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Inflammation du tissu adipeux
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Brèves
Risques cardio-métaboliques
Une nouvelle classe d’antihypertenseur Les effets d’une nouvelle classe d’antihypertenseur viennent d’être publiés dans une étude multicentrique randomisée contre placebo, qui a inclus 380 sujets ayant une hypertension artérielle (HTA) réfractaire (HTA persistante malgré trois antihypertenseurs). La nouvelle molécule testée est le darusentan, un antagoniste sélectif du récepteur de l’endothéline, un puissant vasoconstricteur. Le darusentan a été employé à des doses comprises entre 50 et 300 mg/j. Le placebo a fait baisser les chiffres de pression artérielle systolique et diastolique respectivement de -9 et -5 mm Hg. Le darusentan a fait baisser ces chiffres respectivement de -17 et -10 mmHg sans effet dose, suggérant que la plus petite dose employée est suffisante. L’effet indésirable plus fréquent a été la rétention hydrosodée, qui a été contrôlée par l’augmentation de la dose de diurétique faisant partie du traitement de base de chaque patient. Cinq patients du groupe darusentan ont présenté un événement cardiaque grave et un patient du groupe placebo est décédé. Des études complémentaires sont nécessaires pour préciser la place de cette nouvelle famille thérapeutique dans la prise en charge de l’HTA sévère. F. A. Weber MA, Black H, Bakris G, et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2009;374:1423-31.
Inhibiteur de la thrombine L’anticoagulation orale pose le problème de sa tolérance et des difficultés d’emploi avec des risques importants de sous- ou surdosage. Le développement d’anticoagulants oraux plus simples d’utilisation s’avère nécessaire devant la multiplicité
des indications de cette classe thérapeutique. L’essai RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) a inclus 18 000 patients (moyenne d’âge : 70 ans) présentant une arythmie complète par fibrillation auriculaire et un facteur de risque supplémentaire d’accident thrombo-embolique : accident ischémique transitoire, diabète de type 2, antécédent coronarien, hypertension artérielle. Ces patients ont été randomisés en trois groupes : warfarine, ou dabigatran 110 mg ou 150 mg deux fois par jour. Le dabigatran, inhibiteur de la thrombine, ne nécessite ni surveillance biologique ni ajustement de dose, et a peu d’interaction pharmacologique ou alimentaire (contrairement à la warfarine). La dose de 110 mg deux fois par jour de dabigatran a prévenu de manière similaire à la warfarine les risques d’accident vasculaire cérébral ou d’embolie, mais avec un risque hémorragique moindre. La dose plus forte de dabigatran a été plus efficace pour réduire le risque thrombo-embolique, sans augmentation du risque hémorragique. Le principal effet indésirable observé dans les groupes dabigatran était des troubles dyspeptiques. Néanmoins, même si cela n’était pas significatif, les deux groupes traités par dabigatran ont présenté un risque plus élevé d’infarctus du myocarde, sans que cela ne soit actuellement expliqué. Ainsi, cette classe thérapeutique est prometteuse, car plus facile d’emploi que la warfarine et avec un risque hémorragique faible, en espérant que la commercialisation à grande échelle ne révèle pas un risque accru d’infarctus du myocarde. F. A.
basées sur la vasodilatation artérielle. Mais cette stratégie n’est pas suffisante, car l’HTAP est moins une vasoconstriction artérielle pulmonaire qu’un épaississement progressif et irréversible de la paroi artérielle par prolifération des cellules musculaires lisses. X. Li et al. ont étudié le rôle éventuel de Notch3, facteur connu pour promouvoir la prolifération des cellules musculaires lisses indifférenciées. Les auteurs montrent que l’HTAP, chez l’homme, s’accompagne d’une augmentation de la quantité de protéine Notch3 et que la pathologie est d’autant plus sévère que cette quantité est plus importante. Les souris KO pour Notch 3 ne développent pas d’HTAP lors d’une hypoxie (méthode habituelle d’induction de l’HTAP chez les rongeurs). Ces résultats montrent le rôle crucial de Notch 3 dans la genèse de l’HTAP. De plus, les auteurs montrent chez la souris avec HTAP secondaire à une hypoxie, qu’un inhibiteur de la gammasécrétase (enzyme connue pour inhiber l’activité de Notch 3) fait régresser l’HTAP de manière spectaculaire, même si l’exposition à l’hypoxie se poursuit. Ces données suggèrent que Notch 3 est une cible thérapeutique potentiellement importante dans la prise en charge de cette pathologie redoutable. F. A. Li X, Zhang X, Leathers R, et al. Notch3 signaling promotes the development of pulmonary arterial hypertension. Nat Med 2009;15:1289-97.
