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Infections cutanées à poxvirus
EMC-Dermatologie Cosmétologie 1 (2004) 19–28
www.elsevier.com/locate/emcdc
Infections cutanées à poxvirus Poxvirus cutaneous infections H. Bocquet (Ancien chef de clinique-assistant) *, M. Bagot (Professeur des Universités, praticien hospitalier) Service de dermatologie, Hôpital Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil, France
MOTS CLÉS Poxvirus ; Variole ; Vaccine ; Orf ; Nodule des trayeurs ; Molluscum contagiosum
Résumé Les poxvirus sont des virus à acide désoxyribonucléique qui infectent les hommes et les animaux. Ils ont un tropisme particulier pour la peau, ce qui explique la constance de manifestations cutanées chez l’homme. La variole a été responsable d’épidémies très graves aux siècles passés avec un taux de mortalité de 30 %. Elle a pu être éradiquée en 1980 grâce à la généralisation de la vaccination par le virus de la vaccine. D’autres orthopoxvirus tels le monkeypoxvirus ou le cowpoxvirus sont responsables d’éruptions vésiculeuses parfois sévères mais leur prévalence est très faible. La maladie orf et les nodules des trayeurs sont liés à des parapoxvirus infectant habituellement le bétail. Ces deux maladies se manifestent par des nodules pseudotumoraux spontanément régressifs localisés aux membres. Les molluscum contagiosum se présentent sous forme de papules perlées ombiliquées et affectent principalement les enfants et les adultes jeunes. Chez les patients avec un déficit de l’immunité cellulaire, notamment chez les patients séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine, les molluscum contagiosum sont plus fréquents que dans la population générale, volontiers profus et difficiles à traiter. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Poxvirus; Smallpox; Vaccinia; Orf; Milkers’ nodules; Molluscum contagiosum
Abstract Poxviruses are DNA viruses that infect humans and animals. Their strong tropism for the skin explains why skin lesions are consistently present in humans. Smallpox caused devastating epidemics in the past, with mortality rates of about 30%, but was eradicated in 1980 by mass immunization with the vaccinia virus. Orthopoxviruses, such as monkeypoxvirus or cowpoxvirus, cause vesicular eruptions that can be severe but are extremely uncommon. Orf disease and milkers’ nodules are caused by parapoxviruses that usually infect livestock. Both diseases manifest as pseudotumoral nodules over the limbs that clear spontaneously. Molluscum contagiosum presents as shiny umbilicated papules and is seen mainly in children and young adults. In patients with cell-mediated immune deficiencies, most notably due to HIV infection, molluscum contagiosum lesions are more common than in the general population, often profuse, and difficult to treat. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Introduction
maux. La porte d’entrée infectieuse est cutanée pour la plupart de ces virus mais certains, comme la variole, pénètrent par voie respiratoire. Les poxvirus ont un tropisme particulier pour la peau et sont responsables d’éruptions pustuleuses chez l’homme, d’où leur nom, « pox » signifiant en
Les poxvirus sont des virus à acide désoxyribonucléique (ADN) qui infectent les hommes et les ani* Auteur correspondant. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/S1762-5696(03)00007-6
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H. Bocquet, M. Bagot
Tableau 1 Classification des Poxviridae pouvant être responsables d’infections humaines. Genres Orthopoxvirus
Parapoxvirus
Molluscipoxvirus Yatapoxvirus
Espèces Vaccine Variole Variole bovine (cowpox) Variole du singe (monkeypox) Ecthyma contagieux (virus orf) Pseudovariole bovine (nodule des trayeurs, paravaccine) Molluscum contagiosum Tanapox
Hôtes Hommes, bovidés Hommes Hommes, bovidés, félins Hommes, singes, écureuils Ovins, caprins, hommes Bovins, hommes
Hommes Hommes, singes
anglais pustule. Si la majorité d’entre eux induit une infection cutanée locale spontanément résolutive comme les molluscum contagiosum ou le nodule d’orf, le virus de la variole a été responsable dans les siècles passés d’une infection épidémique extrêmement grave. Cette maladie, qui a été déclarée éradiquée en 1980 par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) grâce à la généralisation de la vaccination, suscite actuellement un regain d’intérêt, en particulier à cause des menaces de bioterrorisme. Par ailleurs, la possibilité d’insérer des gènes codant pour des protéines immunisantes dans le virus de la vaccine est d’un intérêt majeur pour la mise au point de vaccins recombinants.
Généralités7,9,10,19 Les Poxviridae sont des virus de grande taille, de forme rectangulaire ou ovoïde, de 220-450 nm × 140-260 nm. Leur morphologie complexe est caractéristique. La famille des Poxviridae est divisée en deux sous-familles : les Chordopoxvirinae qui regroupent les poxvirus infectant les vertébrés et les Entomopoxvirinae qui concernent les poxvirus d’insectes. Les Chordopoxvirinae sont classés en huit genres en fonction de leur sensibilité à l’éther, leur capacité à produire une hémagglutinine et à se multiplier sur membrane chorioallantoïdienne de l’œuf de poule. Quatre genres de poxvirus concernent la pathologie humaine (Tableau 1). Le virion est entouré d’une membrane externe constituée de lipides et de protéines tubulaires ou globulaires. Elle renferme un ou deux corps latéraux et une nucléocapside contenant le génome.
Les orthopoxvirus échappent aux conditions habituelles d’inactivation des virus enveloppés en raison de la composition de leur membrane externe très riche en protéines. Ils sont résistants aux solvants des lipides comme l’éther. Leur acide nucléique est un ADN bicaténaire d’un poids moléculaire de 120 à 180 kDa qui présente à ses extrémités des liaisons covalentes entre ses deux brins. Le génome du virus de la vaccine a été entièrement séquencé, il est capable de coder pour 250 polypeptides. Les protéines virales sont environ une centaine. Les poxvirus sont caractérisés par leur grande richesse en activités enzymatiques associées à la nucléocapside. Ils ont notamment des enzymes impliquées dans la transcription comme l’acide ribonucléique (ARN) polymérase ADN-dépendante et des enzymes modifiant les extrémités 3’ et 5’ des ARN messagers. Cet équipement enzymatique leur permet de se répliquer dans le cytoplasme qui ne contient aucune enzyme de transcription. Deux antigènes ont été décrits : • l’antigène NP constitué lui-même de deux composants. Le premier est commun à tous les virus de la famille sans rôle dans l’immunité. Le deuxième spécifique de genre est responsable d’anticorps neutralisants et de la réponse de cytotoxicité à médiation cellulaire ; • l’hémagglutinine virale ou antigène HA qui provoque l’hémagglutination de globules rouges de poule. Seuls les orthopoxvirus le possèdent. Les réactions sérologiques croisées sont très étendues entre les genres. Le cycle de réplication a lieu dans le cytoplasme. Il provoque un effet cytopathogène qui se caractérise par un arrondissement des cellules, des fusions cellulaires et des inclusions éosinophiles intracytoplasmiques (corps de Guarnieri) caractéristiques des infections à poxvirus.
