frecuentes. Actualmente este tratamiento puede llegar a suspenderse en pacientes con respuesta inmunológica y virológica al TARGE. En los casos de recaída el paciente debe realizar una nueva fase de reinducción. El fármaco a emplear se individualizará en cada caso dependiendo del número de recaídas, la toxicidad y la tolerancia previa y la sospecha de resistencia del CMV. Puede emplearse el mismo fármaco, ya que en ocasiones la recaída se produce porque la dosis administrada en el mantenimiento no alcanza la concentración necesaria; cambiar a otro fármaco ante la sospecha de resistencia o realizar tratamiento combinado de ganciclovir y foscarnet cuya eficacia es mayor pero su efecto en la supervivencia global no influye y la posibilidad de efectos secundarios es mayor. Existe la posibilidad de tratamiento intravítreo mediante inyecciones semanales o implantes intraoculares cada 6 meses, fundamentalmente con ganciclovir, en pacientes con retinitis unilateral sin enfermedad extraocular. La tasa de respuesta es alta (97%) pero también lo es el porcentaje de recaídas (30%-55%). El riesgo de bilateralización de la retinitis y la aparición de enfermedad extraocular limitan el tratamiento local. Debe considerarse como un tratamiento alternativo e individualizarse su uso, asociando tratamiento oral con ganciclovir o valganciclovir. También existe la posibilidad de tratamiento por vía oral con ganciclovir o el, profármaco, valganciclovir. Pueden ser útiles para realizar un tratamiento de man-
tenimiento tras la fase de inducción por vía intravenosa. Su uso también debe ser individualizado. Pueden ser muy útiles en la época actual en pacientes que reciben TARGE, ya que podría realizarse tratamiento oral en la fase de mantenimiento hasta que los pacientes obtengan una recuperación inmunológica y puedan suspender el tratamiento anti CMV.
Tratamiento de la enfermedad extraocular por CMV En algunos casos la duración del tratamiento no está perfectamente establecida, pero nunca debe ser inferior a 2 semanas, considerándose adecuado un tratamiento entre 2 y 4 semanas. El uso de tratamiento de mantenimiento, aunque en general no se recomienda, debe individualizarse en cada caso. La respuesta al tratamiento no es tan buena como en el caso de la retinitis; se calcula que en la enfermedad del tracto digestivo es del 57% al 85%. La esofagitis responde mejor que la colitis tras 2 semanas de tratamiento. En los casos que existan recaídas debe plantearse hacer un tratamiento de mantenimiento. En la colangitis puede ser necesario realizar papilotomía además del tratamiento médico. En la afectación del SNC la respuesta al tratamiento es mala. Todos estos datos han cambiado desde la introducción del TARGE ya que con la recuperación inmunológica se ha logrado que los pacientes no tengan recaídas e incluso poder suspender el tratamiento de mantenimiento.
Profilaxis de la enfermedad por CMV Profilaxis primaria En 1996 se publicó un trabajo donde se realizaba profilaxis primaria con ganciclovir oral frente a placebo en pacientes sin enfermedad por CMV pero con sida y cantidad de CD4 menor de 50/mm3. El estudio se interrumpió ante la falta de beneficio de ganciclovir frente a placebo4. Pero con este estudio se pudo demostrar posteriormente, que los pacientes con viremia por CMV (PCR positiva) tenían mayor riesgo de presentar enfermedad por CMV. Según esto se podría plantear la pro3943
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filaxis primaria en pacientes asintomáticos con viremia por CMV. Profilaxis secundaria o tratamiento de mantenimiento Como ya hemos explicado anteriormente, si tras un tratamiento de inducción no realizamos este tratamiento de mantenimiento, hasta el 86% de los pacientes presentarían una recaída de su retinitis tras 4 meses. Esta profilaxis debía de mantenerse de por vida, pero desde la introducción del TARGE se han publicado diversos estudios demostrando la seguridad de la retirada de la profilaxis secundaria en diferentes infecciones oportunistas. En el caso de la retinitis por CMV, la retirada de esta profilaxis es segura en pacientes que presenten una respuesta al TARGE con recuperación inmunológica (CD4 superiores a 100-150/mm3) y virológica (carga vírica de VIH indetectable o como mucho menor de 30.000 copias/ml) 5,6.
Resistencia frente a CMV Se han descrito cepas resistentes a ganciclovir entre un 10% y 38% después de 3 meses de tratamiento. La resistencia a ganciclovir se debe a una mutación en el gen UL97 que impide la fosforilización. También existen mutaciones en la ADN polimerasa que producen resistencia a ganciclovir y fundamentalmente a foscarnet, aunque el porcentaje de resistencias a este fármaco es menor.
Virus herpes símplex Existen dos tipos, virus herpes símplex 1 (VHS-1) y VHS-2, que afectan tanto a personas inmunocompetentes como inmunodeprimidas. La infección por este virus provoca una gran morbilidad en los pacientes con infección por VIH 2. No todas las enfermedades que produce se consideran definitorias de sida (categoría C), tan solo cuando produce úlceras mucocutáneas de más de 1 mes de evolución, afectación pulmonar o esofagitis. La prevalencia de infección por este virus es muy alta, desde un 65% hasta casi el 100% en varones homosexuales. En los pacientes con infección por VIH la cifra es del 77%. En estos pacientes es rara la primoinfección y en general se trata de una reactivación de una infección latente. Por este 3944
motivo, y al igual que en todas las entidades que se tratan en este capítulo, la determinación de anticuerpos mediante técnicas serológicas no es útil para el diagnóstico. El diagnóstico presuntivo generalmente se realiza de visu y el de certeza mediante la realización del cultivo en líneas celulares de una muestra de exudado, tejido o líquido de vesículas.
Manifestaciones clínicas Suelen ser atípicas en comparación con el huésped no inmunodeprimido. La gravedad depende de otros factores como son la localización de la lesión, el grado de inmunosupresión y si se trata de una infección primaria, un primer episodio o episodios recurrentes. Las recurrencias suelen ser más frecuentes cuando la cifra de CD4 es menor de 100/mm3. Infección orolabial Es producida en general por VHS-1. La primoinfección afecta a niños con sintomatología más intensa que en el huésped normal, presentándose una erupción vesicular muy dolorosa desde mucosa labial hasta faringe que posteriormente se transforma en úlceras. En el adulto suele acompañarse de fiebre y adenopatías cervicales. Las recurrencias orolabiales son frecuentes, con un curso clínico más prolongado y, si no se tratan, pueden existir úlceras persistentes durante semanas. Infección genital La primoinfección suele afectar a adolescentes y está producida en el 70%95% de los casos por el VHS-2. También es más sintomática que en el huésped normal y de mayor duración con mayor número de recurrencias. Se producen úlceras dolorosas generalmente con adenopatía inguinal dolorosa. Una variante de la infección genital es la infección anorrectal que afecta con mayor frecuencia a varones homosexuales, pudiendo presentar proctitis aunque es frecuente que existan úlceras de curso tórpido y prolongado sin proctitis. Se presentan como dolor anorrectal, con úlceras perianales, estreñimiento, tenesmo y pueden existir síntomas por afectación del plexo sacro (radiculopatía, impotencia y vejiga neurógena).