Obésité
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
Prendre en charge l’hypertension artérielle pulmonaire L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une pathologie gravissime engageant le risque vital. Les thérapeutiques actuelles (peu efficaces) sont
Inflammation du tissu adipeux Il est maintenant reconnu que l’obésité s’accompagne d’un processus inflammatoire dont la base est une infiltration macrophagique du tissu adipeux. Ce processus est plus fréquent lors de l’obésité abdominale et est corrélé au développement de l’insulinorésistance à l’échelon
Médecine des maladies Métaboliques - Décembre 2009 - Vol. 3 - N°6
Brèves
de l’organisme entier. Néanmoins, les types et les fonctions exactes des macrophages présents dans le tissu adipeux restent mal précisés. S. Fujisaka et al. ont étudié l’infiltration macrophagique du tissu adipeux chez des souris C57Bl6 devenues obèses après un régime gras. Deux principales familles M1 et M2 de macrophages ont été séparées et quantifiées par cytométrie de flux. Ces deux familles expriment des gènes totalement différents. Les auteurs montrent que la majorité des macrophages présents dans le tissu adipeux appartient à la famille M1, capable de sécréter de nombreuses cytokines pro-inflammatoires comme le Tumor necrosis factor-1 (TNF-α) et le monocyte chemoattractant protein-1. À l’inverse, les macrophages de la famille M2 sécrètent l’interleukine-10 (IL-10, une cytokine anti-inflammatoire. Ainsi, les auteurs concluent qu’au moins deux familles de macrophages infiltrent le tissu adipeux lors du régime gras, et que la balance M1/M2 a probablement des
conséquences sur la sensibilité à l’insuline locale et générale. F. A. Fujisaka S, Usui I, Bukhari A, et al. Regulatory mechanisms for adipose tissue M1 and M2 macrophages in diet-induced obese mice. Diabetes 2009;58:2574-82.
Connaissez-vous la tankyrase ? La tankyrase est une poly-ADP-ribose polymerase associée au système de Golgi et qui a été initialement reconnue comme participant à la régulation de la circulation des transporteurs GLUT-4 dans l’adipocyte. TY Yeh et al. ont étudié les effets du KO de la tankyrase chez la souris. Les auteurs montrent que la tankyrase est abondamment exprimée dans le tissu adipeux, le cerveau et le pancréas endocrine. Son expression est faible dans le pancréas exocrine et le muscle squelettique. Comparées aux souris sauvages, les
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souris KO pour la tankyrase ont une prise alimentaire accrue de 34 %, qui contraste avec une réduction de la leptinémie de plus de 50 % et une réduction des dépôts adipeux. Leur dépense énergétique est augmentée et ceci n’est expliqué ni par une augmentation de leur activité physique spontanée, ni par une augmentation du découplage mitochondrial. Les auteurs montrent que les souris KO pour la tankyrase présentent une oxydation lipidique accrue dans le foie et les muscles squelettiques et une hypersensibilité musculaire à l’insuline. Ces modifications s’expliquent par une augmentation de la synthèse d’adiponectine par l’adipocyte. L’adiponectinémie élevée des souris leur permet de maintenir une masse grasse réduite, malgré des apports alimentaires élevés. F. A. Yeh TY, Beiswenger KK, Li P, et al. Hypermetabolism, hyperphagia, and reduced adiposity in tankyrasedeficient mice. Diabetes 2009;58:2476-85.