Infections à orthopoxvirus Variole4,5,7,9,11,13 La variole est la première maladie infectieuse à avoir été éradiquée à l’échelle mondiale. Jusqu’en 1967, elle sévissait de manière endémique en Afrique. Elle a été responsable de millions de morts. Deux souches virales ont été identifiées : variola major et variola minor. Épidémiologie La première épidémie connue de la variole remonte au XIVe siècle avant J.C. en Égypte. Le virus fut introduit en Europe entre le Ve et le VIIe siècle et au
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siècle sur le continent américain lors de sa conquête par les Espagnols. Aux XVII et XVIIIe siècles, la variole était endémique sur la planète sauf en Australie et fit des millions de morts. Au XXe siècle, elle sévissait encore en Afrique et en Inde. En 1967, l’OMS lançait un programme de vaccination systématique ayant pour but l’éradication de cette maladie, ce qui était rendu possible par l’absence de réservoir animal du virus. En 1980, l’OMS proclamait son éradication totale. Le dernier foyer endémique était en Somalie en 1977. En 1978, le dernier cas de variole était signalé à Oxford chez un biologiste. La vaccination de la population générale a été arrêtée dans tous les pays en 1984. Deux laboratoires conservent officiellement le virus, l’un à Atlanta, aux Etats-Unis, l’autre à Koltsovo, en Russie. Avec la menace de bioterrorisme,3 Israël a commencé à vacciner son personnel de santé en août 2002, et les États-Unis ont vacciné 500 000 militaires au début de l’année 2003 et ont le projet de vacciner le personnel qui pourrait être mobilisé en cas de réapparition de la maladie. En France, la vaccination a pris fin en 1979 et les rappels en 1984. Si environ 70 % de la population a été vaccinée, la protection qu’elle confère n’est probablement plus entièrement efficace. XVI
Clinique La transmission est interhumaine à la suite d’un contact avec une personne infectée. La principale porte d’entrée est respiratoire. Les croûtes sont moins contagieuses. La période d’incubation dure 12 à 13 jours pendant lesquels il existe une réplication virale massive. Après une multiplication locale dans l’arbre respiratoire, une première virémie dissémine le virus dans l’organisme puis une seconde virémie survient lors de la phase prodromale, juste avant l’apparition des vésicules. La maladie débute brutalement avec, pendant les 3 premiers jours, une fièvre à 40°C, prostration, céphalées, douleurs dorsales et vomissements. Une éruption initiale transitoire maculopapuleuse ou purpurique n’est pas rare. À la période d’état, un exanthème débute sur le visage puis s’étend aux membres supérieurs, puis au tronc et aux membres inférieurs, et se généralise en une seule poussée en 2-3 jours. Les lésions prédominent aux extrémités (visage, paumes et plantes). L’évolution de chaque élément est caractéristique avec le premier jour une macule, le deuxième jour une papule indurée, le troisième jour une vésicule indurée, enchâssée dans le derme, au quatrième ou cinquième jour une pustule, enchâssée dans le derme, ombiliquée au centre et entourée d’un halo inflammatoire, puis au
21 huitième-neuvième jour une croûte qui tombe vers le 15e-20e jour en laissant une cicatrice déprimée indélébile. Une atteinte concomitante de l’oropharynx est habituelle. Le décès est souvent lié au syndrome toxémique avec hypotension qui peut survenir avant toute éruption cutanée. Des surinfections bactériennes cutanées avec abcès ou cellulite sont possibles. Lors de la deuxième virémie, d’autres organes peuvent être atteints comme la cornée, le larynx ce qui entraîne une obstruction des voies aériennes supérieures, le système nerveux central avec encéphalite ou épisode psychotique aigu. Moins souvent, il existe une pneumonie, une ostéomyélite ou une orchite. La numération peut montrer une hyperleucocytose avec mononucléose et myélocytose. Une thrombopénie associée à une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est possible dans les formes les plus sévères. Cinq formes cliniques ont été décrites : • la variole ordinaire, 90 % des cas, dont le taux de mortalité est de 30 % chez les sujets non vaccinés et de 3 % chez ceux qui ont été vaccinés ; • la variole atténuée ou fruste, forme la plus fréquente chez les sujets vaccinés ; • la variole hémorragique, moins de 3 % des cas, forme la plus grave de la maladie. Elle est caractérisée par des hémorragies diffuses cutanéomuqueuses et une toxémie intense. Le taux de mortalité avoisine les 100 % ; • la variole confluente, 7 % des cas, caractérisée par des vésicules flasques, coalescentes associées à un syndrome toxémique intense. Les atteintes pulmonaires et digestives sont fréquentes. Le taux de mortalité est de 97 % ; • la variole sans éruption qui touche les sujets vaccinés. Elle est asymptomatique ou se présente comme un syndrome grippal. La souche virale responsable de la variole mineure ou alastrim est moins virulente avec des formes cliniques moins sévères et un taux de mortalité inférieur à 1 %. Après l’infection, l’immunité est définitive. Diagnostic Les prélèvements, produits de raclage ou croûtes, sont envoyés au laboratoire spécialisé avec des précautions de protection particulières du fait de la contagiosité des prélèvements. L’examen anatomopathologique montre au stade papuleux une dilatation des capillaires et un œdème du derme. Il existe un infiltrat périvasculaire avec des lymphocytes et des histiocytes. Puis apparaît une vésicule profonde avec un épaississe-
22 ment et une vacuolisation de l’épiderme puis formation d’une pustule avec une infiltration de polynucléaires. Des inclusions éosinophiliques intracytoplasmiques caractéristiques des infections à poxvirus sont visibles. En microscopie optique, l’examen direct d’un frottis fixé et coloré permet de voir ces mêmes inclusions caractéristiques. Les autres techniques de diagnostic rapide font appel à l’examen en microscopie électronique par technique de coloration négative qui visualise des particules ayant la morphologie des poxvirus mais ne permet pas le diagnostic de famille. Les autres techniques comme l’immunofluorescence, l’immunoprécipitation ou l’immunoélectrosynérèse permettent le diagnostic du genre orthopoxvirus mais sont plus délicates. Le diagnostic de certitude est apporté par l’isolement du virus dans le liquide des vésicules ou dans les croûtes, soit par culture cellulaire notamment sur membrane chorioallantoïdienne, soit par polymerase chain reaction (PCR) ou par restriction de l’ADN. En France, c’est actuellement la technique par PCR qui a été retenue pour faire le diagnostic rapide dans les centres hospitaliers de référence. Diagnostics différentiels Les diagnostics différentiels à la phase prééruptive sont toutes les infections fébriles. L’éruption prodromale peut être confondue avec la rougeole. À la phase vésiculeuse, le principal diagnostic différentiel est la varicelle où les vésicules sont plus superficielles, d’âges différents et ont une distribution centripète. Les autres diagnostics différentiels sont les éruptions virales vésiculeuses (virus coxsackie, molluscum contagiosum, monkeypoxvirus), la syphilis secondaire, les piqûres d’insectes, les toxidermies bulleuses. La forme hémorragique peut être confondue avec une méningococcémie, une CIVD, un typhus et les autres exanthèmes hémorragiques aigus. Traitement Dès qu’un cas est suspecté, il nécessite l’isolement du sujet classiquement pendant 40 jours, c’est-àdire jusqu’à la disparition des croûtes. Le traitement est symptomatique ; en effet, il n’existe pas de traitement curatif de la variole. Le cidofovir est efficace sur le virus de la vaccine in vitro mais il n’existe pas de données chez l’homme. Le thiosemicarbazone et les gammaglobulines vaccinales hyperimmunes ont aussi été utilisées dans les formes sévères. La recherche des sujets en contact avec le malade les 3 dernières semaines est importante, en effet une vaccination précoce dans les
H. Bocquet, M. Bagot 4 premiers jours après le contact permettrait de diminuer le taux de mortalité de 50 %. Le seul traitement préventif efficace est la vaccination par le virus de la vaccine. Plusieurs souches ont été utilisées. La vaccination confère une immunité proche de 95 % pendant environ 5 à 10 ans. Des complications de la vaccination sont possibles (cf. infra), notamment chez les patients avec un déficit de l’immunité cellulaire et ceux avec un eczéma. La vaccination est contreindiquée chez les sujets immunodéprimés, les sujets avec une dermatose sévère et les femmes enceintes.
Vaccine5,11 Le virus de la vaccine est le plus étudié des poxvirus. Jenner démontra en 1796 que l’inoculation de la vaccine protégeait l’homme de la variole. Ses propriétés antigéniques sont très proches de celles du virus de la variole. Il dérive probablement d’un poxvirus infectant les bovins. Il est actuellement considéré comme un virus de laboratoire. Il a été utilisé depuis 1796 comme traitement prophylactique de la variole. L’infection par le virus de la vaccine est accidentelle et concerne actuellement les personnes travaillant dans des laboratoires. La vaccination provoque une infection locale bénigne avec, au septième jour, l’apparition d’une pustule qui atteint 1 à 2 cm puis s’ombilique, la pustule de Jenner. La lésion devient ensuite croûteuse et guérit en 3 semaines. L’apparition de cette pustule est le signe d’une vaccination efficace. La fréquence des complications de la vaccination est de 1 254 par million de primovaccination.11 Elles touchent surtout les enfants en dessous de 5 ans lors de leur première vaccination et sont par ordre décroissant : • la surinfection locale (529 cas par million) ; • la vaccine généralisée (242 cas par million), qui résulte de la virémie qui survient au sixièmeneuvième jour après la vaccination et se manifeste par une éruption généralisée bénigne où chaque lésion est identique à la pustule du point d’inoculation. Elle est en général bénigne (Fig. 1) ; • des éruptions non spécifiques, le plus souvent morbilliformes, parfois ressemblant à un érythème polymorphe (165 cas par million) ; • l’eczema vaccinatum (39 cas par million) est une vaccine généralisée chez des patients avec une dermatose chronique (eczéma, gale....). Le taux de mortalité est de 5 % environ ;
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Figure 1 Vaccine généralisée.
• l’encéphalite postvaccinale (12 cas par million) qui survient la deuxième semaine après la vaccination ; • la vaccine progressive (2 cas par million) appelée aussi vaccinia gangrenosa ou vaccinia necrosum qui peut se voir chez les patients immunocompétents ou chez les patients immunodéprimés (hypogammaglobulinémie, leucémie lymphoïde chronique [LLC], lymphomes...). Dans sa forme complète, le site de vaccination ne guérit pas et augmente de taille pendant plusieurs mois avec une nécrose centrale. Des lésions secondaires, à proximité ou à distance de la lésion initiale peuvent se voir et ont la même évolution chronique. Des complications avec surinfections secondaires, septicémies, atteintes muqueuse ou pulmonaire sont possibles. En l’absence de déficit immunitaire sévère, l’infection s’éteint progressivement ; • des inoculations accidentelles à une autre personne ou par auto-inoculation sont possibles. Les contaminations nosocomiales peuvent survenir sans contact direct avec le sujet vacciné mais par l’intermédiaire du personnel soignant, d’objets ou de cathéters. Le taux de mortalité de ces cas hospitaliers est proche de 10 %. L’augmentation, depuis les années 1970, du nombre de patients immunodéprimés fait craindre une augmentation de la mortalité si une vaccination de masse était reprise.28 Avant 1980, le taux de mortalité était inférieur à 1 par million de primovaccination.