Esofagitis Es una manifestación menos frecuente. Clínicamente es indistinguible de la esofagitis candidiásica y la producida por CMV; se produce odinofagia y dolor retroesternal, probablemente de mayor intensidad que en la esofagitis candidiásica. El diagnóstico definitivo se hace mediante la visualización de úlceras en la endoscopia digestiva alta, que a diferencia de las producidas por CMV suelen ser múltiples, de menor tamaño y mayor profundidad. Encefalitis Es excepcional aunque es la manifestación más grave. Puede estar producida por VHS-2 y más frecuentemente por VHS-1. La presentación es atípica y generalmente de curso subagudo. El LCR es inespecífico con pleocitosis linfocitaria y aumento de proteínas. El cultivo vírico, en este caso, suele ser negativo siendo de gran ayuda la detección de ADN mediante PCR en LCR que evita la realización de una biopsia cerebral.
Tratamiento La instauración rápida de un tratamiento eficaz reduce la morbilidad y el riesgo de complicaciones. Este tratamiento en la mayoría de las ocasiones será empírico, ya que las técnicas diagnósticas en la mayoría de los casos son lentas. El fármaco de elección sigue siendo el aciclovir aunque se han descrito cepas resistentes por déficit de la enzima timidín-quinasa. La detección de estas cepas es una técnica dificultosa y en la mayoría de los casos se basará en un diagnóstico de sospecha ante la falta de respuesta clínica. En la tabla 2 se indican las pautas de tratamiento en los pacientes con infección por VIH 7,8. Hay que tener en cuenta que todos precisan ajustarse en caso de insuficiencia renal, según el aclaramiento de creatinina, aumentando el intervalo de administración. En ningún caso está indicada la profilaxis primaria y la secundaria tan solo en casos de recurrencias frecuentes (tabla 2).
Virus varicela zóster La mayoría de los adultos con infección por VIH han tenido previamente infec-
INFECCIONES VÍRICAS RELACIONADAS CON LA INFECCIÓN POR VIH TABLA 2 Tratamiento de las manifestaciones clínicas producidas por VHS en el paciente con infección por VIH Tipo de afectación
Fármacos y dosificación
Infección mucocutánea leve o moderada (primer episodio clínico)
Aciclovir 400 mg tres veces al día, 7-10 días Aciclovir 200 mg cinco veces al día, 7-10 días Famciclovir 250 mg tres veces al día, 7-10 días Valaciclovir 1 g dos veces al día, 7-10 días
Proctitis, estomatis y faringitis (primer episodio clínico)
Aciclovir 400 mg cinco veces al día, 7-10 días Con el resto no hay experiencia
Infección mucocutánea intensa
Aciclovir 5-10 mg/k/8horas intravenoso, 5 días o hasta resolución clínica
Infección mucocutánea refractaria
Cidofovir 3% o foscarnet 1% de aplicación tópica
Episodios recurrentes (menos de 6 por año)
Aciclovir 400 mg tres veces al día, 5 días Aciclovir 200 mg cinco veces al día, 5 días Aciclovir 800 mg dos veces al día, 5 días Famciclovir 125 mg dos veces al día, 5 días Valaciclovir 500 mg dos veces al día, 5 días
Episodios recurrentes (6 o más por año)
Tratamiento supresivo o “profilaxis secundaria”: Aciclovir 400 mg dos veces al día Famciclovir 250 mg dos veces al día Valaciclovir 500 mg dos veces al día o 1 g al día
Infección visceral
Aciclovir 10 mg/k/8horas intravenoso, 14-21 días
Infección grave por VHS resistente a aciclovir
Foscarnet o cidofovir intravenoso
VHS: virus herpes símplex; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
ción por virus varicela zóster (VVZ) y no suelen padecer una infección primaria sino una reactivación, igual que en las otras infecciones víricas. Las infecciones por este virus2 no se consideran definitorias de sida, se considera dentro de la categoría B el herpes zóster con más de dos episodios, o sí afecta a más de una metámera.
Manifestaciones clínicas La primoinfección o varicela no es frecuente y si se presenta es más intensa que en el paciente inmunocompetente con afectación visceral. La infección recurrente en forma de herpes zóster es frecuente. Se calcula que un 10% de los pacientes con infección por VIH tendrán al menos un episodio. Las recurrencias son más frecuentes que en el huésped inmunocompetente. Puede afectar a varias metámeras, incluso tener afectación diseminada siendo similar a la varicela. También es frecuente la aparición de herpes zóster oftálmico con repercusión importante ya que puede producir ceguera. Algunos pacientes presentan lesiones cutáneas hiperqueratósicas o necróticas persistentes. La diseminación visceral puede ocurrir con más frecuencia que en el inmunocompetente, llegando a tener una mortalidad
del 6% al 17%. Los órganos más afectados son pulmón (neumonía), hígado (hepatitis fulminante) y SNC (encefalitis y mielitis).
Tratamiento Al igual que el VHS, el aciclovir es el fármaco de elección, pero a dosis mayores. En la tabla 3 se reflejan las pautas empleadas en pacientes con infección por VIH según el tipo de afectación7. Tampoco está indicada la profilaxis primaria y, al igual que en el VHS, la profilaxis secundaria se realiza sólo en caso de recurrencias frecuentes, al menos 6 al año.
Virus JC: leucoencefalopatía multifocal progresiva Es una enfermedad desmielinizante del SNC de curso subagudo causada por el poliomavirus humano JC 9. Afecta generalmente a pacientes con inmunodepresión intensa. Fue descrita por primera vez en 1958, estableciéndose su etiología vírica en 1965. En 1971 Padgett cultivó el agente causal, un virus ADN perteneciente al género poliomavirus de la familia Papovaviridae, denominándose virus JC por las iniciales del paciente en que se aisló. Hasta la década de 1990 esta enfermedad estaba descrita en pacientes con enfermedades hematológicas (leucemia, linfoma), enfermedades granulomatosas crónicas (sarcoidosis), tratamiento esteroideo o quimioterápico y tratamiento inmunosupresor especialmente en trasplantados. Desde la década de los 90 se ha descrito fundamentalmente en pacientes con infección VIH con importante inmunosupresión (cifra de CD4 menor de 100/mm3). El virus JC generalmente produce infección de los oligodendrocitos y de los astrocitos. Afecta exclusivamente a la especie humana. La infección asintomática es frecuente, se estima que el 90% de los adultos presentan anticuerpos, pero la enfermedad es rara. Afecta entre un 2% y 10% de los pacientes con sida, sin diferencias en cuanto a la edad, sexo o vía de transmisión. Al igual que otras infecciones oportunistas su incidencia ha descendido. Según datos del Plan Nacional del Sida en España del 30 de junio de 2001, en 1996 el número de casos fue de 198 (3,1% de las enfermedades oportunistas) y en 2001 tan solo 15 (manteniendo un porcentaje de 3,2%).