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Risques cardio-métaboliques
Une nouvelle classe d’antihypertenseur Les effets d’une nouvelle classe d’antihypertenseur viennent d’être publiés dans une étude multicentrique randomisée contre placebo, qui a inclus 380 sujets ayant une hypertension artérielle (HTA) réfractaire (HTA persistante malgré trois antihypertenseurs). La nouvelle molécule testée est le darusentan, un antagoniste sélectif du récepteur de l’endothéline, un puissant vasoconstricteur. Le darusentan a été employé à des doses comprises entre 50 et 300 mg/j. Le placebo a fait baisser les chiffres de pression artérielle systolique et diastolique respectivement de -9 et -5 mm Hg. Le darusentan a fait baisser ces chiffres respectivement de -17 et -10 mmHg sans effet dose, suggérant que la plus petite dose employée est suffisante. L’effet indésirable plus fréquent a été la rétention hydrosodée, qui a été contrôlée par l’augmentation de la dose de diurétique faisant partie du traitement de base de chaque patient. Cinq patients du groupe darusentan ont présenté un événement cardiaque grave et un patient du groupe placebo est décédé. Des études complémentaires sont nécessaires pour préciser la place de cette nouvelle famille thérapeutique dans la prise en charge de l’HTA sévère. F. A. Weber MA, Black H, Bakris G, et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2009;374:1423-31.
Inhibiteur de la thrombine L’anticoagulation orale pose le problème de sa tolérance et des difficultés d’emploi avec des risques importants de sous- ou surdosage. Le développement d’anticoagulants oraux plus simples d’utilisation s’avère nécessaire devant la multiplicité
des indications de cette classe thérapeutique. L’essai RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) a inclus 18 000 patients (moyenne d’âge : 70 ans) présentant une arythmie complète par fibrillation auriculaire et un facteur de risque supplémentaire d’accident thrombo-embolique : accident ischémique transitoire, diabète de type 2, antécédent coronarien, hypertension artérielle. Ces patients ont été randomisés en trois groupes : warfarine, ou dabigatran 110 mg ou 150 mg deux fois par jour. Le dabigatran, inhibiteur de la thrombine, ne nécessite ni surveillance biologique ni ajustement de dose, et a peu d’interaction pharmacologique ou alimentaire (contrairement à la warfarine). La dose de 110 mg deux fois par jour de dabigatran a prévenu de manière similaire à la warfarine les risques d’accident vasculaire cérébral ou d’embolie, mais avec un risque hémorragique moindre. La dose plus forte de dabigatran a été plus efficace pour réduire le risque thrombo-embolique, sans augmentation du risque hémorragique. Le principal effet indésirable observé dans les groupes dabigatran était des troubles dyspeptiques. Néanmoins, même si cela n’était pas significatif, les deux groupes traités par dabigatran ont présenté un risque plus élevé d’infarctus du myocarde, sans que cela ne soit actuellement expliqué. Ainsi, cette classe thérapeutique est prometteuse, car plus facile d’emploi que la warfarine et avec un risque hémorragique faible, en espérant que la commercialisation à grande échelle ne révèle pas un risque accru d’infarctus du myocarde. F. A.
basées sur la vasodilatation artérielle. Mais cette stratégie n’est pas suffisante, car l’HTAP est moins une vasoconstriction artérielle pulmonaire qu’un épaississement progressif et irréversible de la paroi artérielle par prolifération des cellules musculaires lisses. X. Li et al. ont étudié le rôle éventuel de Notch3, facteur connu pour promouvoir la prolifération des cellules musculaires lisses indifférenciées. Les auteurs montrent que l’HTAP, chez l’homme, s’accompagne d’une augmentation de la quantité de protéine Notch3 et que la pathologie est d’autant plus sévère que cette quantité est plus importante. Les souris KO pour Notch 3 ne développent pas d’HTAP lors d’une hypoxie (méthode habituelle d’induction de l’HTAP chez les rongeurs). Ces résultats montrent le rôle crucial de Notch 3 dans la genèse de l’HTAP. De plus, les auteurs montrent chez la souris avec HTAP secondaire à une hypoxie, qu’un inhibiteur de la gammasécrétase (enzyme connue pour inhiber l’activité de Notch 3) fait régresser l’HTAP de manière spectaculaire, même si l’exposition à l’hypoxie se poursuit. Ces données suggèrent que Notch 3 est une cible thérapeutique potentiellement importante dans la prise en charge de cette pathologie redoutable. F. A. Li X, Zhang X, Leathers R, et al. Notch3 signaling promotes the development of pulmonary arterial hypertension. Nat Med 2009;15:1289-97.