Monkeypox1,4,9 Le monkeypoxvirus est un orthopoxvirus qui a été découvert à Copenhague en 1958 chez des singes en
23 captivité provenant de Malaisie. Les premiers cas d’infection humaine par ce virus ont été identifiés en 1970 en République Démocratique du Congo (ex Zaïre) chez des malades pour lesquels une infection par la variole était suspectée. Le gène du virus monkeypox présente plus de 90 % d’homologie avec celui du virus de la variole. Cependant, la moins grande thermosensibilité de la réplication virale et le profil de restriction de l’ADN viral permettent de les distinguer. Ce virus est responsable d’épizooties chez les singes et les écureuils, essentiellement dans les régions forestières tropicales de l’Afrique Centrale et de l’Afrique de l’Ouest. Dans les mêmes régions, depuis 1970, plus de 400 cas d’infections humaines ont été rapportés. La contamination se fait le plus souvent lors de la manipulation d’animaux infectés (72 %) mais une contamination interhumaine secondaire est possible (taux d’attaque secondaire = 9 %). Les cas de transmission tertiaire sont exceptionnels.5 Le monkeypox provoque une maladie très proche de la variole avec une éruption vésiculopustuleuse et de volumineuses adénopathies. Elle est souvent moins grave mais le taux de mortalité, voisin de 11 % chez les sujets non vaccinés par la vaccine, n’est pas négligeable. La vaccination par la vaccine protège contre le monkeypox. Le monkeypox n’est pas considéré comme un problème de santé publique du fait de sa faible prévalence et de la faible contamination interhumaine. Cependant, l’apparition de ce virus pour la première fois sur le territoire américain en mai 2003 et les 53 cas d’infection humaine concomitants doivent rendre prudent. L’importation de rats géants infectés du Ghana sont responsables de cette épidémie.1
Cowpox9,31 Le cowpoxvirus est un orthopoxvirus qui infecte les bovins, les chats et les rongeurs et occasionnellement les hommes. L’isolat utilisé par Jenner au XVIIIe siècle pour la vaccination semble être dérivé de cet orthopoxvirus. Contrairement à ce que son nom pourrait faire penser, les rongeurs sont le principal réservoir naturel et les chats domestiques la principale source d’infection humaine. Ce virus est responsable de mamellites chez les bovidés avec des lésions pustuleuses. Chez les chats, les lésions se présentent sous forme de vésicules ou de bulles à l’endroit de griffures ou de morsures. Les infections humaines sont rares puisqu’une soixantaine de cas ont été décrits, essentiellement
24 en Europe et dans l’ancienne URSS. En général, l’éruption est localisée, sous forme d’une ou plusieurs papules qui deviennent rapidement vésiculeuses puis se transforment en pustules ombiliquées, parfois hémorragiques, avec érythème et œdème au pourtour. Après une phase croûteuse et ulcérée, les lésions guérissent habituellement en 4 à 12 semaines en laissant une cicatrice. Une adénopathie satellite est fréquente. Parfois, il existe un syndrome pseudogrippal. Exceptionnellement, l’infection peut être généralisée chez les patients avec une dermatite atopique, voire mortelle chez les patients immunodéprimés. L’examen anatomopathologique montre une image similaire à celle observée dans la variole, avec moins de nécroses et plus d’hémorragies. Les inclusions acidophiles cytoplasmiques sont caractéristiques, plus grosses que celles vues dans la variole ou la vaccine. La microscopie électronique par technique de coloration négative montre le virion dans les kératinocytes et les polynucléaires neutrophiles. Le diagnostic de certitude est apporté, soit par l’isolation du cowpoxvirus dans une culture cellulaire, soit par analyse par PCR. Les principaux diagnostics différentiels sont : les infections à parapoxvirus (nodule d’orf, nodules des trayeurs), l’herpès, l’anthrax et l’impétigo. Il n’existe pas de traitement connu. Dans un cas sévère, les gammaglobulines vaccinales ont été données.
Infections à parapoxvirus9,19,23 La maladie orf et les nodules des trayeurs sont des zoonoses accidentellement transmises à l’homme à partir d’animaux malades, ovins, caprins ou bovins. Elles sont dues à deux parapoxvirus distincts et se manifestent principalement par des lésions nodulaires pseudotumorales des doigts.
Virologie Les parapoxvirus ont une enveloppe externe et des filaments plus épais que ceux des poxvirus. Leur pouvoir infectieux est sensible à l’éther. Le virus de l’orf pousse sur plusieurs milieux de culture cellulaire, notamment sur les cellules amniotiques humaines où il donne comme effet cytopathogène un noyau picnotique et une vacuolisation du cytoplasme. Le pseudocowpoxvirus, responsable des nodules des trayeurs, pousse sur des milieux de culture cellulaire humaine et bovine. Les deux virus sont très proches morphologiquement et sérologiquement.25 Seules les techniques d’hybridation de l’ADN viral peuvent les différencier.
H. Bocquet, M. Bagot
Épidémiologie Le virus de l’orf est responsable de l’ecthyma contagieux des moutons et des chèvres. Cette maladie ubiquitaire affecte principalement les agneaux qui se contaminent directement entre eux ou indirectement dans les pâtures ou par l’intermédiaire d’objets contaminés (mangeoires, clôtures, portes de grange, véhicules...). Les contaminations humaines se font par inoculation directe ou indirecte. La prévalence de la maladie est plus importante au printemps lorsque les agneaux, non immunisés, présentent des papulovésicules labiales et buccales. Les professionnels exposés sont les éleveurs, les vétérinaires, le personnel des abattoirs et les bouchers. De petites épidémies sont également possibles après des fêtes religieuses avec sacrifice d’animaux infectés.14 La meilleure prévention chez l’animal est la vaccination tous les 6 à 8 mois. Après l’infection, l’homme est immunisé, néanmoins des recontaminations sont possibles. 18 Le pseudocowpoxvirus, responsable du nodule des trayeurs, est l’agent d’une maladie contagieuse chronique et récurrente ubiquitaire qui affecte les mamelles des bovidés. La plupart des cas sont sporadiques mais de petites épidémies peuvent survenir. Les contaminations humaines se font par inoculation directe lors de la traite des vaches ou indirectement par l’intermédiaire d’objets souillés. Expérimentalement, il est possible à l’homme de contaminer un autre homme ou un bovidé. La prévention est limitée à l’isolement de l’animal infecté. L’infection entraîne une immunisation durable chez l’homme.
Clinique Après une incubation de 5 à 7 jours, se développe une papule rouge ou bleutée, ferme qui augmente progressivement de taille pour former une volumineuse tumeur hémisphérique avec à son sommet une pustule hémorragique ou une bulle ombiliquée puis croûteuse au centre. Le diamètre atteint habituellement 2 à 3 cm. La croûte est entourée d’un rebord blanchâtre ou violacé caractéristique, luimême entouré par un anneau érythémateux (Fig. 2). La lésion est sensible au début. Les nodules sont uniques ou peu nombreux (quatre ou cinq) et siègent préférentiellement sur les doigts, les mains ou les avant-bras, plus rarement sur le visage. Une lymphangite, des adénopathies satellites ou de la fièvre sont peu fréquentes. La guérison survient spontanément en 3 à 6 semaines sans cicatrice.15,21,22 Des formes géantes mimant un granulome pyogénique ou une tumeur maligne ont été décrites chez des patients parfois immunodéprimés
Infections cutanées à poxvirus
25 fants et les jeunes adultes. Cette maladie habituellement spontanément régressive est caractérisée cliniquement par la présence de papules perlées, ombiliquées.2,17,19,23,29
Virologie
Figure 2 Nodule de l’orf.
(lymphome, LLC). Les formes disséminées papulovésiculeuses ou bulleuses sont exceptionnelles. Une dizaine de jours après le début de l’infection, un érythème polymorphe peut survenir ou une éruption maculopapuleuse moins spécifique.
Examen histologique Au stade pustuleux, il existe une dégénérescence ballonnisante de l’épiderme avec formation de vésicules multiloculaires. Le derme est le siège d’un infiltrat dense granulomateux avec, au centre, des histiocytes et des macrophages et en périphérie, des lymphocytes et des plasmocytes. Il existe une prolifération vasculaire. Les études ultrastructurales montrent des particules virales dans le cytoplasme des cellules épidermiques ballonnisées et dans les cellules endothéliales des vaisseaux papillaires.32
Diagnostic Le diagnostic est suspecté devant l’aspect clinique de la lésion et l’histoire d’un contact avec un animal infecté. L’examen en microscopie électronique d’une croûte ou d’une petite biopsie est le meilleur moyen de confirmer le diagnostic. Le liquide de la vésicule qui contient très peu de virus est habituellement négatif. La culture virale est longue et difficile. Les tests sérologiques ne se font pas en pratique courante.