TABLA 3 Tratamiento de las manifestaciones clínicas producidas por VVZ en el paciente con infección por VIH Tipo de afectación
Fármacos y dosificación
Herpes zóster mucocutáneo localizado (primer episodio clínico)
Aciclovir 800 mg cinco veces al día, al menos 7 días Famciclovir 500 mg tres veces al día, al menos 7 días Valaciclovir 1 g tres veces al día, al menos 7 días
Infección diseminada, herpes zóster oftálmico o afectación visceral
Aciclovir 10 mg/k/8horas intravenoso, al menos 7 días
Episodios recurrentes frecuentes
Tratamiento supresivo o “profilaxis secundaria”: Aciclovir, famciclovir o valaciclovir a las dosis previas
Infección grave por VVZ resistente a aciclovir
Foscarnet o cidofovir intravenoso
VVZ: virus varicela zóster.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XIII) TABLA 4 Diagnóstico diferencial de las lesiones del sistema nervioso central en la infección por VIH Inicio Toxoplasmosis
Días
Alteración conciencia ++
Número lesiones
Efecto masa
Localización
Múltiple
+
Córtex, base
Linfoma cerebral primario
Días-semanas
±
Una o pocas
+
Periventricular
LMP
Semanas
–
Múltiple
–
Sustancia blanca
Demencia-sida
Semanas-meses
–
Difusas
–
Sustancia blanca
Encefalitis por CMV
Semanas-meses
+
Múltiple
±
Periventricular
Basada en: Cervantes M. et al9. (con modificaciones). LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Manifestaciones clínicas
Microbiología
Evolución y pronóstico
Es de aparición subaguda y se caracteriza por producir síntomas focales generalmente sin fiebre ni alteración del nivel de conciencia. El síntoma más característico es un déficit motor como monoparesia o hemiparesia, alteración en la marcha y alteraciones visuales, fundamentalmente hemianopsia. El área más frecuentemente afectada es la parietoccipital, siendo rara la afectación del tronco y de la médula espinal. También se ha descrito afectación de los núcleos de la base, aunque estrictamente corresponde a sustancia gris. En la mitad de los casos en los que se presenta es la enfermedad marcadora de sida. En la exploración física se encuentran los déficits neurológicos focales que presente el paciente, sin signos meníngeos, ni fiebre. Se debe establecer un diagnóstico diferencial con otras entidades fundamentalmente, linfoma cerebral primario, toxoplasmosis, encefalitis por CMV y el síndrome demencia-sida. En la tabla 4 se detalla el diagnóstico diferencial de estas entidades.
Con los datos clínicos y radiológicos se puede establecer un diagnóstico presuntivo. Hasta hace pocos años el diagnóstico de certeza se basaba en los datos anatomo-patológicos encontrados en la biopsia cerebral, pero ésta no está exenta de riesgos por lo que desde 1996 se han desarrollado diferentes técnicas de biología molecular basadas fundamentalmente en detección de ADN del virus JC en LCR mediante PCR. Existen diferentes trabajos donde la sensibilidad de la técnica no supera el 60%, pero en un trabajo publicado por un grupo español, empleando una nested-PCR cualitativa se obtiene una sensibilidad del 100% y especificidad del 90% con un valor predictivo positivo del 89,5% y valor predictivo negativo del 100% 10. También se puede utilizar una PCR cuantitativa para diagnóstico y como marcador de la evolución del tratamiento11.
Esta infección oportunista ha sido y sigue siendo de las de más difícil tratamiento pero el pronóstico ha cambiado desde la introducción del TARGE. Sin tratamiento específico ni antirretrovírico el curso es fatal en la mayoría de los pacientes, con una supervivencia media de 4-6 meses. En un estudio observacional 12 realizado en 11 centros españoles en el que se han incluido 118 pacientes, la mortalidad atribuible a LMP en pacientes que reciben TARGE es de un 30,5%. La supervivencia era distinta según la cifra de CD4; así cuando ésta era menor a 100/mm3 la mediana de supervivencia fue de 177 semanas y cuando era mayor o igual a 100/mm3 fue de 235 semanas. En este trabajo se llama la atención sobre la aparición de LMP tras el inicio de TARGE en un tercio de los pacientes. Este hecho puede estar en relación con una reconstitución inmunológica, al igual que ocurre en otras infecciones oportunistas, y suele aparecer en los dos primeros meses tras el inicio del mencionado tratamiento.
Diagnóstico
Anatomía patológica Microscópicamente se caracteriza por desmielinización multifocal, oligodendrocitos con núcleos grandes y astrocitos deformados con abundantes mitosis de aspecto “maligno”. No hay reacción inflamatoria en la lesión ni perilesional.
Se basa en tres pilares fundamentales, tras una sospecha clínica: Radiología Las lesiones de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) son visibles tanto en la TAC como en la RMN. Las lesiones son hipodensas, sin efecto masa y sin captación de contraste. Pueden ser múltiples y de cualquier localización, siendo más frecuente las supratentoriales. En la figura 2 se muestra una RMN con lesiones de LMP de localización supratentorial. 3946
Fig. 2. Resonancia magnética de una leucoencefalopatía multifocal progresiva de afectación supratentorial.
Tratamiento No existe un tratamiento de clara eficacia. Se han ensayado múltiples fármacos como arabinósido de citosina (citarabina o AraC), antivíricos como aciclovir y foscarnet, interferón, esteroides y topotecan. Ninguno de ellos ha obtenido resultados concluyentes. En un trabajo realizado en España, con la introducción del TARGE se demostró una mayor supervivencia, 545 días en el grupo con TARGE frente a 60 días en el grupo sin dicho tratamiento13. Desde hace unos años se ha empezado a utilizar cidofovir en el tratamiento de la LMP. No existen recomendaciones sólidas, ya que los trabajos publicados no son aleatorizados, pero se demuestra que el tratamiento con cidofovir asociado al
INFECCIONES VÍRICAS RELACIONADAS CON LA INFECCIÓN POR VIH
TARGE mejora la supervivencia en comparación con TARGE solo11 y es un factor pronóstico relacionado con la mayor supervivencia12.
BIBLIOGRAFÍA 1. Verdejo J. Enfermedad por citomegalovirus. En: Soriano V, González-Lahoz J, editores. Manual del sida. 2.a ed. Madrid: IDEPSA; 1997.p.329-38. 2. Drew WL, Stempien MJ, Erlich KS. Management of Herpes Virus Infections (CMV, HSV, VZV). En: Sande ME, Volberding PA, editores. The Medical Management of AIDS. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1997. p.381-98. 3. Polis MA, Masur H. Cytomegalovirus infection in patients with HIV infection. En: Merigan TC. Jr, Bartlett JG, Bolognesi D, editores. Textbook of AIDS Medicine. 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1999.p.373-90.
4. Spector SA, McKinley GF, Lalezari JP, et al, and the Rodie Cooperative Oral Ganciclovir Study Group. Oral ganciclovir for the prevention of cytomegalovirus disease in persons with AIDS. N Engl J Med 1996;334:1491-7. 5. Jouan M, Savés M, Tubiana R, and the RESTIMOP Study Team, et al. Discontinuation of maintenance therapy for Cytomegalovirus retinitis in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. AIDS 2001;15:23-31. 6. Berenguer J, González J, Pulido F, Casado JL, Padilla B, Rubio R, Peña JM. Discontinuation of secondary prophylaxis in patients with Cytomegalovirus retinitis who responded to HAART. 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto (Canadá) 2000 y Clin Infect Dis 2001. En prensa. 2001. 7. Bartlett JG, Gallant JE, editores. En: 2001-2002 Medical Management of HIV Infection. Baltimore; Maryland: Johns Hopkins University; 2001.p.120-2. 8. Center for Diseases Control and Prevention. 1998 Guidelines for Treatment of Sexually Transmitted Diseases. MMWR 1998;47(No.RR-1):20-4. 9. Cervantes M, Sasal M, Clotet B. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. En: Podzamczer D, Graus F, Clotet B,
Portegies P, editores. Sistema nervioso y sida. 1.a ed. Barcelona: J.R.Prous, S.A.; 1995.p.123-45. 10. García de Viedma D, Alonso R, Miralles P, Berenguer J, Rodríguez-Creixems M, Bouza E. Dual Qualitative Nested PCR for detection of JC virus in cerebrospinal fluid: High potential for evaluation and monitoring of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in AIDS patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Clin Microbiol 1999;37:724-8. 11. De Luca A, Giancola ML, Ammassari A, et al. Cidofovir added to HAART improves virological and clinical outcome in AIDS-associated Progressive Multifocal Leukoencephalophaty. AIDS 2000;14:F117-F121. 12. Berenguer J, Miralles P, Arrizabalaga J, et al. Clinical course and prognostic factors of AIDS-associated Progressive Multifocal Leukoencephalophaty in patients treated with HAART (GESIDA 11/99 Study). 8th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections. Chicago (EEUU) 2000. 13. Miralles P, Berenguer J, García de Viedma D, Padilla B, Cosin J, López JC, et al. Treatment of AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalophaty with higly active antiretroviral therapy. AIDS 1998;12:2467-72.