Obésité
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
Prendre en charge l’hypertension artérielle pulmonaire L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une pathologie gravissime engageant le risque vital. Les thérapeutiques actuelles (peu efficaces) sont
Inflammation du tissu adipeux Il est maintenant reconnu que l’obésité s’accompagne d’un processus inflammatoire dont la base est une infiltration macrophagique du tissu adipeux. Ce processus est plus fréquent lors de l’obésité abdominale et est corrélé au développement de l’insulinorésistance à l’échelon
Médecine des maladies Métaboliques - Décembre 2009 - Vol. 3 - N°6
Brèves
de l’organisme entier. Néanmoins, les types et les fonctions exactes des macrophages présents dans le tissu adipeux restent mal précisés. S. Fujisaka et al. ont étudié l’infiltration macrophagique du tissu adipeux chez des souris C57Bl6 devenues obèses après un régime gras. Deux principales familles M1 et M2 de macrophages ont été séparées et quantifiées par cytométrie de flux. Ces deux familles expriment des gènes totalement différents. Les auteurs montrent que la majorité des macrophages présents dans le tissu adipeux appartient à la famille M1, capable de sécréter de nombreuses cytokines pro-inflammatoires comme le Tumor necrosis factor-1 (TNF-α) et le monocyte chemoattractant protein-1. À l’inverse, les macrophages de la famille M2 sécrètent l’interleukine-10 (IL-10, une cytokine anti-inflammatoire. Ainsi, les auteurs concluent qu’au moins deux familles de macrophages infiltrent le tissu adipeux lors du régime gras, et que la balance M1/M2 a probablement des
conséquences sur la sensibilité à l’insuline locale et générale. F. A. Fujisaka S, Usui I, Bukhari A, et al. Regulatory mechanisms for adipose tissue M1 and M2 macrophages in diet-induced obese mice. Diabetes 2009;58:2574-82.
Connaissez-vous la tankyrase ? La tankyrase est une poly-ADP-ribose polymerase associée au système de Golgi et qui a été initialement reconnue comme participant à la régulation de la circulation des transporteurs GLUT-4 dans l’adipocyte. TY Yeh et al. ont étudié les effets du KO de la tankyrase chez la souris. Les auteurs montrent que la tankyrase est abondamment exprimée dans le tissu adipeux, le cerveau et le pancréas endocrine. Son expression est faible dans le pancréas exocrine et le muscle squelettique. Comparées aux souris sauvages, les
Médecine des maladies Métaboliques - Décembre 2009 - Vol. 3 - N°6
souris KO pour la tankyrase ont une prise alimentaire accrue de 34 %, qui contraste avec une réduction de la leptinémie de plus de 50 % et une réduction des dépôts adipeux. Leur dépense énergétique est augmentée et ceci n’est expliqué ni par une augmentation de leur activité physique spontanée, ni par une augmentation du découplage mitochondrial. Les auteurs montrent que les souris KO pour la tankyrase présentent une oxydation lipidique accrue dans le foie et les muscles squelettiques et une hypersensibilité musculaire à l’insuline. Ces modifications s’expliquent par une augmentation de la synthèse d’adiponectine par l’adipocyte. L’adiponectinémie élevée des souris leur permet de maintenir une masse grasse réduite, malgré des apports alimentaires élevés. F. A. Yeh TY, Beiswenger KK, Li P, et al. Hypermetabolism, hyperphagia, and reduced adiposity in tankyrasedeficient mice. Diabetes 2009;58:2476-85.
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