Traitement Le traitement se limite à une antisepsie locale dans le but d’éviter une surinfection. Les lésions régressent spontanément sans cicatrice. Aucun geste supplémentaire n’est indiqué. Dans les formes sévères chez les patients immunodéprimés, le cidofovir local peut être bénéfique.12
Infections à molluscipoxvirus Le molluscum contagiosum est une tumeur cutanée virale bénigne qui touche le plus souvent les en-
Le virus du molluscum contagiosum (MCV) est un volumineux virus de 320 × 250 nm en forme de brique à ADN bicaténaire. Son génome est composé de 180 103 paires de bases ; 60 % de ses gènes ont une homologie avec les gènes du smallpoxvirus. Parmi les gènes qui lui sont propres, trois codent pour des protéines qui expliquent la tolérance de l’hôte avec notamment la synthèse d’un homologue viral de la chaîne lourde du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I, la synthèse d’une chémokine, homologue de la macrophage inflammatory protein (MIP) qui inhibe l’inflammation, et la synthèse d’un homologue de la glutathion peroxydase qui protège le virus et les cellules infectées des peroxydes.27 Récemment, la réplication de MCV a été possible dans un modèle expérimental.6 Il n’existe pas de modèles animaux. L’analyse de l’ADN viral a permis d’isoler trois souches de virus, MCV1, MCV2 et MCV3.26 Le type 1 est le plus fréquent, responsable de plus de 85 % des lésions. Il n’existe pas de corrélation entre les manifestations cliniques et le type de virus.
Pathogenèse et immunologie Le MCV est responsable de tumeurs épidermiques dans lesquelles la réplication virale est limitée au cytoplasme des kératinocytes. L’examen histologique montre un épiderme acanthosique invaginé en lobules piriformes dans le derme. Les cellules infectées disposées dans ces lobules contiennent un très volumineux corps d’inclusion intracytoplasmique de 25 lm, hyalin, éosinophile puis basophile qui résulte de l’agrégation de particules virales et qui augmente en taille avec la progression des cellules vers les couches les plus superficielles. En pressant l’ombilication centrale, une matière blanchâtre s’échappe ; elle contient des kératinocytes remplis d’inclusions caractéristiques. Les cellules de la couche basale se divisent deux fois plus vite que les cellules normales. La synthèse virale a lieu dans les kératinocytes de la couche de Malpighi et de la couche granuleuse. La réaction inflammatoire dermique est absente ou discrète. Les kératinocytes infectés n’expriment pas les antigènes d’histocompatibilité de classe I et ont des marqueurs d’activation tels que la transferrine ou le facteur de croissance épidermique qui expliquent la persistance des lésions chez les patients immunocompétents.
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H. Bocquet, M. Bagot
Un déficit de l’immunité cellulaire permet une croissance plus importante des molluscum contagiosum. La plupart des patients développent des anticorps lorsque les lésions sont traitées ou traumatisées. En immunofluorescence, de faibles titres d’anticorps sont présents chez 69 à 89 % des patients ayant des molluscum contagiosum.29
Épidémiologie Le molluscum contagiosum est une maladie exclusivement humaine dont la répartition est mondiale. La contamination est, soit directe interhumaine, soit indirecte par l’intermédiaire d’objets souillés. Une plaie épidermique favorise l’inoculation virale mais l’infection peut survenir sur une peau apparemment intacte. Les cas sont sporadiques ou endémiques, plus fréquents dans les institutions et les communautés pauvres, surpeuplées et avec une mauvaise hygiène. L’incidence est élevée chez les jeunes enfants dans les pays tropicaux avec un pic d’incidence entre 2 et 3 ans aux îles Fidji, entre 1 et 4 ans en République Démocratique du Congo. Aux États-Unis, la prévalence est d’environ 10 %. Dans les pays développés, le pic d’incidence est plus tardif, touchant particulièrement les enfants qui fréquentent les piscines. Chez l’adulte, la transmission sexuelle des molluscum contagiosum est établie. Comme les autres maladies sexuellement transmissibles, leur fréquence a considérablement augmenté, de 11 fois entre 1966 et 1983 aux États-Unis, et de 4 fois entre 1971 et 1987 en Angleterre. Leur présence impose la recherche d’autres maladies sexuellement transmissibles. Les molluscum contagiosum semblent plus fréquents chez les patients atteints de dermatite atopique où des formes particulièrement profuses ont été décrites. Les dermocorticoïdes pourraient jouer un rôle favorisant. Des formes profuses de molluscum contagiosum ont été également décrites chez des patients ayant une sarcoïdose ou chez des patients immunodéprimés (cancer, lymphome, leucémie myéloïde chronique, mycosis fongoïde, traitement par corticoïde et méthotrexate). Chez les personnes séropositives pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), les molluscum contagiosum sont fréquents avec 5 à 18 % de patients atteints.16 Des molluscum contagiosum géants et polypoïdes ont été décrits chez les patients au stade de syndrome de l’immunodéficience acquise (sida). Leur présence chez un patient positif est un marqueur de maladie avancée. Ils sont considérés comme une infection opportuniste. Le nombre et la sévérité des molluscum contagiosum sont inversement proportionnels au nombre de lymphocytes CD4.20
Figure 3 Molluscum contagiosum.
Clinique La période d’incubation après le contact infectant varie de 2 semaines à 6 mois avec une période d’incubation moyenne de 2 à 7 semaines. Les molluscum contagiosum se présentent sous la forme de petites papules perlées, brillantes, hémisphériques de 1 à 5 mm de diamètre (Fig. 3). La matière blanchâtre obtenue en pressant leur ombilication centrale est caractéristique. Les lésions sont généralement multiples, cinq à 20 éléments, en semis ou avec une disposition linéaire. Des formes beaucoup plus profuses ou avec des molluscum contagiosum géants, de plus de 1 cm, peuvent être observées. Dix pour cent des molluscum sont entourés d’une réaction eczématiforme et sont prurigineux. Les molluscum contagiosum régressent habituellement en 2 à 3 mois chez les patients immunocompétents, cependant certaines lésions peuvent persister 3 à 5 ans.30 La distribution dépend du mode de contamination. Chez l’enfant, les lésions prédominent sur le visage, les membres inférieurs et le tronc. Lorsque l’infection est transmise sexuellement, les lésions prédominent dans la région anogénitale. Des atteintes oculaires peuvent être observées avec le plus souvent une atteinte du bord libre des paupières, plus rarement il existe une atteinte de la conjonctive ou de la cornée. Chez les patients immunodéprimés, les lésions sont souvent multiples, disséminées et réfractaires au traitement ; le visage est souvent atteint.
Diagnostic Le diagnostic est habituellement facile devant l’aspect clinique des lésions et l’ablation facile à la curette. Dans les cas plus difficiles, l’examen cyto-
Infections cutanées à poxvirus
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logique après coloration du matériel blanchâtre contenu dans les papules montre les corps d’inclusions caractéristiques. L’examen histologique après curetage peut également aider, ainsi que la microscopie électronique dans les cas les plus complexes. Les principaux diagnostics différentiels sont la varicelle, les verrues, les carcinomes basocellulaires, les kératoacanthomes, les granulomes pyogéniques, l’histoplasmose et la cryptococcose cutanée.
Références
Traitement
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Les lésions régressant spontanément sans cicatrice, un traitement n’est pas indispensable. L’ablation à la curette ou la destruction à l’azote liquide sont les traitements de première intention, habituellement efficaces et peu douloureux. L’application d’un topique anesthésique de contact peut être utile chez les enfants. Les patients doivent éviter la piscine, les sports de contact et éviter de partager le linge de toilette jusqu’à ce que les lésions guérissent. D’autres traitements comme la trétinoïne, l’acide trichloracétique, l’acide lactique, la cantharidine, la podophylline ont été proposés avec une efficacité variable. Certains enlèvent le contenu blanchâtre des papules puis appliquent un agent caustique tel que le nitrate d’argent, la teinture d’iode, ou la podophylline. Les molluscum des patients immunodéprimés sont particulièrement difficiles à traiter et parfois réfractaires à tout traitement.8 Des améliorations spectaculaires ont été rapportées avec le cidofovir, un analogue de la désoxycytidine monophosphate.24
4.
Infections à tanapoxvirus7,9 Le tanapoxvirus appartient au genre des yatapoxvirus. Il infecte les singes et accidentellement l’homme. Cette infection sévit de manière endémique au Kenya et de façon plus sporadique en République Démocratique du Congo. La transmission humaine semble se faire par l’intermédiaire de piqûres d’arthropodes. Cliniquement, la maladie se manifeste de façon aiguë par de la fièvre et une dizaine de lésions papuleuses prurigineuses, indurées, parfois ombiliquées accompagnées d’adénopathies satellites. Les lésions deviennent nodulaires avec un pourtour inflammatoire et mesurent environ 1 cm de diamètre. Puis elles se nécrosent et s’ulcèrent. Habituellement, il s’agit d’une infection bénigne avec guérison des lésions en 6 semaines laissant une cicatrice. Les diagnostics différentiels sont les infections à monkeypoxvirus et les ulcères tropicaux.