3947
Introducción Desde finales de 1996 se ha ido produciendo un descenso paulatino de todas las infecciones oportunistas debido a la introducción de los inhibidores de la proteasa en el tratamiento antirretrovírico asociados a los inhibidores de la transcriptasa inversa, lo que se llama tratamiento antirretrovírico de gran eficacia (TARGE o HAART, en inglés). En este capítulo vamos a tratar de los virus herpes, exceptuando el virus herpes humano tipo 8 relacionado con el sarcoma de Kaposi, y del virus JC responsable de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
Citomegalovirus La infección por citomegalovirus (CMV) es muy frecuente en la población general afectando a un 60%-80% de las personas mayores de 35 años; este porcentaje llega a ser del 90%-100% en varones homosexuales. En los pacientes con infección por VIH, la infección por CMV se produce entre un 77% y un 100%, lo que no significa tener una enfermedad por CMV 1-3. Ésta suele presentarse cuando la cifra de CD4 es menor de 100/mm3 y se calcula que afecta entre un 10% y un 25% de los pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en algunas series esta cifra llega a un 40%. La localización más frecuente de enfermedad por CMV en estos pacientes es la retinitis que ocurre en un 25% de los pacientes con sida, seguida posteriormente por la afectación del tracto gastrointestinal, y más rara es la afectación del sistema nervioso central (SNC) y la neumonitis. Se asume que en la mayoría de las
Medicine 2002; 8(73): 3941-3947
ocasiones la enfermedad por CMV es una reactivación de una infección latente. Para poder hablar de enfermedad por CMV, en general, es necesario demostrar la existencia del CMV en muestras de tejido mediante la visualización de las típicas inclusiones citomegálicas en “ojo de buho”, excepto en la retinitis cuyo diagnóstico es puramente clínico. La serología con medición del titulo de anticuerpos no sirve de ayuda debido al alto porcentaje de infección que existe en la población. El cultivo en líneas celulares y “Shell-vial” puede ser positivo en ausencia de enfermedad y viceversa. La técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que detecta y cuantifica la viremia por CMV y la técnica de la antigenemia que cuantifica los leucocitos polimorfonucleares infectados, son una ayuda diagnóstica más, pero existen falsos negativos sobre todo con la antigenemia (pacientes con enfermedad por CMV pero con escasa viremia o con leucopenia, cosa frecuente en estos pacientes). En algunos pacientes hay viremia por CMV asintomática, sin existir enfermedad. Esto es mucho más frecuente en pacientes con infección por VIH avanzada. Se ha demostrado que la PCR detecta más precozmente la viremia por CMV que los cultivos o la antigenemia. Esta técnica puede ser muy útil para valorar la respuesta al tratamiento anti-CMV. Los datos en cuanto a epidemiología y tratamiento han cambiando desde la introducción en 1996 de la TARGE, ya que el descenso en la incidencia de la enfermedad por CMV ha sido muy llamativo al poder lograr aumentos significativos y mantenidos de la cifra de linfocitos CD4. En los datos publicados por el Plan Nacional del Sida en España con fecha de 30 de junio de 2001, el número de casos de enfermedad por CMV ha descendido desde 175 en 1996 hasta 6 en 2001. Respecto a la retinitis por CMV ha pasado de 133 a 4 casos.
Datos clínicos de los diferentes tipos de enfermedad por CMV Retinitis La retinitis es la forma más frecuente de presentación de enfermedad por CMV y también es la causa más frecuente de infección retiniana en los pacientes con VIH. Puede ser la manifestación inicial de sida, pero en la mayoría de los casos aparece meses o años después de haberse diagnosticado dicho síndrome. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son miodesopsias (visión de puntos, “moscas” o manchas flotantes), fotopsias (visión de luces o destellos), disminución de la agudeza visual y defectos campimétricos. Puede afectar a la parte periférica de la retina, es la forma más leve, o la parte central cuya gravedad es entendible ya que puede afectar irreversiblemente a la visión y producir ceguera. Generalmente se inicia de forma unilateral, pero sin tratamiento la progresión a la forma bilateral es la norma. Afecta a pacientes con una cifra de CD4 menor de 50 células/mm3. El diagnóstico se basa en el examen oftalmoscópico, por lo que es muy importante que sea revisado por un oftalmólogo con experiencia. Las imágenes que se observan son áreas de necrosis retiniana con focos de hemorragia y siguen un trayecto perivascular (fig. 1). Cuando los pacientes inician TARGE pueden experimentar un empeoramiento subjetivo motivado por la aparición de uveÍtis de reconstitución inmune.
Afectación digestiva Existen diferentes formas de afectación del tracto gastrointestinal por CMV. La más frecuente de todas ellas es la esofagitis que afecta a un 10% de los pacientes con sida
Fig. 1. Fondo de ojo de retinitis por citomegalovirus.
3941
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XIII)
que desarrollan enfermedad por CMV. Produce odinofagia, fundamentalmente, que puede acompañarse de disfagia y dolor retroesternal. Clínicamente es indistinguible de la esofagitis candidiásica, que es mucho más frecuente, y de la esofagitis herpética. Se debe sospechar cuando un paciente con los síntomas descritos no responde al tratamiento para candidiasis esofágica. En ese caso debe realizarse una endoscopia digestiva alta donde se observa la presencia de úlceras que a diferencia con las del herpes símplex suelen ser únicas y de gran tamaño (hasta 10 cm), en ocasiones se observan lesiones de aspecto pseudotumoral. La segunda afectación del tracto digestivo es la colitis que supone menos del 10% de los pacientes con sida y enfermedad por CMV. Se caracteriza por diarrea crónica, pérdida de peso y dolor abdominal cólico que en ocasiones se acompaña de rectorragias y puede producirse perforación con clínica de abdomen agudo. En la colonoscopia se encuentran hemorragias submucosas con o sin úlceras. Otras manifestaciones más raras son colangitis esclerosante, colecistitis alitiásica, hepatitis y pancreatitis. Afectación del sistema nervioso Es menos frecuente que las anteriores pero con una gran repercusión en la morbimortalidad. Se calcula que afecta entre un 5% y un 10% de los pacientes con sida y enfermedad por CMV. Hay dos cuadros clínicos bien definidos: Encefalitis. Se presenta de forma subaguda y es indistinguible de la provocada por otros agentes. Es raro que exista focalidad neurológica. Puede ir acompañada de meningitis y/o ventriculitis. El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) es inespecífico, y puede existir una discreta hiperproteinorraquia con una moderada pleocitosis linfocitaria. Polirradiculomielitis. Se presenta de forma aguda o subaguda. Afecta a las raíces lumbosacras produciendo una parálisis flácida (síndrome de cola de caballo) con dolor disestesia en “silla de montar” y afectación de los esfínteres. En el LCR se encuentra característicamente una marcada pleocitosis polimorfonuclear con hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia. 3942
En el diagnóstico de estas dos entidades no son de gran ayuda las pruebas de imagen (tomografía axial computarizada [TAC] o la resonancia magnética [RM]) salvo para establecer un diagnóstico diferencial. En la encefalitis se puede encontrar atrofia córtico-subcortical con dilatación ventricular, similar a lo encontrado en la encefalopatía por VIH. Respecto a los datos microbiológicos el cultivo vírico del LCR puede ser de ayuda en el caso de la polirradiculitis, ya que puede ser positivo en un 50% de los casos, pero en la encefalitis es negativo en prácticamente el 100% de los casos. La PCR para CMV en LCR puede ser de mayor utilidad, pero las series con mejor rendimiento tan solo llegan a un 50% de positividad. El diagnóstico de certeza se basa en la realización de una biopsia cerebral. Afectación pulmonar Es una complicación infrecuente en comparación con otros pacientes inmunodeprimidos como los sometidos a trasplantes de médula ósea. Además no está bien clarificado el papel patogénico de CMV cuando se aísla en secreciones pulmonares. Suele ir acompañando a otros patógenos, como Pneumocystis carinii. Puede llegarse a aislar en un 40% de los lavados broncoalveolares de pacientes con VIH y neumonía sin tener un efecto patogénico. Cuando produce patología suele ser indistinguible de la neumonía por P. carinii con tos no productiva, fiebre y patrón intersticial bilateral en la radiografía torácica. Otras manifestaciones clínicas Adrenalitis que da lugar a insuficiencia suprarrenal, lesiones mucocutáneas, etc.