L’infection est immunisante. La vaccination par la vaccine ne protège pas de cette infection.
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Infections cutanées à poxvirus Poxvirus cutaneous infections H. Bocquet (Ancien chef de clinique-assistant) *, M. Bagot (Professeur des Universités, praticien hospitalier) Service de dermatologie, Hôpital Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil, France
MOTS CLÉS Poxvirus ; Variole ; Vaccine ; Orf ; Nodule des trayeurs ; Molluscum contagiosum
Résumé Les poxvirus sont des virus à acide désoxyribonucléique qui infectent les hommes et les animaux. Ils ont un tropisme particulier pour la peau, ce qui explique la constance de manifestations cutanées chez l’homme. La variole a été responsable d’épidémies très graves aux siècles passés avec un taux de mortalité de 30 %. Elle a pu être éradiquée en 1980 grâce à la généralisation de la vaccination par le virus de la vaccine. D’autres orthopoxvirus tels le monkeypoxvirus ou le cowpoxvirus sont responsables d’éruptions vésiculeuses parfois sévères mais leur prévalence est très faible. La maladie orf et les nodules des trayeurs sont liés à des parapoxvirus infectant habituellement le bétail. Ces deux maladies se manifestent par des nodules pseudotumoraux spontanément régressifs localisés aux membres. Les molluscum contagiosum se présentent sous forme de papules perlées ombiliquées et affectent principalement les enfants et les adultes jeunes. Chez les patients avec un déficit de l’immunité cellulaire, notamment chez les patients séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine, les molluscum contagiosum sont plus fréquents que dans la population générale, volontiers profus et difficiles à traiter. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Poxvirus; Smallpox; Vaccinia; Orf; Milkers’ nodules; Molluscum contagiosum
Abstract Poxviruses are DNA viruses that infect humans and animals. Their strong tropism for the skin explains why skin lesions are consistently present in humans. Smallpox caused devastating epidemics in the past, with mortality rates of about 30%, but was eradicated in 1980 by mass immunization with the vaccinia virus. Orthopoxviruses, such as monkeypoxvirus or cowpoxvirus, cause vesicular eruptions that can be severe but are extremely uncommon. Orf disease and milkers’ nodules are caused by parapoxviruses that usually infect livestock. Both diseases manifest as pseudotumoral nodules over the limbs that clear spontaneously. Molluscum contagiosum presents as shiny umbilicated papules and is seen mainly in children and young adults. In patients with cell-mediated immune deficiencies, most notably due to HIV infection, molluscum contagiosum lesions are more common than in the general population, often profuse, and difficult to treat. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Introduction
maux. La porte d’entrée infectieuse est cutanée pour la plupart de ces virus mais certains, comme la variole, pénètrent par voie respiratoire. Les poxvirus ont un tropisme particulier pour la peau et sont responsables d’éruptions pustuleuses chez l’homme, d’où leur nom, « pox » signifiant en
Les poxvirus sont des virus à acide désoxyribonucléique (ADN) qui infectent les hommes et les ani* Auteur correspondant. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/S1762-5696(03)00007-6
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H. Bocquet, M. Bagot
Tableau 1 Classification des Poxviridae pouvant être responsables d’infections humaines. Genres Orthopoxvirus
Parapoxvirus
Molluscipoxvirus Yatapoxvirus
Espèces Vaccine Variole Variole bovine (cowpox) Variole du singe (monkeypox) Ecthyma contagieux (virus orf) Pseudovariole bovine (nodule des trayeurs, paravaccine) Molluscum contagiosum Tanapox
Hôtes Hommes, bovidés Hommes Hommes, bovidés, félins Hommes, singes, écureuils Ovins, caprins, hommes Bovins, hommes
Hommes Hommes, singes
anglais pustule. Si la majorité d’entre eux induit une infection cutanée locale spontanément résolutive comme les molluscum contagiosum ou le nodule d’orf, le virus de la variole a été responsable dans les siècles passés d’une infection épidémique extrêmement grave. Cette maladie, qui a été déclarée éradiquée en 1980 par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) grâce à la généralisation de la vaccination, suscite actuellement un regain d’intérêt, en particulier à cause des menaces de bioterrorisme. Par ailleurs, la possibilité d’insérer des gènes codant pour des protéines immunisantes dans le virus de la vaccine est d’un intérêt majeur pour la mise au point de vaccins recombinants.
Généralités7,9,10,19 Les Poxviridae sont des virus de grande taille, de forme rectangulaire ou ovoïde, de 220-450 nm × 140-260 nm. Leur morphologie complexe est caractéristique. La famille des Poxviridae est divisée en deux sous-familles : les Chordopoxvirinae qui regroupent les poxvirus infectant les vertébrés et les Entomopoxvirinae qui concernent les poxvirus d’insectes. Les Chordopoxvirinae sont classés en huit genres en fonction de leur sensibilité à l’éther, leur capacité à produire une hémagglutinine et à se multiplier sur membrane chorioallantoïdienne de l’œuf de poule. Quatre genres de poxvirus concernent la pathologie humaine (Tableau 1). Le virion est entouré d’une membrane externe constituée de lipides et de protéines tubulaires ou globulaires. Elle renferme un ou deux corps latéraux et une nucléocapside contenant le génome.
Les orthopoxvirus échappent aux conditions habituelles d’inactivation des virus enveloppés en raison de la composition de leur membrane externe très riche en protéines. Ils sont résistants aux solvants des lipides comme l’éther. Leur acide nucléique est un ADN bicaténaire d’un poids moléculaire de 120 à 180 kDa qui présente à ses extrémités des liaisons covalentes entre ses deux brins. Le génome du virus de la vaccine a été entièrement séquencé, il est capable de coder pour 250 polypeptides. Les protéines virales sont environ une centaine. Les poxvirus sont caractérisés par leur grande richesse en activités enzymatiques associées à la nucléocapside. Ils ont notamment des enzymes impliquées dans la transcription comme l’acide ribonucléique (ARN) polymérase ADN-dépendante et des enzymes modifiant les extrémités 3’ et 5’ des ARN messagers. Cet équipement enzymatique leur permet de se répliquer dans le cytoplasme qui ne contient aucune enzyme de transcription. Deux antigènes ont été décrits : • l’antigène NP constitué lui-même de deux composants. Le premier est commun à tous les virus de la famille sans rôle dans l’immunité. Le deuxième spécifique de genre est responsable d’anticorps neutralisants et de la réponse de cytotoxicité à médiation cellulaire ; • l’hémagglutinine virale ou antigène HA qui provoque l’hémagglutination de globules rouges de poule. Seuls les orthopoxvirus le possèdent. Les réactions sérologiques croisées sont très étendues entre les genres. Le cycle de réplication a lieu dans le cytoplasme. Il provoque un effet cytopathogène qui se caractérise par un arrondissement des cellules, des fusions cellulaires et des inclusions éosinophiles intracytoplasmiques (corps de Guarnieri) caractéristiques des infections à poxvirus.