Fármacos empleados para el tratamiento de la enfermedad por CMV Ganciclovir Es un análogo de la guanosina que se transforma en fármaco antivírico tras sufrir una trifosforilación intracelular. Se puede administrar por vía intravenosa, oral e intravítreo. Es el primer fármaco que se empleó, en la enfermedad por CMV en 1989. La dosificación es la misma en cualquiera de las manifestaciones clínicas (tabla 1). En caso de insuficiencia renal debe ajustarse el intervalo de administración según el aclaramiento de creatinina; si está entre 10 y 50 ml/min se administrará cada 24-48 horas y si es inferior a 10 ml/min cada 48-72 horas. La hemodiálisis elimina el 50% del ganciclovir administrado en un período de 4 horas. Los principales efectos secundarios son debidos a toxicidad de médula ósea. La neutropenia (40%) y la trombopenia (14%) son los más frecuentes. Puede producirse anemia especialmente en pacientes que reciben otros fármacos mielotóxicos como zidovudina, sulfamidas, etc. Foscarnet Fue aprobado para esta indicación en 1991. Es un análogo pirofosfato que inhibe la polimerasa del ADN y bloquea la unión de los nucleótidos de los herpesvirus impidiendo la elongación de la cadena de ADN vírivo. No puede ser fosforilado y no se absorbe por vía oral. Puede emplearse por vía intravenosa y en casos excepcionales también en inyecciones intravítreo. La dosificación es la misma en cualquiera de las manifestaciones clínicas (tabla 1). Su principal efecto secundario es
TABLA 1 Dosificación de los fármacos empleados por vía sistémica en el tratamiento de la enfermedad por CMV
Intravenoso Ganciclovir
Tratamiento de inducción
Tratamiento de mantenimiento
5 mg/k/12 horas 10 mg/k/día
Foscarnet*
90 mg/k/12 horas
Cidofovir**
3-5 mg/k/semana, durante 2 semanas
10 mg/k/día, 3 días/semana 6 mg/k/día, 5 días/semana 5 mg/k/día, a diario 120 mg/k/día, 5 días/semana 90 mg/k/día, a diario 3-5 mg/k/semana, cada 2 semanas
No recomendado 900 mg / 12 horas
1 g cada 8 horas a diario 900 mg / día
Oral Ganciclovir Valganciclovir
*Administrar con prehidratación previa y suplemento de potasio y calcio. **Administrar con prehidratación previa y probenecid oral: 1 gramo tres horas antes de la dosis y posteriormente 1 gramo a las dos y ocho horas de la dosis.
INFECCIONES VÍRICAS RELACIONADAS CON LA INFECCIÓN POR VIH
la insuficiencia renal (10%-20%), por lo que está contraindicado en caso de existir un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min. El riesgo de esta complicación se disminuye significativamente con una hidratación adecuada cuando se administra el fármaco. Puede producirse un fallo renal agudo secundario a tubulopatía tóxica. También puede haber hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia y úlceras genitales y orofaríngeas.
parcial es del 80% al 100%. Puede realizarse tanto con ganciclovir como con foscarnet, ya que la eficacia es similar, y la elección del fármaco dependerá fundamentalmente de la toxicidad. El cidofovir se introdujo posteriormente, coincidiendo con el empleo del TARGE, por lo que su eficacia está menos estudiada en esta fase. Se empezó usando fundamentalmente en los casos de recidiva con sospecha de resistencia del CMV a ganciclovir o foscarnet.
Cidofovir Se empezó a usar en 1996. Es un análogo de nucleótido y se administra por vía intravenosa. Tiene un efecto prolongado que permite su administración cada una o dos semanas (tabla 1). Produce nefrotoxicidad por toxicidad sobre el túbulo renal dando lugar a proteinuria. Se administra conjuntamente con probenecid para bloquear la secreción activa de cidofovir sobre el túbulo renal. También requiere una hidratación previa. Valganciclovir Se ha comercializado recientemente. Es un profármaco de ganciclovir que se administra por vía oral. Es similar en cuanto a efectos secundarios a ganciclovir. La dosificación figura en la tabla 1. Inmunoglobulinas No han demostrado mejorar los resultados obtenidos con los fármacos anteriores a diferencia de lo que ocurre en otros pacientes inmunodeprimidos como los trasplantados de médula ósea, probablemente debido a que el daño no depende de la respuesta inflamatoria sino que está producido directamente por efecto directo del virus.
Tratamiento de la retinitis por CMV El tratamiento se realiza generalmente por vía intravenosa y conlleva dos fases. Fase de inducción Se realizará durante 2 semanas, debiendo prolongarse hasta 3-4 semanas si persisten signos de actividad en el examen oftalmológico. La tasa de respuesta total o
Fase de tratamiento de mantenimiento o “profilaxis secundaria” Debe realizarse para evitar recaídas. Antes del TARGE debía mantenerse de por vida, y a pesar de ello en algunos casos no se podía evitar la progresión de la enfermedad y las recaídas eran frecuentes. Actualmente este tratamiento puede llegar a suspenderse en pacientes con respuesta inmunológica y virológica al TARGE. En los casos de recaída el paciente debe realizar una nueva fase de reinducción. El fármaco a emplear se individualizará en cada caso dependiendo del número de recaídas, la toxicidad y la tolerancia previa y la sospecha de resistencia del CMV. Puede emplearse el mismo fármaco, ya que en ocasiones la recaída se produce porque la dosis administrada en el mantenimiento no alcanza la concentración necesaria; cambiar a otro fármaco ante la sospecha de resistencia o realizar tratamiento combinado de ganciclovir y foscarnet cuya eficacia es mayor pero su efecto en la supervivencia global no influye y la posibilidad de efectos secundarios es mayor. Existe la posibilidad de tratamiento intravítreo mediante inyecciones semanales o implantes intraoculares cada 6 meses, fundamentalmente con ganciclovir, en pacientes con retinitis unilateral sin enfermedad extraocular. La tasa de respuesta es alta (97%) pero también lo es el porcentaje de recaídas (30%-55%). El riesgo de bilateralización de la retinitis y la aparición de enfermedad extraocular limitan el tratamiento local. Debe considerarse como un tratamiento alternativo e individualizarse su uso, asociando tratamiento oral con ganciclovir o valganciclovir. También existe la posibilidad de tratamiento por vía oral con ganciclovir o el, profármaco, valganciclovir. Pueden ser útiles para realizar un tratamiento de man-
tenimiento tras la fase de inducción por vía intravenosa. Su uso también debe ser individualizado. Pueden ser muy útiles en la época actual en pacientes que reciben TARGE, ya que podría realizarse tratamiento oral en la fase de mantenimiento hasta que los pacientes obtengan una recuperación inmunológica y puedan suspender el tratamiento anti CMV.