Infections à orthopoxvirus Variole4,5,7,9,11,13 La variole est la première maladie infectieuse à avoir été éradiquée à l’échelle mondiale. Jusqu’en 1967, elle sévissait de manière endémique en Afrique. Elle a été responsable de millions de morts. Deux souches virales ont été identifiées : variola major et variola minor. Épidémiologie La première épidémie connue de la variole remonte au XIVe siècle avant J.C. en Égypte. Le virus fut introduit en Europe entre le Ve et le VIIe siècle et au
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siècle sur le continent américain lors de sa conquête par les Espagnols. Aux XVII et XVIIIe siècles, la variole était endémique sur la planète sauf en Australie et fit des millions de morts. Au XXe siècle, elle sévissait encore en Afrique et en Inde. En 1967, l’OMS lançait un programme de vaccination systématique ayant pour but l’éradication de cette maladie, ce qui était rendu possible par l’absence de réservoir animal du virus. En 1980, l’OMS proclamait son éradication totale. Le dernier foyer endémique était en Somalie en 1977. En 1978, le dernier cas de variole était signalé à Oxford chez un biologiste. La vaccination de la population générale a été arrêtée dans tous les pays en 1984. Deux laboratoires conservent officiellement le virus, l’un à Atlanta, aux Etats-Unis, l’autre à Koltsovo, en Russie. Avec la menace de bioterrorisme,3 Israël a commencé à vacciner son personnel de santé en août 2002, et les États-Unis ont vacciné 500 000 militaires au début de l’année 2003 et ont le projet de vacciner le personnel qui pourrait être mobilisé en cas de réapparition de la maladie. En France, la vaccination a pris fin en 1979 et les rappels en 1984. Si environ 70 % de la population a été vaccinée, la protection qu’elle confère n’est probablement plus entièrement efficace. XVI
Clinique La transmission est interhumaine à la suite d’un contact avec une personne infectée. La principale porte d’entrée est respiratoire. Les croûtes sont moins contagieuses. La période d’incubation dure 12 à 13 jours pendant lesquels il existe une réplication virale massive. Après une multiplication locale dans l’arbre respiratoire, une première virémie dissémine le virus dans l’organisme puis une seconde virémie survient lors de la phase prodromale, juste avant l’apparition des vésicules. La maladie débute brutalement avec, pendant les 3 premiers jours, une fièvre à 40°C, prostration, céphalées, douleurs dorsales et vomissements. Une éruption initiale transitoire maculopapuleuse ou purpurique n’est pas rare. À la période d’état, un exanthème débute sur le visage puis s’étend aux membres supérieurs, puis au tronc et aux membres inférieurs, et se généralise en une seule poussée en 2-3 jours. Les lésions prédominent aux extrémités (visage, paumes et plantes). L’évolution de chaque élément est caractéristique avec le premier jour une macule, le deuxième jour une papule indurée, le troisième jour une vésicule indurée, enchâssée dans le derme, au quatrième ou cinquième jour une pustule, enchâssée dans le derme, ombiliquée au centre et entourée d’un halo inflammatoire, puis au
21 huitième-neuvième jour une croûte qui tombe vers le 15e-20e jour en laissant une cicatrice déprimée indélébile. Une atteinte concomitante de l’oropharynx est habituelle. Le décès est souvent lié au syndrome toxémique avec hypotension qui peut survenir avant toute éruption cutanée. Des surinfections bactériennes cutanées avec abcès ou cellulite sont possibles. Lors de la deuxième virémie, d’autres organes peuvent être atteints comme la cornée, le larynx ce qui entraîne une obstruction des voies aériennes supérieures, le système nerveux central avec encéphalite ou épisode psychotique aigu. Moins souvent, il existe une pneumonie, une ostéomyélite ou une orchite. La numération peut montrer une hyperleucocytose avec mononucléose et myélocytose. Une thrombopénie associée à une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est possible dans les formes les plus sévères. Cinq formes cliniques ont été décrites : • la variole ordinaire, 90 % des cas, dont le taux de mortalité est de 30 % chez les sujets non vaccinés et de 3 % chez ceux qui ont été vaccinés ; • la variole atténuée ou fruste, forme la plus fréquente chez les sujets vaccinés ; • la variole hémorragique, moins de 3 % des cas, forme la plus grave de la maladie. Elle est caractérisée par des hémorragies diffuses cutanéomuqueuses et une toxémie intense. Le taux de mortalité avoisine les 100 % ; • la variole confluente, 7 % des cas, caractérisée par des vésicules flasques, coalescentes associées à un syndrome toxémique intense. Les atteintes pulmonaires et digestives sont fréquentes. Le taux de mortalité est de 97 % ; • la variole sans éruption qui touche les sujets vaccinés. Elle est asymptomatique ou se présente comme un syndrome grippal. La souche virale responsable de la variole mineure ou alastrim est moins virulente avec des formes cliniques moins sévères et un taux de mortalité inférieur à 1 %. Après l’infection, l’immunité est définitive. Diagnostic Les prélèvements, produits de raclage ou croûtes, sont envoyés au laboratoire spécialisé avec des précautions de protection particulières du fait de la contagiosité des prélèvements. L’examen anatomopathologique montre au stade papuleux une dilatation des capillaires et un œdème du derme. Il existe un infiltrat périvasculaire avec des lymphocytes et des histiocytes. Puis apparaît une vésicule profonde avec un épaississe-
22 ment et une vacuolisation de l’épiderme puis formation d’une pustule avec une infiltration de polynucléaires. Des inclusions éosinophiliques intracytoplasmiques caractéristiques des infections à poxvirus sont visibles. En microscopie optique, l’examen direct d’un frottis fixé et coloré permet de voir ces mêmes inclusions caractéristiques. Les autres techniques de diagnostic rapide font appel à l’examen en microscopie électronique par technique de coloration négative qui visualise des particules ayant la morphologie des poxvirus mais ne permet pas le diagnostic de famille. Les autres techniques comme l’immunofluorescence, l’immunoprécipitation ou l’immunoélectrosynérèse permettent le diagnostic du genre orthopoxvirus mais sont plus délicates. Le diagnostic de certitude est apporté par l’isolement du virus dans le liquide des vésicules ou dans les croûtes, soit par culture cellulaire notamment sur membrane chorioallantoïdienne, soit par polymerase chain reaction (PCR) ou par restriction de l’ADN. En France, c’est actuellement la technique par PCR qui a été retenue pour faire le diagnostic rapide dans les centres hospitaliers de référence. Diagnostics différentiels Les diagnostics différentiels à la phase prééruptive sont toutes les infections fébriles. L’éruption prodromale peut être confondue avec la rougeole. À la phase vésiculeuse, le principal diagnostic différentiel est la varicelle où les vésicules sont plus superficielles, d’âges différents et ont une distribution centripète. Les autres diagnostics différentiels sont les éruptions virales vésiculeuses (virus coxsackie, molluscum contagiosum, monkeypoxvirus), la syphilis secondaire, les piqûres d’insectes, les toxidermies bulleuses. La forme hémorragique peut être confondue avec une méningococcémie, une CIVD, un typhus et les autres exanthèmes hémorragiques aigus. Traitement Dès qu’un cas est suspecté, il nécessite l’isolement du sujet classiquement pendant 40 jours, c’est-àdire jusqu’à la disparition des croûtes. Le traitement est symptomatique ; en effet, il n’existe pas de traitement curatif de la variole. Le cidofovir est efficace sur le virus de la vaccine in vitro mais il n’existe pas de données chez l’homme. Le thiosemicarbazone et les gammaglobulines vaccinales hyperimmunes ont aussi été utilisées dans les formes sévères. La recherche des sujets en contact avec le malade les 3 dernières semaines est importante, en effet une vaccination précoce dans les
H. Bocquet, M. Bagot 4 premiers jours après le contact permettrait de diminuer le taux de mortalité de 50 %. Le seul traitement préventif efficace est la vaccination par le virus de la vaccine. Plusieurs souches ont été utilisées. La vaccination confère une immunité proche de 95 % pendant environ 5 à 10 ans. Des complications de la vaccination sont possibles (cf. infra), notamment chez les patients avec un déficit de l’immunité cellulaire et ceux avec un eczéma. La vaccination est contreindiquée chez les sujets immunodéprimés, les sujets avec une dermatose sévère et les femmes enceintes.
Vaccine5,11 Le virus de la vaccine est le plus étudié des poxvirus. Jenner démontra en 1796 que l’inoculation de la vaccine protégeait l’homme de la variole. Ses propriétés antigéniques sont très proches de celles du virus de la variole. Il dérive probablement d’un poxvirus infectant les bovins. Il est actuellement considéré comme un virus de laboratoire. Il a été utilisé depuis 1796 comme traitement prophylactique de la variole. L’infection par le virus de la vaccine est accidentelle et concerne actuellement les personnes travaillant dans des laboratoires. La vaccination provoque une infection locale bénigne avec, au septième jour, l’apparition d’une pustule qui atteint 1 à 2 cm puis s’ombilique, la pustule de Jenner. La lésion devient ensuite croûteuse et guérit en 3 semaines. L’apparition de cette pustule est le signe d’une vaccination efficace. La fréquence des complications de la vaccination est de 1 254 par million de primovaccination.11 Elles touchent surtout les enfants en dessous de 5 ans lors de leur première vaccination et sont par ordre décroissant : • la surinfection locale (529 cas par million) ; • la vaccine généralisée (242 cas par million), qui résulte de la virémie qui survient au sixièmeneuvième jour après la vaccination et se manifeste par une éruption généralisée bénigne où chaque lésion est identique à la pustule du point d’inoculation. Elle est en général bénigne (Fig. 1) ; • des éruptions non spécifiques, le plus souvent morbilliformes, parfois ressemblant à un érythème polymorphe (165 cas par million) ; • l’eczema vaccinatum (39 cas par million) est une vaccine généralisée chez des patients avec une dermatose chronique (eczéma, gale....). Le taux de mortalité est de 5 % environ ;
Infections cutanées à poxvirus
Figure 1 Vaccine généralisée.
• l’encéphalite postvaccinale (12 cas par million) qui survient la deuxième semaine après la vaccination ; • la vaccine progressive (2 cas par million) appelée aussi vaccinia gangrenosa ou vaccinia necrosum qui peut se voir chez les patients immunocompétents ou chez les patients immunodéprimés (hypogammaglobulinémie, leucémie lymphoïde chronique [LLC], lymphomes...). Dans sa forme complète, le site de vaccination ne guérit pas et augmente de taille pendant plusieurs mois avec une nécrose centrale. Des lésions secondaires, à proximité ou à distance de la lésion initiale peuvent se voir et ont la même évolution chronique. Des complications avec surinfections secondaires, septicémies, atteintes muqueuse ou pulmonaire sont possibles. En l’absence de déficit immunitaire sévère, l’infection s’éteint progressivement ; • des inoculations accidentelles à une autre personne ou par auto-inoculation sont possibles. Les contaminations nosocomiales peuvent survenir sans contact direct avec le sujet vacciné mais par l’intermédiaire du personnel soignant, d’objets ou de cathéters. Le taux de mortalité de ces cas hospitaliers est proche de 10 %. L’augmentation, depuis les années 1970, du nombre de patients immunodéprimés fait craindre une augmentation de la mortalité si une vaccination de masse était reprise.28 Avant 1980, le taux de mortalité était inférieur à 1 par million de primovaccination.