Tratamiento de la enfermedad extraocular por CMV En algunos casos la duración del tratamiento no está perfectamente establecida, pero nunca debe ser inferior a 2 semanas, considerándose adecuado un tratamiento entre 2 y 4 semanas. El uso de tratamiento de mantenimiento, aunque en general no se recomienda, debe individualizarse en cada caso. La respuesta al tratamiento no es tan buena como en el caso de la retinitis; se calcula que en la enfermedad del tracto digestivo es del 57% al 85%. La esofagitis responde mejor que la colitis tras 2 semanas de tratamiento. En los casos que existan recaídas debe plantearse hacer un tratamiento de mantenimiento. En la colangitis puede ser necesario realizar papilotomía además del tratamiento médico. En la afectación del SNC la respuesta al tratamiento es mala. Todos estos datos han cambiado desde la introducción del TARGE ya que con la recuperación inmunológica se ha logrado que los pacientes no tengan recaídas e incluso poder suspender el tratamiento de mantenimiento.
Profilaxis de la enfermedad por CMV Profilaxis primaria En 1996 se publicó un trabajo donde se realizaba profilaxis primaria con ganciclovir oral frente a placebo en pacientes sin enfermedad por CMV pero con sida y cantidad de CD4 menor de 50/mm3. El estudio se interrumpió ante la falta de beneficio de ganciclovir frente a placebo4. Pero con este estudio se pudo demostrar posteriormente, que los pacientes con viremia por CMV (PCR positiva) tenían mayor riesgo de presentar enfermedad por CMV. Según esto se podría plantear la pro3943
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XIII)
filaxis primaria en pacientes asintomáticos con viremia por CMV. Profilaxis secundaria o tratamiento de mantenimiento Como ya hemos explicado anteriormente, si tras un tratamiento de inducción no realizamos este tratamiento de mantenimiento, hasta el 86% de los pacientes presentarían una recaída de su retinitis tras 4 meses. Esta profilaxis debía de mantenerse de por vida, pero desde la introducción del TARGE se han publicado diversos estudios demostrando la seguridad de la retirada de la profilaxis secundaria en diferentes infecciones oportunistas. En el caso de la retinitis por CMV, la retirada de esta profilaxis es segura en pacientes que presenten una respuesta al TARGE con recuperación inmunológica (CD4 superiores a 100-150/mm3) y virológica (carga vírica de VIH indetectable o como mucho menor de 30.000 copias/ml) 5,6.
Resistencia frente a CMV Se han descrito cepas resistentes a ganciclovir entre un 10% y 38% después de 3 meses de tratamiento. La resistencia a ganciclovir se debe a una mutación en el gen UL97 que impide la fosforilización. También existen mutaciones en la ADN polimerasa que producen resistencia a ganciclovir y fundamentalmente a foscarnet, aunque el porcentaje de resistencias a este fármaco es menor.
Virus herpes símplex Existen dos tipos, virus herpes símplex 1 (VHS-1) y VHS-2, que afectan tanto a personas inmunocompetentes como inmunodeprimidas. La infección por este virus provoca una gran morbilidad en los pacientes con infección por VIH 2. No todas las enfermedades que produce se consideran definitorias de sida (categoría C), tan solo cuando produce úlceras mucocutáneas de más de 1 mes de evolución, afectación pulmonar o esofagitis. La prevalencia de infección por este virus es muy alta, desde un 65% hasta casi el 100% en varones homosexuales. En los pacientes con infección por VIH la cifra es del 77%. En estos pacientes es rara la primoinfección y en general se trata de una reactivación de una infección latente. Por este 3944
motivo, y al igual que en todas las entidades que se tratan en este capítulo, la determinación de anticuerpos mediante técnicas serológicas no es útil para el diagnóstico. El diagnóstico presuntivo generalmente se realiza de visu y el de certeza mediante la realización del cultivo en líneas celulares de una muestra de exudado, tejido o líquido de vesículas.
Manifestaciones clínicas Suelen ser atípicas en comparación con el huésped no inmunodeprimido. La gravedad depende de otros factores como son la localización de la lesión, el grado de inmunosupresión y si se trata de una infección primaria, un primer episodio o episodios recurrentes. Las recurrencias suelen ser más frecuentes cuando la cifra de CD4 es menor de 100/mm3. Infección orolabial Es producida en general por VHS-1. La primoinfección afecta a niños con sintomatología más intensa que en el huésped normal, presentándose una erupción vesicular muy dolorosa desde mucosa labial hasta faringe que posteriormente se transforma en úlceras. En el adulto suele acompañarse de fiebre y adenopatías cervicales. Las recurrencias orolabiales son frecuentes, con un curso clínico más prolongado y, si no se tratan, pueden existir úlceras persistentes durante semanas. Infección genital La primoinfección suele afectar a adolescentes y está producida en el 70%95% de los casos por el VHS-2. También es más sintomática que en el huésped normal y de mayor duración con mayor número de recurrencias. Se producen úlceras dolorosas generalmente con adenopatía inguinal dolorosa. Una variante de la infección genital es la infección anorrectal que afecta con mayor frecuencia a varones homosexuales, pudiendo presentar proctitis aunque es frecuente que existan úlceras de curso tórpido y prolongado sin proctitis. Se presentan como dolor anorrectal, con úlceras perianales, estreñimiento, tenesmo y pueden existir síntomas por afectación del plexo sacro (radiculopatía, impotencia y vejiga neurógena).
Esofagitis Es una manifestación menos frecuente. Clínicamente es indistinguible de la esofagitis candidiásica y la producida por CMV; se produce odinofagia y dolor retroesternal, probablemente de mayor intensidad que en la esofagitis candidiásica. El diagnóstico definitivo se hace mediante la visualización de úlceras en la endoscopia digestiva alta, que a diferencia de las producidas por CMV suelen ser múltiples, de menor tamaño y mayor profundidad. Encefalitis Es excepcional aunque es la manifestación más grave. Puede estar producida por VHS-2 y más frecuentemente por VHS-1. La presentación es atípica y generalmente de curso subagudo. El LCR es inespecífico con pleocitosis linfocitaria y aumento de proteínas. El cultivo vírico, en este caso, suele ser negativo siendo de gran ayuda la detección de ADN mediante PCR en LCR que evita la realización de una biopsia cerebral.
Tratamiento La instauración rápida de un tratamiento eficaz reduce la morbilidad y el riesgo de complicaciones. Este tratamiento en la mayoría de las ocasiones será empírico, ya que las técnicas diagnósticas en la mayoría de los casos son lentas. El fármaco de elección sigue siendo el aciclovir aunque se han descrito cepas resistentes por déficit de la enzima timidín-quinasa. La detección de estas cepas es una técnica dificultosa y en la mayoría de los casos se basará en un diagnóstico de sospecha ante la falta de respuesta clínica. En la tabla 2 se indican las pautas de tratamiento en los pacientes con infección por VIH 7,8. Hay que tener en cuenta que todos precisan ajustarse en caso de insuficiencia renal, según el aclaramiento de creatinina, aumentando el intervalo de administración. En ningún caso está indicada la profilaxis primaria y la secundaria tan solo en casos de recurrencias frecuentes (tabla 2).
Virus varicela zóster La mayoría de los adultos con infección por VIH han tenido previamente infec-
INFECCIONES VÍRICAS RELACIONADAS CON LA INFECCIÓN POR VIH TABLA 2 Tratamiento de las manifestaciones clínicas producidas por VHS en el paciente con infección por VIH Tipo de afectación
Fármacos y dosificación
Infección mucocutánea leve o moderada (primer episodio clínico)
Aciclovir 400 mg tres veces al día, 7-10 días Aciclovir 200 mg cinco veces al día, 7-10 días Famciclovir 250 mg tres veces al día, 7-10 días Valaciclovir 1 g dos veces al día, 7-10 días
Proctitis, estomatis y faringitis (primer episodio clínico)
Aciclovir 400 mg cinco veces al día, 7-10 días Con el resto no hay experiencia
Infección mucocutánea intensa
Aciclovir 5-10 mg/k/8horas intravenoso, 5 días o hasta resolución clínica
Infección mucocutánea refractaria
Cidofovir 3% o foscarnet 1% de aplicación tópica
Episodios recurrentes (menos de 6 por año)
Aciclovir 400 mg tres veces al día, 5 días Aciclovir 200 mg cinco veces al día, 5 días Aciclovir 800 mg dos veces al día, 5 días Famciclovir 125 mg dos veces al día, 5 días Valaciclovir 500 mg dos veces al día, 5 días
Episodios recurrentes (6 o más por año)
Tratamiento supresivo o “profilaxis secundaria”: Aciclovir 400 mg dos veces al día Famciclovir 250 mg dos veces al día Valaciclovir 500 mg dos veces al día o 1 g al día
Infección visceral
Aciclovir 10 mg/k/8horas intravenoso, 14-21 días
Infección grave por VHS resistente a aciclovir
Foscarnet o cidofovir intravenoso
VHS: virus herpes símplex; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
ción por virus varicela zóster (VVZ) y no suelen padecer una infección primaria sino una reactivación, igual que en las otras infecciones víricas. Las infecciones por este virus2 no se consideran definitorias de sida, se considera dentro de la categoría B el herpes zóster con más de dos episodios, o sí afecta a más de una metámera.
Manifestaciones clínicas La primoinfección o varicela no es frecuente y si se presenta es más intensa que en el paciente inmunocompetente con afectación visceral. La infección recurrente en forma de herpes zóster es frecuente. Se calcula que un 10% de los pacientes con infección por VIH tendrán al menos un episodio. Las recurrencias son más frecuentes que en el huésped inmunocompetente. Puede afectar a varias metámeras, incluso tener afectación diseminada siendo similar a la varicela. También es frecuente la aparición de herpes zóster oftálmico con repercusión importante ya que puede producir ceguera. Algunos pacientes presentan lesiones cutáneas hiperqueratósicas o necróticas persistentes. La diseminación visceral puede ocurrir con más frecuencia que en el inmunocompetente, llegando a tener una mortalidad
del 6% al 17%. Los órganos más afectados son pulmón (neumonía), hígado (hepatitis fulminante) y SNC (encefalitis y mielitis).
Tratamiento Al igual que el VHS, el aciclovir es el fármaco de elección, pero a dosis mayores. En la tabla 3 se reflejan las pautas empleadas en pacientes con infección por VIH según el tipo de afectación7. Tampoco está indicada la profilaxis primaria y, al igual que en el VHS, la profilaxis secundaria se realiza sólo en caso de recurrencias frecuentes, al menos 6 al año.
Virus JC: leucoencefalopatía multifocal progresiva Es una enfermedad desmielinizante del SNC de curso subagudo causada por el poliomavirus humano JC 9. Afecta generalmente a pacientes con inmunodepresión intensa. Fue descrita por primera vez en 1958, estableciéndose su etiología vírica en 1965. En 1971 Padgett cultivó el agente causal, un virus ADN perteneciente al género poliomavirus de la familia Papovaviridae, denominándose virus JC por las iniciales del paciente en que se aisló. Hasta la década de 1990 esta enfermedad estaba descrita en pacientes con enfermedades hematológicas (leucemia, linfoma), enfermedades granulomatosas crónicas (sarcoidosis), tratamiento esteroideo o quimioterápico y tratamiento inmunosupresor especialmente en trasplantados. Desde la década de los 90 se ha descrito fundamentalmente en pacientes con infección VIH con importante inmunosupresión (cifra de CD4 menor de 100/mm3). El virus JC generalmente produce infección de los oligodendrocitos y de los astrocitos. Afecta exclusivamente a la especie humana. La infección asintomática es frecuente, se estima que el 90% de los adultos presentan anticuerpos, pero la enfermedad es rara. Afecta entre un 2% y 10% de los pacientes con sida, sin diferencias en cuanto a la edad, sexo o vía de transmisión. Al igual que otras infecciones oportunistas su incidencia ha descendido. Según datos del Plan Nacional del Sida en España del 30 de junio de 2001, en 1996 el número de casos fue de 198 (3,1% de las enfermedades oportunistas) y en 2001 tan solo 15 (manteniendo un porcentaje de 3,2%).
TABLA 3 Tratamiento de las manifestaciones clínicas producidas por VVZ en el paciente con infección por VIH Tipo de afectación
Fármacos y dosificación
Herpes zóster mucocutáneo localizado (primer episodio clínico)
Aciclovir 800 mg cinco veces al día, al menos 7 días Famciclovir 500 mg tres veces al día, al menos 7 días Valaciclovir 1 g tres veces al día, al menos 7 días
Infección diseminada, herpes zóster oftálmico o afectación visceral
Aciclovir 10 mg/k/8horas intravenoso, al menos 7 días
Episodios recurrentes frecuentes
Tratamiento supresivo o “profilaxis secundaria”: Aciclovir, famciclovir o valaciclovir a las dosis previas
Infección grave por VVZ resistente a aciclovir
Foscarnet o cidofovir intravenoso
VVZ: virus varicela zóster.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XIII) TABLA 4 Diagnóstico diferencial de las lesiones del sistema nervioso central en la infección por VIH Inicio Toxoplasmosis
Días
Alteración conciencia ++
Número lesiones
Efecto masa
Localización
Múltiple
+
Córtex, base
Linfoma cerebral primario
Días-semanas
±
Una o pocas
+
Periventricular
LMP
Semanas
–
Múltiple
–
Sustancia blanca
Demencia-sida
Semanas-meses
–
Difusas
–
Sustancia blanca
Encefalitis por CMV
Semanas-meses
+
Múltiple
±
Periventricular
Basada en: Cervantes M. et al9. (con modificaciones). LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Manifestaciones clínicas
Microbiología
Evolución y pronóstico
Es de aparición subaguda y se caracteriza por producir síntomas focales generalmente sin fiebre ni alteración del nivel de conciencia. El síntoma más característico es un déficit motor como monoparesia o hemiparesia, alteración en la marcha y alteraciones visuales, fundamentalmente hemianopsia. El área más frecuentemente afectada es la parietoccipital, siendo rara la afectación del tronco y de la médula espinal. También se ha descrito afectación de los núcleos de la base, aunque estrictamente corresponde a sustancia gris. En la mitad de los casos en los que se presenta es la enfermedad marcadora de sida. En la exploración física se encuentran los déficits neurológicos focales que presente el paciente, sin signos meníngeos, ni fiebre. Se debe establecer un diagnóstico diferencial con otras entidades fundamentalmente, linfoma cerebral primario, toxoplasmosis, encefalitis por CMV y el síndrome demencia-sida. En la tabla 4 se detalla el diagnóstico diferencial de estas entidades.