Monkeypox1,4,9 Le monkeypoxvirus est un orthopoxvirus qui a été découvert à Copenhague en 1958 chez des singes en
23 captivité provenant de Malaisie. Les premiers cas d’infection humaine par ce virus ont été identifiés en 1970 en République Démocratique du Congo (ex Zaïre) chez des malades pour lesquels une infection par la variole était suspectée. Le gène du virus monkeypox présente plus de 90 % d’homologie avec celui du virus de la variole. Cependant, la moins grande thermosensibilité de la réplication virale et le profil de restriction de l’ADN viral permettent de les distinguer. Ce virus est responsable d’épizooties chez les singes et les écureuils, essentiellement dans les régions forestières tropicales de l’Afrique Centrale et de l’Afrique de l’Ouest. Dans les mêmes régions, depuis 1970, plus de 400 cas d’infections humaines ont été rapportés. La contamination se fait le plus souvent lors de la manipulation d’animaux infectés (72 %) mais une contamination interhumaine secondaire est possible (taux d’attaque secondaire = 9 %). Les cas de transmission tertiaire sont exceptionnels.5 Le monkeypox provoque une maladie très proche de la variole avec une éruption vésiculopustuleuse et de volumineuses adénopathies. Elle est souvent moins grave mais le taux de mortalité, voisin de 11 % chez les sujets non vaccinés par la vaccine, n’est pas négligeable. La vaccination par la vaccine protège contre le monkeypox. Le monkeypox n’est pas considéré comme un problème de santé publique du fait de sa faible prévalence et de la faible contamination interhumaine. Cependant, l’apparition de ce virus pour la première fois sur le territoire américain en mai 2003 et les 53 cas d’infection humaine concomitants doivent rendre prudent. L’importation de rats géants infectés du Ghana sont responsables de cette épidémie.1
Cowpox9,31 Le cowpoxvirus est un orthopoxvirus qui infecte les bovins, les chats et les rongeurs et occasionnellement les hommes. L’isolat utilisé par Jenner au XVIIIe siècle pour la vaccination semble être dérivé de cet orthopoxvirus. Contrairement à ce que son nom pourrait faire penser, les rongeurs sont le principal réservoir naturel et les chats domestiques la principale source d’infection humaine. Ce virus est responsable de mamellites chez les bovidés avec des lésions pustuleuses. Chez les chats, les lésions se présentent sous forme de vésicules ou de bulles à l’endroit de griffures ou de morsures. Les infections humaines sont rares puisqu’une soixantaine de cas ont été décrits, essentiellement
24 en Europe et dans l’ancienne URSS. En général, l’éruption est localisée, sous forme d’une ou plusieurs papules qui deviennent rapidement vésiculeuses puis se transforment en pustules ombiliquées, parfois hémorragiques, avec érythème et œdème au pourtour. Après une phase croûteuse et ulcérée, les lésions guérissent habituellement en 4 à 12 semaines en laissant une cicatrice. Une adénopathie satellite est fréquente. Parfois, il existe un syndrome pseudogrippal. Exceptionnellement, l’infection peut être généralisée chez les patients avec une dermatite atopique, voire mortelle chez les patients immunodéprimés. L’examen anatomopathologique montre une image similaire à celle observée dans la variole, avec moins de nécroses et plus d’hémorragies. Les inclusions acidophiles cytoplasmiques sont caractéristiques, plus grosses que celles vues dans la variole ou la vaccine. La microscopie électronique par technique de coloration négative montre le virion dans les kératinocytes et les polynucléaires neutrophiles. Le diagnostic de certitude est apporté, soit par l’isolation du cowpoxvirus dans une culture cellulaire, soit par analyse par PCR. Les principaux diagnostics différentiels sont : les infections à parapoxvirus (nodule d’orf, nodules des trayeurs), l’herpès, l’anthrax et l’impétigo. Il n’existe pas de traitement connu. Dans un cas sévère, les gammaglobulines vaccinales ont été données.
Infections à parapoxvirus9,19,23 La maladie orf et les nodules des trayeurs sont des zoonoses accidentellement transmises à l’homme à partir d’animaux malades, ovins, caprins ou bovins. Elles sont dues à deux parapoxvirus distincts et se manifestent principalement par des lésions nodulaires pseudotumorales des doigts.
Virologie Les parapoxvirus ont une enveloppe externe et des filaments plus épais que ceux des poxvirus. Leur pouvoir infectieux est sensible à l’éther. Le virus de l’orf pousse sur plusieurs milieux de culture cellulaire, notamment sur les cellules amniotiques humaines où il donne comme effet cytopathogène un noyau picnotique et une vacuolisation du cytoplasme. Le pseudocowpoxvirus, responsable des nodules des trayeurs, pousse sur des milieux de culture cellulaire humaine et bovine. Les deux virus sont très proches morphologiquement et sérologiquement.25 Seules les techniques d’hybridation de l’ADN viral peuvent les différencier.
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Épidémiologie Le virus de l’orf est responsable de l’ecthyma contagieux des moutons et des chèvres. Cette maladie ubiquitaire affecte principalement les agneaux qui se contaminent directement entre eux ou indirectement dans les pâtures ou par l’intermédiaire d’objets contaminés (mangeoires, clôtures, portes de grange, véhicules...). Les contaminations humaines se font par inoculation directe ou indirecte. La prévalence de la maladie est plus importante au printemps lorsque les agneaux, non immunisés, présentent des papulovésicules labiales et buccales. Les professionnels exposés sont les éleveurs, les vétérinaires, le personnel des abattoirs et les bouchers. De petites épidémies sont également possibles après des fêtes religieuses avec sacrifice d’animaux infectés.14 La meilleure prévention chez l’animal est la vaccination tous les 6 à 8 mois. Après l’infection, l’homme est immunisé, néanmoins des recontaminations sont possibles. 18 Le pseudocowpoxvirus, responsable du nodule des trayeurs, est l’agent d’une maladie contagieuse chronique et récurrente ubiquitaire qui affecte les mamelles des bovidés. La plupart des cas sont sporadiques mais de petites épidémies peuvent survenir. Les contaminations humaines se font par inoculation directe lors de la traite des vaches ou indirectement par l’intermédiaire d’objets souillés. Expérimentalement, il est possible à l’homme de contaminer un autre homme ou un bovidé. La prévention est limitée à l’isolement de l’animal infecté. L’infection entraîne une immunisation durable chez l’homme.
Clinique Après une incubation de 5 à 7 jours, se développe une papule rouge ou bleutée, ferme qui augmente progressivement de taille pour former une volumineuse tumeur hémisphérique avec à son sommet une pustule hémorragique ou une bulle ombiliquée puis croûteuse au centre. Le diamètre atteint habituellement 2 à 3 cm. La croûte est entourée d’un rebord blanchâtre ou violacé caractéristique, luimême entouré par un anneau érythémateux (Fig. 2). La lésion est sensible au début. Les nodules sont uniques ou peu nombreux (quatre ou cinq) et siègent préférentiellement sur les doigts, les mains ou les avant-bras, plus rarement sur le visage. Une lymphangite, des adénopathies satellites ou de la fièvre sont peu fréquentes. La guérison survient spontanément en 3 à 6 semaines sans cicatrice.15,21,22 Des formes géantes mimant un granulome pyogénique ou une tumeur maligne ont été décrites chez des patients parfois immunodéprimés
Infections cutanées à poxvirus
25 fants et les jeunes adultes. Cette maladie habituellement spontanément régressive est caractérisée cliniquement par la présence de papules perlées, ombiliquées.2,17,19,23,29
Virologie
Figure 2 Nodule de l’orf.
(lymphome, LLC). Les formes disséminées papulovésiculeuses ou bulleuses sont exceptionnelles. Une dizaine de jours après le début de l’infection, un érythème polymorphe peut survenir ou une éruption maculopapuleuse moins spécifique.
Examen histologique Au stade pustuleux, il existe une dégénérescence ballonnisante de l’épiderme avec formation de vésicules multiloculaires. Le derme est le siège d’un infiltrat dense granulomateux avec, au centre, des histiocytes et des macrophages et en périphérie, des lymphocytes et des plasmocytes. Il existe une prolifération vasculaire. Les études ultrastructurales montrent des particules virales dans le cytoplasme des cellules épidermiques ballonnisées et dans les cellules endothéliales des vaisseaux papillaires.32
Diagnostic Le diagnostic est suspecté devant l’aspect clinique de la lésion et l’histoire d’un contact avec un animal infecté. L’examen en microscopie électronique d’une croûte ou d’une petite biopsie est le meilleur moyen de confirmer le diagnostic. Le liquide de la vésicule qui contient très peu de virus est habituellement négatif. La culture virale est longue et difficile. Les tests sérologiques ne se font pas en pratique courante.
Traitement Le traitement se limite à une antisepsie locale dans le but d’éviter une surinfection. Les lésions régressent spontanément sans cicatrice. Aucun geste supplémentaire n’est indiqué. Dans les formes sévères chez les patients immunodéprimés, le cidofovir local peut être bénéfique.12
Infections à molluscipoxvirus Le molluscum contagiosum est une tumeur cutanée virale bénigne qui touche le plus souvent les en-
Le virus du molluscum contagiosum (MCV) est un volumineux virus de 320 × 250 nm en forme de brique à ADN bicaténaire. Son génome est composé de 180 103 paires de bases ; 60 % de ses gènes ont une homologie avec les gènes du smallpoxvirus. Parmi les gènes qui lui sont propres, trois codent pour des protéines qui expliquent la tolérance de l’hôte avec notamment la synthèse d’un homologue viral de la chaîne lourde du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I, la synthèse d’une chémokine, homologue de la macrophage inflammatory protein (MIP) qui inhibe l’inflammation, et la synthèse d’un homologue de la glutathion peroxydase qui protège le virus et les cellules infectées des peroxydes.27 Récemment, la réplication de MCV a été possible dans un modèle expérimental.6 Il n’existe pas de modèles animaux. L’analyse de l’ADN viral a permis d’isoler trois souches de virus, MCV1, MCV2 et MCV3.26 Le type 1 est le plus fréquent, responsable de plus de 85 % des lésions. Il n’existe pas de corrélation entre les manifestations cliniques et le type de virus.
Pathogenèse et immunologie Le MCV est responsable de tumeurs épidermiques dans lesquelles la réplication virale est limitée au cytoplasme des kératinocytes. L’examen histologique montre un épiderme acanthosique invaginé en lobules piriformes dans le derme. Les cellules infectées disposées dans ces lobules contiennent un très volumineux corps d’inclusion intracytoplasmique de 25 lm, hyalin, éosinophile puis basophile qui résulte de l’agrégation de particules virales et qui augmente en taille avec la progression des cellules vers les couches les plus superficielles. En pressant l’ombilication centrale, une matière blanchâtre s’échappe ; elle contient des kératinocytes remplis d’inclusions caractéristiques. Les cellules de la couche basale se divisent deux fois plus vite que les cellules normales. La synthèse virale a lieu dans les kératinocytes de la couche de Malpighi et de la couche granuleuse. La réaction inflammatoire dermique est absente ou discrète. Les kératinocytes infectés n’expriment pas les antigènes d’histocompatibilité de classe I et ont des marqueurs d’activation tels que la transferrine ou le facteur de croissance épidermique qui expliquent la persistance des lésions chez les patients immunocompétents.
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Un déficit de l’immunité cellulaire permet une croissance plus importante des molluscum contagiosum. La plupart des patients développent des anticorps lorsque les lésions sont traitées ou traumatisées. En immunofluorescence, de faibles titres d’anticorps sont présents chez 69 à 89 % des patients ayant des molluscum contagiosum.29
Épidémiologie Le molluscum contagiosum est une maladie exclusivement humaine dont la répartition est mondiale. La contamination est, soit directe interhumaine, soit indirecte par l’intermédiaire d’objets souillés. Une plaie épidermique favorise l’inoculation virale mais l’infection peut survenir sur une peau apparemment intacte. Les cas sont sporadiques ou endémiques, plus fréquents dans les institutions et les communautés pauvres, surpeuplées et avec une mauvaise hygiène. L’incidence est élevée chez les jeunes enfants dans les pays tropicaux avec un pic d’incidence entre 2 et 3 ans aux îles Fidji, entre 1 et 4 ans en République Démocratique du Congo. Aux États-Unis, la prévalence est d’environ 10 %. Dans les pays développés, le pic d’incidence est plus tardif, touchant particulièrement les enfants qui fréquentent les piscines. Chez l’adulte, la transmission sexuelle des molluscum contagiosum est établie. Comme les autres maladies sexuellement transmissibles, leur fréquence a considérablement augmenté, de 11 fois entre 1966 et 1983 aux États-Unis, et de 4 fois entre 1971 et 1987 en Angleterre. Leur présence impose la recherche d’autres maladies sexuellement transmissibles. Les molluscum contagiosum semblent plus fréquents chez les patients atteints de dermatite atopique où des formes particulièrement profuses ont été décrites. Les dermocorticoïdes pourraient jouer un rôle favorisant. Des formes profuses de molluscum contagiosum ont été également décrites chez des patients ayant une sarcoïdose ou chez des patients immunodéprimés (cancer, lymphome, leucémie myéloïde chronique, mycosis fongoïde, traitement par corticoïde et méthotrexate). Chez les personnes séropositives pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), les molluscum contagiosum sont fréquents avec 5 à 18 % de patients atteints.16 Des molluscum contagiosum géants et polypoïdes ont été décrits chez les patients au stade de syndrome de l’immunodéficience acquise (sida). Leur présence chez un patient positif est un marqueur de maladie avancée. Ils sont considérés comme une infection opportuniste. Le nombre et la sévérité des molluscum contagiosum sont inversement proportionnels au nombre de lymphocytes CD4.20
Figure 3 Molluscum contagiosum.
Clinique La période d’incubation après le contact infectant varie de 2 semaines à 6 mois avec une période d’incubation moyenne de 2 à 7 semaines. Les molluscum contagiosum se présentent sous la forme de petites papules perlées, brillantes, hémisphériques de 1 à 5 mm de diamètre (Fig. 3). La matière blanchâtre obtenue en pressant leur ombilication centrale est caractéristique. Les lésions sont généralement multiples, cinq à 20 éléments, en semis ou avec une disposition linéaire. Des formes beaucoup plus profuses ou avec des molluscum contagiosum géants, de plus de 1 cm, peuvent être observées. Dix pour cent des molluscum sont entourés d’une réaction eczématiforme et sont prurigineux. Les molluscum contagiosum régressent habituellement en 2 à 3 mois chez les patients immunocompétents, cependant certaines lésions peuvent persister 3 à 5 ans.30 La distribution dépend du mode de contamination. Chez l’enfant, les lésions prédominent sur le visage, les membres inférieurs et le tronc. Lorsque l’infection est transmise sexuellement, les lésions prédominent dans la région anogénitale. Des atteintes oculaires peuvent être observées avec le plus souvent une atteinte du bord libre des paupières, plus rarement il existe une atteinte de la conjonctive ou de la cornée. Chez les patients immunodéprimés, les lésions sont souvent multiples, disséminées et réfractaires au traitement ; le visage est souvent atteint.
Diagnostic Le diagnostic est habituellement facile devant l’aspect clinique des lésions et l’ablation facile à la curette. Dans les cas plus difficiles, l’examen cyto-
Infections cutanées à poxvirus
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logique après coloration du matériel blanchâtre contenu dans les papules montre les corps d’inclusions caractéristiques. L’examen histologique après curetage peut également aider, ainsi que la microscopie électronique dans les cas les plus complexes. Les principaux diagnostics différentiels sont la varicelle, les verrues, les carcinomes basocellulaires, les kératoacanthomes, les granulomes pyogéniques, l’histoplasmose et la cryptococcose cutanée.
Références
Traitement
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Les lésions régressant spontanément sans cicatrice, un traitement n’est pas indispensable. L’ablation à la curette ou la destruction à l’azote liquide sont les traitements de première intention, habituellement efficaces et peu douloureux. L’application d’un topique anesthésique de contact peut être utile chez les enfants. Les patients doivent éviter la piscine, les sports de contact et éviter de partager le linge de toilette jusqu’à ce que les lésions guérissent. D’autres traitements comme la trétinoïne, l’acide trichloracétique, l’acide lactique, la cantharidine, la podophylline ont été proposés avec une efficacité variable. Certains enlèvent le contenu blanchâtre des papules puis appliquent un agent caustique tel que le nitrate d’argent, la teinture d’iode, ou la podophylline. Les molluscum des patients immunodéprimés sont particulièrement difficiles à traiter et parfois réfractaires à tout traitement.8 Des améliorations spectaculaires ont été rapportées avec le cidofovir, un analogue de la désoxycytidine monophosphate.24
4.
Infections à tanapoxvirus7,9 Le tanapoxvirus appartient au genre des yatapoxvirus. Il infecte les singes et accidentellement l’homme. Cette infection sévit de manière endémique au Kenya et de façon plus sporadique en République Démocratique du Congo. La transmission humaine semble se faire par l’intermédiaire de piqûres d’arthropodes. Cliniquement, la maladie se manifeste de façon aiguë par de la fièvre et une dizaine de lésions papuleuses prurigineuses, indurées, parfois ombiliquées accompagnées d’adénopathies satellites. Les lésions deviennent nodulaires avec un pourtour inflammatoire et mesurent environ 1 cm de diamètre. Puis elles se nécrosent et s’ulcèrent. Habituellement, il s’agit d’une infection bénigne avec guérison des lésions en 6 semaines laissant une cicatrice. Les diagnostics différentiels sont les infections à monkeypoxvirus et les ulcères tropicaux.
L’infection est immunisante. La vaccination par la vaccine ne protège pas de cette infection.
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