Con los datos clínicos y radiológicos se puede establecer un diagnóstico presuntivo. Hasta hace pocos años el diagnóstico de certeza se basaba en los datos anatomo-patológicos encontrados en la biopsia cerebral, pero ésta no está exenta de riesgos por lo que desde 1996 se han desarrollado diferentes técnicas de biología molecular basadas fundamentalmente en detección de ADN del virus JC en LCR mediante PCR. Existen diferentes trabajos donde la sensibilidad de la técnica no supera el 60%, pero en un trabajo publicado por un grupo español, empleando una nested-PCR cualitativa se obtiene una sensibilidad del 100% y especificidad del 90% con un valor predictivo positivo del 89,5% y valor predictivo negativo del 100% 10. También se puede utilizar una PCR cuantitativa para diagnóstico y como marcador de la evolución del tratamiento11.
Esta infección oportunista ha sido y sigue siendo de las de más difícil tratamiento pero el pronóstico ha cambiado desde la introducción del TARGE. Sin tratamiento específico ni antirretrovírico el curso es fatal en la mayoría de los pacientes, con una supervivencia media de 4-6 meses. En un estudio observacional 12 realizado en 11 centros españoles en el que se han incluido 118 pacientes, la mortalidad atribuible a LMP en pacientes que reciben TARGE es de un 30,5%. La supervivencia era distinta según la cifra de CD4; así cuando ésta era menor a 100/mm3 la mediana de supervivencia fue de 177 semanas y cuando era mayor o igual a 100/mm3 fue de 235 semanas. En este trabajo se llama la atención sobre la aparición de LMP tras el inicio de TARGE en un tercio de los pacientes. Este hecho puede estar en relación con una reconstitución inmunológica, al igual que ocurre en otras infecciones oportunistas, y suele aparecer en los dos primeros meses tras el inicio del mencionado tratamiento.
Diagnóstico
Anatomía patológica Microscópicamente se caracteriza por desmielinización multifocal, oligodendrocitos con núcleos grandes y astrocitos deformados con abundantes mitosis de aspecto “maligno”. No hay reacción inflamatoria en la lesión ni perilesional.
Se basa en tres pilares fundamentales, tras una sospecha clínica: Radiología Las lesiones de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) son visibles tanto en la TAC como en la RMN. Las lesiones son hipodensas, sin efecto masa y sin captación de contraste. Pueden ser múltiples y de cualquier localización, siendo más frecuente las supratentoriales. En la figura 2 se muestra una RMN con lesiones de LMP de localización supratentorial. 3946
Fig. 2. Resonancia magnética de una leucoencefalopatía multifocal progresiva de afectación supratentorial.
Tratamiento No existe un tratamiento de clara eficacia. Se han ensayado múltiples fármacos como arabinósido de citosina (citarabina o AraC), antivíricos como aciclovir y foscarnet, interferón, esteroides y topotecan. Ninguno de ellos ha obtenido resultados concluyentes. En un trabajo realizado en España, con la introducción del TARGE se demostró una mayor supervivencia, 545 días en el grupo con TARGE frente a 60 días en el grupo sin dicho tratamiento13. Desde hace unos años se ha empezado a utilizar cidofovir en el tratamiento de la LMP. No existen recomendaciones sólidas, ya que los trabajos publicados no son aleatorizados, pero se demuestra que el tratamiento con cidofovir asociado al
INFECCIONES VÍRICAS RELACIONADAS CON LA INFECCIÓN POR VIH
TARGE mejora la supervivencia en comparación con TARGE solo11 y es un factor pronóstico relacionado con la mayor supervivencia12.
BIBLIOGRAFÍA 1. Verdejo J. Enfermedad por citomegalovirus. En: Soriano V, González-Lahoz J, editores. Manual del sida. 2.a ed. Madrid: IDEPSA; 1997.p.329-38. 2. Drew WL, Stempien MJ, Erlich KS. Management of Herpes Virus Infections (CMV, HSV, VZV). En: Sande ME, Volberding PA, editores. The Medical Management of AIDS. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1997. p.381-98. 3. Polis MA, Masur H. Cytomegalovirus infection in patients with HIV infection. En: Merigan TC. Jr, Bartlett JG, Bolognesi D, editores. Textbook of AIDS Medicine. 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1999.p.373-90.
4. Spector SA, McKinley GF, Lalezari JP, et al, and the Rodie Cooperative Oral Ganciclovir Study Group. Oral ganciclovir for the prevention of cytomegalovirus disease in persons with AIDS. N Engl J Med 1996;334:1491-7. 5. Jouan M, Savés M, Tubiana R, and the RESTIMOP Study Team, et al. Discontinuation of maintenance therapy for Cytomegalovirus retinitis in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. AIDS 2001;15:23-31. 6. Berenguer J, González J, Pulido F, Casado JL, Padilla B, Rubio R, Peña JM. Discontinuation of secondary prophylaxis in patients with Cytomegalovirus retinitis who responded to HAART. 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto (Canadá) 2000 y Clin Infect Dis 2001. En prensa. 2001. 7. Bartlett JG, Gallant JE, editores. En: 2001-2002 Medical Management of HIV Infection. Baltimore; Maryland: Johns Hopkins University; 2001.p.120-2. 8. Center for Diseases Control and Prevention. 1998 Guidelines for Treatment of Sexually Transmitted Diseases. MMWR 1998;47(No.RR-1):20-4. 9. Cervantes M, Sasal M, Clotet B. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. En: Podzamczer D, Graus F, Clotet B,
Portegies P, editores. Sistema nervioso y sida. 1.a ed. Barcelona: J.R.Prous, S.A.; 1995.p.123-45. 10. García de Viedma D, Alonso R, Miralles P, Berenguer J, Rodríguez-Creixems M, Bouza E. Dual Qualitative Nested PCR for detection of JC virus in cerebrospinal fluid: High potential for evaluation and monitoring of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in AIDS patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Clin Microbiol 1999;37:724-8. 11. De Luca A, Giancola ML, Ammassari A, et al. Cidofovir added to HAART improves virological and clinical outcome in AIDS-associated Progressive Multifocal Leukoencephalophaty. AIDS 2000;14:F117-F121. 12. Berenguer J, Miralles P, Arrizabalaga J, et al. Clinical course and prognostic factors of AIDS-associated Progressive Multifocal Leukoencephalophaty in patients treated with HAART (GESIDA 11/99 Study). 8th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections. Chicago (EEUU) 2000. 13. Miralles P, Berenguer J, García de Viedma D, Padilla B, Cosin J, López JC, et al. Treatment of AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalophaty with higly active antiretroviral therapy. AIDS 1998;12:2467-72.
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